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Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome del farmacoCabometyx
Codice ATCL01XE26
Principio Attivocabozantinib s-malate
ProduttoreIpsen Pharma

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 20 mg di cabozantinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 15,54 mg di lattosio.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 40 mg di cabozantinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 31,07 mg di lattosio.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 60 mg di cabozantinib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 46,61 mg di lattosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono gialle, rotonde, senza linee di incisione, con la dicitura "XL" impressa su un lato e il numero "20" impresso sull'altro lato.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono gialle di forma triangolare, senza linee di incisione, con la dicitura "XL" impressa su un lato e il numero "40" impresso sull'altro lato.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono gialle di forma ovale, senza linee di incisione, con la dicitura "XL" impressa su un lato e il numero "60" impresso sull'altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

CABOMETYX è indicato per il trattamento del carcinoma renale (Renal Cell Carcinoma, RCC) avanzato negli adulti precedentemente trattati conterapia contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).

4.2Posologia e modo di somministrazione

La terapia con CABOMETYX deve essere iniziata da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Posologia

Le compresse di CABOMETYX (cabozantinib) e le capsule di COMETRIQ (cabozantinib) non sono bioequivalenti e non devono essere utilizzate in maniera intercambiabile (vedere paragrafo 5.2). In caso di necessità di passaggio da cabozantinib in capsule a cabozantinib in compresse, il paziente deve proseguire il trattamento ad una dose di CABOMETYX non superiore a 60 mg o alla dose in uso di COMETRIQ (a seconda di quale sia più bassa).

La dose raccomandata di CABOMETYX è di 60 mg, una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando il paziente non ha più beneficio clinico dalla terapia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

La gestione delle sospette reazioni avverse al farmaco potrebbe richiedere l'interruzione temporanea e/o la riduzione della dose di CABOMETYX (vedere Tabella 1). Quando è necessaria la riduzione della dose, si raccomanda di passare a 40 mg al giorno e poi a 20 mg al giorno. Si raccomanda l'interruzione della somministrazione per la gestione di tossicità di grado 3 CTCAE o superiore oppure di tossicità intollerabili di grado 2. Si raccomanda la riduzione della dose per eventi che, qualora dovessero persistere, potrebbero diventare gravi o intollerabili.

Se il paziente dimentica una dose, questa non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore alla dose successiva.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla modifica della dose di CABOMETYX in caso di reazioni avverse

reazione avversa e gravità

Modifica del trattamento

 

 

Reazioni avverse di grado 1 e 2

Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose.

tollerabili e facili da gestire

Valutare l'aggiunta di una terapia di supporto, come indicato.

 

 

 

Reazioni avverse di grado 2 intollerabili

Interrompere il trattamento finché la gravità della reazione

e che non possono essere gestite

avversa non si è ridotta a un grado ≤ 1.

mediante una riduzione della dose o una

Aggiungere una terapia di supporto, come indicato.

terapia di supporto

 

 

Valutare la ripresa del trattamento ad una dose ridotta.

 

 

Reazioni avverse di grado 3 (ad

Interrompere il trattamento finché la gravità della reazione

eccezione di anomalie non clinicamente

avversa non si è ridotta a un grado ≤ 1.

rilevanti nei parametri di laboratorio)

Aggiungere una terapia di supporto, come indicato.

 

 

Riprendere il trattamento a una dose ridotta.

 

 

Reazioni avverse di grado 4 (ad

Interrompere il trattamento.

eccezione di anomalie non clinicamente

Istituire una terapia medica appropriata.

rilevanti nei parametri di laboratorio)

 

 

Se la gravità della reazione avversa si riduce a un grado ≤ 1,

 

riprendere il trattamento a una dose ridotta.

 

Se la reazione avversa non si risolve, interrompere

 

definitivamente il trattamento con CABOMETYX.

 

 

Nota: i gradi di tossicità sono classificati in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI- CTCAE v4)

Medicinali concomitanti

Medicinali concomitanti che sono potenti inibitori di CYP3A4 devono essere utilizzati con cautela. Deve essere evitato l'utilizzo cronico di medicinali concomitanti che sono potenti induttori di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo che presenti una capacità minima o nulla di indurre o inibire CYP3A4.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose specifico per l'utilizzo di cabozantinib nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Razza

Sono disponibili pochi dati relativi alla somministrazione di cabozantinib in pazienti di razza non caucasica.

