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Busilvex (busulfan) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome del farmacoBusilvex
Codice ATCL01AB01
Principio Attivobusulfan
ProduttorePierre Fabre Médicament

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml di concentrato contiene 6 mg di busulfan (60 mg in 10 ml). Dopo la diluizione: 1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione limpida, incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione è considerata la migliore scelta disponibile.

Busilvex dopo fludarabina (FB) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC).

Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in età pediatrica.

4.2Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di Busilvex deve avvenire sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento precedente al HPCT.

Busilvex viene somministrato prima del HPCT..

Posologia

Busilvex in associazione con ciclofosfamide o melfalan

Negli adulti

La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:

-0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan in infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi

-seguito da ciclofosfamide a 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di Busilvex (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni)

La dose raccomandata per Busilvex è la seguente:

Peso corporeo attuale (kg)

Busilvex dose (mg/kg)

< 9

1,0

da 9 a < 16

1,2

da 16 a 23

1,1

Da > 23 a 34

0,95

> 34

0,8

seguito da:

-4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) a 50 mg/Kg di peso corporeo (BW) oppure

-da una somministrazione di 140 mg/m2 di melfalan (BuMel).

da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di Busilvex (vedere paragrafo 4.5).

Busilvex va somministrato in infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del HPCT.

Pazienti anziani:

I pazienti di età superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con Busilvex senza alcuna modifica posologica. Comunque, per un uso sicuro in pazienti di età superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Per gli anziani si deve usare la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (di età inferiore a 50 anni).

Busilvex in associazione con fludarabina (FB)

Negli adulti

La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:

-fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera di un’ora a 30 mg/m2 per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m2 per 4 giorni consecutivi.

-Busilvex verrà somministrato a 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera di tre ore immediatamente dopo FB per 2 o 3 giorni consecutivi.

Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni)

La sicurezza e l’efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Pazienti anziani

La somministrazione del regime FB non è stata studiata in maniera specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, in pubblicazioni con regimi di condizionamento FB sono stati segnalati più di 500 pazienti di età ≥ 55 anni che hanno mostrato risultati di efficacia simili a quelli dei pazienti più giovani. Nessun aggiustamento della dose è stato ritenuto necessario.

Pazienti obesi Negli adulti

Per i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato.

Il peso corporeo ideale deve essere calcolato come segue:

peso corporeo ideale uomini (kg)=50+0,91x(altezza in cm -152); peso corporeo ideale donne (kg)=45+0,91x(altezza in cm -152).

Il peso corporeo ideale adattato è calcolato come segue:

peso corporeo ideale+0,25x(peso corporeo reale – peso corporeo ideale).

Nella popolazione pediatrica

Il medicinale non è raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporeo (kg)/ altezza (m2) > 30 kg/m2 finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Pazienti con insufficienza renale:

Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale, tuttavia, poiché busulfan viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi. Comunque si raccomanda particolare attenzione (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica:

Busilvex, come busulfan, non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.

Si raccomanda particolare attenzione, in particolare nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Busilvex deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere ottenuta una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfan. Busilvex deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Busilvex non deve essere somministrato in iniezione endovenosa rapida o in bolo o come iniezione per via periferica.

Tutti i pazienti devono essere pretrattati con medicinali anticonvulsivanti per prevenire crisi epilettiche riportate con l’uso di alte dosi di busulfan.

Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivanti 12 ore prima di Busilvex fino a 24 ore dopo l’ultima dose di Busilvex.

Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Prima della prima dose di Busilvex si devono somministrare antiemetici e continuare a posologia fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’effetto del trattamento con Busilvex alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.

Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.

Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.

Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x109/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10a e 13a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 109/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in

media in 5a - 6a giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti.

Nella popolazione pediatrica , una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x109/l in media 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (< 25 x 109 /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dl).

Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).

Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto il Busilvex deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.

Insufficienza epatica

Busilvex, come busulfan, non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Poiché busulfan è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con Busilvex in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.

Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con Busilvex. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).

Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busilvex, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan (vedere paragrafo 4.5).

Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a Busilvex. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busilvex (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi con Busilvex si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).

Durante la terapia con Busilvex si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Con il trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busilvex a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Busilvex sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfan è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).

Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, busulfan è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia.

Fertilità

Busulfan può compromettere la fertilità. Pertanto uomini trattati con Busilvex vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busilvex. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa.

Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica.

Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfan può ridurre la clearance di busulfan. I pazienti devono essere monitorati relativamente ai segni di tossicità di busulfan, quando itraconazolo viene utilizzato come profilassi antimicotica durante la somministrazione endovenosa di busulfan.

Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan: occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti.

Negli adulti durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l’intervallo di tempo fra l’ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l’ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.

Non vi è alcun pathway metabolico comune tra busulfan e fludarabina.

Negli adulti, per il regime fludarabina, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco – farmaco tra busulfan per via endovenosa e fludarabina.

Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4).

Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

E’ stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate

benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan.

Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di Busilvex. E’ stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base diclonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfan simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.

Nessuna interazione è stata osservata quando busulfan viene associato al fluconazolo (agente antimicotico) o con antiemetici 5HT3 come ondansetron o granisetron.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busilvex è controindicato in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono o esistono limitati dati relativi all'uso di busulfan o DMA in donne in stato di gravidanza. Con busulfan a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata con una compromissione della crescita intrauterina.

Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Allattamento

Non è noto se busulfan e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicità osservata per busulfan negli studi sull’animale e sull’uomo, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfan.

Fertilità

Busulfan e DMA possono compromettere la fertilità nell'uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia all’uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Busilvex in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti

Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di Busilvex.

Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e Malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non

correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nel trapianto di cellule emopoietiche progenitrici allogeniche.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%.

Il tempo medio di neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.

Disturbi del sistema immunitario

I dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di gravità di grado I - II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.

Infezioni ed infestazioni

Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% ed elevata nel 3%. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%.

Patologie epato-biliari

Il 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicità epatica. La sindrome veno- occlusiva epatica è una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato sindrome veno-occlusiva epatica. La sindrome veno- occlusiva epatica si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di sindrome veno- occlusiva epatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Negli studi con Busilvex un paziente ha presentato dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale.

Popolazione pediatrica

Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto.

Disturbi del sistema immunitario:

I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un (1) paziente è morto a 13 mesi dal trapianto.

Infezioni ed infestazioni:

Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti.

Patologie epato-biliari:

Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato dal 24% dei pazienti.

Una sindrome veno-occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La VOD osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi.

Busilvex in associazione con fludarabina (FB) Negli adulti

Il profilo di sicurezza di Busilvex in associazione con FB è stato esaminato mediante un’analisi degli eventi avversi riportati in dati pubblicati da studi clinici in regime RIC. In questi studi, un totale di 1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime di RIC prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.

La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni

Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento. Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus

(CMV) [range: 30,7% - 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [range: 2,3% - 61%], infezioni batteriche [range: 32,0% - 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% - 17,2%].

Patologie gastrointestinali

La più alta frequenza di nausea e vomito è stata 59,1% e la più alta frequenza di stomatite è stata 11%.

Patologie renali e urinarie:

È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti FB fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell'effetto immunosoppressivo di FB. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all’infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate con un range tra 16% e 18,1%.

Patologie epatobiliari

VOD è stata riportata con un range tra 3,9% e 15,4%.

La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto è stata esaminata anche attraverso un’analisi dei dati pubblicati da studi clinici. Essa era considerata come casi di morte che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti.

Le cause più frequenti di TRM/NRM riportate erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d'organo.

Tabelle riassuntive delle reazioni avverse

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati dal monitoraggio post-marketing sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza “non nota”.

Busilvex in combinazione con ciclofosfamide o melfalan

Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Non nota

sistemi e organi

 

 

 

 

Infezioni ed

Rinite

 

 

 

infestazioni

Faringite

 

 

 

Patologie del sistema

Neutropenia

 

 

 

emolinfopoietico

Trombocitopenia

 

 

 

 

Neutropenia

 

 

 

 

febbrile Anemia

 

 

 

 

Pancitopenia

 

 

 

Disturbi del sistema

Reazione allergica

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

 

Ipogonadismo **

Disturbi del

Anoressia

Iponatriemia

 

 

metabolismo e della

Iperglicemia

 

 

 

nutrizione

Ipomagnesiemia

 

 

 

 

Ipopotassiemia

 

 

 

 

Ipocalcemia

 

 

 

 

Ipofosfatemia

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Ansia

Confusione

Delirio

 

 

Depressione

 

Nervosismo

 

 

Insonnia

 

Allucinazioni

 

 

 

 

Agitazione

 

Patologie del sistema

Mal di testa

 

