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Arzerra (ofatumumab) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XC10

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome del farmacoArzerra
Codice ATCL01XC10
Principio Attivoofatumumab
ProduttoreNovartis Europharm Ltd

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione.

Arzerra 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un ml di concentrato contiene 20 mg di ofatumumab.

Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 100 mg di ofatumumab in 5 ml.

Arzerra 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 1.000 mg di ofatumumab in 50 ml.

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto in una linea cellulare murina ricombinante (NS0).

Eccipiente con effetto noto

Questo medicinale contiene 34,8 mg di sodio in una dose di 300 mg, 116 mg di sodio in una dose di 1.000 mg e 232 mg di sodio in una dose di 2.000 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Liquido da limpido a opalescente, da incolore a giallo pallido.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata in precedenza

Arzerra in combinazione con clorambucile o bendamustina è indicato nel trattamento di pazienti adulti con LLC che non sono stati trattati in precedenza e che non sono eleggibili per una terapia a base di fludarabina.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

LLC in recidiva

Arzerra in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide è indicato nel trattamento di pazienti adulti con LLC in recidiva.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

LLC refrattaria

Arzerra è indicato nel trattamento della LLC nei pazienti adulti refrattari a fludarabina e alemtuzumab.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Arzerra deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali ed in un ambiente dove strutture di rianimazione siano immediatamente disponibili.

Monitoraggio

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione di ofatumumab per l’insorgenza delle reazioni correlate all’infusione, incluse la sindrome da rilascio di citochine, in particolare durante la prima infusione.

Pre-trattamento

I pazienti devono essere pre-trattati con i seguenti medicinali da 30 minuti a 2 ore prima di ogni infusione di Arzerra in base ai seguenti schemi posologici:

Schema di pre-trattamento per Arzerra

 

LLC non trattata in

 

 

 

 

 

precedenza o LLC in

 

LLC refrattaria

 

 

recidiva

 

 

 

 

 

Numero di infusione

1 e 2

da 3 a n*

1 e 2

da 3 a 8

da 10 a 12

 

 

 

 

 

 

 

Corticosteroide per via

 

 

 

 

 

 

endovenosa

50 mg

da 0 a

100 mg

da 0 a

100 mg

da 50 a

(prednisolone o

50 mg**

100 mg**

100 mg***

 

 

 

equivalente)

 

 

 

 

 

 

Paracetamolo orale

1.000 mg

 

 

 

 

 

(acetaminofene)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antistaminico per via

Difenidramina 50 mg o cetirizina 10 mg (o equivalenti)

 

orale o endovenosa

 

 

 

 

 

 

 

*Fino a 13 infusioni in LLC non trattata in precedenza; fino a 7 infusioni in LLC in recidiva

** A discrezione del medico il corticosteroide può essere ridotto o omesso per le successive infusioni, se non si è verificata una reazione avversa grave (ADR) infusione-correlata con la(e) precedente(i) infusione(i).

***Il corticosteroide può essere ridotto per le successive infusioni a discrezione del medico, se non si è verificata una reazione avversa grave infusione-correlata, con la(e) precedente(i) infusione(i).

Posologia

LLC non trattata in precedenza

Per la LLC non trattata in precedenza, il dosaggio e lo schema posologico raccomandati sono:

Ciclo 1: 300 mg al giorno 1 seguiti una settimana dopo da 1.000 mg il giorno 8

Cicli successivi (fino alla miglior risposta o ad un massimo di 12 cicli): 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni.

Ogni ciclo dura 28 giorni e viene conteggiato dal giorno 1 del ciclo.

La migliore risposta è una risposta clinica che non è ulteriormente migliorata dopo 3 ulteriori cicli di trattamento.

LLC in recidiva

Per la LLC in recidiva, il dosaggio e lo schema posologico raccomandati sono:

Ciclo 1: 300 mg al giorno 1 seguiti una settimana dopo da 1.000 mg il giorno 8

Cicli successivi (fino ad un massimo di 6 cicli totali): 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni.

Ogni ciclo dura 28 giorni e viene conteggiato dal giorno 1 del ciclo.

LLC non trattata in precedenza e LLC e in recidiva Prima infusione

La velocità iniziale della prima infusione di Arzerra deve essere di 12 ml/ora. Durante l’infusione, la velocità deve essere incrementata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 ml/ora (vedere paragrafo 6.6). Se si osserva durante un’infusione una ADR correlata all’infusione, vedere il seguente paragrafo “Modifica della dose e riavvio della terapia dopo ADR correlate all’infusione”.

Infusioni successive

Se la(e) precedente(i) infusione(i) è(sono) stata(e) completata(e) senza gravi ADR correlate all’infusione, le restanti infusioni possono iniziare ad una velocità di 25 ml/ora che deve essere incrementata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 ml/ora (vedere paragrafo 6.6). Se durante l’infusione si osserva una ADR correlata all’infusione, vedere il seguente paragrafo “Modifica della dose e riavvio della terapia dopo ADR correlate all’infusione”.

Modifica della dose e riavvio della terapia dopo ADR correlate all’infusione

In caso di ADR lieve o moderata, l’infusione deve essere interrotta e re-iniziata, alla metà della velocità infusionale al momento dell’interruzione, una volta che le condizioni del paziente sono stabili. Se la velocità di infusione non era stata aumentata dalla velocità iniziale di 12 ml/ora prima dell'interruzione a causa di una ADR, l’infusione deve essere re-iniziata alla velocità di 12 ml/ora, la velocità iniziale standard di infusione. La velocità di infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando il raddoppiamento della velocità ogni 30 minuti).

Nel caso di grave ADR, l’infusione deve essere interrotta e riavviata alla velocità di 12 ml/ora quando le condizioni del paziente sono stabili. La velocità di infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando l’aumento della velocità ogni 30 minuti).

Il trattamento con Arzerra deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano una reazione anafilattica al medicinale.

LLC refrattaria:

Il dosaggio e lo schema posologico raccomandati sono 12 dosi somministrate come di seguito:

300 mg il giorno 1 seguiti 1 settimana dopo da

2.000 mg alla settimana per 7 dosi (infusioni da 2 a 8) seguite 4-5 settimane dopo da

2.000 mg ogni 28 giorni per 4 dosi (infusioni da 9 a 12)

Prima e seconda infusione

La velocità iniziale della prima e della seconda infusione di Arzerra deve essere di 12 ml/ora. Durante l’infusione, la velocità deve essere aumentata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 200 ml/ora (vedere paragrafo 6.6). Se si osserva durante un’infusione una ADR correlata all’infusione, vedere il seguente paragrafo “Modifica della dose e riavvio della terapia dopo ADR correlate all’infusione”.

Infusioni successive

Se la(e) precedente(i) infusione(i) è(sono) stata(e) completata(e) senza gravi ADR correlate all’infusione, le successive infusioni possono iniziare ad una velocità di 25 ml/ora che deve essere aumentata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 ml/ora (vedere paragrafo 6.6). Se si osserva durante un’infusione una ADR correlata all’infusione, vedere il seguente paragrafo “Modifica della dose e riavvio della terapia dopo ADR(s) correlate all’infusione”.

Modificazione della dose e re-inizio della terapia dopo le ADR correlate all’infusione

In caso di ADR da lieve a moderata, l’infusione deve essere interrotta e re-iniziata alla metà della velocità infusionale al momento dell’interruzione, una volta che le condizioni del paziente sono stabili. Se la velocità di infusione non era stata aumentata dalla velocità iniziale di 12 ml/ora prima dell'interruzione a causa di una ADR, l’infusione deve essere re-iniziata a 12 ml/ora, la velocità iniziale standard di infusione. La velocità dell’infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando il raddoppiamento della velocità ogni 30 minuti).

