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Capecitabine Accord (capecitabine) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome del farmacoCapecitabine Accord
Codice ATCL01BC06
Principio Attivocapecitabine
ProduttoreAccord Healthcare Ltd

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 300 mg di capecitabina.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina.

Eccipiente con effetti noti:

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 7 mg di lattosio anidro.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 15 mg di lattosio anidro.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 25 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film

Le compresse rivestite con film sono di colore pesca chiaro, di forma biconvessa e oblunga, di 11,4 mm di lunghezza e 5,3 mm di larghezza, con impresso “150” su un lato e lisce sull’altro lato.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Le compresse rivestite con film sono di colore da bianco a biancastro, di forma biconvessa e oblunga, di 14,6 mm di lunghezza e 6,7 mm di larghezza, con impresso “300” su un lato e lisce sull’altro lato.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film

Le compresse rivestite con film sono di colore pesca, di forma biconvessa e oblunga, di 15,9 mm di lunghezza e 8,4 mm di larghezza, con impresso “500” su un lato e lisce sull’altro lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Capecitabina Accord è indicato:

- per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).

-per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).

-per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione con un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

-in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia

citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina.

- come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per le quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Capecitabina Accord deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici.

Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosi iniziali di Capecitabina Accord di 1250 mg/m2 e 1000 mg/m2 sono dettagliati rispettivamente nelle Tabelle 1 e 2.

Posologia

Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1)

Monoterapia

Carcinoma del colon, del colon-retto e della mammella

Nel trattamento in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m2, somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2500 mg/m2) per 14 giorni, seguita da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandata per la durata di 6 mesi.

Terapia di associazione

Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico

Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800 - 1000 mg/m2, se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m2 due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m2 se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan 200 mg/m2 il giorno 1.L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino.

Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.

Carcinoma della mammella

In associazione con docetaxel, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico è 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1

ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una pre-medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.

Calcolo della dose di Capecitabina Accord

Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale 1250 mg/m2

Dose di 1250 mg/m2 (due volte al giorno)

 

Dose piena

Numero di compresse da

Dose ridotta

Dose ridotta

 

1250 mg/m2

150 mg, 300 mg e/o

(75%)

(50%)

 

500 mg per ciascuna

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

somministrazione (da

 

 

assumere al mattino e alla

 

 

 

 

 

sera)

 

 

 

Superficie

Dose per singola

150 m

300 m

500 m

Dose per

Dose per

corporea

somministrazione

g

g

g

singola

singola

(m2 )

(mg)

 

 

 

somministrazio

somministrazio

 

 

 

 

 

ne (mg)

ne (mg)

≤1,26

-

-

1,27 – 1,38

-

1,39 – 1,52

-

1,53 – 1,66

-

-

1,67 – 1,78

-

1,79 – 1,92

-

1,93 – 2,06

-

-

2,07 – 2,18

-

≥2,19

-

Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1000 mg/m2

Dose di 1000 mg/m2 (due volte al giorno)

 

 

Dose piena

 

Numero di

Dose ridotta (75%)

Dose ridotta (50%)

 

 

1000 mg/m2

compresse da

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

150 mg, 300 mg

 

 

 

e/o 500 mg per

 

 

 

 

 

 

 

ciascuna

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

(da assumere al

 

 

 

 

 

mattino e alla

 

 

 

 

 

 

 

sera)

 

 

 

 

 

Superficie

Dose per singola

 

 

 

Dose per singola

Dose per singola

 

corporea

somministrazione

mg

 

mg

 

mg

 

somministrazione

somministrazione

 

(m2)

(mg)

 

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

 

≤1,26

 

-

 

 

 

1,27 – 1,38

-

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

1,79 – 1,92

-

 

 

 

 

1,93 – 2,06

-

 

-

 

 

Dose di 1000 mg/m2 (due volte al giorno)

 

 

Dose piena

 

Numero di

Dose ridotta (75%)

Dose ridotta (50%)

 

 

1000 mg/m2

 

compresse da

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

150 mg, 300 mg

 

 

 

e/o 500 mg per

 

 

 

 

 

 

 

ciascuna

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

(da assumere al

 

 

 

 

 

 

mattino e alla

 

 

 

 

 

 

 

sera)

 

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

-

 

 

 

≥2,19

-

 

 

 

Aggiustamenti posologici durante il trattamento: Generale

La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente possono diventare serie o letali, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati sulla necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono riportate le modifiche della dose raccomandate in caso di tossicità:

Capecitabina Accord 150 mg e 500 mg compresse rivestite con film

Tabella 3 Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)

 

Gradi* di tossicità

 

Modifiche posologiche durante

Aggiustamento

 

 

 

un ciclo di terapia

posologico per il ciclo

 

 

 

 

successivo/dose

 

 

 

 

(% della dose iniziale)

Grado 1

 

Mantenere il livello della dose

Mantenere il livello della

 

 

 

 

dose

Grado 2

 

 

 

 

 

 

 

- Prima comparsa

 

Interruzione del trattamento fino al

100%

- Seconda comparsa

 

75%

- Terza comparsa

 

 

50%

- Quarta comparsa

 

Interruzione permanente del

Non applicabile

 

 

 

trattamento

 

Grado 3

 

 

 

 

 

 

 

- Prima comparsa

 

Interruzione del trattamento fino al

75%

- Seconda comparsa

 

50%

- Terza comparsa

 

Interruzione permanente del

Non applicabile

 

 

 

trattamento

 

Grado 4

 

 

 

 

 

 

 

- Prima comparsa

 

Interruzione permanente

50%

 

 

 

o

 

 

 

 

Gradi* di tossicità

 

Modifiche posologiche durante

Aggiustamento

 

 

un ciclo di terapia

posologico per il ciclo

 

 

 

successivo/dose

 

 

 

(% della dose iniziale)

 

 

Qualora la continuazione del

 

 

 

trattamento rappresentasse un

 

 

 

vantaggio reale per il paziente,

 

 

 

interrompere il trattamento fino al

 

 

 

 

- Seconda comparsa

 

Interruzione permanente

Non applicabile

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Tabella 4 Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo).