Pazienti con compromissione renale

Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L'uso di cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave, in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.

Pazienti con compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la dose raccomandata corrisponde a 40 mg una volta al giorno. I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi e se necessario, si deve considerare un aggiustamento della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). L'uso di cabozantinib

non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave, in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.

Pazienti con compromissione cardiaca

Sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione cardiaca. Non possono essere fornite raccomandazioni specifiche relativamente alla dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di cabozantinib nei bambini ed adolescenti di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

CABOMETYX è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere e non frantumate. I pazienti devono essere informati del fatto che non devono assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non devono assumere cibo per almeno 1 ora dopo l’assunzione della dose CABOMETYX.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Poiché la maggior parte degli eventi possono verificarsi nella fase iniziale del trattamento, il medico deve valutare il paziente attentamente nel corso delle prime 8 settimane di trattamento per stabilire la necessità di modifiche della dose. Gli eventi che normalmente hanno un esordio precoce includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, proteinuria ed eventi gastrointestinali (dolore addominale, infiammazione delle mucose, costipazione, diarrea, vomito).

Le riduzioni del dosaggio e le interruzioni delle somministrazioni a causa di un evento avverso si sono verificate rispettivamente nel 59,8 % e nel 70 % dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico principale. Nel 19,3 % dei pazienti sono state richieste due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose era di 55 giorni e di 38 giorni per la prima interruzione della somministrazione.

Perforazioni e fistole

Con cabozantinib sono state osservate gravi perforazioni e fistole gastrointestinali , talvolta fatali. I pazienti che presentano malattia infiammatoria intestinale (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite), infiltrazione neoplastica del tratto gastrointestinale o complicanze dovute a una precedente chirurgia gastrointestinale (in particolare, quando associate ad una guarigione ritardata o incompleta), devono essere valutati in maniera accurata prima di iniziare una terapia con cabozantinib e, successivamente, devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi di perforazioni o fistole, compresi gli ascessi. La comparsa di diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fistole anali. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con perforazione o fistola gastrointestinale che non possono essere gestite in modo adeguato.

Eventi tromboembolici

Con cabozantinib sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa, compresa embolia polmonare, ed eventi di tromboembolia arteriosa. Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio per questi eventi o che hanno anamnesi positiva per tali eventi. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o altre complicanze tromboemboliche arteriose clinicamente significative.

Emorragia

Con cabozantinib sono stati osservati eventi emorragici severi. I pazienti con precedenti di sanguinamento severo prima dell'inizio del trattamento devono essere valutati attentamente prima di iniziare la terapia con

cabozantinib. Cabozantinib non deve essere somministrato ai pazienti che presentano o che sono a rischio di emorragia severa

Complicanze correlate alla guarigione di ferite

Con cabozantinib sono state osservate complicanze correlate alla guarigione di ferite. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, compreso un intervento di chirurgia dentale, laddove possibile. La decisione di riprendere la terapia con cabozantinib dopo l'intervento deve essere basata sulla valutazione clinica dell'adeguata guarigione della ferita. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con complicanze nel processo di cicatrizzazione che richiedono un intervento medico.

Ipertensione

È stata osservata ipertensione in corso di trattamento con cabozantinib. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Durante il trattamento con cabozantinib tutti i pazienti devono essere monitorati per l'ipertensione e sottoposti a una terapia antipertensiva standard, se necessario. In caso di ipertensione persistente nonostante l'uso di antipertensivi, la dose di cabozantinib deve essere ridotta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta in caso di ipertensione severa e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib. Nel caso di una crisi ipertensiva, la somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta.

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare

Con cabozantinib è stata osservata sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (Palmar-Plantar Erythrodysesthesia syndrome, PPES). In casi di PPES severa, occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere ripreso a una dose più bassa quando la PPES si è ridotta al grado 1.