In caso di una ADR grave, l’infusione deve essere interrotta e re-iniziata a 12 ml/ora, una volta che le condizioni del paziente sono stabili. La velocità di infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando l’aumento della velocità ogni 30 minuti).

Il trattamento con Arzerra deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano una reazione anafilattica al medicinale.

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Arzerra nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Pertanto l’uso di Arzerra non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Anziani

Non sono state osservate nella sicurezza e nell’efficacia differenze sostanziali correlate all’età (vedere paragrafo 5.1). In base ai dati disponibili di sicurezza ed efficacia, non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi formali con Arzerra in pazienti con insufficienza renale. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per l’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi formali con Arzerra in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia è improbabile che pazienti con insufficienza epatica richiedano una modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Arzerra deve essere somministrato per infusione endovenosa e deve essere diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ad ofatumumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni correlate all’infusione

Ofatumumab per via endovenosa è stato associato a reazioni correlate all’infusione. Queste reazioni possono portare alla sospensione temporanea o all’interruzione del trattamento. Il pre-trattamento attenua le reazioni correlate all’infusione ma queste possono ancora presentarsi, soprattutto durante la prima infusione. Le reazioni correlate all’infusione possono includere, ma non si limitano a, eventi anafilattoidi, broncospasmo, eventi cardiaci (ad esempio ischemia del miocardio / infarto, bradicardia), brividi/rigidità, tosse, sindrome da rilascio di citochine, diarrea, dispnea, affaticamento, arrossamento, ipertensione, ipotensione, nausea, dolore, edema polmonare, prurito, piressia, eruzione cutanea e orticaria. In casi rari, queste reazioni possono portare al decesso. Anche con il pre-trattamento, sono state riportate reazioni gravi, inclusa sindrome da rilascio di citochine, a seguito dell’utilizzo di ofatumumab. In caso di gravi reazioni correlate all’infusione, deve essere interrotta immediatamente l’infusione di Arzerra ed istituito il trattamento sintomatico (vedere paragrafo 4.2).

Se si verifica una reazione anafilattica, il trattamento con Arzerra deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e deve essere avviato un adeguato trattamento medico.

Le reazioni correlate all’infusione si verificano prevalentemente durante la prima infusione e tendono a diminuire con le infusioni successive. I pazienti con anamnesi di riduzione della funzionalità polmonare possono presentare un rischio maggiore di complicanze polmonari da reazioni gravi e devono essere monitorati attentamente durante l’infusione di Arzerra.

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti con LLC può verificarsi la sindrome da lisi tumorale (SLT) con l’utilizzo di Arzerra. I fattori di rischio per la SLT includono un’elevata massa tumorale, alte concentrazioni di cellule circolanti (≥ 25.000/mm3), ipovolemia, insufficienza renale, elevati livelli pre-trattamento di acido urico ed elevati livelli di lattato deidrogenasi. Il trattamento della SLT include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzione renale, il mantenimento dell’equilibrio dei liquidi e trattamenti di supporto.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) decesso con esito fatale sono stati riportati in pazienti con LLC che ricevevano terapia farmacologica citotossica, inclusa terapia con ofatumumab. Si deve prendere in considerazione una diagnosi di LMP in qualsiasi paziente trattato con Arzerra che segnala la comparsa di nuovi segni o sintomi neurologici, o di cambiamenti in segni/sintomi pre-esistenti. Se si sospetta una diagnosi di LMP, Arzerra deve essere interrotto e si deve prendere in considerazione il consulto con un neurologo.

Immunizzazione

La sicurezza e la capacità di generare una risposta primaria o anamnestica ad una immunizzazione con vaccini attenuati o inattivati durante il trattamento con ofatumumab non sono state studiate. La risposta alla vaccinazione può essere ridotta nel caso le cellule B siano diminuite. A causa del rischio di infezioni, la somministrazione di vaccini vivi attenuati deve essere evitata durante e dopo il trattamento con ofatumumab, fino a quando la conta delle cellule B non si sia normalizzata. Si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di vaccinare i pazienti durante la terapia con Arzerra.

Epatite B

In pazienti trattati con medicinali classificati come anticorpi citolitici diretti contro il CD-20, incluso Arzerra, si sono verificate infezione e riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che in alcuni casi hanno causato epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Sono stati riportati casi in pazienti che erano positivi per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e anche in quelli che erano positivi all’anticorpo anti core dell’epatite B (anti-HBc) ma HBsAg negativi. Si è verificata riattivazione anche nei pazienti che sembravano aver risolto l’infezione da epatite B (cioè HBsAg negativi, anti-HBc positivi, e positivi per l’anticorpo anti antigene di superficie dell’epatite B [anti-HBs]).

La riattivazione del HBV è definita come l’improvviso aumento della replicazione del HBV che si manifesta come un rapido aumento dei livelli di HBV DNA nel siero o nella rilevazione di HBsAg in un soggetto che era precedentemente HBsAg negativo e anti-HBc positivo. La riattivazione della replicazione di HBV è spesso seguita da epatite, ovvero da un aumento dei livelli di transaminasi e, nei casi gravi, da un aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica e morte.

Prima di iniziare il trattamento con Arzerra, tutti i pazienti devono essere stati esaminati per l’infezione HBV, misurando HBsAg e anti-HBc. Per i pazienti che mostrano evidenza di una precedente infezione da epatite B (HBsAg negativi, anti-HBc positivi), medici esperti nel trattamento dell’epatite B devono essere consultati per quanto riguarda il monitoraggio e l’inizio della terapia antivirale anti HBV. Il trattamento con Arzerra non deve essere iniziato nei pazienti con evidenza di infezione da epatite B in atto (HBsAg positivi) fino a quando l’infezione non sia stata adeguatamente trattata.

I pazienti con evidenza di precedente infezione da HBV devono essere monitorati durante il trattamento e per 6-12 mesi dopo l’ultima infusione di Arzerra per evidenziare segni clinici e di laboratorio di epatite o di riattivazione di HBV. La riattivazione del HBV è stata segnalata fino a 12 mesi dopo il completamento della terapia. L’interruzione della terapia antivirale anti HBV deve essere discussa con medici esperti nel trattamento dell’epatite B.

Nei pazienti che sviluppano riattivazione del HBV durante il trattamento con Arzerra, si deve interrompere immediatamente Arzerra e qualsiasi chemioterapia concomitante, e istituire un trattamento appropriato. Non esistono dati sufficienti riguardanti la sicurezza della ripresa del trattamento con Arzerra nei pazienti che sviluppano la riattivazione del HBV. La ripresa del trattamento con Arzerra nei pazienti nei quali la riattivazione del HBV si è risolta deve essere discussa con medici esperti nel trattamento dell’epatite B.

Apparato cardiovascolare

I pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati. Arzerra deve essere interrotto nei pazienti che presentano aritmie cardiache gravi o a rischio di vita.

L’effetto di dosi multiple di Arzerra sull’intervallo QTc è stato valutato in un’analisi aggregata di tre studi in aperto in pazienti con LLC (N=85). Aumenti sopra i 5 millisecondi sono stati osservati negli intervalli QT/QTc medi/mediani in un’analisi aggregata. Non sono stati rilevati grandi cambiamenti nella media dell’intervallo QTc (cioè > 20 millisecondi). Nessuno dei pazienti ha avuto un aumento del QTc maggiore di 500 millisecondi. Non è stato rilevato un aumento del QTc dipendente dalla concentrazione. Si raccomanda un controllo nei pazienti degli elettroliti come potassio e magnesio prima e durante la somministrazione di ofatumumab. Anomalie degli elettroliti devono essere corrette. L’effetto di ofatumumab nei pazienti con intervalli QT prolungati (ad esempio acquisito o congenito) non è noto.