Crisi epilettiche

 

nervoso

Vertigini

 

Encefalopatia

 

 

 

 

Emorragia

 

 

 

 

cerebrale

 

Patologie dell’occhio

 

 

 

Cataratta

 

 

 

 

Assottigliamento

 

 

 

 

corneale

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

 

 

cristallino

 

 

 

 

***

Patologie cardiache

Tachicardia

Aritmie

Extrasistoli

 

 

 

Fibrillazione

ventricolari

 

 

 

atriale

Bradicardia

 

 

 

Cardiomegalia

 

 

 

 

Versamento

 

 

 

 

pericardico

 

 

 

 

Pericardite

 

 

Patologie vascolari

Ipertensione

 

Trombosi

 

 

Ipotensione

 

dell'arteria

 

 

Trombosi

 

femorale

 

 

Vasodilatazione

 

Sindrome da

 

 

 

 

fragilità capillare

 

Patologie respiratorie,

Dispnea

Iperventilazione

Ipossia

Malattia

toraciche e

Epistassi

Insufficienza

 

polmonare

mediastiniche

Tosse

respiratoria

 

interstiziale**

 

Singhiozzo

Emorragia

 

 

 

 

alveolare

 

 

 

 

Asma

 

 

 

 

Atelettasie

 

 

 

 

Effusione

 

 

 

 

pleurica

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Stomatite

Ematemesi

Emorragia

 

gastrointestinali

Diarrea

Ileo

gastrointestinale

 

 

Dolore

Esofagite

 

 

 

addominale

 

 

 

 

Nausea

 

 

 

 

Vomito

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Ascite

 

 

 

 

Stipsi

 

 

 

 

Dolore all'ano

 

 

 

Patologie epatobiliari

Epatomegalia

Sindromi veno-

 

 

 

Ittero

occlusive

 

 

 

 

epatiche*

 

 

Patologie della cute e

Rash

Desquamazione

 

 

del tessuto

Prurito

della pelle

 

 

sottocutaneo

Alopecia

Eritema

 

 

 

 

Alterazioni della

 

 

 

 

pigmentazione

 

 

Patologie del sistema

Mialgia

 

 

 

muscoloscheletrico e

Lombalgia

 

 

 

del tessuto connettivo

Artralgia

 

 

 

Patologie renali e

Disuria

Ematuria

 

 

urinarie

Oliguria

Insufficienza

 

 

 

 

renale moderata

 

 

Patologie

 

 

 

Menopausa

dell’apparato

 

 

 

precoce

riproduttivo e della

 

 

 

Insufficienza

mammella

 

 

 

ovarica **

Patologie sistemiche e

Astenia

 

 

 

condizioni relative alla

Brividi

 

 

 

sede di

Febbre

 

 

 

somministrazione

Dolore al petto

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

generalizzato

 

 

 

 

Dolore

 

 

 

 

Dolore o

 

 

 

 

infiammazione al

 

 

 

 

sito di iniezione

 

 

 

 

Mucosite

 

 

 

Esami diagnostici

Aumento delle

Aumento del

 

 

 

transaminasi

BUN

 

 

 

Aumento della

Diminuzione

 

 

 

bilirubina

della frazione di

 

 

 

Aumento della

eiezione

 

 

 

GGT

 

 

 

 

Aumento fosfatasi

 

 

 

 

alcalina

 

 

 

 

Aumento del peso

 

 

 

 

corporeo

 

 

 

 

Rumori

 

 

 

 

respiratori

 

 

 

 

anomali

 

 

 

 

Aumento della

 

 

 

 

creatinina

 

 

 

 

 

 

 

 

*le sindromi veno-occlusive epatiche sono più frequenti nella popolazione pediatrica.

**riportata nell’esperienza post-marketing con busulfan per via endovenosa

***riportati nell’esperienza post-marketing con busulfan per via orale

Busilvex in associazione con fludarabina (FB)

L'incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, qualunque fossero lo schema di somministrazione di busulfano e gli endpoints. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non nota*

sistemi e organi

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Infezione virale

Infezione fungina

Ascesso cerebrale

 

Riattivazione del CMV

invasiva

Cellulite

 

Riattivazione dell’EBV

Infezione polmonare

Sepsi

 

Infezione batterica

 

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

 

 

Neutropenia

emolinfopoietico

 

 

febbrile

Disturbi del

Ipoalbuminemia

 