 

 

 

Dose di 1250 mg/m2 (due volte al giorno)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose piena

Numero di compresse da 150 mg,

Dose ridotta

Dose ridotta

 

 

300 mg e/o 500 mg per ciascuna

(75%)

(50%)

 

1250 mg/m2

somministrazione (da assumere al

950 mg/m2

625 mg/m2

 

mattino e alla sera)

Superficie

Dose per

 

 

 

 

Dose per singola

Dose per singola

corporea (m2)

singola

150 mg

 

300 mg

500 mg

somministrazione

somministrazione

 

somministrazio

 

 

 

 

(mg)

(mg)

 

ne (mg)

 

 

 

 

 

 

≤1,26

-

 

-

1,27 - 1,38

 

-

1,39 - 1,52

-

 

1,53 - 1,66

-

 

-

1,67 - 1,78

 

-

1,79 - 1,92

-

 

1,93 - 2,06

-

 

-

2,07 - 2,18

 

-

≥2,19

-

 

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano-piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.

Ematologia

I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/L e/o conta piastrinica <100 x 109/L non devono essere trattati con capecitabina . Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/L o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/L, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali

Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali le modifiche della dose per tossicità devono essere eseguite in conformità alla precedente Tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro/ gli altri medicinale/i, la somministrazione di tutta la terapia deve essere posticipata fino al raggiungimento dei requisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico non correlate con capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.

Se l’altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.

Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali

Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali devono essere eseguite secondo la precedente Tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

Aggiustamenti posologici in particolari popolazioni di pazienti

Compromissione della funzione epatica

Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non esistono dati relativi all’insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

Compromissione della funzione renale

Capecitabina è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m2 nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m2 in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento , e la dose successiva deve essere aggiustata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di

30 ml/min, Capecitabina Accord deve essere interrotto. Queste raccomandazioni sugli aggiustamenti posologici in caso di compromissione della funzione renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche il paragrafo “Anziani” riportato di seguito).

Anziani

Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose

iniziale. Tuttavia i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

Quando capecitabina è stata usata in associazione ad altri medicinali, i pazienti anziani (≥65 anni), hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

-In associazione a docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un incrementato numero di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni

avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda una dose iniziale di capecitabina ridotta al 75% (950 mg/m2 due volte al giorno) in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni. Se non si manifestasse tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una

dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può essere cautamente incrementata a 1250 mg/m2 due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

Nelle indicazioni del carcinoma del colon retto, gastrico e della mammella non esiste un utilizzo rilevante di capecitabina nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Capecitabina Accord compresse rivestite con film devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dopo un pasto.

4.3Controindicazioni

Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con una fluoropirimidina.

Ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al fluorouracile.

Nei pazienti in cui sia nota la totale assenza di attività di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4).

Durante la gravidanza e l’allattamento.

Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.

Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.5).

Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità limitanti la dose

Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione delle dosi.

Diarrea

I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento superiore o uguale a (≥) 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione

La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in associazione a farmaci nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome mano-piede

Sindrome mano-piede nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia. La sindrome mano-piede di grado 1 è definita

come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Una persistente o severa sindrome mano-piede (Grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali che può incidere nell’identificazione del paziente. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con Capecitabina Accord.

Cardiotossicità

La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia. Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Ipo- o ipercalemia

Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo- o ipercalemia. In caso di pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico

I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito o disturbi elettrolitici

I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

Anticoagulanti cumarino-derivati

In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S-warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica

In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può

essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.

Compromissione della funzione renale

L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da moderata compromissione della funzione (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

La tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, mucositi, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD.

I pazienti con bassa o assente attività di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse severe, in grado di mettere in pericolo la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non può essere precisamente identificato, è noto che i pazienti con mutazioni certe omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD, che causano l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD (come determinato da analisi di laboratorio), hanno il maggior rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o fatali e non devono essere trattati con Capecitabina Accord (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è risultata sicura per pazienti con una totale assenza di attività DPD.

I pazienti con un parziale deficit di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti del gene DPYD) e per i quali il beneficio di Capecitabina Accord è considerato essere superiore ai rischi (prendendo in considerazione l’appropriatezza di un regime chemioterapico alternativo non-fluopirimidinico) devono essere trattati con estrema cautela e frequentemente monitorati con un aggiustamento di dose in accordo alla tossicità. Non ci sono sufficienti dati per raccomandare una dose specifica in pazienti con parziale attività di DPD misurata tramite test specifico.

In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

Complicanze oftalmologiche

I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.

Reazioni cutanee gravi

La capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il trattamento con capecitabina, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale.

Eccipienti

Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio- galattosio non devono assumere tale medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni con altri medicinali

Substrati del citocromo P-450 2C9

Oltre agli studi sul warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati e paragrafo 4.4.

Anticoagulanti cumarino-derivati

In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un aumento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.

Fenitoina-

Durante l’uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Acido folinico/acido folico

Uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica della capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata di capecitabina da sola a regimi intermittenti è 3000 mg/m2 al giorno, mentre quando la capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno. L’incremento di tossicità può essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e l’acido folico la tossicità incrementata può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati.

Sorivudina e analoghi

È stata riportata una interazione clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo la capecitabina non deve essere somministrata in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). È necessario osservare un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina, e l’inizio della terapia con capecitabina.

Antiacidi

È stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).

Allopurinolo

Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.

Interferone alfa

La dose massima tollerata di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m2 al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000 mg/m2 al giorno quando capecitabina era somministrata da sola.

Radioterapia

La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinata con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose

massima tollerata di capecitabina è 2000 mg/m2 al giorno, usando sia una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.

Oxaliplatino

Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab.

Bevacizumab

Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione con il cibo

In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere la capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Le donne potenzialmente fertili devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che la capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti . Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

Fertilità

Non vi sono dati sulla capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi della capecitabina hanno incluso femmine in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capecitabina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La capecitabina può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo globale di sicurezza della capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti.

Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.

Lista delle reazioni avverse in forma tabulare

Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella Tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella Tabella 6 per l’assunzione di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro

frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (1/10), comune (da 1/100 a < 1/10), non

comune (da 1/1.000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Capecitabina in monoterapia

La Tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata.