Ostruzione intestinale

Ostruzione intestinale è stata riportata in pazienti che ricevevano una terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20, incluso ofatumumab. I pazienti che presentano dolore addominale, specialmente all’inizio del ciclo della terapia con ofatumumab, devono essere valutati e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Monitoraggio degli esami di laboratorio

Citopenia, compresa neutropenia prolungata e ad insorgenza tardiva, sono state riportate durante la terapia con ofatumumab.La conta ematica completa, inclusi i neutrofili, e la conta piastrinica devono essere effettuate ad intervalli regolari durante la terapia con Arzerra e più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenia.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 34,8 mg di sodio in una dose di 300 mg, 116 mg di sodio in una dose di1.000 mg e 232 mg di sodio in una dose di 2.000 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con una dieta a contenuto controllato di sodio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene esistano dati limitati di interazione farmacologica con ofatumumab, non vi sono interazioni note con altri medicinali clinicamente significative. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche rilevanti tra ofatumumab e fludarabina, ciclofosfamide, bendamustina, clorambucile, o il suo metabolita attivo, la mostarda dell’acido fenilacetico.

L’efficacia dei vaccini vivi attenuati o inattivati può essere ridotta con ofatumumab. Pertanto, l’uso concomitante di questi agenti con ofatumumab deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante viene giudicata inevitabile, si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di vaccinare i pazienti durante la terapia con ofatumumab (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Dal momento che ofatumumab può causare deplezione delle cellule B nel feto, durante la terapia con Arzerra e per almeno 12 mesi dopo l’ultima dose di Arzerra devono essere usati metodi di contraccezione efficaci (metodi che si traducono in tassi di gravidanza inferiori al 1%). Dopo questo periodo, la pianificazione di una gravidanza, in relazione alla malattia di base, deve essere valutata dal medico curante.

Gravidanza

Sulla base di risultati di studi su animale e in base al suo suo meccanismo d’azione, Ofatumumab può causare deplezione delle cellule B del feto (vedere paragrafo 5.1).

Non vi sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza per fornire informazioni sui rischi associati al farmaco. In uno studio sulla riproduzione condotto su animale, in cui è stato somministrato ofatumumab in scimmie gravide, non sono state osservate teratogenicità o tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Ofatumumab non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto.

La somministrazione di vaccini vivi ai neonati e ai lattanti esposti a ofatumumab in utero deve essere evitata fino al recupero delle cellule B (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Allattamento

Non è noto se Arzerra sia escreto nel latte umano, tuttavia le IgG umane sono secrete nel latte umano.

Non è stato definito l’utilizzo sicuro di ofatumumab durante l’allattamento umano. L’escrezione di ofatumumab nel latte non è stata studiata nell’animale. Dati pubblicati suggeriscono che il consumo del neonato e del bambino di latte materno non determina un assorbimento sostanziale di questi anticorpi materni nella circolazione. Un rischio per i neonati / bambini non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Arzerra e nei 12 mesi successivi al trattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di ofatumumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi nell’animale.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Arzerra sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

In base alla farmacologia di ofatumumab, non è prevedibile alcun effetto negativo su queste attività. Si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo delle ADR di ofatumumab quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio (vedere paragrafo 4.8).

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo generale di sicurezza di ofatumumab si basa su dati provenienti da 1.168 pazienti negli studi clinici per la LLC (vedere paragrafo 5.1). Questo include 643 pazienti trattati con ofatumumab in monoterapia (nei pazienti con LLC in recidiva o refrattaria) e 525 pazienti trattati con ofatumumab in combinazione con chemioterapia (clorambucile o bendamustina o fludarabina e ciclofosfamide).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con ofatumumab in monoterapia e con ofatumumab in combinazione con chemioterapia, sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono disposte in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

 

sistemi e organi

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infezioni ed

Infezioni del

Sepsi (inclusa

Infezione e

 

infestazioni

tratto respiratorio

sepsi

riattivazione di

 

 

inferiore (inclusa

neutropenica e

epatite B,

 

 

polmonite),

shock settico)

leucoencefalopatia

 

 

Infezioni del

infezioni da

multifocale

 

 

tratto respiratorio

herpesvirus,

progressiva

 

 

superiore

infezioni del tratto

 

 

 

 

urinario

 

 

Patologie del sistema

Neutropenia,

Neutropenia

Agranulocitosi,

 

emolinfopoietico

anemia

febbrile,

coagulopatia,

 

 

 

trombocitopenia,

aplasia

 

 

 

leucopenia

eritrocitaria,

 

 

 

 

linfopenia

 

Disturbi del sistema

 

Ipersensibilità*

Reazioni

 

immunitario

 

 

anafilattiche

 

 

 

 

(incluso shock

 

 

 

 

anafilattico)*

 

Disturbi del sistema

 

Mal di testa*

 

 

nervoso

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

Sindrome da lisi

 

metabolismo e della

 

 

tumorale

 

nutrizione

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

Tachicardia*

Bradicardia*

 

Patologie vascolari

 

Ipotensione*,

 

 

 

 

ipertensione*

 

 

Patologie

Dispnea*, tosse*

Broncospasmo*,

Edema

 

respiratorie,

 

disturbi al

polmonare*,

 

toraciche e

 

torace*, dolore

ipossia*

 

mediastiniche

 

orofaringeo*,

 

 

 

 

congestione

 

 

 

 

nasale*

 

 

Patologie

Nausea*, diarrea*

 

Ostruzione

 

gastrointestinali

 

 

dell’intestino

 

 

 

 

tenue

 

Patologie della cute

Eruzione

Orticaria*,

 

 

e del tessuto

cutanea*

prurito*, rossore*

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

Patologie del sistema

 

Dolore alla

 

 

muscoloscheletrico e

 

schiena*

 

 

del tessuto

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

Patologie sistemiche

Piressia*,

Sindrome da

 

 

e condizioni relative

affaticamento*

rilascio delle

 

 

alla sede di

 

citochine*, brividi

 

 

somministrazione

 

(inclusa

 

 

 

 

rigidità)*,

 

 

 

 

iperidrosi*

 

 

Infortunio,

 

Reazione

 

 

avvelenamento e

 

correlata

 

 

complicazioni

 

all’infusione*

 

 

procedurali

 

 

 

 

* È probabile che tali eventi siano attribuibili a ofatumumab nell’ambito di una reazione correlata all’infusione e che avvengano tipicamente dopo l’inizio dell’infusione ed entro 24 ore dopo il completamento dell’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate all’infusione

Nei 1.168 pazienti che hanno ricevuto ofatumumab negli studi clinici per la LLC, le ADR più frequentemente osservate sono state le reazioni correlate all’infusione, che si sono verificate in un momento qualsiasi del trattamento in 711 pazienti (61%). La maggioranza delle reazioni correlate all’infusione sono state Grado 1 o Grado 2 di gravità. Il sette per cento dei pazienti ha avuto reazioni correlate all’infusione ≥ al Grado 3 in un momento qualsiasi del trattamento. Il due per cento delle reazioni correlate all’infusione ha portato all’interruzione del trattamento. Non vi sono state reazioni fatali correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni

Dei 1.168 pazienti che ricevevano ofatumumab negli studi clinici per la LLC, 682 pazienti (58 %) hanno presentato un’infezione. Erano incluse infezioni batteriche, virali e fungine. 268 dei

1.168 pazienti (23 %) hanno presentato infezioni di Grado ≥ 3. 65 dei 1.168 pazienti (6 %) hanno presentato un’infezione fatale.