Anoressia

metabolismo e della

Disordine elettrolitico

 

 

nutrizione

Iperglicemia

 

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Agitazione

 

 

 

Stato confusionale

 

 

 

Allucinazioni

Patologie del sistema

 

Cefalea

Emorragia

nervoso

 

Disturbi del sistema

cerebrale

 

 

nervoso [non

Encefalopatia

 

 

classificati altrove]

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

Fibrillazione atriale

 

 

 

 

Patologie vascolari

 

Ipertensione

 

 

 

 

 

Patologie respiratorie,

 

Emorragia

Insufficienza

toraciche e

 

polmonare

respiratoria

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Nausea

 

Emorragia

gastrointestinali

Vomito

 

gastrointestinale

 

Diarrea

 

 

 

Stomatite

 

 

 

 

 

 

Patologie epatobiliari

Sindrome veno-occlusiva epatica

 

Ittero

 

 

 

Disturbi epatici

Patologie della cute e

 

Rash

 

del tessuto sottocutaneo

 

 

 

Patologie renali e

Cistite emorragica**

Disturbi renali

Oliguria

urinarie

 

 

 

Patologie sistemiche e

 

 

Astenia

condizioni relative alla

Mucosite

 

Edema

sede di

 

 

Dolore

somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

Aumento delle transaminasi

Aumento della

Aumento della

 

Aumento della bilirubina

creatinina

lattato deidrogenasi

 

Aumento delle fosfatasi alcaline

 

ematica

 

 

 

Aumento

 

 

 

dell’acido urico

 

 

 

ematico

 

 

 

Aumento dell’urea

 

 

 

ematica

 

 

 

Aumento delle

 

 

 

GGT

 

 

 

Aumento di peso

*riportati nell’esperienza

post-marketing

 

 

** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale

 

 

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

L’effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l’apparato gastrointestinale.

Non sono noti antidoti a Busilvex, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Busilvex rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfan. Deve essere monitorata attentamente la situazione ematologica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche. In due casi è stato riportato che busulfan è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Dato che busulfan viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.

Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di Busilvex può anche aumentare l’esposizione a DMA. Nell’uomo gli effetti tossici principali riguardano l’epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Alchil sulfonati. Codice ATC: L01AB01

Meccanismo d’azione

Busulfan è un potente agente citotossico e un agente alchilante bifunzionale. In mezzi acquosi, il rilascio dei gruppi metanosolfonati produce carbocationi in grado di alchilare il DNA, ritenuto un importante meccanismo biologico per il relativo effetto citotossico.

Efficacia e sicurezza clinica

Busilvex in associazione con ciclofosfamide Negli adulti

La documentazione sulla tollerabilità e sull’efficacia di Busilvex in associazione con ciclofosfamide nel regime BuCy2 prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva da due studi clinici (OMS-BUS-4 e OMC-BUS-3).

Due studi prospettici a braccio singolo, in aperto, non controllati, di fase II sono stati condotti in pazienti con malattia ematologica, nella maggior parte dei quali era in stadio avanzato.

Le malattie includevano leucemia acuta dopo una prima remissione, durante la prima o una ulteriore recidiva, durante una prima remissione (ad alto rischio) o in caso di insuccesso nell’induzione; leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; malattia di Hodgkin primitiva refrattaria o resistente recidivante o linfoma non Hodgkin e sindrome mielodisplastica.

I pazienti sono stati trattati con dosi di 0,8 mg/kg di busulfan in infusione ogni 6 ore per un totale di 16 dosi, seguite da ciclofosfamide 60 mg/kg una volta al giorno per 2 giorni (regime BuCy2).

I principali parametri di efficacia in questi studi sono stati la mieloablazione, l’attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.

In ambedue gli studi tutti i pazienti hanno ricevuto un regime terapeutico di 16/16 dosi di Busilvex. Nessun paziente ha interrotto il trattamento per reazioni avverse correlate al Busilvex.

Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5 x 109/l è stato di 13 giorni (range 9-29 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (OMC-BUS-4) e di 10 giorni (range 8-19 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto autologo (OMC-BUS-3). Tutti i pazienti valutabili hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. La mortalità complessiva e la mortalità non correlata a ricadute a più di 100 giorni dopo il trapianto sono state rispettivamente del 13% (8/61) e del 10% (6/61) nei pazienti con allotrapianto. Durante lo stesso periodo non si è verificata alcuna morte nei pazienti sottoposti a trapianto autologo.