Proteinuria

Con cabozantinib è stata osservata proteinuria. Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente durante il trattamento con cabozantinib. L'assunzione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile

Con cabozantinib è stata osservata sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS), conosciuta anche come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Questa sindrome deve essere considerata in qualsiasi paziente che presenti sintomi multipli, compresi crisi convulsive, cefalea, disturbi visivi, stato confusionale o alterazioni della funzione mentale. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto in pazienti con RPLS.

Prolungamento dell'intervallo QT

Cabozantinib deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT, pazienti che assumono antiaritmici o pazienti con malattie cardiache preesistenti, bradicardia o disturbi degli elettroliti. Quando si utilizza cabozantinib, deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico in corso di trattamento con elettrocardiogramma (ECG) e degli elettroliti sierici (calcio, potassio e magnesio).

Induttori e inibitori di CYP3A4

Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha causato un aumento dell'esposizione plasmatica a cabozantinib. Si richiede cautela durante la somministrazione di cabozantinib con agenti che sono potenti inibitori di CYP3A4.

La somministrazione concomitante di cabozantinib e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell'esposizione plasmatica a cabozantinib. Ne consegue che la somministrazione cronica di agenti che sono potenti induttori di CYP3A4 con cabozantinib deve essere evitata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Substrati della glicoproteina P

Cabozantinib è un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell'assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori di MRP2

La somministrazione di inibitori di MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib. Pertanto, l'uso concomitante di inibitori di MRP2 (ad es. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve essere valutato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze relative agli eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazione con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Effetto di altri medicinali su cabozantinib

Inibitori e induttori di CYP3A4

La somministrazione di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), un potente inibitore di CYP3A4, in volontari sani ha diminuito la clearance di cabozantinib del 29% e ha aumentato del 38% l'esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC) dopo dose singola. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) e cabozantinib deve essere valutata con cautela.

La somministrazione di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), un potente induttore di CYP3A4, in volontari sani ha aumentato la clearance di cabozantinib di 4,3 volte e ha diminuito del 77% l'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo dose singola. La somministrazione cronica concomitante di potenti induttori di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di piante medicinali contenenti erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) e cabozantinib deve quindi essere evitata.

Agenti che modificano il pH gastrico

La co-somministrazione dell'inibitore di pompa protonica esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con una dose singola di 100 mg di cabozantinib a volontari sani non ha determinato effetti clinicamente significativi sull'esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC). Non è indicato alcun aggiustamento della dose quando agenti gastrici che modificano il pH (come inibitori di pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 ed antiacidi) vengono co-somministrati con cabozantinib.

Inibitori di MRP2

Dati ottenuti in vitro dimostrano che cabozantinib è un substrato di MRP2. Pertanto la somministrazione di inibitori di MRP2 può determinare aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.

Agenti sequestranti della bile

Gli agenti sequestranti della bile come colestiramina e colestagel possono interagire con cabozantinib e inficiarne l'assorbimento (o il riassorbimento), causando una potenziale diminuzione dell'esposizione (vedere paragrafo 5.2). La rilevanza clinica di queste possibili interazioni non è nota.

Effetto di cabozantinib su altri medicinali

L'effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica dei contraccettivi steroidei non è stato valutato. Poiché non può essere garantito un effetto contraccettivo inalterato, si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo come un metodo di barriera.

Substrati della glicoproteina P

Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della P-gp in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell'assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in pazienti di sesso maschile e femminile

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante il trattamento con cabozantinib. Anche le partner di pazienti maschi che stanno assumendo cabozantinib devono evitare la gravidanza. Devono essere utilizzati metodi efficaci di contraccezione da parte dei pazienti di sesso maschile e femminile e dei loro partner nel corso della terapia e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia. Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati "metodi di contraccezione efficaci", essi devono essere utilizzati assieme a un altro metodo, come un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non esistono studi in donne in gravidanza in trattamento con cabozantinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Cabozantinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con questo medicinale.

Allattamento

Non è noto se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa dei potenziali danni per il bambino, le madri devono interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con cabozantinib e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia.