Neutropenia

Dei 1.168 pazienti a cui è stato somministrato ofatumumab negli studi clinici, 420 pazienti (36%) hanno presentato un evento avverso associato ad una riduzione della conta dei neutrofili; 129 (11%) hanno presentato un evento avverso serio associato ad una riduzione della conta dei neutrofili.

Nello studio principale nella LLC non trattata (OMB110911; 217 pazienti trattati con ofatumumab più clorambucile, 227 solo con clorambucile), neutropenia prolungata (definita come neutropenia di Grado 3 o 4 non risolta tra 24 e 42 giorni dopo l’ultima dose di trattamento nello studio) è stata riportata in 41 pazienti (9%) (23 pazienti [11%] trattati con ofatumumab e clorambucile, 18 pazienti [8%] trattati con clorambucile da solo). Nove pazienti (4%) trattati con ofatumumab e clorambucile, e tre pazienti trattati con clorambucile da solo hanno presentato una comparsa tardiva della neutropenia (definita come neutropenia di Grado 3 o 4 che inizia almeno 42 giorni dopo l’ultimo trattamento). In uno studio pilota (OMB110913, 181 pazienti trattati con ofatumumab più fludarabina e ciclofosfamide, 178 pazienti con fludarabina e ciclofosfamide) in pazienti con LLC in recidiva, è stata riscontrata neutropenia prolungata in 38 (11 %) pazienti (18 pazienti [10 %] trattati con ofatumumab in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide rispetto a 20 pazienti [11 %] nel braccio fludarabina e ciclofosfamide). Tredici (7 %) pazienti trattati con ofatumumab in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide, e 5 (3 %) pazienti trattati con fludarabina e ciclofosfamide hanno avuto neutropenia a insorgenza tardiva.

Cardiovascolari

L’effetto di dosi multiple di Arzerra sull’intervallo QTc è stato valutato in un’analisi aggregata di studi clinici in aperto in pazienti con LLC (N=85). Nell’analisi aggregata sono stati osservati aumenti sopra i 5 msec nella media/mediana degli intervalli QT/QTc. Non sono stati rilevati ampi cambiamenti nella media dell’intervallo QTc (ovvero, > 20 millisecondi). Nessuno dei pazienti ha presentato un aumento del QTc > 500 msec. Non è stato rilevato un aumento del QTc dipendente dalla concentrazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC10

Meccanismo d’azione

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1) che si lega in modo specifico ad un epitopo distinto comprendente sia lo small che il large loop extracellulare della molecola CD20. La molecola CD20 è una fosfoproteina transmembranaria espressa sui linfociti B, dallo stadio dei linfociti pre-B a quello dei linfociti B maturi, e sulle cellule B tumorali. Le cellule B tumorali includono la LLC

(generalmente associata con l’espressione di livelli più bassi di CD20) e linfomi non-Hodgkin (dove il > 90 % dei tumori ha una elevata espressione dei livelli di CD20). La molecola CD20 non viene persa dalla superficie cellulare e non viene internalizzata a seguito del legame anticorpale.

Il legame di ofatumumab all’epitopo della molecola CD20 più vicino alla membrana induce il reclutamento e l’attivazione della via del complemento sulla superficie cellulare, portando a citossicità complemento-dipendente e dando luogo alla lisi delle cellule tumorali. E’ stato osservato che ofatumumab induce una lisi cellulare apprezzabile anche in cellule con alta espressione di molecole inibitorie del complemento. E’ stato anche osservato che ofatumumab induce lisi cellulare nelle cellule che esprimono CD20, sia con alta che con bassa intensità, e nelle cellule rituximab-resistenti. Inoltre, il legame di ofatumumab permette il reclutamento di cellule natural killer, consentendo l’induzione della morte cellulare attraverso citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.

Effetti farmacodinamici

La conta delle cellule B periferiche si riduce dopo la prima infusione di ofatumumab nei pazienti con neoplasie ematologiche. In tutti i pazienti con LLC, ofatumumab, sia in monoterapia che in combinazione, induce una rapida e profonda deplezione delle cellule B.

Quando ofatumumab è somministrato in monoterapia in pazienti con LLC refrattaria, la mediana della riduzione della conta delle cellule B è stata del 22 % dopo la prima infusione e del 92 % all’ottava infusione settimanale. La conta delle cellule B periferiche rimaneva bassa durante la restante terapia nella maggior parte dei pazienti e rimaneva al di sotto del basale fino a 15 mesi dopo l’ultima dose nei pazienti rispondenti.

Quando ofatumumab è somministrato in combinazione con clorambucile in pazienti con LLC non trattata in precedenza, la mediana delle riduzioni della conta delle cellule B dopo il primo ciclo e prima del sesto ciclo mensile è stata del 94 % e > 99 % A 6 mesi dopo l’ultima dose, la mediana delle riduzioni della conta delle cellule B è stata > 99 %.

Quando ofatumumab è stato somministrato in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC in recidiva, la riduzione mediana rispetto al basale è stata del 60% dopo la prima infusione e la deplezione completa (100%) è stata raggiunta dopo 4 cicli.

Immunogenicità

Esiste una potenziale immunogenicità con le proteine terapeutiche come ofatumumab. I campioni di siero di più di 1.000 pazienti del programma clinico nella LLC sono stati testati con anticorpi anti- ofatumumab durante e dopo il trattamento in periodi compresi tra 8 settimane e 2 anni. La formazione di anticorpi anti-ofatumumab è stata osservata in meno dello 0,5 % dei pazienti con LLC dopo il trattamento con ofatumumab.

Efficacia e sicurezza clinica

LLC non trattata in precedenza

Lo studio OMB110911 (randomizzato, in aperto, a bracci paralleli, multicentrico) ha valutato l’efficacia di Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto con clorambucile da solo in 447 pazienti con LLC non trattata in precedenza considerati inappropriati per il trattamento a base di fludarabina (ad esempio a causa dell’età avanzata o per la presenza di co-morbidità), con malattia attiva e indicazione al trattamento. I pazienti sono stati trattati con Arzerra in infusioni endovenose

mensili (ciclo 1: 300 mg al giorno 1 e 1.000 mg al giorno 8. cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni) in combinazione con clorambucile (10 mg/m2 per via orale nei giorni 1-7 ogni 28 giorni) o con clorambucile da solo (10 mg/m2 per via orale nei giorni 1-7 ogni 28 giorni). I pazienti sono stati trattati per un minimo di 3 mesi fino alla migliore risposta o fino ad un massimo di 12 cicli. L’età mediana era 69 anni (range: da 35 a 92 anni), il 27 % dei pazienti era di età ≥ 75 anni, il 63 % era di sesso maschile e l’89 % era di razza bianca. La mediana della scala geriatrica cumulativa della valutazione delle comorbidità (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics - CIRS-G) è stata 9 e il 31 % dei pazienti ha presentato una CIRS-G > 10. La mediana della clearance della creatinina (CrCl), definita con l’utilizzo della formula Cockroft-Gault, è stata di 70 ml/min e il 48 % dei pazienti aveva una CrCl < 70 ml/min. Sono stati arruolati nello studio pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 e il 91 % aveva un performance status ECOG di 0 o1. Il 60 % circa dei pazienti è stato trattato con 3-6 cicli di Arzerra e il 32 % con 7-12 cicli. La mediana del numero di cicli completati dai pazienti è stata 6 (dose totale di Arzerra di 6.300 mg).

