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Capecitabine SUN (capecitabine) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome del farmacoCapecitabine SUN
Codice ATCL01BC06
Principio Attivocapecitabine
ProduttoreSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Compressa rivestita con film

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina SUN 150 mg compresse rivestite con film.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina.
Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 20,69 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capecitabine SUN 150 mg compresse rivestite con film, 11.5autorizzatomm x 5.7 mm sono compresse di colore pesca chiaro, di forma biconvessa, ovali, con impresso '150' su un lato e liscia sull'altro lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

 

più

Capecitabina è indicato per la terapia adiuvante nei paz enti sottoposti a chirurgia per carcinoma del

colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).

non

 

Capecitabina è indicato per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).

Capecitabina è indicatoMedicinaleper il trattam nto di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione a un regime base di pl tino (vedere paragrafo 5.1).

Capecitabina in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina. Inoltre, capecitabina è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per i quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Capecitabina deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici. Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di capecitabina di 1250 mg/m2 e 1000 mg/m2 sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.

Posologia

Posologia consigliata (vedere paragrafo 5.1):

Monoterapia

Carcinoma del colon, del colon-retto e della mammella

Nel trattamento in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m2, somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2500 mg/m2) per 14 giorni, seguita da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è consigliata per un totale di 6 mesi.

Terapia di associazione

Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico

Nel trattamento di associazione, la dose iniziale consigliata di capecitabina deve essere ridotta a

800 - 1000 mg/m2, se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m2 due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere

paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m2 se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan 200 mg/m2 il giorno 1. L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’ass ciazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.

Carcinoma della mammella

In associazione a docetaxel, la dose iniziale consigliata di capeci abina nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico è 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di

 

7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/mautorizzatoin infusione endovenosa di 1 ora ogni

3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associaz one capecitabina e docetaxel, prima della

somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una re-medicazione con un corticosteroide orale,

come desametasone, in conformità al Riassunto dellepiùCaratteristiche del Prodotto di docetaxel.

Calcolo della dose di capecitabina

non

 

Tabella 1 Calcolo della dose st nd rd e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale 1250 mg/m2

 

 

Dose di 1250 mg/m2 (due volte al giorno)

 

 

Dose p ena

Numero di

Dose ridotta

Dose ridotta

 

 

compresse da

(75%)

(50%)

 

1250 mg/m2

150 mg e/o 500 mg

 

 

 

 

Medicinale

per ciascuna

950 mg/m

625 mg/m

 

 

somministrazione

 

 

 

 

(da assumere al

 

 

 

 

mattino e alla sera)

 

 

Superficie

Dose per singola

150 mg

500 mg

Dose per singola

Dose per singola

corporea

somministrazione

 

 

somministrazione

somministrazione

(m2)

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

-

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

-

1,67 – 1,78

1,79 – 1,92

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

≥ 2,19

Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1000 mg/m2

 

 

Dosaggio di 1000 mg/m2 (due volte al giorno)

 

 

Dose piena

Numero di compresse

Dose ridotta

 

Dose ridotta

 

 

da 150 mg e/o 500 mg

(75%)

 

(50%)

 

 

per ciascuna

 

 

 

 

1000 mg/m2

somministrazione (da

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

assumere al mattino e

 

 

 

 

 

alla sera)

 

 

 

Superficie

Dose per singola

150 mg

500 mg

Dose per singola

 

Dose per singola

corporea

somministrazione

 

 

somministrazione

 

somministrazione

(m2)

(mg)

 

 

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥ 2,19

 

Aggiustamenti posologia durante il trattamento

Generale

La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento

ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente.più In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente possono diventare serie o letali, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati sulla necessità di

sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta

interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le

 

 

 

non

 

 

dosi di capecitabina escluse causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono

riportate le modifiche della dose consigliate in caso di tossicità:

 

 

Tabella 3 Schema di riduz one della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento

 

continuo)

 

 

 

 

 

Gradi di tossicità*

Modifiche posologiche durante un

Aggiustamento posologico

 

 

 

ciclo di terapia

per il ciclo/la dose

 

 

 

Medicinale

 

successivo/a

 

 

 

 

 

(% della dose iniziale)

 

Grado 1

Mantenere il livello della dose

Mantenere il livello della dose

 

Grado 2

 

 

 

 

 

 

 

 

- Prima comparsa

Interruzione del trattamento fino al

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- Seconda comparsa

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

- Terza comparsa

 

 

50%

 

 

 

 

 

- Quarta comparsa

Interruzione permanente del

Non applicabile

 

 

trattamento

 

 

Grado 3

 

 

 

 

Gradi di tossicità*

Modifiche posologiche durante un

Aggiustamento posologico

 

ciclo di terapia

per il ciclo/la dose

 

 

successivo/a

 

 

(% della dose iniziale)

- Prima comparsa

Interruzione del trattamento fino al

75%

 

 

-Seconda comparsa

 

50%

 

 

 

-Terza comparsa

Interruzione permanente del

Non applicabile

 

trattamento

 

• Grado 4

 

 

- Prima comparsa

Interruzione permanente

50%

 

o

 

 

Qualora la continuazione del

 

 

trattamento rappresentasse un

 

 

vantaggio reale per il paziente,

 

 

interrompere il trattamento fino al

 

 

 

- Seconda comparsa

Interruzione permanente

Non applicabile

trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al diautorizzatosotto di 1,0 x 10 /l che la conta

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC

CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano-piede e l’iperbilirubinem a, vedere paragrafo 4.4.

Ematologia

I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/l e/o conta piastrinica <100 x 109/l non devono

essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di l bor torio non pianificati durante un ciclo di

 

più

 

 

piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

non

 

 

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali

medicinale/i.

Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali, le modifiche della doseMedicinaleper tossicità devono ssere eseguite in conformità alla precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità rel tivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri

All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro/gli altri medicinal /i, la somministrazione di tutti i medicinali deve essere posticipata fino al raggiungimento dei requisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico curante non correlate a capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.

Se l’altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.

Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali

Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali devono essere eseguite in accordo alla precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

Aggiustamenti posologici in particolari popolazioni di pazienti

Compromissione della funzione epatica

Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non esistono dati relativi all’insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

Compromissione della funzione renale

Capecitabina è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m2 nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m2 in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento, e la dose successiva deve essere aggius ata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della cre tinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, capecitabina deve essere interrotto. Queste raccomanda ioni sugli aggiustamenti posologici in caso di compromissione della funzione renale si appl cano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche paragrafo “Anziani” riportato di seguito).