Fertilità

Non vi sono dati sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di risultati non clinici relativi alla sicurezza, la fertilità degli uomini e delle donne può essere compromessa dal trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 5.3). Sia gli uomini che le donne devono essere invitati a chiedere consiglio e a valutare procedure di preservazione della fertilità prima del trattamento.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Cabozantinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse quali affaticamento e debolezza sono state associate a cabozantinib. Si raccomanda quindi cautela quando si guida o si utilizzano macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse gravi più comuni associate a cabozantinib sono dolore addominale (3%), effusione pleurica (3%), diarrea (2%) e nausea (2%). Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (manifestatesi in almeno il 25% dei pazienti) includono diarrea (74%), affaticamento (56%), nausea (50%), diminuzione dell'appetito (46%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (42%), ipertensione (37%), vomito (32%), diminuzione del peso (31%) e costipazione (25%).

Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alle categorie di frequenza. Le frequenze sono basate su tutti i gradi e sono definite come: molto comuni

(≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10) e non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100). All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse segnalate con cabozantinib

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

sistemi e organi

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e infestazioni

 

ascesso

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

anemia

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

 

 

Patologie endocrine

ipotiroidismo

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

diminuzione dell’appetito,

disidratazione

 

metabolismo e della

ipofosfatemia,

 

 

nutrizione

ipoalbuminemia,

 

 

 

ipomagnesiemia,

 

 

 

iponatremia, ipokaliemia,

 

 

 

iperkaliemia, ipocalcemia,

 

 

 

iperbilirubinemia

 

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

disgeusia, cefalea,

 

convulsione

nervoso

capogiro

 

 

 

 

 

 

Patologie dell'orecchio

 

tinnito

 

e del labirinto

 

 

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

ipertensione

embolia polmonare

 

 

 

 

 

Patologie respiratorie,

disfonia, dispnea, tosse

 

 

toraciche e

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

diarrea, nausea, vomito,

dolore addominale

fistola anale, pancreatite

gastrointestinali

stomatite, costipazione,

superiore, malattia da

 

 

dolore addominale,

reflusso gastroesofageo,

 

 

dispepsia

emorroidi

 

 

 

 

 

Patologie epatobiliari

 

 

epatite colestatica

 

 

 

 

Patologie della cute e

sindrome da

prurito, alopecia

 

del tessuto sottocutaneo

eritrodisestesia palmo-

 

 

 

plantare, eruzione

 

 

 

cutanea, cute secca

 

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

dolore agli arti, spasmi

 

osteonecrosi della

muscoloscheletrico e

muscolari, artralgia

 

mandibola/mascella

del tessuto connettivo

 

 

 

 

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

sistemi e organi

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

proteinuria

 

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

affaticamento,

edema periferico

 

condizioni relative alla

infiammazione della

 

 

sede di

mucosa, astenia

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

riduzione di peso,

 

 

 

aumento sierico di alanina

 

 

 

aminotransferasi,

 

 

 

aspartato

 

 

 

aminotransferasi, fosfatasi

 

 

 

alcalina (ALT, AST,

 

 

 

ALP), aumento della

 

 

 

creatinina, aumento dei

 

 

 

trigliceridi, iperglicemia,

 

 

 

ipoglicemia,

 

 

 

linfocitopenia,

 

 

 

neutropenia,

 

 

 

trombocitopenia, aumento

 

 

 

di gamma glutamil

 

 

 

transferasi (GGT)),

 

 

 

aumento della amilasi,

 

 

 

aumento del colesterolo

 

 

 

ematico, aumento della

 

 

 

lipasi

 

 

 

 

 

 

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati relativi alle seguenti reazioni sono basati su pazienti a cui è stato somministrato CABOMETYX 60 mg una volta al giorno per via orale nello studio principale sul RCC (paragrafo 5.1).

Perforazione gastrointestinale

Sono state segnalate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% dei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib (3/331). Tali eventi erano di grado 2 o 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,0 settimane. Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate perforazioni con esito fatale.

Fistole

Sono state segnalate fistole nell'1,2% (4/331) dei pazienti trattati con cabozantinib, tra cui fistole anali nello 0,6% (2/331) dei pazienti trattati con cabozantinib. Un evento era di grado 3, i restanti erano di grado 2. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 30,3 settimane.