Tabella 5 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia

Sistema corporeo

Molto

Comune

Non comune

Raro/Molto Raro

 

comune

Tutti i gradi

Gravi e/o

(Esperienza post

 

Tutti i gradi

 

pericolosi per la

commercializzazione)

 

 

 

vita (grado 3-4) o

 

 

 

 

considerati

 

 

 

 

clinicamente

 

 

 

 

rilevanti

 

Infezioni ed

-

Infezione virale

Sepsi, Infezione

 

infestazioni

 

erpetica,

del tratto urinario,

 

 

 

Nasofaringite,

Cellulite,

 

 

 

Infezione del

Tonsillite,

 

 

 

tratto respiratorio

Faringite,

 

 

 

inferiore

Candidosi orale,

 

 

 

 

Influenza,

 

 

 

 

Gastroenterite,

 

 

 

 

Infezione fungina,

 

 

 

 

Infezione, Ascesso

 

 

 

 

dentale

 

Tumori benigni,

-

-

Lipoma

 

maligni e non

 

 

 

 

specificati

 

 

 

 

Patologie del

-

Neutropenia,

Neutropenia

 

sistema

 

Anemia

febbrile,

 

emolinfopoietico

 

 

Pancitopenia,

 

 

 

 

Granulocitopenia,

 

 

 

 

Trombocitopenia,

 

 

 

 

Leucopenia,

 

 

 

 

Anemia emolitica,

 

 

 

 

Aumento del

 

 

 

 

Rapporto

 

 

 

 

Internazionale

 

 

 

 

Normalizzato

 

 

 

 

(INR)/

 

 

 

 

Prolungamento del

 

 

 

 

tempo di

 

 

 

 

protrombina

 

Disturbi del

-

-

Ipersensibilità

 

sistema

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

Disturbi del

Anoressia

Disidratazione,

Diabete,

 

metabolismo e

 

Perdita di peso

Ipokaliemia,

 

della nutrizione

 

 

Disturbi

 

 

 

 

dell’appetito,

 

 

 

 

Malnutrizione,

 

 

 

 

Ipertrigliceridemia

 

Disturbi

-

Insonnia,

Stato confusionale,

 

psichiatrici

 

Depressione

Attacco di panico,

 

 

 

 

Depressione

 

 

 

 

dell’umore,

 

 

 

 

Riduzione della

 

 

 

 

libido

 

Sistema corporeo

Molto

Comune

Non comune

Raro/Molto Raro

 

comune

Tutti i gradi

Gravi e/o

(Esperienza post

 

Tutti i gradi

 

pericolosi per la

commercializzazione)

 

 

 

vita (grado 3-4) o

 

 

 

 

considerati

 

 

 

 

clinicamente

 

 

 

 

rilevanti

 

Patologie del

-

Mal di testa,

Afasia, Disturbi

Leucoencefalopatia

sistema nervoso

 

Letargia,

della memoria,

tossica

 

 

Capogiro,

Atassia, Sincope,

(molto raro)

 

 

Parestesia,

Disturbi

 

 

 

Disgeusia

dell’equilibrio,

 

 

 

 

Disturbi sensori,

 

 

 

 

Neuropatia

 

 

 

 

periferica

 

Patologie

-

Aumento della

Ridotta acuità

Stenosi del dotto

dell'occhio

 

lacrimazione,

visiva, Diplopia

lacrimale (raro),

 

 

Congiuntivite,

 

Disturbi della cornea

 

 

Irritazione

 

(raro), Cheratite

 

 

dell’occhio

 

(raro), Cheratite

 

 

 

 

puntata (raro)

Patologie

-

-

Vertigini, Dolore

 

dell'orecchio e del

 

 

all’orecchio

 

labirinto

 

 

 

 

Patologie

-

-

Angina instabile,

Fibrillazione

cardiache

 

 

Angina pectoris,

ventricolare (raro),

 

 

 

Ischemia

Prolungamento

 

 

 

miocardica,

dell’intervallo QT

 

 

 

Fibrillazione

(raro), Torsione di

 

 

 

atriale, Aritmia,

punta (raro),

 

 

 

Tachicardia,

Bradicardia (raro),

 

 

 

Tachicardia

Vasospasmo (raro)

 

 

 

sinusale,

 

 

 

 

Palpitazioni

 

Patologie

-

Tromboflebite

Trombosi venosa

 

vascolari

 

 

profonda,

 

 

 

 

Ipertensione,

 

 

 

 

Petecchie,

 

 

 

 

Ipotensione,

 

 

 

 

Vampate di calore,

 

 

 

 

Senso di freddo

 

 

 

 

alle estremità

 

Patologie

-

Dispnea,

Embolia

 

respiratorie,

 

Epistassi, Tosse,

polmonare,

 

toraciche e

 

Rinorrea

Pneumotorace,

 

mediastiniche

 

 

Emottisi, Asma,

 

 

 

 

Dispnea da sforzo

 

Sistema corporeo

Molto

Comune

Non comune

Raro/Molto Raro

 

comune

Tutti i gradi

Gravi e/o

(Esperienza post

 

Tutti i gradi

 

pericolosi per la

commercializzazione)

 

 

 

vita (grado 3-4) o

 

 

 

 

considerati

 

 

 

 

clinicamente

 

 

 

 

rilevanti

 

Patologie

Diarrea,

Emorragia

Ostruzione

 

gastrointestinali

Vomito,

gastrointestinale,

intestinale, Ascite,

 

 

Nausea,

Stipsi, Dolore

Enterite Gastrite,

 

 

Stomatite,

all’addome

Disfagia, Dolore

 

 

Dolore

superiore,

all’addome

 

 

addominale

Dispepsia,

inferiore,

 

 

 

Flatulenza,

Esofagite, Disturbi

 

 

 

Secchezza delle

addominali,

 

 

 

fauci

Malattia da

 

 

 

 

reflusso

 

 

 

 

gastroesofageo,

 

 

 

 

Colite, Sangue

 

 

 

 

nelle feci

 

Patologie

-

Iperbilirubinemia,

Ittero

Insufficienza epatica

epatobiliari

 

Anomalie nei test

 

(raro), Epatite

 

 

di funzionalità

 

colestatica (raro)

 

 

epatica

 

 