Popolazione pediatrica

La documentazione relativa alla sicurezza e all’efficacia di Busilvex in combinazione con ciclofosfamide nel regime BuCy4 o con melfalan nel regime BuMel prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva dallo studio clinico F60002 IN 101G0.

I pazienti sono stati trattati secondo la posologia riportata nel paragrafo 4.2.

Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5x109/l è stato di 21 giorni (range 12-47 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico e di 11 giorni (range 10-15 giorni) nei pazienti con trapianto autologo. Tutti i pazienti pediatrici hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. Il 93% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico hanno mostrato un completo chimerismo. Non c’è stato nessun decesso imputabile al regime nei 100 giorni post-trapianto e fino ad un anno dopo il trapianto.

Busilvex in associazione con fludarabina (FB ) Negli adulti

La documentazione sulla sicurezza e l'efficacia di Busilvex in associazione con fludarabina (FB) precedente a HPCT allogenico deriva dall’analisi della letteratura di 7 studi pubblicati relativi a 731 pazienti con tumori mieloidi e linfoidi, che riportano l'utilizzo di busulfan per via endovenosa infuso una volta al giorno invece di quattro dosi al giorno.

I pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento basato sulla somministrazione di FB immediatamente seguita da una singola dose giornaliera di busulfan a 3,2mg/kg per 2 o 3 giorni consecutivi. La dose totale di busulfan per paziente era compresa tra 6,4 mg/kg e 9,6 mg/kg .

La combinazione FB ha permesso una sufficiente mieloablazione modulata dall'intensità del regime di condizionamento attraverso la variazione del numero di giorni di infusione di busulfan. Nella maggior parte degli studi sono state segnalate percentuali di attecchimento rapido e completo nell’80%-100% dei pazienti. La maggior parte delle pubblicazioni ha riportato un chimerismo completo del donatore completo al giorno +30 nel 90-100 % dei pazienti. I risultati a lungo termine hanno confermato che l'efficacia era mantenuta senza effetti inattesi.

Sono disponibili i dati di uno studio prospettico multicentrico di fase II recentemente completato che comprende 80 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di differenti neoplasie ematologiche e che sono stati sottoposti a HPCT allogenico con un regime di condizionamento ad intensità ridotta con FB (Busilvex per 3 giorni). In questo studio tutti i pazienti tranne uno hanno riportato attecchimento del trapianto, ad una mediana di 15 giorni (range 10-23) dopo HPCT allogenico. L’incidenza cumulativa di recupero dei neutrofili al giorno 28 era 98,8% (95%CI, 85,7- 99,9%). L’attecchimento delle piastrine si è verificato a una mediana di 9 giorni (range, 1-16) dopo HPCT allogenico.

Il tasso do sopravvivenza globaleS a due anni era 61,9% (95%CI, 51,1-72,7%). A 2 anni, l’incidenza cumulativa di mortalità senza recidiva era 11,3% (95%CI, 5,5-19,3%), e quella della recidiva o progressione da HPCT allogenico era 43,8% (95%CI, 31,1-55,7%). La stima Kaplan-Meier della DFS (Deasease Free Survival) a 2 anni era 49,9% (95%CI, 32,6-72,7%).

5.2Proprietà farmacocinetiche

E’ stata studiata la farmacocinetica di Busilvex. Le informazioni riguardanti la biotrasformazione e l’eliminazione si basano su busulfan somministrato per via orale.

Farmacocinetica negli adulti

Assorbimento

La farmacocinetica di Busilvex per via endovenosa è stata studiata su 124 pazienti valutabili dopo una infusione endovenosa di 2 ore per un totale di 16 dosi in 4 giorni. Si è ottenuta una disponibilità immediata e completa della dose dopo infusione endovenosa di busulfan. Una simile esposizione ematica è stata osservata quando si sono paragonate le concentrazioni plasmatiche nei pazienti adulti trattati con busulfan per via orale e per via endovenosa rispettivamente alle dosi di 1 mg/kg e di

0,8 mg/kg. E’ stata dimostrata, mediante un’analisi farmacocinetica della popolazione, effettuata su 102 pazienti, una bassa variabilità inter-pazienti (CV=21%) e intra-pazienti (CV=12%) rispetto all’esposizione al farmaco.

Distribuzione

Il volume terminale di distribuzione variava tra 0,62 e 0,85 l/kg.