Anziani

 

autorizzato

 

 

Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose

iniziale. Tuttavia, i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno riportato con

maggiore frequenza reazioni avverse di grado 3

4 correlate al trattamento.

Quando capecitabina è stata usata in associazi

più

 

e ad altri agenti, i pazienti anziani (≥ 65 anni) hanno

manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato

all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È' consigliabile un attento

 

Medicinale

monitoraggio dei pazienti

età ≥ 60 anni.non

-

In associazione

docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un

 

aumento dell’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni

 

avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale

 

di capecitabina ri

otto al 75% (950 mg/m2 due volte al giorno) in pazienti di età uguale o

 

superiore a 60 anni. Se non si manifesta tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una

 

dose iniziale ridotta

capecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può

 

essere cautamente incrementata a 1250 mg/m2 due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

Non c’è un uso rilevante di capecitabina nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del carcinoma del colon, colon-retto, gastrico e della mammella.

Modo di somministrazione

Le compresse di Capecitabine SUN devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto.

4.3Controindicazioni

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al fluoro uracile.

-Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con fluoro pirimidine.

-Nei pazienti con noto deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4).

-Durante la gravidanza e l’allattamento.

-Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.

-Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

-Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

-Durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.5).

-Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di

disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarreaautorizzatodi grado 2 sec ndo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o sc riche notturne, per

diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinen e m lassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione. La disidratazione deve essere prevenuta o corre quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapid mente andare incontro disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della funzionalità renale o quando piùla capecitabina viene somministrata in associazione a farmaci nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale.Se sinonverifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il

Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo- plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllataMedicinale. Modifiche della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

La sindrome mano-piede grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano- piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con capecitabina.

Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Tali reazioni avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia.

Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo- o ipercalcemia. In caso di pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalcemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

Anticoagulanti cumarino-derivati. In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incrementoautorizzatodell’AUC media (+57%) di S-

warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima

2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono nticoagulanti orali cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale

verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR tempo di protrombina) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica. In assenza di d ti sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lievepiùa moderata, indipendentemente dalla presenza

o dall’assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si

verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle

aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento

con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le

aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5nonx LSN.

Medicinale

Compromissione della funzione re

le. L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti

affetti da moderata comprom ss o

e della funzione renale (clearance della creatinina pari a

30-50 ml/min) è maggiore r spetto alla popolazione globale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD). La tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, neutropenia neurotossicità) associata a 5FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD. Pertanto non può essere escluso un nesso tra la diminuzione dei livelli della DPD e l’aumento degli effetti tossici potenzialmente letali del 5-FU.

I pazienti con deficit di DPD noto non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente fino a quando la tossicità osservata non si risolve. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

Complicanze oftalmologiche: I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.

Reazioni cutanee gravi. Capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave

durante il trattamento con capecitabina, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale.

Eccipienti. Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere tale medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni con altri medicinali

Substrati del citocromo P-450 2C9: oltre agli studi su warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione farmaco-farmaco tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati, e paragrafo 4.4.

Anticoagulanti cumarino-derivati: in pazienti trattati contemporaneamenteautorizzatocon capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite

alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha aumento del 57% l’AUC di S-warfarin con n incremento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza conpiùcapecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustatonon di conseguenza.

Fenitoina: durante l’uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmaticheMedicinalefenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Acido folinico/acido folico: uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia a regimi intermittenti è 3000 mg/m2 al giorno, mentre quando la capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno. L’incremento di tossicita’ può essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e l’acido folico la tossicità incrementata può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati.

Sorivudina e analoghi: è stata riportata un’interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo capecitabina non deve essere somministrata in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). È necessario osservare un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati come la brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina.

Antiacidi: è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).

Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.

Interferone alfa: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m2 al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000 mg/m2 al giorno quando capecitabina era somministrata da sola.

Radioterapia: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è 2000 mg/m2 al giorno, usando o una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.

somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab.

Oxaliplatino: non si è verificata alcuna differenza clinicamenteautorizzatosignificativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la c peci abina è stata

Bevacizumab: non si è verificato alcun effetto clinicamente significat vo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboli in presenza di oxaliplatino.

Interazione con il cibo

In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi allapiùs curezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattam ntonon

Gravidanza Medicinale

Donne in età fertile /Contraccezione uomini e donne

Le donne potenzialmente fert li devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con cape itabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.

Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità a livello della riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti. Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

Fertilità

Non vi sono dati su capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi di capecitabina hanno incluso donne in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3)

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Capecitabina influenza in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Capecitabina può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente segnalate e/o

Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente,autorizzatoprobabilmente lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione a

clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito,

dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-pl n are), affaticamento,

astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione renale fosse già precedentemente alterata e trombosi/embolia.

Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare

differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni.piùPer classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR so o riportate in ordine di gravità decrescente.

Capecitabina in monoterapia

non

 

La tabella 4 elenca ADR associ te ll’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi

aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale erivante dall’analisi aggregata.

Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in

monoterapia

 

 

 

 

Medicinale

 

 

Sistema corporeo

 

Molto comune

Comune

Non comune

Raro/Molto

 

 

 

 

 

Raro

 

 

Tutti i gradi

Tutti i gradi

Gravi e/o pericolosi

 

 

 

 

 

per la vita (grado 3-4)

(Esperienza

 

 

 

 

o considerati

post

 

 

 

 

clinicamente rilevanti

commercia-

 

 

 

 

 

lizzazione)

Infezioni ed

 

-

Infezione virale erpetica,

Sepsi, Infezione del

 

infestazioni

 

 

Nasofaringite,

tratto urinario,

 

 

 

 

Infezione del tratto

Cellulite, Tonsillite,

 

 

 

 

respiratorio inferiore

Faringite, Candidosi

 

 

 

 

 

orale, Influenza,

 

 

 

 

 

Gastroenterite,

 

 

 

 

 

Infezione fungina,

 

 

 

 

 

Infezione, Ascesso

 

 

 

 

 

dentale

 

 

 

 

 

 

Sistema corporeo

 

Molto comune

 

Comune

 

Non comune

Raro/Molto

 

 

 

 

 

 

 

 

Raro

 

 

Tutti i gradi

 

Tutti i gradi

 

Gravi e/o pericolosi

 