Patologie della

Sindrome da

Rash, Alopecia,

Vescicola,

Lupus eritematoso

cute e del tessuto

eritrodisestesia

Eritema, Pelle

Ulcerazione della

cutaneo (raro), Gravi

sottocutaneo

palmo-

secca, Prurito,

pelle, Rash,

reazioni cutanee,

 

plantare**

Iperpigmentazione

Orticaria, Reazione

quali sindrome di

 

 

cutanea, Rash

da fotosensitività,

Stevens-Johnson e

 

 

maculare,

Eritema palmare,

necrolisi epidermica

 

 

Desquamazione

Rigonfiamento

tossica (molto raro)

 

 

della pelle,

facciale, Porpora,

(vedere paragrafo

 

 

Dermatite,

Sindrome da

4.4)

 

 

Disturbi della

“rievocazione”

 

 

 

pigmentazione,

della radiazione

 

 

 

Disturbi ungueali

 

 

Patologie del

-

Dolore

Rigonfiamento

 

sistema

 

all’estremità,

delle articolazioni,

 

muscoloscheletrico

 

Dolore alla

Dolore osseo,

 

e del tessuto

 

schiena, Artralgia

Dolore facciale,

 

connettivo

 

 

Rigidità

 

 

 

 

muscoloscheletrica,

 

 

 

 

Debolezza

 

 

 

 

muscolare

 

Patologie renali e

-

-

Idronefrosi,

 

urinarie

 

 

Incontinenza

 

 

 

 

urinaria, Ematuria,

 

 

 

 

Nicturia, Aumento

 

 

 

 

della creatininemia

 

Patologie

-

-

Emorragia vaginale

 

dell'apparato

 

 

 

 

riproduttivo e

 

 

 

 

della mammella

 

 

 

 

Sistema corporeo

Molto

Comune

Non comune

Raro/Molto Raro

 

comune

Tutti i gradi

Gravi e/o

(Esperienza post

 

Tutti i gradi

 

pericolosi per la

commercializzazione)

 

 

 

vita (grado 3-4) o

 

 

 

 

considerati

 

 

 

 

clinicamente

 

 

 

 

rilevanti

 

Patologie

Affaticamento,

Piressia, Edema

Edema, Brividi,

 

sistemiche e

Astenia

periferico,

Malattia simil-

 

condizioni relative

 

Malessere, Dolore

influenzale,

 

alla sede di

 

toracico

Rigidità, Aumento

 

somministrazione

 

 

della temperatura

 

 

 

 

corporea

 

** Sulla base dell’esperienza post- marketing, una persistente o severa Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare può portare alla perdita delle impronte digitali (vedere paragrafo 4.4).

Capecitabina nella terapia di associazione

La Tabella 6 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3.000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere Tabella 5). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).

Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

Tabella 6 Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo

Molto comune

Comune

Raro/Molto Raro

 

Tutti i gradi

Tutti i gradi

(Esperienza post

 

 

 

commercializzazione)

Infezioni ed infestazioni

-

Herpes zoster,

 

 

 

Infezione del tratto

 

 

 

urinario, Candidosi

 

 

 

orale, Infezione delle

 

 

 

vie aeree superiori,

 

 

 

Rinite, Influenza,

 

 

 

+Infezione, Herpes

 

 

 

orale

 

Patologie del sistema

+Neutropenia,

Depressione midollare,

 

emolinfopoietico

+Leucopenia,

+Neutropenia febbrile

 

 

+Anemia, +Neutropenia

 

 

 

febbrile,

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

Disturbi del sistema

 

Ipersensibilità

 

immunitario

 

 

 

Disturbi del

Riduzione dell’appetito

Ipokaliemia,

 

metabolismo e della

 

Iponatremia,

 

nutrizione

 

Ipomagnesemia,

 

 

 

Ipocalcemia,

 

Sistema corporeo

Molto comune

Comune

Raro/Molto Raro

 

Tutti i gradi

Tutti i gradi

(Esperienza post

 

 

 

commercializzazione)

 

 

Iperglicemia

 

Disturbi psichiatrici

-

Disturbi del sonno,

 

 

 

Ansia

 

Patologie del sistema

Parestesia, Disestesia,

Neurotossicità,

 

nervoso

Neuropatia periferica,

Tremore, Nevralgia,

 

 

Neuropatia periferica

Reazione di

 

 

sensoriale, Disgeusia,

ipersensibilità,

 

 

Cefalea

Ipoestesia

 

Patologie dell’occhio

Aumento della

Disturbi della vista,

 

 

lacrimazione

Secchezza oculare,

 

 

 

Dolore oculare,

 

 

 

Riduzione della vista,

 

 

 

Vista offuscata

 

Patologie dell'orecchio

-

Tinnito, Ipoacusia

 

e del labirinto

 

 

 

Patologie cardiache

-

Fibrillazione atriale,

 

 

 

Ischemia

 

 

 

cardiaca/infarto

 

Patologie vascolari

Edema degli arti

Arrossamento,

 

 

inferiori, Ipertensione,

Ipotensione, Crisi

 

 

+Embolia e trombosi

ipertensive, Vampate

 

 

 

di calore, Flebiti

 

Patologie respiratorie,

Mal di gola, Disestesia

Singhiozzo, Dolore

 

toraciche e

della faringe

faringolaringeo,

 

mediastiniche

 

Disfonia

 

Patologie

Stipsi, Dispepsia

Emorragia

 

gastrointestinali

 

gastrointestinale

 

 

 

superiore, Ulcerazione

 

 

 

della bocca, Gastrite,

 

 

 

Distensione

 

 

 

addominale, Malattia

 

 

 

da reflusso

 

 

 

gastroesofageo, Dolore

 

 

 

alla bocca, Disfagia,

 

 

 

Emorragia rettale,

 

 

 

Dolore addominale

 

 

 

inferiore, Disestesia

 

 

 

orale, Parestesia orale,

 

 

 

Ipoestesia orale,

 

 

 

Dolore addominale

 

Patologie epatobiliari

-

Alterazione della

 

 

 

funzionalità epatica

 

Patologie della cute e

Alopecia, Disturbi a

Iperidrosi, Eruzione

 

del tessuto sottocutaneo

carico delle unghie

eritematosa, Orticaria,

 

 

 

Sudorazione notturna

 