Emorragia

L'incidenza di eventi emorragici gravi (grado ≥ 3) nei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib è stata del 2,1% (7/331). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 20,9 settimane. Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate emorragie con esito fatale.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

In questo studio non sono stati segnalati casi di RPLS, ma sono stati riportati in altri studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell'allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di cabozantinib e non è stato determinato quali possano essere i sintomi in seguito a sovradosaggio.

Qualora si sospetti sovradosaggio, l'assunzione di cabozantinib deve essere interrotta e deve essere predisposta una terapia di supporto. I parametri clinici metabolici di laboratorio devono essere monitorati almeno settimanalmente o secondo quando considerato adeguato dal punto di vista clinico, al fine di valutare qualsiasi possibile tendenza a variazioni. Le reazioni avverse associate al sovradosaggio devono essere trattate con una terapia sintomatica.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE26.

Meccanismo d'azione

Cabozantinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce diversi recettori tirosin chinasici (receptor tyrosine kinases, RTK) coinvolti nella crescita tumorale e nell'angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella farmacoresistenza e nella progressione metastatica del cancro. Cabozantinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di una serie di chinasi ed è stato individuato come un inibitore di MET (recettore proteico del fattore di crescita epatocitario) e dei recettori di VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare). Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, tra cui il recettore di GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore KIT (fattore delle cellule staminali), TRKB, FLT3e TIE-2.

Effetti farmacodinamici

In una vasta gamma di modelli tumorali pre-clinici, cabozantinib ha mostrato effetti di inibizione della crescita tumorale, regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi correlati alla dose.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico controllato in pazienti affetti da cancro midollare della tiroide è stato osservato un aumento dell'intervallo QT, corretto secondo Fridericia (QTcF), di 10 - 15 ms rispetto al basale il giorno 29 (ma non il giorno 1) dopo l'inizio del trattamento con cabozantinib (a una dose di 140 mg una volta al giorno). Tale effetto non è stato associato a una modifica della morfologia dell'onda cardiaca o ad alterazioni del ritmo cardiaco. Nessun soggetto trattato con cabozantinib in questo studio, così come nessun soggetto trattato con cabozantinib (a una dose di 60 mg) nello studio sul RCC, ha presentato un QTcF > 500 ms.

Efficacia e sicurezza cliniche

Dati clinici nel carcinoma renale

La sicurezza e l'efficacia di CABOMETYX sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III. Pazienti (N = 658) con RCC in fase avanzata con componente a cellule chiare, che erano stati precedentemente trattati con almeno 1 inibitore del recettore tirosin chinasico di VEGF (VEGFR TKI) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere CABOMETYX (N = 330) o everolimus (N = 328). I pazienti potevano essere stati precedentemente trattati con altre terapie, comprese citochine e anticorpi diretti contro VEGF, contro il recettore PD-1 (programmed death 1) o i suoi ligandi. Era consentita la partecipazione di

pazienti con metastasi cerebrali trattate. La sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è stata valutata da un comitato di revisione indipendente dei dati radiologici in cieco e l'analisi primaria è stata eseguita sui primi 375 pazienti randomizzati. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 mesi, e successivamente ogni 12 settimane.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili nel braccio trattato con CABOMETYX e in quello trattato con everolimus. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (75%), con un'età mediana di 62 anni. Il 71% dei pazienti era stato precedentemente trattato con un solo inibitore VEGFR TKI; nel 41% dei pazienti il singolo inibitore VEGFR TKI ricevuto in precedenza era stato sunitinib. In base ai criteri del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSCKK) relativi alla categoria di rischio prognostico, nel 46% dei pazienti la prognosi era favorevole (0 fattori di rischio), nel 42% era intermedia (1 fattore di rischio) e nel 13% era sfavorevole (2 o 3 fattori di rischio). Nel 54% dei pazienti 3 o più organi, tra cui polmoni (63%), linfonodi (62%), fegato (29%) e ossa (22%), presentavano malattia metastatica. La durata mediana del trattamento è stata di 7,6 mesi (intervallo 0,3 - 20,5) per i pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX e di 4,4 mesi (intervallo 0,21 - 18,9) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella PFS per CABOMETYX rispetto a everolimus (Figura 1 e Tabella 3). Un'analisi ad interim programmata della OS, eseguita al momento dell'analisi della PFS, non ha raggiunto il limite di significatività statistica fissato per l'analisi ad interim (HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). In una successiva analisi ad interim non programmata della OS, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo per i pazienti randomizzati a CABOMETYX rispetto a everolimus (valore mediano di 21,4 mesi rispetto a 16,5 mesi; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2).