 

 

 

 

 

 

 

per la vita (grado 3-4)

(Esperienza

 

 

 

 

 

 

 

o considerati

post

 

 

 

 

 

 

 

clinicamente rilevanti

commercia-

 

 

 

 

 

 

 

 

lizzazione)

Tumori benigni,

 

-

-

 

 

 

Lipoma

 

maligni e non

 

 

 

 

 

 

 

 

specificati

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

-

Neutropenia, Anemia

Neutropenia febbrile,

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Pancitopenia,

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

 

Granulocitopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

Leucopenia, Anemia

 

 

 

 

 

 

 

 

emolitica, Aumento del

 

 

 

 

 

 

 

 

Rapporto

 

 

 

 

 

 

 

 

internazionale

 

 

 

 

 

 

 

 

normalizzato (INR)/

 

 

 

 

 

 

 

 

Prolungamento del

 

 

 

 

 

 

 

 

tempo di pro r mbina

 

Disturbi del

 

-

-

 

 

 

Ipersensibilità

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Anoressia

Disidratazione, Perdit di

Diabete, Ipokaliemia,

 

metabolismo e

 

 

peso

 

 

Disturbi dell’appetito,

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

 

Malnutrizione,

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipertrigliceridemia

 

Disturbi

 

-

Insonnia, Depressione

Stato confusionale,

 

psichiatrici

 

 

 

 

più

 

autorizzato

 

 

 

 

 

 

Attacco di panico,

 

 

 

 

 

 

 

Depressione

 

 

 

 

 

 

 

dell’umore, Riduzione

 

 

 

 

 

 

 

della libido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

-

Cefalea, Letargia,

 

Afasia, Disturbi della

Leucoence-

sistema nervoso

 

 

Capogiro, Parestesia,

 

memoria, Atassia,

falopatia tossica

 

 

 

 

non

 

 

Sincope, Disturbi

(molto raro)

 

 

 

Disgeusia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’equilibrio, Disturbi

 

 

 

 

 

 

 

 

sensori, Neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

periferica

 

Patologie

 

-

Aumento della

 

Ridotta acuità visiva,

Stenosi del

dell'occhio

 

Medicinale

lacrimazione,

 

Diplopia

dotto lacrimale

 

 

Congiuntivite, Irritazione

 

(raro),

 

 

dell’occhio

 

 

 

Disturbi della

 

 

 

 

 

 

 

cornea (raro),

 

 

 

 

 

 

 

Cheratite (raro),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cheratite

 

 

 

 

 

 

 

 

puntata (raro)

Patologie

 

-

-

 

 

 

Vertigini, Dolore

 

dell'orecchio e del

 

 

 

 

 

 

all’orecchio

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

-

-

 

 

 

Angina instabile,

Fibrillazione

cardiache

 

 

 

 

 

 

Angina pectoris,

ventricolare

 

 

 

 

 

 

 

Ischemia miocardica,

(raro),

 

 

 

 

 

 

 

Fibrillazione atriale,

Prolungamento

 

 

 

 

 

 

 

Aritmia, Tachicardia,

dell’intervallo

 

 

 

 

 

 

 

Tachicardia sinusale,

QT (raro),

 

 

 

 

 

 

 

Palpitazioni

Torsione di

 

 

 

 

 

 

 

 

punta (raro),

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradicardia

 

 

 

 

 

 

 

 

(raro),

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasospasmo

 

 

 

 

 

 

 

 

(raro)

Sistema corporeo

Molto comune

 

Comune

Non comune

Raro/Molto

 

 

 

 

 

 

Raro

 

Tutti i gradi

 

Tutti i gradi

Gravi e/o pericolosi

 

 

 

 

 

 

per la vita (grado 3-4)

(Esperienza

 

 

 

 

 

o considerati

post

 

 

 

 

 

clinicamente rilevanti

commercia-

 

 

 

 

 

 

lizzazione)

 

 

 

 

 

Patologie

-

Tromboflebite

Trombosi venosa

 

vascolari

 

 

 

 

profonda, Ipertensione,

 

 

 

 

 

 

Petecchie, Ipotensione,

 

 

 

 

 

 

Vampate di calore,

 

 

 

 

 

 

Senso di freddo alle

 

 

 

 

 

 

estremità

 

Patologie

-

Dispnea, Epistassi,

Embolia polmonare,

 

respiratorie,

 

Tosse, Rinorrea

Pneumotorace,

 

toraciche e

 

 

 

 

Emottisi, Asma,

 

mediastiniche

 

 

 

 

Dispnea da sforzo

 

Patologie

Diarrea,

Emorragia

 

Ostruzione intestinale,

 

gastrointestinali

Vomito,

gastrointestinale, Stipsi,

Ascite, Enterite,

 

 

Nausea,

Dolore all’addome

Gastrite, Disfagia,

 

 

Stomatite,

superiore, Dispepsia,

Dolore all’ ddome

 

 

Dolore

Flatulenza, Secchezza

inferiore, Esofagite,

 

 

addominale

delle fauci

 

Distu bi addominali,

 

 

 

 

 

 

Malattia da reflusso

 

 

 

 

 

 

gastroesofageo, Colite,

 

 

 

 

 

 

Sangue nelle feci

 

Patologie

-

Iperbilirubinemia,

Ittero

Insufficienza

epatobiliari

 

Anomalie nei test di

autorizzato

epatica (raro),

 

 

funzionalità epat ca

 

Epatite

 

 

 

 

più

 

colestatica

 

 

 

 

 

(raro)

Patologie della

Sindrome da

Rash, Al pecia, Eritema,

Vescicola, Ulcerazione

Lupus

cute e del tessuto

eritrodisestesia

Pelle secca, Prurito,

della pelle, Rash,

eritematoso

sottocutaneo

palmo-plantare

Iperpigmentazione

Orticaria, Reazione da

cutaneo (raro),

 

Medicinale

 

non

 

fotosensitività, Eritema

Gravi reazioni

 

cutanea, Rash maculare,

 

Desquamazione della

palmare,

cutanee, quali

 

pelle, Dermatite, Disturbi

Rigonfiamento

sindrome di

 

della pigmentazione,

facciale, Porpora,

Stevens-

 

Disturbi ungueali

Sindrome da

Johnson e

 

 

 

 

“rievocazione” della

necrolisi

 

 

 

 

radiazione

epidermica

 

 

 

 

 

tossica (molto

 

 

 

 

 

raro) (vedere

 