Busulfan ha raggiunto concentrazioni nel liquido cerebrospinale approssimativamente pari a quelle nel plasma, sebbene queste concentrazioni sono probabilmente insufficienti per un’attività anti- neoplastica.

Il legame reversibile alle proteine plasmatiche era intorno al 7%, mentre il legame irreversibile, principalmente all’albumina, era circa del 32%.

Biotrasformazione

Busulfan viene metabolizzato principalmente tramite coniugazione con il glutatione (spontanea e attraverso la glutatione-S-transferasi).Il glutatione coniugato è poi ulteriormente metabolizzato dal fegato mediante ossidazione. Si pensa che nessuno dei metaboliti contribuisca significativamente all’efficacia o alla tossicità.

Eliminazione

La clearance totale nel plasma variava tra 2,25 e 2,74 ml/minuto/kg. L’emivita di eliminazione variava da 2,8 a 3,9 ore.

Approssimativamente il 30% della dose somministrata è stato escreto nelle urine nell’arco di 48 ore, con circa l’1% di busulfan immodificato. L’eliminazione nelle feci è trascurabile. Il legame irreversibile alle proteine potrebbe spiegare il recupero incompleto. Non si deve escludere il contributo di metaboliti a lunga durata.

Linearità

L’aumento dell’esposizione al busulfan proporzionale alla dose è stato dimostrato dopo somministrazione per via endovenosa di busulfan fino a 1 mg/kg.

Rispetto al regime di quattro somministrazioni giornaliere, il regime di una somministrazione al giorno è caratterizzato da un picco più alto di concentrazione, dall’assenza di accumulo di farmaco e da un periodo di wash out (senza concentrazioni di busulfano circolanti) tra somministrazioni consecutive. L’analisi della letteratura ha permesso un confronto di serie di PK effettuato sia all'interno dello stesso studio che tra studi diversi e ha dimostrato che i parametri farmacocinetici dose-indipendenti erano invariati indipendentemente dal dosaggio o dal regime di somministrazione. Sembrerebbe che la dose raccomandata di busulfan per via endovenosa somministrata sia come infusione singola (3,2 mg / kg) che in 4 infusioni separate (0,8 mg / kg) fornisca esposizioni plasmatiche giornaliere equivalenti con variabilità sia interindividuale che intraindividuale simile.

Come risultato, il controllo dell’AUC di busulfano per via endovenosa nelle finestre terapeutiche non viene modificato ed è stata illustrata una targeting performance simile tra i due regimi di somministrazione.

Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica

La letteratura su busulfan suggerisce una finestra AUC terapeutica compresa tra 900 e

1500 µmol/L.minuto per somministrazione (equivalente ad un’esposizione giornaliera tra 3.600-6.000 μmol/L.minuto).

Durante i test clinici con busulfan per via endovenosa somministrato a 0,80 mg/kg quattro volte al giorno, il 90% delle AUC dei pazienti era al di sotto del limite superiore dell’AUC

(1500 µmol/L.minuto) e almeno l’80% era all’interno della finestra terapeutica mirata (900 – 1500 µmol/L.minuto). Un simile livello di targeting di concentrazione viene raggiunto entro

l’esposizione giornaliera di 3.600 – 6.000 µmol/L.minuto in seguito alla somministrazione di busulfan per via endovenosa a 3,2 mg/kg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica o renale

Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni renali sulla disponibilità di busulfan per via endovenosa.

Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni epatiche sulla disponibilità di busulfan per via endovenosa. Ciò nonostante il rischio di tossicità epatica potrebbe essere aumentato in questa popolazione.

Dai dati disponibili su busulfan per via endovenosa in pazienti con più di 60 anni non si è evidenziato alcun effetto dell’età sulla clearance di busulfan.

Popolazione pediatrica

Si è osservata una variazione continua della clearance nel range tra 2,49 a 3,92 ml/minuto/kg in bambini dai 6 mesi fino a 17 anni di età. L’emivita finale variava da 2,26 a 2,52 h.

Le variabilità inter e intra pazienti nell’esposizione plasmatica erano rispettivamente inferiori del 20% e del 10%.

Una analisi farmacocinetica di popolazione è stata eseguita in una coorte di 205 bambini adeguatamente distribuiti in termini di peso corporeo (da 3,5 a 62,5 kg), di caratteristiche biologiche e della patologia (maligna e non maligna), così da essere rappresentativa dell’elevata eterogeneità dei bambini che vanno incontro a HPCT. Questo studio ha dimostrato che il peso corporeo era la covariata principale per spiegare la variabilità farmacocinetica del busulfan nei bambini, più della superficie corporea o dell’età.