Analisi esplorative della PFS e della OS nella popolazione intent-to-treat (ITT) hanno anche mostrato risultati coerenti a favore di CABOMETYX rispetto a everolimus in diversi sottogruppi definiti in base a età (< 65 anni rispetto a ≥ 65), sesso, gruppo di rischio MSKCC (favorevole, intermedio, sfavorevole), stato ECOG (0 rispetto a 1), tempo dalla diagnosi alla randomizzazione (< 1 anno rispetto a ≥ 1 anno), stato di tumorale di MET (elevato rispetto a basso rispetto a non noto), metastasi ossee (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali e ossee (assenza rispetto a presenza), numero di inibitori VEGFR TKI precedenti (1 rispetto a ≥ 2), durata del primo trattamento con inibitore VEGFR TKI (≤ 6 mesi rispetto a > 6 mesi).

I risultati relativi al tasso di risposta obiettiva sono riepilogati nella Tabella 4.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici (primi 375 pazienti randomizzati)

liberada

rvuSiv a l

1,0

0,9

 

 

sopravvivenza

progressione

0,8

 

 

free

0,7

 

io n -

0,6

 

es s

0,5

 

r o g r

 

0,4

 

P

 

 

di f

 

Probabilità

baborPility o

0,3

0,2

 

 

 

 

0,1

 

 

0,0

 

Numero a rischio:

No. at Risk

 

CABOMETYX

Everolimusi

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

MMesio n th s

 

 

 

Tabella 3: Riepilogo dei risultati relativi alla PFS in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici

 

Popolazione inclusa nell'analisi

Popolazione intent-to-treat

 

primaria (primi 375 pazienti

 

 

 

randomizzati)

 

 

Endpoint

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

PFS mediana

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

(Intervallo di

 

 

 

 

Confidenza 95%),

 

 

 

 

mesi

 

 

 

 

Hazard Ratio

0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

(Intervallo di

 

 

 

 

Confidenza 95%),

 

 

 

 

valore p1

 

 

 

 

1 test dei ranghi logaritmici stratificato

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat)

 

1,0

globalesopravvivenzadi ivvruSllraevOfoilitya l

0,9

0,8

 

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

Probabilità orPb a b

0,3

0,2

 

 

0,1

 

0,0

 

Numero a rischio:

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

MMesio n th s

 

 

 

 

 

Tabella 4: Riepilogo dei risultati relativi al tasso di risposta obiettiva (ORR) in base alla revisione del comitato indipendente per i dati radiologici (IRC) e alla revisione dello sperimentatore

 

Popolazione intent-to-treat (IRC)

Popolazione intent-to-treat

 

 

 

(revisione dello sperimentatore)

Endpoint

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (solo risposte

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

parziali) (Intervallo

 

 

 

 

di Confidenza 95%)

 

 

 

 

Valore p1

p < 0,0001

p < 0,0001

Risposta parziale

17%

3%

24%

4%

Tempo mediano

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

alla prima risposta,

 

 

 

 

mesi (Intervallo di

 

 

 

 

Confidenza 95%)

 

 

 

 

Malattia stabile

65%

62%

63%

63%

come migliore

 

 

 

 

risposta

 

 

 

 

Malattia

12%

27%

9%

27%

progressiva come

 

 

 

 

migliore risposta

 

 

 

 

1 test del chi-quadro

 

 

 

 

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con CABOMETYX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma del rene e della pelvi renale (con l'esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma

mesoblastico, carcinoma della midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2. per informazioni sull’uso pediatrico)

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di cabozantinib, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib vengono raggiunti da 2 a 3 ore dopo la dose. I profili concentrazione plasmatica-tempo mostrano un secondo picco di assorbimento circa 24 ore dopo la somministrazione; ciò suggerisce che cabozantinib possa essere soggetto a ricircolo enteroepatico.