 

 

 

 

paragrafo 4.4)

 

 

 

 

 

 

Patologie del

-

Dolore alle estremità,

Rigonfiamento delle

 

sistema

 

Dolore alla schiena,

articolazioni, Dolore

 

muscoloscheletrico

 

Artralgia

 

osseo, Dolore facciale,

 

e del tessuto

 

 

 

 

Rigidità

 

connettivo

 

 

 

 

muscoloscheletrica,

 

 

 

 

 

 

Debolezza muscolare

 

Patologie renali e

-

-

 

 

Idronefrosi,

 

urinarie

 

 

 

 

Incontinenza urinaria,

 

 

 

 

 

 

Ematuria, Nicturia,

 

 

 

 

 

 

Aumento della

 

 

 

 

 

 

creatininemia

 

Patologie

-

-

 

 

Emorragia vaginale

 

dell'apparato

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

 

 

 

 

 

 

della mammella

 

 

 

 

 

 

Patologie

Affaticamento,

Piressia, Edema

Edema, Brividi,

 

sistemiche e

Astenia

periferico, Malessere,

Malattia simil-

 

Sistema corporeo

Molto comune

Comune

Non comune

Raro/Molto

 

 

 

 

Raro

 

Tutti i gradi

Tutti i gradi

Gravi e/o pericolosi

 

 

 

 

per la vita (grado 3-4)

(Esperienza

 

 

 

o considerati

post

 

 

 

clinicamente rilevanti

commercia-

 

 

 

 

lizzazione)

condizioni relative

 

Dolore toracico

influenzale, Rigidità,

 

alla sede di

 

 

Aumento della

 

somministrazione

 

 

temperatura corporea

 

Capecitabina nella terapia di associazione

La tabella 5 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con il medicinale di associazione (in letteratura e/o nel rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto).

Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatin , l’ipe tensione con bevacizumab);

tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia c

n capecitabina.

Tabella 5

Riassunto delle ADR segnalate in pazienti tr tt ti con capecitabina nella terapia di

 

 

associazione in aggiunta a quelle osservate conautorizzatocapecitabina in monoterapia o osservate

 

 

in un gruppo di frequenza più elevata r spetto a capecitabina in monoterapia.

 

Sistema corporeo

Molto comune

più

Comune

 

Raro/Molto Raro

 

 

 

 

non

 

 

 

 

 

 

Tutti i gradi

 

Tutti i gradi

 

(Esperienza post

 

 

 

 

 

 

 

commercializzazione)

 

Infezioni ed

 

-

 

Herpes zoster, Infezione del

 

 

infestazioni

 

 

 

tratto urinario, Candidosi orale,

 

 

 

 

 

 

Infezione delle vie aeree

 

 

 

 

 

 

superiori, Rinite, Influenza,

 

 

 

 

 

 

+Infezione, Herpes orale

 

 

Patologie del

+Neutropenia,

 

Depressione midollare,

 

 

 

sistema

 

+L ucopenia,

 

+Neutropenia febbrile

 

 

 

emolinfopoietico

+Anemia, +Febbre

 

 

 

 

 

 

 

 

neutropenica,

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema

-

 

Ipersensibilità

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

Riduzione dell’appetito

Ipokaliemia, Iponatremia,

 

 

metabolismo e della

 

 

Ipomagnesemia, Ipocalcemia,

 

 

nutrizione

 

 

 

Iperglicemia

 

 

 

Disturbi psichiatrici

-

 

Disturbi del sonno, Ansia

 

 

Patologie del

Parestesia, Disestesia,

Neurotossicità, Tremore,

 

 

sistema nervoso

Neuropatia periferica,

Nevralgia, Reazione di

 

 

 

 

 

Neuropatia periferica

ipersensibilità, Ipoestesia

 

 

 

 

sensoriale, Disgeusia,

 

 

 

 

 

 

 

Cefalea

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

Aumento della

 

Disturbi della vista, Secchezza

 

 

dell’occhio

 

lacrimazione

 

oculare, Dolore oculare,

 

 

 

 

 

 

Riduzione della vista, Vista

 

 

 

 

 

 

offuscata

 

 

 

 

Patologie

 

-

 

Tinnito, Ipoacusia

 

 

 

dell'orecchio e del

 

 

 

 

 

 

Sistema corporeo

Molto comune

 

 

Comune

Raro/Molto Raro

 

 

Tutti i gradi

 

 

Tutti i gradi

(Esperienza post

 

 

 

 

 

 

 

commercializzazione)

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

-

 

Fibrillazione atriale, Ischemia

 

 

 

 

 

cardiaca/infarto

 

Patologie vascolari

Edema degli arti

 

Arrossamento, Ipotensione,

 

 

 

inferiori, Ipertensione,

Crisi ipertensive, Vampate di

 

 

 

+Embolia e trombosi

calore, Flebiti

 

Patologie

 

Mal di gola, Disestesia

Singhiozzo, Dolore

 

respiratorie,

 

della faringe

 

faringolaringeo, Disfonia

 

toraciche e

 

 

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

Stipsi, Dispepsia

 

Emorragia gastrointestinale

 

gastrointestinali

 

 

 

superiore, Ulcerazione della

 

 

 

 

 

bocca, Gastrite, Distensione

 

 

 

 

 

addominale, Malattia da

 

 

 

 

 

reflusso gastroesofageo, Dolore

 

 

 

 

 

alla bocca, Disfagia, Emorragia

 

 

 

 

 

rettale, Dolore addominale

 

 

 

 

 

inferiore, Disestesia orale,

 

 

 

 

 

Parestesia orale, Ipoestesia

 

 

 

 

 

orale, Dolore addom nale

 

Patologie

 

-

 

Alterazione della funzionalità

 

epatobiliari

 

 

 

epatica

 

 

 

Patologie della cute

Alopecia, Disturbi

 

Iperidrosi, Er zione

 

e del tessuto

 

ungueali

 

eritematos , Orticaria,

 

sottocutaneo

 

 

 

Sudorazione notturna

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

Patologie del

 

Mialgia, Artralgia,

 

Dolore mandibolare, Spasmi

 

sistema

 

Dolore alle estremità

muscolari, Trisma, Debolezza

 

muscoloscheletrico e

 

 

muscolarepiù

 

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

-

 

Ematuria, Proteinuria,

Insufficienza renale

urinarie

 

 

non

 

 

acuta secondaria alla

 

 

 

Riduzione della clearance renale

 