La posologia raccomandata per i bambini come dettagliato al paragrafo 4.2 ha permesso a più del 70% fino al 90% dei bambini di peso ≥ 9 kg di raggiungere la finestra terapeutica (900-1500 μmol/L.minuto). Tuttavia, in bambini con peso < 9 kg è stata osservata una maggiore variabilità che riduce al 60% i bambini che raggiungevano la finestra terapeutica (900-1500 μmol/L.minuto). Per il restante 40% dei bambini con peso < 9 kg fuori dal target l’AUC era egualmente distribuita al di sotto o al di sopra dei limiti definiti; cioè 20% < 900 e 20% >1500 μmol/L.minuto, dopo la somministrazione di 1mg/kg. A questo proposito, per i bambini con peso < 9 kg un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di busulfan (monitoraggio terapeutico del farmaco) per l’aggiustamento della dose può migliorare il rendimento atteso di busulfan, soprattutto nei bambini molto giovani e nei neonati.

Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica:

Il successo del trapianto ottenuto in tutti i pazienti durante gli studi di fase II suggerisce la validità delle AUC stabilite. La comparsa di VOD non era correlata ad una sovraesposizione. Si è osservata una correlazione farmacocinetica/farmacodinamica fra stomatiti e AUC in pazienti sottoposti a trapianto autologo e fra aumento della bilirubina e AUC in una analisi combinata dei pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Busulfan è mutageno e clastogenico. Busulfan è risultato mutageno nei test sulla Salmonella typhimurium, sulla Drosophila melanogaster e barley. Busulfan ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro (sui roditori e su cellule umane) e in vivo (roditori e umani). Diverse aberrazioni cromosomiche sono state osservate nelle cellule di pazienti in terapia con busulfan per via orale.

Busulfan appartiene a una classe di sostanze che sono potenzialmente carcinogenetiche sulla base del loro meccanismo d’azione. Alla luce dei dati sull’uomo, busulfan è stato classificato dall’IARC come un carcinogeno per l’uomo. La WHO ha concluso che c’è una relazione causale tra esposizione a busulfan e cancro. I dati disponibili sugli animali supportano il potenziale carcinogeno di busulfan. La somministrazione endovenosa di busulfan nel topo ha aumentato significativamente le incidenze di tumori timici e ovarici.

Busulfan è teratogeno nel ratto, topo e coniglio. Malformazioni e anomalie includono alterazioni significative nel sistema muscoloscheletrico, nell’incremento di peso corporeo e nelle dimensioni. Nelle femmine gravide di ratto busulfan produce sterilità nei neonati maschi e femmine a causa della mancanza di cellule germinali nei testicoli e nelle ovaie. Busulfan ha dimostrato di causare sterilità nei roditori. Busulfan ha indotto deplezione degli ovociti nelle femmine di ratto e sterilità nei ratti e nei criceti maschi.

Dosi ripetute di DMA hanno prodotto segni di tossicità epatica, prima come aumenti dei parametri enzimatici clinici, seguiti da alterazioni istopatologiche negli epatociti. Dosi più elevate possono produrre necrosi epatiche e danni epatici possono evidenziarsi dopo una singola esposizione ad alte dosi.

DMA è teratogeno nei ratti. Dosi di 400 mg/kg/die di DMA somministrate durante l’organogenesi hanno causato significative anomalie dello sviluppo. Le malformazioni includono serie anomalie a livello del cuore e/o dei vasi maggiori: un’arteriosi comune del tronco e nessuna arteriosi del dotto, una coartazione del tronco polmonare e delle arterie polmonari, difetti intraventricolari del cuore. Altre frequenti anomalie includono palatoschisi, anasarca e anomalie scheletriche delle vertebre e delle coste. DMA riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine. Una singola dose per via sottocutanea di 2,2 g/kg somministrata al quarto giorno di gestazione interrompeva la gravidanza nel 100% dei criceti testati. Nei ratti una dose giornaliera di 450 mg/kg somministrata per 9 giorni ha causato una spermatogenesi inattiva.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Dimetilacetammide

Macrogol 400.

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Non utilizzare siringhe in policarbonato con Busilvex.