Patologie del sistema

Mialgia, Artralgia,

Dolore mandibolare,

 

muscoloscheletrico e del

Dolore alle estremità

Spasmi muscolari,

 

tessuto connettivo

 

Trisma, Debolezza

 

 

 

muscolare

 

Patologie renali e

-

Ematuria, Proteinuria,

Insufficienza renale

urinarie

 

Riduzione della

acuta secondaria alla

 

 

clearance della

disidratazione (raro)

 

 

creatinina, Disuria

 

Sistema corporeo

Molto comune

Comune

Raro/Molto Raro

 

Tutti i gradi

Tutti i gradi

(Esperienza post

 

 

 

commercializzazione)

Patologie sistemiche e

Piressia, Debolezza,

Infiammazione delle

 

condizioni relative alla

+Letargia, Intolleranza

mucose Dolore agli

 

sede di

alla temperatura

arti, Dolore, Brividi,

 

somministrazione

 

Dolore al torace,

 

 

 

Sindrome simil-

 

 

 

influenzale, +Febbre,

 

 

 

Reazioni correlate

 

 

 

all’infusione, Reazioni

 

 

 

correlate al sito di

 

 

 

iniezione, Dolore nel

 

 

 

sito di infusione,

 

 

 

Dolore nel sito di

 

 

 

iniezione

 

Traumatismo,

-

Contusione

 

avvelenamento e

 

 

 

complicazioni da

 

 

 

procedura

 

 

 

+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Sindrome mano-piede (HFS) (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con la dose di 1250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1-14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1000 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.

Nell'ambito di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2.066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (IC al 95%: 201, 288) dall'inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l'ECOG al basale (0 vs ≥1).

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

La capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente

significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.

Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4)

Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base di un'analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all'uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un'incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

Encefalopatia

Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all'uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un'incidenza inferiore allo 0,1%.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2)

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni. Inoltre, i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l'avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2):

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza compromissione della funzione renale n= 268 vs rispettivamente 41% nella compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente e un aumento dell'interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, nonché depressione del midollo osseo. La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle stesse.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC06

La capecitabina è una fluoropirimidina carbamato non citotossica, che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2). L’enzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, benché generalmente ad una concentrazione inferiore. Nei modelli tumorali da xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a docetaxel, che può essere correlato alla iperegolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.

È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi dell'acido deossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione della sintesi del RNA e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può dar luogo ad un deficit di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare. Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita più rapida e che metabolizzano il 5-FU più velocemente.

Carcinoma del colon e del colon-retto

Monoterapia con capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina per la terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT, M66001). In questo studio, 1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e leucovorin (schema Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin per via endovenosa seguiti da 425 mg/m2 bolo endovenoso di 5-FU, nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabina è risultata almeno equivalente al 5-FU/LV per via endovenosa nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (HR 0,92; IC al 95%: 0,80-1,06). In tutta la popolazione randomizzata la differenza tra capecitabina e 5-FU/LV per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale ha evidenziato una HR di 0,88 (IC al 95%: 0,77-1,01; p=0,068) e 0,86 (IC al 95%: 0,74-1,01; p=0,060) rispettivamente. Il follow-up mediano al momento dell’analisi è stato di 6,9 anni. In un’analisi multivariata di Cox precedentemente pianificata, è stata dimostrata la superiorità di capecitabina rispetto al bolo di 5-FU/LV. I seguenti fattori erano stati predefiniti nell’analisi statistica per l’inclusione nel modello: età, tempo dalla chirurgia alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al basale, linfonodi al basale e paese. In tutta la popolazione randomizzata, capecitabina ha dimostrato di essere superiore a 5-FU/LV sia in termini di sopravvivenza libera da malattia (HR: 0,849; IC al 95%: 0,739 – 0,976; p=0,0212) sia in termini di sopravvivenza globale (HR: 0,828; IC al 95%: 0,705 – 0,971; p=0,0203).

Terapia di associazione nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato, in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina in combinazione a oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) in combinazione a oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione endovenosa per 2 ore al giorno 1 di ogni ciclo, ogni 3 settimane); 942 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU in bolo e leucovorin. Nell’analisi primaria per la DFS nella popolazione ITT, XELOX ha dimostrato di essere significativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0,80, IC al 95%=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Il tasso di DFS a 3 anni è stato del 71% nel braccio trattato con XELOX rispetto al 67% nel braccio trattato con 5-FU/LV. L’analisi eseguita per l’endpoint secondario della RFS avvalora questi risultati con un HR di 0,78 (IC al 95%=[0,67; 0,92]; p=0,0024) nel braccio trattato con XELOX rispetto a quello trattato con 5-FU/LV. XELOX ha dimostrato un trend di superiorità in termini di OS con un HR di 0,87 (IC al 95%=[0,72; 1,05]; p=0,1486) che si traduce in una riduzione del 13% del rischio di morte. Il tasso di OS a 5 anni è stato del 78% per XELOX rispetto al 74% per 5-FU/LV. I dati di efficacia si basano su un tempo di osservazione mediano di 59 mesi per l’OS e 57 mesi per la DFS. Il tasso di ritiro dallo studio per eventi avversi è stato più elevato nel braccio di trattamento con XELOX (21%) rispetto a quello del braccio con 5-FU/LV in monoterapia (9%) nella popolazione ITT.

Monoterapia con capecitabina nel carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di due studi clinici di fase III con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati (SO14695; SO14796) avvalorano l’uso di capecitabina per il trattamento di prima linea del tumore metastatico del colon-retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana, e somministrati in cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin per via endovenosa seguiti da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva globale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 25,7% (capecitabina) rispetto a 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. Il tempo mediano alla progressione è stato di 140 giorni (capecitabina) rispetto a 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392 giorni (capecitabina) rispetto a 391 giorni (regime Mayo). Non sono attualmente disponibili dati di confronto sulla monoterapia con capecitabina nel tumore del colon-retto rispetto ai regimi di associazione di prima linea.

Terapia di associazione nel trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16966) avvalorano l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico. Lo studio comprendeva due parti: una parte iniziale a due bracci nella quale 634 pazienti sono stati randomizzati a due differenti regimi di trattamento, cioè XELOX e FOLFOX-4, e una successiva parte 2x2 fattoriale nella quale 1.401 pazienti sono stati randomizzati a quattro differenti regimi di trattamento, cioè XELOX più placebo, FOLFOX-4 più placebo, XELOX più bevacizumab, e FOLFOX-4 più bevacizumab. Vedere Tabella 7 per i regimi di trattamento.