L’endpoint primario è stato la mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival - PFS) valutata in cieco da un Independent Review Committee (IRC) che ha utilizzato le linee guida (2008) del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), aggiornate dall’International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL). Il tasso di risposta complessivo (overall response rate - ORR) che ha incluso la risposta completa (CR) è stato anche valutato da un IRC che ha utilizzato le linee guida IWCLL del 2008.

Arzerra in combinazione con clorambucile ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della mediana del PFS (71%) in confronto a clorambucile da solo (HR: 0,57; 95 % IC: 0,45; 0,72) (vedere Tabella 1 e Figura 1). Il beneficio di PFS con l’aggiunta di Arzerra è stato osservato in tutti i pazienti, inclusi quelli con caratteristiche biologiche poor-risk (come delezione di 17p o 11q, IGHV non mutata, β2M > 3500 μg/l, e espressione ZAP-70).

Tabella 1 Riassunto del PFS con Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto a clorambucile nella LLC non trattata in precedenza

Analisi del PFS primaria e per

Clorambucile

 

Arzerra e clorambucile

sottogruppi valutata da IRC-, mesi

(N=226)

 

(N=221)

Mediana, tutti i pazienti

13.1

22,4

95 % IC

(10,6, 13,8)

(19,0, 25,2)

Hazard ratio

0,57 (0,45, 0,72)

valore di P

 

p< 0,001

Età ≥75 anni (n=119)

12,2

 

23,8

Co-morbidità 0 o 1 (n=126)

10,9

 

23,0

 

 

 

 

Co-morbidità 2 o più (n=321)

13,3

 

21,9

 

 

 

 

ECOG 0, 1 (n=411)

13,3

 

23,0

ECOG 2 (n=35)

7,9

 

20,9

CIRS-G ≤ 10 (n=310)

13,1

 

21,7

CIRS-G > 10 (n=137)

12,2

 

23,2

CrCl < 70 ml/min (n=214)

10,9

 

23,1

CrCl ≥ 70 ml/min (n=227)

14,5

 

22,1

 

 

 

 

Delezione 17p o 11q (n=90)

7,9

 

13,6

 

 

 

 

IGHV mutata (≤98 %) (n=177)

12,2

 

30,5

 

 

 

 

IGHV non mutata (> 98 %) (n=227)

11,7

 

17,3

β2M ≤ 3500 μg/l (n=109)

13,8

 

25,5

β2M > 3500 μg/l (n=322)

11,6

 

19,6

ZAP-70 positive (n=161)

9,7

 

17,7

ZAP-70 intermediate (n=160)

13,6

 

25,3

ZAP-70 negative (n=100)

13,8

 

25,6

 

 

 

 

IGHV mutata & ZAP-70 negativo

10,5

 

NR

(n=60)

 

 

 

 

IGHV mutata & ZAP-70 positivo

7,9

 

27,2

(n=35)

 

 

 

 

IGHV non mutata & ZAP-70 negativo

16,7

 

16,2

(n=27)

 

 

 

 

IGHV non mutata & ZAP-70 positivo

11,2

 

16,2

(n=122)

 

 

 

 

Abbreviazioni: β2M= beta-2-microglobulina, IC= intervallo di confidenza; CIRS-G= Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, LLC= leucemia linfatica cronica, CrCl= clearance della creatinine, ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group, IGHV= Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region, IRC= Independent Review Committee, N= numero, NR= non raggiunto, PFS= progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione), ZAP-70= zeta-chain-associated protein kinase 70.

Sono disponibili dati limitati nella popolazione eterogenea non di razza bianca e nei pazienti con ECOG performance status di PS = 2.

progressione

Figura 1

Stime di Kaplan-Meier di PFS valutata da IRC in LLC non trattata in precedenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

------Clorambucile (N=226)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana 13.1

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mesi____Ofatumumab +

da

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clorambucile (N=221)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana 22.4 mesi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

libera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio=0.57

sopravvivenza

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (0.45, 0.72)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valore p<0.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

di

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero a rischio a:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clorambucile

 

 

 

Ofatumumab

 

più

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clorambucile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo di sopravvivenza libera da progression (Mesi)

Tabella 2 Riassunto dei risultati secondari di Arzerra in combinazione con clorambucile in confronto a clorambucile in pazienti LLC non trattati in precedenza

Risultati secondari valutati da IRC-

Clorambucile

 

Arzerra e clorambucile

 

(N=226)

 

(N=221)

ORR (%)

95 % IC

(62,1, 74,6)

(76,7, 87,1)

Valore di P

 

p< 0,001

 

 

 

 

CR (%)

 

CR con MRD negativa (% di CR)

 

 

 

 

 

Mediana della durata della risposta, tutti i

13,2

22,1

pazienti, mesi

 

 

 

95 % IC

(10,8, 16,4)

(19,1, 24,6)

Valore P

 

p< 0,001

 

 

 

 

Abbreviazioni: IC= intervallo di confidenza, LLC= leucemia linfatica cronica, CR= risposta completa, IRC= Independent Review Committee, MRD= minimal residue disease, N= numero, ORR= overall response rate (tasso di risposta complessivo)

Lo studio OMB115991 ha valutato l’efficacia di Arzerra in combinazione con bendamustina in

44 pazienti con LLC non trattata in precedenza, considerati inappropriati per il trattamento a base di fludarabina. I pazienti sono stati trattati con Arzerra in infusioni mensili per via endovenosa (ciclo 1 300 mg al giorno 1 e 1.000 mg al giorno 8; cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni) in combinazione con bendamustina 90 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 2 ogni 28 giorni. I pazienti sono stati trattati per un massimo di 6 cicli. La mediana del numero di cicli completati nei pazienti è stata 6 (dose totale di Arzerra 6.300 mg).

L’endpoint primario è stato l’ORR valutato dallo sperimentatore in base alle linee guida IWCLL 2008.

I risultati di questo studio hanno dimostrato che Arzerra in combinazione con bendamustina è una terapia efficace permettendo di raggiungere un ORR del 95 % (95 % IC: 85, 99) e una CR del 43 %. Più della metà dei pazienti (56 %) con CR erano MRD negativi a seguito del completamento del trattamento in studio.

Non sono disponibili dati di confronto di Arzerra in combinazione con bendamustina o con clorambucile in confronto a un regime basato su rituximab, come rituximab con clorambucile. Pertanto il vantaggio di questa nuova combinazione su un regime a base di rituximab non è noto.

LLC in recidiva

Lo studio OMB110913 (randomizzato, in aperto, a bracci paralleli, multicentrico) ha valutato l’efficacia di ofatumumab in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide confrontato con fludarabina e ciclofosfamide in 365 pazienti con LLC in recidiva (definita come un paziente che ha ricevuto almeno una precedente terapia per LLC e ha raggiunto in precedenza una risposta/remissione completa o parziale, ma dopo un periodo di sei o più mesi ha mostrato evidenza di progressione della malattia). Le caratteristiche della malattia al basale e i marcatori prognostici sono risultati bilanciati tra i bracci di trattamento e rappresentativi di una popolazione con LLC in recidiva. L’età media dei pazienti era 61 anni (intervallo: 32 a 90 anni, il 7 % aveva 75 anni o oltre), il 60 % era di sesso maschile e il 16 %, 55 % e 28 % dei pazienti erano stadio A, B e C di Binet, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti (81 %) ha ricevuto 1-2 linee precedenti di trattamento (di questi circa il

50 % ha ricevuto 1 trattamento in precedenza) e il 21 % dei pazienti è stato trattato precedentemente con rituximab. La mediana del punteggio CIRS era 7 (intervallo: 4 a 17), il 36 % dei pazienti aveva una CrCL <70 ml/min e il 93 % un ECOG 0 o 1. Dati limitati sono disponibili per l’eterogenea popolazione non-bianca e in pazienti con un performance status ECOG di 2.