6.3Periodo di validità

Flaconcini: 3 anni

Soluzione diluita:

La stabilità chimica e fisica in uso, dopo la diluizione in soluzione iniettabile glucosata al 5% o di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), è stata dimostrata per:

- 8 ore (incluso il tempo dell’infusione) dopo diluizione, se conservata a 20 °C 5 °C

- 12 ore dopo diluizione, se conservata a 2 °C – 8 °C, seguita da 3 ore di conservazione a 20 °C 5 °C (incluso il tempo dell’infusione).

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato subito dopo la diluizione.

Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non sono superiori alle condizioni sopracitate quando la diluizione viene fatta in condizioni controllate e validate di asetticità.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare dopo la diluizione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

10 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini di vetro trasparente (tipo I) con tappo a pressione in gomma butile coperto da un cappuccio sigillante in alluminio color porpora con linguetta a strappo.

Confezione multipla contenente 8 (2 confezioni da 4) flaconcini.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione di Busilvex

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e il corretto smaltimento dei prodotti antitumorali.

Tutte le procedure di trasferimento devono essere condotte in condizione di asepsi, preferibilmente sotto cappa a flusso laminare.

Come per altri prodotti citotossici, cautela deve essere posta nel maneggiare e preparare la soluzione di Busilvex:

-si raccomanda l’uso di guanti e indumenti protettivi

-se Busilvex o la soluzione nella quale è stato diluito Busilvex dovesse entrare in contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente con acqua.

Calcolo della quantità di Busilvex da diluire e del diluente

Busilvex deve essere diluito prima dell’uso o in soluzione iniettabile a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o in soluzione iniettabile glucosata al 5%.

La quantità del diluente deve essere 10 volte il volume di Busilvex, per assicurare che la concentrazione finale di busulfan sia circa 0,5 mg/ml.

A titolo esemplificativo, la quantità di Busilvex e di diluente da somministrare andrebbe così calcolata:

per un paziente di Y kg di peso corporeo:

Quantità di Busilvex

Y (kg) x D (mg/kg) ) = A ml di Busilvex da diluire 6 (mg/ml)

Y: peso corporeo del paziente in kg

D: dose di Busilvex (vedere paragrafo 4.2)

Quantità di diluente

(A ml Busilvex) x (10) = B ml di diluente

Per preparare la soluzione finale per l’infusione, aggiungere (A) ml di Busilvex a (B) ml di diluente (soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o soluzione iniettabile glucosata al 5%)

Preparazione della soluzione per l’infusione

Busilvex deve essere preparato da personale sanitario qualificato utilizzando procedure di trasferimento in condizioni di sterilità. Utilizzare una siringa (non di policarbonato) con ago:

-rimuovere dal flaconcino il volume calcolato di Busilvex

-immettere il contenuto della siringa in una sacca per endovena ( o in una siringa) che contenga già la quantità calcolata di diluente selezionato. Aggiungere sempre Busilvex al diluente, non aggiungere il diluente a Busilvex. Non mettere Busilvex in una sacca per endovena che non contenga una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%

-la soluzione diluita deve essere miscelata completamente, agitando parecchie volte.

Dopo la diluizione, 1 ml di soluzione per infusione contiene 0,5 mg di busulfan.

Una volta diluito, Busilvex è una soluzione limpida ed incolore.

Istruzioni per l’uso

Prima e dopo ciascuna infusione, lavare bene il condotto del catetere a permanenza con circa 5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%.

Non far scorrere rapidamente il farmaco residuo nel tubo di somministrazione poichè l’infusione rapida di Busilvex non è stata testata e non è raccomandata .

L’intera dose prescritta di Busilvex deve essere rilasciata in 2 o 3 ore in base al regime di condizionamento.

Piccoli volumi possono essere somministrati con siringhe elettriche entro 2 ore. In questo caso si deve utilizzare un set di infusione con un minimo spazio di innesco (0,3-0,6 ml), riempito con la soluzione prima dell’inizio dell’effettiva infusione con Busilvex e poi lavare con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%.

Non effettuare l’infusione di Busilvex in concomitanza con un’altra soluzione endovenosa.

Con Busilvex non utilizzare siringhe di policarbonato.

Farmaco solo monouso. Deve essere utilizzata solo una soluzione trasparente senza nessuna particella.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per i prodotti citotossici.

7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Francia

8 NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/254/002

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: luglio 2003.

Data dell'ultimo rinnovo: luglio 2008

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema/europa.eu

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