Tabella7 Regimi di trattamento nello studio NO16966 (CCRm)

 

Trattamento

Dose iniziale

Schedula

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatino

85 mg/m2 per via

Oxaliplatino al giorno 1, ogni 2

o

 

endovenosa 2 ore

settimane

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m2 per via

Leucovorin al giorno 1 e 2, ogni 2

Bevacizumab

 

endovenosa 2 ore

settimane

 

 

5-fluorouracile infusione in bolo

 

 

 

 

 

 

 

5-Fluorouracile

400 mg/m2 in bolo

endovenoso, al giorno 1 e 2, ogni

 

 

endovenoso, seguito

due settimane

 

 

da 600 mg/m2 per via

 

 

 

endovenosa 22 ore

 

 

Trattamento

Dose iniziale

Schedula

 

 

 

 

 

Placebo o

5 mg/kg per via

Giorno 1, prima di FOLFOX-4,

 

Bevacizumab

endovenosa 30-

ogni 2 settimane

 

 

90 min

 

XELOX

Oxaliplatino

130 mg/m2 per via

Oxaliplatino al giorno 1, ogni 3

o

 

endovenosa 2 ore

settimane

XELOX+

Capecitabina

1000 mg/m2 orale

Capecitabina orale 2 volte al

Bevacizumab

 

due volte al giorno

giorno per 2 settimane (seguita da

 

 

 

una settimana di interruzione)

 

Placebo o

7,5 mg/kg per via

Giorno 1, prima di XELOX, ogni

 

Bevacizumab

endovenosa 30-90

3 settimane

 

 

min

 

5-Fluorouracile: iniezione in bolo endovenoso subito dopo il leucovorin

Nel confronto generale la non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto a quelli contenenti FOLFOX-4 è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di pazienti eleggibili e nella popolazione intent-to-treat (vedere Tabella 8). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere Tabella 8). Il confronto di XELOX più bevacizumab verso FOLFOX-4 più bevacizumab consisteva in un’analisi esplorativa pre-pianificata. Nel confronto tra questi due sottogruppi di trattamento, XELOX più bevacizumab è risultato simile a FOLFOX-4 più bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 1,01; IC al 97,5%: 0,84 - 1,22). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 1,5 anni; i dati derivanti dalle analisi eseguite dopo un ulteriore anno di follow-up sono anch’essi riportati nella Tabella 8. Comunque, l’analisi della PFS on-treatment non ha confermato i risultati dell’analisi della PFS generale e della OS: l’hazard ratio di XELOX verso FOLFOX-4 era di 1,24 con IC al 97,5%: 1,07 - 1,44. Sebbene le analisi di sensibilità mostrino che differenze nella programmazione del regime e nel tempo di valutazione del tumore influiscono sull’analisi della PFS on-treatment, non è stata trovata una risposta definitiva a questo risultato.

Tabella 8 Principali risultati di efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello Studio NO16966

ANALISI PRIMARIA

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

(PPE*: N=967; ITT**: N=1017)

(PPE*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

Tempo mediano all’evento (giorni)

HR

Popolazione

(IC al 97,5%)

Parametro:

Sopravvivenza libera da progressione

 

PPE

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

PPE

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

ULTERIORE ANNO DI FOLLOW-UP

 

 

Tempo mediano all’evento (giorni)

HR

Popolazione

(IC al 97,5%)

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

PPE

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

PPE

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*PPE=popolazione di pazienti eleggibili; **ITT=popolazione intent-to-treat

In uno studio di fase III, randomizzato, controllato (CAIRO), è stato indagato l’effetto dell’utilizzo di capecitabina a una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 al giorno

1) e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associata a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (IC al 95%; 5,1 - 6,2 mesi) per capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (IC al 95%: 7,0 - 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI. Tuttavia, ciò si è associato a un aumento dell’incidenza di tossicità gastrointestinale e neutropenia durante il trattamento di prima linea con XELIRI (rispettivamente 26% e 11% per XELIRI e capecitabina in prima linea).

In tre studi randomizzati condotti su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, il regime XELIRI è stato messo a confronto con 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). I regimi XELIRI comprendevano capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di tre settimane associata a irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Nello studio più ampio (BICC-C) i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=144), con 5-FU in bolo (mIFL) (n=145) o con XELIRI (n=141) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS mediana è stata di 7,6 mesi per FOLFIRI, 5,9 mesi per mIFL (p=0,004 per il confronto con FOLFIRI) e 5,8 mesi per XELIRI (p=0,015). L’OS mediana è stata di 23,1 mesi per FOLFIRI, 17,6 mesi per mIFL (p=0,09) e 18,9 mesi per XELIRI (p=0,27). I pazienti trattati con XELIRI hanno manifestato eccessiva tossicità gastrointestinale rispetto a quelli trattati con FOLFIRI (rispettivamente diarrea 48% e 14% per XELIRI e FOLFIRI).

Nello studio EORTC i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=41) o con XELIRI (n=44) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate inferiori per XELIRI rispetto a FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 mesi e OS 14,8 versus 19,9 mesi); inoltre, nei pazienti in trattamento con il regime XELIRI, sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

Nello studio pubblicato da Skof et al., i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI O XELIRI. Il tasso di risposta globale è risultato pari al 49% nel braccio trattato con XELIRI e al 48% nel braccio trattato con FOLFIRI (p=0,76). Al termine del trattamento il 37% dei pazienti nel braccio trattato con XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio trattato con FOLFIRI non presentavano evidenza di malattia (p=0,56). La tossicità è risultata simile tra i trattamenti, ad eccezione della neutropenia, riportata più comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.

Montagnani et al. si sono avvalsi dei risultati ricavati dai tre suddetti studi per fornire un’analisi globale degli studi randomizzati di confronto tra i regimi terapeutici FOLFIRI e XELIRI nel trattamento dell’mCRC. Al trattamento con FOLFIRI è stata associata una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia (HR 0,76; IC al 95%: 0,62-0,95; p<0,01), un risultato parzialmente imputabile alla scarsa tolleranza dei regimi XELIRI impiegati.