Ofatumumab è stato somministrato tramite infusione endovenosa (ciclo 1: 300 mg al giorno 1 e 1.000 mg al giorno 8; cicli successivi: 1.000 mg al giorno 1 ogni 28 giorni). Circa il 90 % dei pazienti ha ricevuto 3-6 cicli di ofatumumab e il 66 % ha completato 6 cicli.

L’endpoint primario sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutato in cieco da un comitato di revisione indipendente (IRC) sulla base di linee guida aggiornate (2008) del National Cancer Institute- sponsored Working Group (NCI-WG), è risultato prolungato nel braccio di confronto di ofatumumab più fludarabina-ciclofosfamide (OFA+FC) rispetto al braccio con fludarabina-ciclofosfamide (FC) (28,9 mesi contro 18,8 mesi; HR: 0,67, 95 % CI: 0,51 0,88, p=0,0032) con un conseguente incremento di 10 mesi della PFS mediana (vedere Figura 2). La PFS determinata con valutazione locale (sperimentatore) è stata coerente con l’endpoint primario risultando in un miglioramento di ~11 mesi nella PFS mediana (OFA+FC 27,2 mesi contro 16,8 mesi con FC; HR=0,66 (95 % CI: 0,51, 0,85, p=0,0009).

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 2

Stima di Kaplan Meier della PFS nella LLC in recidiva

 

----OFA + FC (N=183)

 

Mediana 28.94 mesi

1.0

95% CI (22.80, 35.88)

0.9

____FC (N=182)

0.8

Mediana 18.83 mesi

0.7

95% CI (14.42,25.82)

 

0.6

Hazard Ratio=0.67

0.5

95% CI (0.51,0.88)

0.4

valore p=0.0032

 

0.3

 

0.2

 

0.1

 

0.0

 

 

 

 

Numero a rischio a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFA +

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo di sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Il tasso di risposta globale (ORR) è stato anche valutato da un IRC sulla base delle linee guida NCI- WG del 2008. La ORR è stata più alta per OFA+FC rispetto a FC (84% contro 68%, p=0,0003). Il tempo mediano per la terapia successiva è stato più lungo per il braccio OFA+FC rispetto al braccio FC (48,1 mesi contro 40,1 mesi: HR: 0,73; 95% CI: 0,51-1,05). Il tempo mediano per la progressione è stato più lungo per il braccio OFA+FC rispetto al braccio FC (42,1 mesi contro 26,8 mesi; HR: 0,63; 95% CI: 0,45-0,87).

Con un follow-up mediano di circa 34 mesi, sono stati segnalati 67 morti (37%) nel braccio OFA+FC e 69 morti (38%) nel braccio FC. I risultati complessivi di sopravvivenza hanno mostrato un HR=0,78 (56,4 mesi contro 45,8 mesi per il braccio OFA+FC contro il braccio FC; 95% CI: 0,56-1,09; p=0,1410).

LLC refrattaria

Arzerra è stato somministrato in monoterapia a 223 pazienti con LLC refrattaria (studio Hx-CD20- 406). L’età mediana era di 64 anni (range: da 41 a 87 anni), e la maggioranza erano maschi (73 %) e bianchi (96 %). I pazienti avevano ricevuto in media 5 terapie precedenti, incluso rituximab (57 %). Di questi 223 pazienti, 95 pazienti erano refrattari alla terapia con fludarabina e alemtuzumab (refrattarietà definita come fallimento nel raggiungere almeno una risposta parziale con il trattamento con fludarabina o alemtuzumab o progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultima dose di fludarabina o alemtuzumab). I dati citogenetici al basale (FISH) erano disponibili per 209 pazienti.

36 pazienti avevano un cariotipo normale e aberrazioni cromosomiche sono state rilevate in

174 pazienti; 47 pazienti presentavano la delezione 17p, 73 pazienti la delezione 11q, 23 pazienti trisomia 12q, e 31 pazienti la delezione 13q come unica aberrazione.

L’ORR è stato del 49 % nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab (vedere Tabella 3 per un riassunto dei dati di efficacia dello studio). I pazienti che hanno avuto in precedenza una terapia con rituximab, in monoterapia o in associazione con altri medicinali, hanno risposto al trattamento con Arzerra con percentuali simili a quelli che non sono stati trattati precedentemente con rituximab.

Tabella 3 Riassunto delle risposte ad Arzerra nei pazienti con LLC refrattaria

Endpoint (primario)1

Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab

n=95

 

Tasso di risposta complessivo

 

Responders, n (%)

47 (49)

95,3 % IC (%)

39, 60

Tasso di risposta nei pazienti con precedente

 

terapia con rituximab

 

Responders, n (%)

25/56 (45)

95 % IC (%)

31, 59

Tasso di risposta nei pazienti con anomalie

 

cromosomiche

 

delezione 17p

 

Responders, n (%)

10/27 (37)

95 % IC (%)

19, 58

delezione 11q

 

Responders, n (%)

15/32 (47)

95 % IC (%)

29, 65

Mediana della sopravvivenza complessiva

 

(overall survival)

 

Mesi

13.9

95 % IC

9,9, 18,6

Sopravvivenza libera da progressione

 

(Progression-free survival)

 

Mesi

4.6

95 % IC

3,9, 6,3

Durata mediana della risposta

 

Mesi

5.5

95 % IC

3,7, 7,2

Tempo mediano alla successiva terapia per

 

LLC

 

Mesi

8.5

95 % IC

7,2, 9,9

1 La risposta complessiva (overall response) è stata definita da un Independent Response Committee utilizzando le linee guida per la LLC del 1996 del NCI-WG.

Miglioramenti si sono anche dimostrati nei componenti dei criteri di risposta NCIWG. Questi hanno incluso miglioramenti associati a sintomi sistemici, linfoadenopatia, organomegalia o citopenia (vedere Tabella 4).

Tabella 4 Riassunto dei miglioramenti clinici con una durata minima di 2 mesi nei pazienti refrattari con anomalie al basale

Endpoint di efficacia o dei parametri

Pazienti con benefici/pazienti con anomalie al basale (%)

 

ematologicia

Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab

Conta dei linfociti

 

 

 

riduzione ≥ 50 %

49/71

(69)

 

Normalizzazione (≤ 4x109/l)

36/71

(51)

Risoluzione completa dei sintomi

21/47

(45)

sistemicib

 

 

Linfoadenopatiac

 

 

 

miglioramento 50 %

51/88

(58)

 

Risoluzione completa

17/88

(19)

Splenomegalia

 

 

 

miglioramento 50 %

27/47

(57)

 

Risoluzione completa

23/47

(49)

Epatomegalia

 

 

 

miglioramento 50 %

14/24

(58)

 

Risoluzione completa

11/24

(46)

Emoglobina da < 11 g/dl al basale a

12/49

(24)

> 11 g/dl post basale

 

 

Conta piastrinica < 100x109/l al

19/50

(38)

basale a > 50 % di aumento o

 

 

> 100x109/l post basale

 

 

Neutrofili da < 1x109/l al basale a

1/17

(6)

> 1,5x109/l

 

 

a

Esclude le visite dei pazienti dalla data di prima trasfusione, trattamento con eritropoietina, o

 

 

trattamento con fattori di crescita. Per i pazienti con dati al basale non disponibili, i dati

 

dell’ultimo screening/non schedulati sono stati riportati al basale.

b

Risoluzione completa dei sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, affaticamento,

 

 

perdita di peso) definita come presenza di qualsiasi sintomo al basale, seguita dalla presenza di

 

nessun sintomo.