La somministrazione ripetuta giornaliera di cabozantinib alla dose di 140 mg per 19 giorni ha determinato un accumulo medio di circa 4 - 5 volte di cabozantinib (sulla base dei valori di AUC) rispetto alla somministrazione di una singola dose; lo stato stazionario è stato raggiunto intorno al giorno 15.

Un pasto con alimenti ricchi di grassi ha aumentato moderatamente i valori di Cmax e di AUC (rispettivamente del 41% e del 57%) rispetto a condizioni di digiuno in volontari sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di 140 mg di cabozantinib. Non vi sono informazioni sul preciso effetto del cibo quando quest'ultimo è assunto 1 ora dopo la somministrazione di cabozantinib.

Non è stato possibile dimostrare la bioequivalenza tra le formulazioni di cabozantinib in capsule (COMETRIQ) e in compresse (CABOMETYX) dopo una singola dose di 140 mg in soggetti sani. È stato osservato un aumento del 19% nel valore di Cmax della formulazione in compresse (CABOMETYX) rispetto alla formulazione in capsule (COMETRIQ). È stata osservata una differenza inferiore al 10% nel valore di AUC tra le formulazioni di cabozantinib in compresse (CABOMETYX) e in capsule (COMETRIQ).

Distribuzione

Cabozantinib è altamente legato alle proteine umane plasmatiche in vitro (≥ 99,7%). Sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, il volume di distribuzione (Vz) è pari a circa 319 L (errore

standard: ± 2,7%). Il legame con le proteine non è risultato alterato in soggetti con funzionalità epatica o renale lievemente o moderatamente compromessa.

Biotrasformazione

Cabozantinib è risultato essere metabolizzato in vivo. Quattro metaboliti erano presenti nel plasma a esposizioni (AUC) superiori al 10% del composto progenitore: XL184-N-ossido, il prodotto di scissione dell'ammide XL184, XL184 monoidrossisolfato e il prodotto di scissione solfato della 6-desmetilammide. I due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto di scissione dell'ammide XL184), che possiedono < 1% della potenza di inibizione delle chinasi target rispetto al composto progenitore cabozantinib, rappresentano ognuno < 10% dell'esposizione plasmatica totale correlata al farmaco.

Cabozantinib è un substrato del metabolismo di CYP3A4 in vitro, dal momento che un anticorpo neutralizzante diretto contro CYP3A4 ha inibito la formazione del metabolita XL184-N-ossido di oltre l'80% in un'incubazione in microsomi di fegato umano (HLM, human liver microsomes) catalizzata da NADPH; al contrario, anticorpi neutralizzanti diretti contro CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 non hanno avuto alcun effetto sulla formazione di metaboliti di cabozantinib. Un anticorpo neutralizzante diretto contro CYP2C9 ha mostrato un effetto minimo sulla formazione di metaboliti di cabozantinib (vale a dire, una riduzione < 20%).

Eliminazione

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su cabozantinib eseguita utilizzando i dati relativi a 318 pazienti con RCC e 63 volontari sani dopo la somministrazione orale di dosi di 60 mg, 40 mg e 20 mg, l'emivita plasmatica terminale di cabozantinib è risultata di circa 99 ore. La clearance media (CL/F) allo stato stazionario è stata stimata pari a 2,2 L/h. In un periodo di raccolta di 48 giorni dopo una dose singola di 14C- cabozantinib in volontari sani, circa l'81% della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle feci (54%) e nelle urine (27%).