I dati ricavati da uno studio clinico randomizzato (Souglakos et al., 2012) di confronto tra FOLFIRI + bevacizumab e XELIRI + bevacizumab non hanno evidenziato differenze significative in termini di PFS e OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con FOLFIRI più bevacizumab (Braccio A, n=167) o con XELIRI più bevacizumab (Braccio B, n=166). Per il Braccio B, il regime XELIRI ha impiegato capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni +irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Per il trattamento con FOLFIRI-Bev e il trattamento con XELIRI- Bev, rispettivamente, il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale e i tassi di risposta sono stati i seguenti: 10,0 mesi e 8,9 mesi (p=0,64); 25,7

mesi e 27,5 mesi (p=0,55); 45,5% e 39,8% (p=0,32). I pazienti trattati con XELIRI + bevacizumab hanno riportato un’incidenza significativamente maggiore di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI + bevacizumab con aumento significativo di ritardi nel trattamento, riduzioni della dose e interruzioni del trattamento.

I dati emersi da uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, controllato (AIO KRK 0604) avvalorano l’uso di capecitabina a una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

120 pazienti sono stati randomizzati a un regime XELIRI modificato con capecitabina 800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); 127 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), oxaliplatino

(130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). In seguito a una durata media di follow-up per la popolazione dello studio di 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono risultate quelle sotto indicate:

Tabella 9 Risultati di efficacia per lo studio AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modificato +

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

IC al 95%

 

(ITT: n=127)

(ITT: n=120)

Valore di p

Sopravvivenza libera da progressione dopo 6 mesi

 

 

ITT

76%

84%

-

IC al 95%

69 - 84%

77 - 90%

 

Sopravvivenza libera da progressione mediana

 

 

ITT

10,4 mesi

12,1 mesi

0,93

IC al 95%

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

p=0,30

Sopravvivenza globale mediana

 

 

ITT

24,4 mesi

25,5 mesi

0,90

IC al 95%

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

p=0,45

Terapia di associazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16967) avvalorano l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico. In questo studio, 627 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che avevano ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in associazione a un regime a base di fluoropirimidine come trattamento di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o FOLFOX-4. Per il regime del dosaggio di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o bevacizumab), vedere la Tabella 7. È stato dimostrato che XELOX non è inferiore a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per-protocollo e intent-to-treat (vedere Tabella 10). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere Tabella 10). Il follow-up mediano al momento dell’analisi primaria nella popolazione intent-to-treat era 2,1 anni; i dati provenienti da analisi eseguite dopo ulteriori 6 mesi di follow-up sono inclusi anch’essi nella Tabella 10.

Tabella 10 Principali risultati di efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello studio NO16967

ANALISI PRIMARIA

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

HR

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

(IC al 95%)

Parametro:

Sopravvivenza libera da progressione

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

ULTERIORI 6 MESI DI FOLLOW-UP

 

 

 

 

 

HR

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

(IC al 95%)

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=popolazione per-protocollo; **ITT=popolazione intent-to-treat.

Carcinoma gastrico avanzato:

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguiti da 7 giorni di riposo) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore ogni 3 settimane). 156 pazienti in totale sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU (800 mg/m2 al giorno, in infusione continua dal giorno 1 al giorno 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane). Capecitabina in associazione a cisplatino ha dimostrato la non-inferiorità rispetto a 5-FU in associazione con cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nell’analisi per protocollo (HR 0,81; IC al 95%: 0,63 - 1,04). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,6 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5-FU + cisplatino). L’hazard ratio per la durata della sopravvivenza (sopravvivenza globale) è stata simile all’hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione (HR 0,85; IC al 95%: 0,64 - 1,13). La durata della sopravvivenza mediana è stata di 10,5 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 9,3 mesi (5-FU + cisplatino).

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra capecitabina e 5-FU e tra oxaliplatino e cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (REAL-2). In questo studio, 1.002 pazienti sono stati randomizzati con un disegno 2x2 fattoriale a uno dei seguenti 4 bracci:

-ECF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).

-ECX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).

-EOF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).

-EOX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).

Le analisi primarie sull’efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non-inferiorità in termini di sopravvivenza globale per capecitabina rispetto ai regimi a base di 5-FU (HR 0,86; IC al 95%: 0,8 - 0,99) e per oxaliplatino rispetto ai regimi a base di cisplatino (HR 0,92; IC al 95%: 0,80 - 1,1). La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,9 mesi nei regimi a base di capecitabina e 9,6

mesi in quelli contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,0 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.

La capecitabina è stata anche utilizzata in associazione a oxaliplatino nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato. Studi con capecitabina in monoterapia indicano che la capecitabina ha attività nel carcinoma gastrico avanzato.

Carcinoma gastrico avanzato, del colon e del colon-retto: meta-analisi

Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avvalora l’uso di capecitabina in sostituzione del 5-FU in monoterapia e nel trattamento di associazione del carcinoma gastrointestinale. L’analisi aggregata include 3.097 pazienti trattati con regimi contenenti capecitabina e 3.074 pazienti trattati con regimi contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 703 giorni (IC al 95%: 671; 745) nei pazienti trattati con regimi contenenti capecitabina e di 683 giorni (IC al 95%: 646; 715) in quelli trattati con regimi contenenti 5-FU. L’hazard ratio per la sopravvivenza globale è stato 0,94 (IC al 95%: 0,89; 1,00, p = 0,0489), il che indica che i regimi contenenti capecitabina sono non inferiori a quelli contenenti 5-FU.

Carcinoma della mammella

Terapia di associazione con capecitabina e docetaxel nel carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato avvalorano l’utilizzo di capecitabina in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia citotossica che includeva un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state randomizzate al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). 256 pazienti sono state randomizzate al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (capecitabina + docetaxel) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Monoterapia con capecitabina a seguito del fallimento della chemioterapia contenente taxani, antracicline e dove la terapia con antracicline non è indicata

I dati di due studi clinici multicentrici di fase II avvalorano l’utilizzo di capecitabina in monoterapia per il trattamento di pazienti in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia che includeva taxani e un’antraciclina o per le quali non sia indicata un’ulteriore terapia con antracicline. In questi studi 236 pazienti in totale sono state trattate con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). La percentuale di risposta obiettiva globale (valutazione dello sperimentatore) è stata del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio). Il tempo mediano alla progressione è stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 384 e 373 giorni.