 

 

 

della creatinina, Disuria

disidratazione (raro)

Patologie sistemiche

Piress a, Debolezza,

 

Infiammazione delle mucose

 

e condizioni relative

+Letarg a, Intolleranza

Dolore agli arti, Dolore, Brividi,

 

alla sede di

 

alla temperatura

 

Dolore al torace, Sindrome

 

somministrazione

Medicinale

 

simil-influenzale, +Febbre,

 

 

 

Reazioni correlate all’infusione,

 

 

 

Reazioni correlate al sito di

 

 

 

iniezione, Dolore nel sito di

 

 

 

infusione, Dolore nel sito di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iniezione

 

 

 

Traumatismo,

 

-

 

Contusione

 

avvelenamento e

 

 

 

 

 

 

 

complicazioni da

 

 

 

 

 

 

 

procedura

 

 

 

 

 

 

 

+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Sindrome mano-piede (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma

della mammella), con la dose di 1250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a

14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1000 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.

Nell'ambito di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (IC al 95%: 201,288) dall'inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane),

avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo

l'ECOG al basale (0 vs ≥1).

autorizzato

 

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

Capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che è stata osservata f no a un massimo del 50% dei pazienti.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combin ti è emersa un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un'associazione

più statisticamente significativa tra le seguentinoncovariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea:

aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.

Cardiotossicità (vedereMedicinaleparagrafo 4.4)

Encefalopatia

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un'analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del olon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all'uso di capecitabina monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un'incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all'uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un'incidenza inferiore allo 0,1%.

Popolazioni particolari

Pazienti in età avanzata (vedere paragrafo 4.2)

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse serie correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni. Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente

significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2)

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza compromissione della funzione renale n= 268 vs rispettivamente 41% nella compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione della funzione renale

lieve o assente e un aumento dell'interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissioneautorizzatodella funzione renale lieve o assente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rappo beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*.

4.9Sovradosaggio

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includonopiùnausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, nonché depressio e del midollo osseo. La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia c nvenzionale e intervento medico di supporto al fine di

correggere le manifestazioni cliniche prese ti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle

stesse.

 

non

 

 

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmaco inamiche

 

ATC: L01BC06

Medicinale

 

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice

La capecitabina è una fluoropirimidina carbammato non citotossica, che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2). L’enzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali benché generalmente ad una concentrazione inferiore. Nei modelli tumorali da xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a docetaxel, che può essere correlato all’iperegolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.

È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi dell'acido deossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione della sintesi del RNA e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può dar luogo ad un deficit di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare. Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita più rapida e che metabolizzano il 5-FU più velocemente.

Carcinoma del colon e del colon-retto

Monoterapia con capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina per la terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT, M66001). In questo studio,

1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e leucovorin (schema Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 bolo di 5-FU e.v., nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabina è risultata almeno equivalente al 5-FU/LV e.v. nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (HR 0,92; IC al 95% 0,80-1,06). In tutta la popolazione randomizzata i test sulla differenza tra capecitabina e 5-FU/LV per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale hanno evidenziato un HR di 0,88 (IC al 95% 0,77-1,01; p=0,068) e 0,86 (IC al 95% 0,74-1,01; p=0,060) rispettivamente. Il follow-up mediano al momento dell’analisi è stato di 6,9 anni. In un’analisi multivariata di Cox precedentemente pianificata, è stata dimostrata la superiorità di capecitabina rispetto al bolo di 5-FU/LV. I seguenti

sopravvivenza libera da malattia (HR: 0,849; IC al 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212) sia in termini di sopravvivenza globale (HR: 0,828; IC al 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).

fattori erano stati predefiniti nell’analisi statistica per l’inclusione nel modello: età, tempo dalla chirurgia alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al basale,autorizzatolinfonodi al basale e paese. In tutta la popolazione randomizzata, capecitabina ha dimostrato di essere superiore 5-FU/LV sia in termini di

Terapia di associazione nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato, in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) vv lorano l’uso di capecitabina in combinazione a oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come

 

più

cicli di 3 settimane per 24 settimane), in combi azione a oxaliplatino (130 mg/m in infusione

non

 

 

endovenosa per 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane); 942 pazienti sono stati randomizzati al trattamento

con 5-FU in bolo e leucovorin. Nell’analisi primaria per la DFS nella popolazione ITT, XELOX ha dimostrato di essereMedicinalesignificativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0,80, IC al 95% [0,69; 0,93];

p=0,0045). Il tasso di DFS a 3 anni è stato del 71% nel braccio trattato con XELOX rispetto al 67% nel braccio trattato con 5-FU/LV. L’ nalisi eseguita per l’endpoint secondario della RFS avvalora

questi risultati con un HR di 0,78 (IC 95% [0,67; 0,92]; p=0,0024) nel braccio trattato con XELOX

rispetto a quello trattato con 5-FU/LV. XELOX ha dimostrato un trend di superiorità in termini di OS con un HR di 0,87 (IC al 95% [0,72; 1,05]; p=0,1486) che si traduce in una riduzione del 13% del rischio di morte. Il tasso di OS a 5 anni è stato del 78% per XELOX rispetto al 74% per 5-FU/LV. I dati di efficacia si basano su un tempo osservazione mediano di 59 mesi per l’OS e 57 mesi per la DFS. Il tasso di ritiro dallo studio per eventi avversi è stato più elevato nel braccio di trattamento con XELOX (21%) rispetto a quello del braccio con 5-FU/LV in monoterapia (9%) nella popolazione ITT.

Monoterapia con capecitabina nel carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di due studi clinici di fase III con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati, (SO14695: SO14796) avvalorano l’uso di capecitabina per il trattamento di prima linea del tumore metastatico del colon-retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e somministrati in cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva globale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 25,7% (capecitabina) rispetto a 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. Il tempo mediano alla progressione è stato di 140 giorni (capecitabina) rispetto a 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392 giorni (capecitabina) rispetto a 391 giorni (regime Mayo). Non sono attualmente disponibili dati di confronto sulla monoterapia con capecitabina nel tumore del colon-retto rispetto ai regimi di associazione di prima linea.