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti

Compromissione renale

I risultati di uno studio condotto su pazienti con compromissione renale indicano che i rapporti della media geometrica dei minimi quadrati relativi ai valori plasmatici di Cmax e AUC0-inf di cabozantinib sono stati del 19% e del 30% più alti nei soggetti con compromissione renale lieve (IC 90% per Cmax dal 91,60% al 155,51%; per AUC0-inf dal 98,79% al 171,26%) e del 2% e del 6 - 7% più alti (IC 90% per Cmax dal 78,64% al 133,52%; per AUC0-inf dal 79,61% al 140,11%) nei soggetti con compromissione renale moderata rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. I pazienti con compromissione renale grave non sono stati studiati.

Compromissione epatica

I risultati di uno studio condotto su pazienti con compromissione epatica indicano che l'esposizione (AUC0- inf) è aumentata, rispettivamente, dell'81% e del 63% nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (IC 90% per AUC0-inf: dal 121,44% al 270,34% in caso di compromissione epatica lieve e dal 107,37% al 246,67% in caso di compromissione epatica moderata). I pazienti con compromissione epatica grave non sono stati studiati.

Razza

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha identificato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cabozantinib in base alla razza.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a livelli di esposizione simili a quelli dell'esposizione clinica e con possibile rilevanza nell'impiego clinico, sono le seguenti:

In studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani di durata fino a 6 mesi, gli organi bersaglio della tossicità sono risultati il tratto gastrointestinale, il midollo osseo, i tessuti linfoidi, il rene, il surrene e i tessuti dell'apparato riproduttivo. Il livello di esposizione al quale non è stato osservato alcun effetto avverso (NOAEL, no observed adverse effect level) per questi eventi era inferiore ai livelli di esposizione clinica nell'uomo alla dose terapeutica prevista.

Cabozantinib non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in una batteria standard di saggi di genotossicità. Cabozantinib non è risultato cancerogeno nel modello di topo rasH2 ad una esposizione lievemente superiore rispetto all'esposizione terapeutica destinata all’uomo.

Gli studi di fertilità nei ratti hanno mostrato una ridotta fertilità nei maschi e nelle femmine. Inoltre, è stata osservata ipospermatogenesi in cani maschi a livelli di esposizione inferiori a quelli clinici nell'uomo alla dose terapeutica prevista.

Sono stati realizzati studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli. Nei ratti, cabozantinib ha provocato perdita post-impianto, idrope fetale, palatoschisi/labioschisi, aplasia della cute e coda annodata o rudimentale. Nei conigli, cabozantinib ha causato modifiche dei tessuti molli del feto (dimensione ridotta della milza, lobo intermedio del polmone piccolo o mancante) e un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali totali. Il NOAEL per la tossicità embrio-fetale e i valori per la teratogenicità sono risultati inferiori ai livelli di esposizione clinica nell'uomo alla dose terapeutica prevista.

I ratti giovani (paragonabili a una popolazione pediatrica di età > 2 anni) a cui è stato somministrato cabozantinib hanno mostrato un aumento nei parametri relativi ai globuli bianchi, una diminuzione dell'ematopoiesi, un apparato riproduttivo femminile pubescente/immaturo (senza ritardo nell'apertura vaginale), anomalie nei denti, riduzione della densità e del contenuto minerale osseo, pigmentazione epatica e iperplasia linfoide nei linfonodi. I reperti uterini/ovarici e la diminuzione dell'ematopoiesi sono apparsi

transitori, mentre gli effetti sui parametri ossei e la pigmentazione epatica si sono mantenuti. I ratti giovani (correlabili a una popolazione pediatrica di età < 2 anni) hanno mostrato risultati simili per quanto riguarda gli effetti del trattamento, ma,a livelli di dose paragonabili, sono apparsi più sensibili alla tossicità legata a cabozantinib

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Contenuto della compressa

Cellulosa microcristallina

Lattosio anidro

Idrossipropilcellulosa

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Stearato di magnesio

Film di rivestimento

Ipromellosa 2910

Diossido di titanio (E171)

Triacetina

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni.

6.4Precauzioni speciali per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PCTFE con supporto in alluminio "push-through", contenente 7 compresse rivestite con film. Ogni scatola contiene 4 blister con 28 compresse rivestite con film.

Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino e tre contenitori di essiccante di gel di silice. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni speciali per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francia

8.NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

CABOMETYX 20 mg

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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