Tutte le indicazioni:

Una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) ha evidenziato una sopravvivenza globale più prolungata nei pazienti in trattamento con capecitabina che hanno sviluppato la sindrome mano-piede rispetto ai pazienti che non l’hanno sviluppata: sopravvivenza globale mediana 1100 giorni (IC al 95%: 1007;1200) vs 691 giorni (IC al 95%: 638;754) con un hazard ratio di 0,61 (IC al 95%: 0,56; 0,66).

Popolazione pediatrica:

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di condurre studi con Capecitabina Accord in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per adenocarcinoma del colon e del retto, adenocarcinoma gastrico e carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica della capecitabina è stata valutata su un intervallo posologico di 502-

3514 mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’-deossi-5- fluorouridina (5’-DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. L’AUC del 5-FU al giorno 14 era superiore del 30%-35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce l’esposizione sistemica al 5-FU in modo maggiormente proporzionale alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare relativa al metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita completamente e rapidamente; successivamente viene convertita completamente nei metaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita 5- FU. Alla dose di 1250 mg/m2 al giorno 14 somministrata dopo i pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in µg/ml) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46. Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche

massime (Tmax in ore) è stato di 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34. I valori della AUC0 -∞ in μg•h /ml sono stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e 36,3.

Distribuzione

Studi sul plasma umano effettuati in vitro hanno evidenziato che la capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legate alle proteine, principalmente all'albumina, in percentuali rispettivamente pari al 54%, al 10%, al 62% e al 10%.

Biotrasformazione

La capecitabina viene dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'-DFCR, che viene successivamente convertita in 5'-DFUR ad opera della citidina deaminasi, localizzata principalmente nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha in seguito un'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR ad opera della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell’attivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantità inferiori. La biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a più elevate concentrazioni all’interno dei tessuti neoplastici. Nei tumori del colon-retto la generazione di 5-FU sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della concentrazione di 5-FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). È stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel tumore colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore.

Il 5-FU viene successivamente catabolizzato dall’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2) che risulta molto meno tossico. La diidropirimidasi agisce sull’anello pirimidinico per ottenere l’acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureido-propionasi trasforma il FUPA in α-fluoro- β-alanina (FBAL) che è eliminata con le urine. L’attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore critico limitante. La carenza di DPD può indurre una aumentata tossicità della capecitabina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Eliminazione

L’emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è stata rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata è stato ritrovato nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata è escreto nelle urine immodificato.

Terapia in associazione

Studi di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel e viceversa hanno dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica di 5'-DFUR.

Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti

È stata condotta un’analisi di farmacocinetica campionaria in seguito a trattamento con capecitabina somministrata alla dose di 1250 mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon- retto. Il sesso, la presenza o l’assenza di metastasi epatica al basale, lo Status della performance secondo Karnofsky, la bilirubina totale, l’albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi del fegato: Uno studio di farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilità della capecitabina e l’esposizione a 5-FU possono aumentare in pazienti tumorali con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza compromissione della funzione epatica. Non si ha disponibilità di dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzione epatica grave.

Pazienti con compromissione della funzione renale: In base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti tumorali con compromissione della funzione renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco immodificato e di 5-FU. È emerso che la clearance della creatinina influenza l’esposizione sistemica a 5'-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Pazienti anziani: In base alle analisi di farmacocinetica condotte su una popolazione di pazienti di varie età (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o uguale a 65 anni, l’età non influisce sulla farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. La AUC di FBAL aumentava con l’età (un incremento del 20% dell’età porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL). Tale incremento è probabilmente dovuto a una variazione della funzionalità renale.

Fattori etnici: A seguito della somministrazione orale di capecitabina alla dose di 825 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n=18) hanno evidenziato una Cmax di circa il 36% inferiore e una AUC del 24% più bassa per la capecitabina rispetto ai pazienti di razza caucasica (n=22). I pazienti giapponesi hanno inoltre evidenziato una Cmax di circa il 25% inferiore e una AUC del 34% più bassa per la FBAL rispetto ai pazienti di caucasici. La rilevanza clinica di queste differenze è sconosciuta. Non sono state riscontrate differenze significative nell’esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).

5.3Dati preclinici di sicurezza

In studi sulla tossicità con somministrazioni ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine. Tali tossicità erano reversibili. È stata osservata tossicità della cute, caratterizzata da alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina. La capecitabina non ha evidenziato tossicità epatiche e del SNC. Nella scimmia cynomolgus è stata individuata tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo PR e dell’intervallo QT) in seguito alla somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni della dose (1379 mg/m2/die) per via orale.

Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicità dovuta a capecitabina.

Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina che hanno assunto capecitabina hanno evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un periodo di sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane sono state riscontrate variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco (vedere paragrafo 4.6).

Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla dose, di riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità embrionale a dosi elevate, ma non vi erano evidenze di teratogenicità.

La capecitabina non è risultata mutagena in vitro per i batteri (test di Ames) o per le cellule di mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di hamster cinese). Tuttavia, come gli altri analoghi nucleosidici (ossia 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani (in vitro) e ha mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Capecitabina Accord 150 mg e 500 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa (E5)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (6 cps)

Talco

Biossido di titanio (E171),

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa (E5)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (6 cps)

Talco

Biossido di titanio (E171)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Blister in alluminio/alluminio

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Blister in PVC/PVdC/alluminio

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio o in PVC/PVdC/alluminio da 30, 60 o 120 compresse rivestite con film. Ciascuna confezione contiene 30, 60 o 120 compresse rivestite con film.

Blister perforati per dose unitaria in PVC/PVdC/alluminio da 30, 60 o 120 compresse rivestite con film. Ciascuna confezione contiene 30, 60 o 120 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/007-009

EU/1/12/762/010-012

EU/1/12/762/022-024

EU/1/12/762/013-015

EU/1/12/762/016-018

EU/1/12/762/025-027

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 aprile 2012

Data dell’ultimo rinnovo:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu.

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