Terapia di associazione nel trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16966) avvalorano l’uso di capecitabina in associazione con oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico. Lo studio comprendeva due parti: una parte iniziale a due bracci nella quale 634 pazienti sono stati randomizzati a due differenti regimi di trattamento, cioè XELOX o FOLFOX-4, e una successiva parte 2x2 fattoriale nella quale 1401 pazienti sono stati randomizzati a quattro differenti regimi di trattamento, cioè XELOX più placebo, FOLFOX-4 più placebo, XELOX più bevacizumab, e FOLFOX-4 più bevacizumab. Vedere tabella 6 per i regimi di trattamento.

Tabella 6 Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

 

 

Trattamento

Dose iniziale

Schedula

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oxaliplatino

85 mg/m2 e.v. 2 ore

Oxaliplatino al giorno 1, ogni

o

 

Leucovorin

200 mg/m2 e.v. 2 ore

2 settimane

FOLFOX-4 +

 

Leucovorin al giorno 1 e 2, ogni

Bevacizumab

 

5-Fluorouracile

 

2 settimane

 

 

400 mg/m2 e.v. in bolo,

5-fluorouracile e.v. in bolo /

 

 

Capecitabina

1000 mg/m orale dueautorizzato

 

 

 

seguito da 600 mg/m2

infusione, l giorno 1 e 2, ogni due

 

 

 

e.v. 22 ore

settim ne

 

 

Placebo o

5 mg/kg e.v. 30-90 min

G orno 1, prima di FOLFOX-4, ogni

 

 

Bevacizumab

 

2 settimane

XELOX

 

Oxaliplatino

130 mg/m2 e.v. 2 ore

Oxaliplatino al giorno 1, ogni

o

 

 

 

3 settimane

XELOX+

 

 

Capecitabina orale 2 volte al giorno

Bevacizumab

 

 

più

 

 

per 2 settimane (seguita da una

 

 

volte al giorno

 

 

 

 

 

 

 

settimana di interruzione)

 

 

 

 

 

 

 

Placebo o

7,5 mg/kg e.v. 30-

Giorno 1, prima di XELOX, ogni

 

 

Bevacizumab

90 min

3 settimane

 

 

 

non

 

5-Fluorouracile:

iniezione in bolo e.v.

subito dopo leucovorin

 

 

 

Medicinale

 

Nel confronto generale la non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto a quelli contenenti

FOLFOX-4 è stata dimostrata termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di pazienti eleggibili e nella popolazione intent-to-treat (vedere tabella 7). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere tabella 7). Il confronto di XELOX più bevacizumab verso FOLFOX-4 più bevacizumab consisteva in un’analisi esplorativa pre-pianificata. Nel confronto tra questi sottogruppi di trattamento, XELOX più bevacizumab è risultato simile FOLFOX-4 più bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 1,01; IC al 97,5% 0,84 - 1,22). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 1,5 anni; i dati derivati da analisi eseguite dopo un ulteriore anno di follow-up sono inclusi anch’essi nella tabella 7. L’analisi della PFS in corso di trattamento non ha tuttavia confermato i risultati dell’analisi di PFS generale e OS: l’hazard ratio di XELOX verso FOLFOX-4 era di 1,24 con IC al 97,5% 1,07 - 1,44. Sebbene le analisi di sensibilità mostrino che differenze nella programmazione del regime e nel tempo di valutazione del tumore influiscono sull’analisi della PFS in corso di trattamento, non è stata trovata una spiegazione definitiva a questo risultato.

Tabella 7 Principali risultati di efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello studio NO16966

ANALISI PRIMARIA

 

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

 

 

(PPE*: N=967; ITT**: N=1017)

(PPE*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Popolazione

 

Tempo mediano all’evento (giorni)

 

(IC al 97,5%)

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

ULTERIORE ANNO DI FOLLOW UP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Popolazione

 

Tempo mediano all’evento (giorni)

 

(IC al 97,5%)

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

PPE

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

ITT

autorizzato

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

 

 

 

*PPE=popolazione di pazienti eleggibili; **ITT=popolazione intent-to-treat.

In uno studio di fase III, randomizzato, controllato (CAIRO), è stato ndagato l’effetto dell’utilizzo di capecitabina a una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcin ma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento seq enziale (n=410) di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina

(1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 al giorno

più

due volte al giorno per 14 giorni) e

1) e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2

oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m nondue volte al giorno per 14 giorni) associata a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una sec nda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al

per capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (IC al 95%: 7,0 - 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI. Tuttavia, ciò si è associato a un aumento dell’incidenza di tossicità gastrointestinale e neutropenia durante il trattamento di pr ma linea con XELIRI (rispettivamente 26% e 11% per XELIRI e capecitabina in prima linea).

giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalliMedicinaledi 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (IC al 95%; 5,1 - 6,2 mesi)

In tre studi randomizzati condotti su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, il regime XELIRI è stato messo confronto con 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). I regimi XELIRI comprendevano capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di tre settimane associata a irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Nello studio più ampio (BICC-C) i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=144), con 5-FU in bolo (mIFL) (n=145) o con XELIRI (n=141) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS mediana è stata di 7,6 mesi per FOLFIRI, 5,9 mesi per mIFL (p=0,004 per il confronto con FOLFIRI) e 5,8 mesi per XELIRI (p=0,015). L’OS mediana è stata di 23,1 mesi per FOLFIRI, 17,6 mesi per mIFL (p=0,09) e 18,9 mesi per XELIRI (p=0,27). I pazienti trattati con XELIRI hanno manifestato eccessiva tossicità gastronintestinale rispetto a quelli trattati con FOLFIRI (rispettivamente diarrea 48% e 14% per XELIRI e FOLFIRI).

Nello studio EORTC i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=41) o con XELIRI (n=44) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate inferiori per XELIRI rispetto a FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 mesi e OS 14,8 versus 19,9 mesi); inoltre, nei pazienti in trattamento con il regime XELIRI, sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

Nello studio pubblicato da Skof et al., i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI O XELIRI. Il tasso di risposta globale è risultato pari al 49% nel braccio trattato con XELIRI e al 48% nel braccio trattato con FOLFIRI (p=0,76). Al termine del trattamento il 37% dei pazienti nel braccio trattato con XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio trattato con FOLFIRI non presentavano evidenza di malattia (p=0,56). La tossicità è risultata simile tra i trattamenti, ad eccezione della neutropenia, riportata più comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.

Montagnani et al. si sono avvalsi dei risultati ricavati dai tre suddetti studi per fornire un’analisi globale degli studi randomizzati di confronto tra i regimi terapeutici FOLFIRI e XELIRI nel trattamento dell’mCRC. Al trattamento con FOLFIRI è stata associata una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia (HR 0,76; IC al 95%: 0,62-0,95; p<0,01), un risultato parzialmente imputabile alla scarsa tolleranza dei regimi XELIRI impiegati.