 

 

c

Linfoadenopatia misurata dalla somma dei prodotti di diametro più grande (SPD), come

 

 

definito dall'esame fisico.

 

 

Arzerra è stato somministrato anche ad un gruppo di pazienti (n=112) con linfoadenopatia bulky (così definita in presenza di almeno un linfonodo > 5 cm) che erano anche refrattari a fludarabina. L’ORR in questo gruppo è stato del 43 % (95,3 % IC: 33, 53). La mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival) è stata di 5,5 mesi (95 % IC: 4,6; 6,4) e la mediana della sopravvivenza complessiva (overall survival) è stata di 17,4 mesi (95 % IC: 15,0; 24,0). Il tasso di risposta (response rate) nei pazienti con precedente terapia con rituximab è stato del 38 % (95 % IC: 23; 61). Questi pazienti hanno anche presentato un miglioramento clinico comparabile, in termini di endpoint di efficacia e parametri ematologici dettagliati sopra, ai pazienti refrattari sia a fludarabina che ad alemtuzumab.

Inoltre è stato trattato con Arzerra un gruppo di pazienti (n=16) che erano intolleranti/non eleggibili al trattamento con fludarabina e/o intolleranti al trattamento con alemtuzumab. Il tasso di risposta complessivo (overall response rate) in questo gruppo è stato del 63 % (95,3 % IC: 35, 85).

Uno studio in aperto, a due bracci, randomizzato (OMB114242) è stato condotto in pazienti con LLC bulky refrattari a fludarabina che hanno fallito almeno 2 precedenti terapie (N=122) confrontando la monoterapia con Arzerra (n=79) alla terapia scelta dai medici (n=43). Non c’è stata differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario di PFS valutato da un IRC (5,4 vs. 3,6 mesi; HR=0,79; p=0,27). Il PFS nel braccio di Arzerra in monoterapia è stato comparabile ai risultati visti con Arzerra in monoterapia nello studio Hx-CD20-406.

Uno studio di dose-ranging (Hx-CD20-402) è stato condotto in 33 pazienti con LLC ricaduta o refrattaria. L’età mediana dei pazienti era di 61 anni (range: da 27 a 82 anni), in maggioranza erano maschi (58 %), e tutti erano bianchi. Il trattamento con Arzerra (somministrato come 4 infusioni una volta a settimana), ha portato ad una percentuale di risposte obiettive del 50 % nel gruppo a dosi più alte (1a dose: 500 mg; 2a, 3a e 4a dose: 2.000 mg) e comprendeva 12 remissioni parziali e una remissione nodale parziale. Nel gruppo a dose più alta, il tempo alla progressione (time to progression) mediano è stato di 15,6 settimane (95 % IC: 15-22,6) nella popolazione in esame complessiva, e di 23 settimane (IC: 20-31) nei pazienti rispondenti. La durata della risposta è stata di 16 settimane (IC: 13 – 19) e il tempo alla successiva terapia per la LLC è stato di 52,4 settimane (IC: 36,9 – non-stimabile).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Arzerra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la leucemia linfatica cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Nel complesso, la farmacocinetica di ofatumumab è stata coerente tra le indicazioni, sia quando somministrato in monoterapia che in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide o clorambucile. Ofatumumab ha presentato una farmacocinetica non lineare in relazione alla riduzione della sua clearance nel tempo.

Assorbimento

Arzerra è somministrato per infusione endovenosa; pertanto, l’assorbimento non è applicabile.

Distribuzione

Ofatumumab ha un piccolo volume di distribuzione, con valori medi di Vss compresi tra 1,7 a 8,1 l nell’ambito di studi, livelli di dose e numero di infusioni.

Biotrasformazione

Ofatumumab è una proteina, per cui la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ubiquitari. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

Ofatumumab viene eliminato in due modi: una via indipendente dal target come altre molecole IgG e una via mediata dal target che è correlata al legame con le cellule B. Vi è una rapida e costante riduzione delle cellule B CD20+ dopo la prima infusione di ofatumumab, lasciando un numero ridotto di cellule CD20+ disponibile per il legame dell’anticorpo nelle infusioni successive. Come risultato, i valori di clearance di ofatumumab erano più bassi e i valori di t½ erano significativamente più ampi dopo le infusioni successive piuttosto che dopo l’infusione iniziale; durante le infusioni ripetute settimanalmente, i valori di AUC e Cmax di ofatumumab aumentavano più dell’accumulo atteso in base ai dati della prima infusione.

I principali parametri farmacocinetici di ofatumumab come singolo agente o in combinazione sono riassunti nella Tabella 5.

Popolazione

Regime di

Ciclo(1)

Cmax

AUC

CL

t½

(trattamento)

dosaggio

 

(µg/ml)

(µg.h/ml)

(ml/h)

(giorni)

 

1ma infusione

Ciclo 1

61,4

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

2000 mg:

12ma dose

166.000

12,1

11,5

LLC refrattaria

8 infusioni

 

 

 

 

 

(ofatumumab)

settimanali

 

 

 

 

 

 

seguite da

 

 

 

 

 

 

4 infusioni

 

 

 

 

 

 

mensili

 

 

 

 

 

Pazienti non trattati in

1ma infusione

Ciclo 1

51,8

2.620

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

precedenza

 

 

 

 

 

infusioni

Ciclo 4

65.100

15,4

18,5

(ofatumumab +

mensili da

 

 

 

 

 

clorambucile)

 

 

 

 

 

1.000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1ma infusione

Ciclo 1

61,4

3.560

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

1.000 mg al

Ciclo 4

89.100

11,2

19,9

 

giorno 8 del

 

 

 

 

 

Tabella 5 Parametri farmacocinetici di ofatumumab (media geometrica)

 

 

LLC in recidiva

ciclo 1

(ofatumumab + FC)

seguita da

 

 

infusioni

 

mensili da

 

1.000 mg

(1) Ciclo per cui i parametri farmacocinetici sono mostrati in questa tabella.

Cmax: concentrazione massima di ofatumumab al termine dell’infusione, AUC: esposizione a ofatumumab nel corso di un periodo di somministrazione, CL: clearance di ofatumumab dopo dosi multiple, T½: emivita terminale

Numeri arrotondati a tre cifre significative

Popolazioni speciali

Anziani (≥65 anni)

Non è stato rilevato che l’età sia un fattore significativo per la farmacocinetica di ofatumumab dall’analisi trasversale dei pazienti compresi tra 21 e 86 anni negli studi di farmacocinetica di popolazione.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Genere

Il genere ha avuto un effetto modesto (12 %) sul volume centrale di distribuzione di ofatumumab in una analisi trasversale degli studi di popolazione, con valori di Cmax e AUC più elevati nelle pazienti di sesso femminile (48 % dei pazienti in questa analisi erano maschi e 52 % erano femmine); questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti, e non è raccomandato un aggiustamento della dose.

Insufficienza renale

Non si è rilevato che la clearance della creatinina calcolata al basale sia un fattore significativo sulla farmacocinetica di ofatumumab, in una analisi trasversale degli studi di popolazione nei pazienti con valori calcolati della clearance della creatinina compresi tra 26 e 287 ml/min. Non si raccomanda un aggiustamento della dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina

> 30 ml/min). Vi sono dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi formali per esaminare l’effetto della insufficienza epatica. Le molecole IgG1, come ofatumumab, sono catabolizzate dagli enzimi proteolitici ubiquitari, che non sono limitati al tessuto epatico; pertanto, è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di ofatumumab.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo.