I dati ricavati da uno studio clinico randomizzato (Souglakos et al., 2012) di confronto tra FOLFIRI + bevacizumab e XELIRI + bevacizumab non hanno evidenziato differenze significative in termini di PFS e OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con FOLFIRI più bevacizumab (Braccio A, n=167) o con XELIRI più bevacizumab (Braccio B, n=166). Per il Braccio

sopravvivenza globale e i tassi di risposta sono stati i seguenti: 10,0 mesi e 8,9 mesi (p=0,64); 25,7

B, il regime XELIRI ha impiegato capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni +irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Per il trattamento con FOLFIRIautorizzato-Bev e il trattamento con XELIRI- Bev, rispettivamente, il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS), la

mesi e 27,5 mesi (p=0,55); 45,5% e 39,8% (p=0,32). I pazienti trattati con XELIRI + bevacizumab

hanno riportato un’incidenza significativamente maggiore di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni

cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI + bevacizumab con aumento significativo di ritardi nel trattamento, riduzioni della dose e interruzioni del ra amento.

I dati emersi da uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, controllato (AIO KRK 0604)

avvalorano l’uso di capecitabina a una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in

associazione a irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma

colorettale metastatico.

più

120 pazienti sono stati randomizzati a un regime XELIRI modificato con capecitabina 800 mg/m2 due

volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di

Medicinale

 

30 minuti al giorno 1 ogni 3 settiman ) bevacizumabnon

(7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al

giorno 1 ogni 3 settimane); 127 pazi nti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), oxaliplatino

(130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). In seguito a una durata media di follow-up per la popolazione dello studio i 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono risultate quelle sotto indicate:

Tabella 8 Risultati

efficacia per lo studio AIO KRK

 

 

 

 

XELOX + bevacizumab

 

XELIRI modificato +

Hazard ratio

 

 

 

 

bevacizumab

IC al 95%

 

 

(ITT: n=127)

 

(ITT: n=120)

Valore di p

Sopravvivenza libera da progessione dopo 6 mesi

 

 

ITT

 

76%

 

84%

-

IC al 95%

 

69 - 84%

 

77 - 90%

 

 

 

Sopravvivenza libera da progessione mediana

 

 

ITT

 

10,4 mesi

 

12,1 mesi

0,93

IC al 95%

 

9,0 - 12,0

 

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

 

 

p=0,30

Sopravvivenza globale mediana

 

 

ITT

 

24,4 mesi

 

25,5 mesi

0,90

IC al 95%

 

19,3 - 30,7

 

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

 

 

p=0,45

Terapia di associazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16967) avvalorano l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma

colorettale metastatico. In questo studio, 627 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che avevano ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in associazione a un regime a base di fluoropirimidine come trattamento di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o FOLFOX-4. Per il regime posologico di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o bevacizumab), vedere la tabella 6. È stato dimostrato che XELOX non è inferiore a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per-protocollo e intent-to-treat (vedere tabella 9). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere tabella 9). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 2,1 anni; i dati provenienti da analisi eseguite dopo ulteriori 6 mesi di follow-up sono inclusi anch’essi nella tabella 9.

Tabella 9 Principali risultati di efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello studio NO16967

ANALISI PRIMARIA

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

 

 

(IC al 95%)

 

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

autorizzato

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

ULTERIORI 6 MESI DI FOLLOW UP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Popolazione

Tempo mediano all’evento (gio ni)

 

 

(IC al 95%)

 

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

più

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

non

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*PPP=popolazione per-protocollo; **ITT=popolazi

e intent-to-treat.

 

 

 

 

 

 

Carcinoma gastricoMediciavanzato nale

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitab na (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguiti da 7 giorni di riposo) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione di 2 ore ogni 3 settimane). 156 pazienti in totale sono stati randomizzati al trattam nto con 5-FU (800 mg/m2 al giorno, in infusione continua dal giorno 1 al giorno 5 ogni 3 settimane) cisplatino (80 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane). Capecitabina in associazione a cisplatino ha dimostrato la non-inferiorità rispetto a 5-FU in associazione a cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nell’analisi per protocollo (HR 0,81; IC al 95% 0,63 - 1,04). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,6 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5-FU + cisplatino). L’hazard ratio per la durata della sopravvivenza (sopravvivenza globale) è stato simile all’hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione (HR 0,85; IC al 95% 0,64 - 1,13). La durata della sopravvivenza mediana è stata di

10,5 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 9,3 mesi (5-FU + cisplatino).

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra capecitabina e 5-FU e tra oxaliplatino e cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (REAL-2). In questo studio, 1002 pazienti sono stati randomizzati con un disegno 2x2 fattoriale a uno dei seguenti 4 bracci:

-ECF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente

in infusione continua mediante catetere centrale).

Carcinoma della mammella

-ECX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).

-EOF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).

-EOX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).

Le analisi primarie di efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non-inferiorità in termini di sopravvivenza globale per i regimi contenenti capecitabina rispetto ai regimi a base di 5-FU (HR 0,86; IC al 95% 0,8 - 0,99) e per i regimi contenenti oxaliplatino rispetto ai regimi a base di cisplatino (HR 0,92; IC al 95% 0,80 - 1,1). La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,9 mesi nei regimi a base di capecitabina e 9,6 mesi in quelli contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,0 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.

Carcinoma gastrico avanzato, del colon e del colon-retto: meta-analisi

Capecitabina è stata anche utilizzata in associazione a oxaliplatino nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato. Studi con capecitabina in monoterapia indicanoautorizzatoche capecitabina mostra attività nel carcinoma gastrico avanzato.

Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) avvalora l’uso di capecitabina in sostituzione del 5-FU in m noterapia e nel trattamento di

associazione del carcinoma gastrointestinale. L’analisi aggrega include 3097 pazienti trattati con

regimi contenenti capecitabina e 3074 pazienti trattati con regimi contenenti 5-FU. La sopravvivenza

globale mediana è stata di 703 giorni (IC al 95%: 671; 745) nei pazienti trattati con regimi contenenti

capecitabina e di 683 giorni (IC al 95%: 646; 715) in quelli trattati con regimi contenenti 5-FU.