La somministrazione endovenosa e subcutanea a scimmie ha dato luogo ad una attesa riduzione della conta delle cellule B periferiche e nel tessuto linfoide, con nessun rilievo tossicologico associato. Come previsto, è stata notata una riduzione della risposta immunitaria umorale delle IgG alla keyhole limpet haemocyanin, ma non vi sono stati effetti sulle risposte di ipersensibilità di tipo ritardato. In alcuni animali si è verificato un aumento della distruzione dei globuli rossi, presumibilmente come risultato degli anticorpi di scimmia anti-farmaco che rivestono i globuli rossi. Un corrispondente aumento della conta dei reticolociti osservato in queste scimmie è stato indicativo di una risposta rigenerativa nel midollo osseo.

La somministrazione endovenosa di ofatumumab a scimmie cynomolgus gravide alla dose di

100 mg/kg una volta a settimana dal giorno 20 al 50 di gestazione non induce tossicità materna o fetale o teratogenesi. Alla fine dell’organogenesi (giorno 48 della gestazione), l’esposizione di ofatumumab (AUCinf) corrispondeva ad un valore da 0,46 a 3,6 volte l’esposizione umana dopo l’ottava infusione della dose massima raccomandata nell’uomo (MHRD) di 2000 mg. Al giorno 100 di gestazione, una riduzione delle cellule B correlata all’attività farmacologica di ofatumumab è stata osservata nel sangue del cordone fetale e nei tessuti splenici fetali. Il peso della milza è diminuito di circa il 15% nel gruppo sottoposto a basse dosi e di circa il 30% nel gruppo al sottoposto a dosaggio elevato, rispetto ai valori di controllo. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e post-natale. Non è stato pertanto dimostrato un recupero post-natale.

Poichè ofatumumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità e cancerogenesi con ofatumumab.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Arginina

Sodio acetato (E262)

Sodio cloruro

Polisorbato 80 (E433)

Disodio edetato (E386)

Acido cloridrico (E507) (per l’aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

Flaconcino 3 anni.

Soluzione infusionale diluita

La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore alle condizioni ambientali (meno di 25 °C).

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione dopo prima apertura e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e sarebbero normalmente non più lunghi di 24 ore a 2-

8 ºC, a meno che la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2 °C–8 °C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino di vetro chiaro Tipo I con tappo di gomma bromobutilica e ghiera di alluminio, contenente 5 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Arzerra è disponibile in confezioni da 3 flaconcini.

Arzerra 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino di vetro chiaro Tipo I con tappo di gomma bromobutilica e ghiera di alluminio, contenente 50 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Arzerra è disponibile in confezioni da 1 flaconcino.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Diluizione

Arzerra concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti; pertanto la diluizione deve essere effettuata in condizioni di asepsi. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata entro 24 ore dalla preparazione. Ogni rimanenza della soluzione non utilizzata dopo questo tempo deve essere eliminata.

Prima di diluire Arzerra

Prima della diluizione verificare il concentrato di Arzerra per la presenza di particolato o per lo scolorimento. Ofatumumab deve essere una soluzione da incolore a giallo pallido. Non utilizzare il concentrato di Arzerra se vi è alterazione del colore.

Non agitare il flaconcino di ofatumumab per questa verifica.

Come diluire la soluzione per infusione

Il concentrato di Arzerra deve essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) prima della somministrazione, utilizzando una tecnica asettica.

Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione

Dose da 300 mg - Utilizzare 3 flaconcini (15 ml in totale, 5 ml per flaconcino):

-Prelevare ed eliminare 15 ml da una sacca di soluzione iniettabile da 1.000 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %);

-Prelevare 5 ml di ofatumumab da ciascuno dei 3 flaconcini ed iniettarli nella sacca da 1.000 ml;

-Non agitare, mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Arzerra 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione

Dose da 1.000 mg - Utilizzare 1 flaconcino (50 ml in totale, 50 ml per flaconcino):

-Prelevare ed eliminare 50 ml da una sacca di soluzione iniettabile da 1.000 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %);

-Prelevare 50 ml di ofatumumab dal flaconcino ed iniettarli nella sacca da 1.000 ml;

-Non agitare, mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Dose da 2.000 mg - Utilizzare 2 flaconcini (100 ml in totale, 50 ml per flaconcino):

-Prelevare ed eliminare 100 ml da una sacca di soluzione iniettabile da 1.000 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %);

-Prelevare 50 ml di ofatumumab da ciascuno dei 2 flaconcini ed iniettarli nella sacca da 1.000 ml;

-Non agitare, mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Come somministrare la soluzione diluita

Arzerra non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. Somministrare utilizzando una pompa per infusione endovenosa.

L’infusione deve essere completata entro 24 ore dopo la preparazione. Eliminare qualsiasi soluzione non usata dopo questo tempo.

Arzerra non deve essere mescolato o somministrato come infusione con altri medicinali o soluzioni endovenose. Per evitarlo, pulire la linea di infusione prima e dopo la somministrazione di ofatumumab con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).

LLC non trattata in precedenza e LLC in recidiva

Per la prima infusione, somministrare nel corso di 4,5 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Se la prima infusione è stata completata senza una reazione avversa grave, le rimanenti infusioni di 1.000 mg devono essere somministrate nel corso di 4 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula. Se si osservano reazioni avverse correlate all’infusione, l‘infusione deve essere interrotta e riavviata quando le condizioni del paziente sono stabili (vedere il paragrafo 4.2 per ulteriori informazioni).

Schedula infusione

Tempo dopo l’inizio dell’infusione

Infusione 1

Infusioni successive*

Velocità di infusione

 

(minuti)

Velocità di infusione (ml/ora)

(ml/ora)

 

 

0-30

31-60

61-90

91-120

121-150

151-180

180+

*Se l’infusione precedente è stata completata senza ADR correlate all’infusione. Se si osservano eventuali ADR correlate all’infusione, l’infusione deve essere interrotta e riavviata quando la condizione del paziente è stabile. (vedere paragrafo 4.2 del RCP).

LLC refrattaria

Per la prima e la seconda infusione, somministrare nel corso di 6,5 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Se la seconda infusione è stata completata senza una reazione avversa grave, le rimanenti infusioni (3- 12) devono essere somministrate nel corso di 4 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula. Se si osservano reazioni avverse correlate all’infusione, l‘infusione deve essere interrotta e riavviata quando le condizioni del paziente sono stabili (vedere il paragrafo 4.2 per ulteriori informazioni).

Schedula infusione

Tempo dopo l’inizio

Infusioni 1 e 2

Infusioni 3* a 12

Velocità dell’infusione

Velocità dell’infusione

dell’infusione (minuti)

(ml/ora)

(ml/ora)

 

0-30

31- 60

61-90

91-120

121+

*Se la seconda infusione è stata completata senza ADR correlate all’infusione. Se si osservano eventuali ADR correlate all’infusione, l’infusione dovrebbe essere interrotta e riavviata quando la condizione del paziente è stabile (vedere paragrafo 4.2).

Se si osserva qualsiasi reazione avversa, le velocità di infusione devono essere ridotte (vedere paragrafo 4.2).

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Arzerra 100 mg concentrato per soluzione per infusione.

EU/1/10/625/001

Arzerra 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione.

EU/1/10/625/003

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 Aprile 2010

Data dell’ultimo rinnovo: 17 Febbraio 2015

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/

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