L’hazard ratio per la sopravvivenza globale è stato 0,94 (IC al 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), il che

non

indica che i regimi contenenti capecitabina so

onpiùinferiori a quelli contenenti 5-FU.

Terapia di associazioneMedicinalecon capecitabina e docetaxel nel carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, avvalorano l’utilizzo di capecitabina in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia citotossica che includ va un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e docetaxel 75 mg/m2 infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). 256 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). Le percentuali di risposta obiettiva globale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 41,6% (capecitabina + docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Monoterapia con capecitabina a seguito del fallimento della chemioterapia contenente taxani e un’antraciclina e laddove la terapia con antracicline non sia indicata

I dati di due studi clinici multicentrici di fase II avvalorano l’utilizzo di capecitabina in monoterapia per il trattamento di pazienti in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia che includeva taxani e un’antraciclina o per i quali non sia indicata un’ulteriore terapia con antracicline. In questi studi 236 pazienti in totale sono stati trattati con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). Le percentuali di risposta obiettiva globale

5.2 Proprietà farmacocinetiche

(valutazione dello sperimentatore) sono state del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio). Il tempo mediano alla progressione è stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 384 e 373 giorni.

Tutte le indicazioni

Una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) ha evidenziato una sopravvivenza globale più prolungata nei pazienti in trattamento con capecitabina che hanno sviluppato la sindrome mano-piede rispetto ai pazienti che non l’hanno sviluppata: sopravvivenza globale mediana 1100 giorni (IC al 95% 1007;1200) vs 691 giorni (IC al 95% 638;754) con un hazard ratio di 0,61 (IC al 95% 0,56; 0,66).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esentato dall’obbligo di condurre studi con il medicinale di riferimento contenente capecitabina in tutte le sottoclassi di popolazione pediatrica nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nell’adenocarcinoma gastrico e nel carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

La farmacocinetica della capecitabina è stata valutata su unautorizzatointervallo posologico di 502-3514 mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluoroc tidina (5’-DFCR) e

5’-deossi-5-fluorouridina (5’DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano s m li. L’AUC del 5-FU al giorno

14 era superiore del 30%- 35%. La riduzione della dose di capeci abina diminuisce l’esposizione

sistemica al 5-FU in modo maggiormente proporzionale alla dose, causa della farmacocinetica non lineare relativa al metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita completamente e rapidamente;

non

successivamente viene convertita completame te eipiùmetaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR. La

somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita

5-FU. Alla dose di 1250 mg/m al giorno 14 somministrata dopo i pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in μg/ml)Medicinaledi capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente

di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46. Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Tmax in ore) è stato di 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34. I valori della AUC0-∞ in μg•h/ml sono stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e 36,3.

Distribuzione

Studi sul plasma umano effettuati vitro hanno evidenziato che la capecitabina, 5'DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legati alle proteine, principalmente all'albumina, in percentuali rispettivamente pari al 54%, al 10%, al 62% e al 10%.

Biotrasformazione

La capecitabina viene dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'-DFCR, che viene successivamente convertita in 5'-DFUR ad opera della citidina deaminasi, localizzata principalmente nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha in seguito un'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR ad opera della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell’attivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantità inferiori. La biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni più elevate all’interno dei tessuti neoplastici. Nei tumori del colon-retto la generazione di 5-FU sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della concentrazione di 5-FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). È stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel tumore

colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore.

Il 5-FU viene successivamente catabolizzato dall’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2) che risulta molto meno tossico. La diidropirimidasi agisce sull’anello pirimidinico per ottenere l’acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureido-propionasi trasforma il FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) che è eliminata con le urine. L’attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore critico limitante. La carenza di DPD può indurre un’aumentata tossicità della capecitabina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Eliminazione

L’emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è stata rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata è stato ritrovato nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBLA, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata è escreto nelle

urine come capecitabina immodificato.

Terapia di associazioneautorizzato

Studi di fase I relativi alla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farm cocinetica di docetaxel o paclitaxel e viceversa hanno dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla

farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica di 5’-DFUR.

Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti

E’stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione in seguito al trattamento con capecitabina

retto. Il sesso, la presenza o l’assenza di metastasi epiùatica al basale, il performance status secondo Karnofsky, la bilirubina totale, l’albuminanonsierica, ASAT e ALAT non hanno influito in maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

somministrata alla dose di 1250 mg/m2 due volte al g orno in 505 pazienti affetti da tumore del colon-

Pazienti con compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi del fegato: uno studio di farmacocinetica ha Medicinalemostrato che la biodisponibilità della capecitabina e l’esposizione a 5-FU possono

aumentare in pazienti tumorali con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza compromissione della funzione epatica.

Non si ha disponibilità dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzione epatica grave.

Pazienti con compromissione della funzione renale: in base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti tumorali con compromissione della funzione renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco immodificato e di 5-FU. È emerso che la clearance della creatinina influenza l’esposizione sistemica a 5’-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Anziani: In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte su pazienti di varie età (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o uguale a 65 anni, l’età non influisce sulla farmacocinetica di 5’-DFUR e 5-FU. La AUC di FBAL aumentava con l’età (un incremento del 20% dell’età porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL). Tale incremento è probabilmente dovuto a una variazione della funzionalità renale.

Fattori etnici: a seguito della somministrazione orale di capecitabina al dosaggio di 825 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n=18) hanno evidenziato una Cmax di circa il 36% inferiore e una AUC del 24% più bassa per la capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I pazienti giapponesi hanno inoltre evidenziato una Cmax di circa il 25% inferiore e una AUC del 34%

più bassa per la FBAL rispetto ai pazienti caucasici. La rilevanza clinica di queste differenze è sconosciuta. Non sono state riscontrate differenze significative nell’esposizione ad altri metaboliti (5'DFCR, 5'DFUR e 5-FU).

5.3Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine. Tali tossicità erano reversibili. È stata osservata tossicità cutanea, caratterizzata da alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina. La capecitabina non ha evidenziato tossicità epatiche e del SNC. Nella scimmia cynomolgus è stata individuata tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo PR e dell’intervallo QT) in seguito alla somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni di dosaggio (1379 mg/m2/die) per via orale.

Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicità dovuta a capecitabina.

Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina cheautorizzatohanno assunto capecitabina hanno dosi elevate, ma non vi erano evidenze di teratogenicità.

evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un periodo di sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane sono st te riscontrate variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco (vedere parag afo 4.6).

Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mos ra un aumento, correlato alla dose, di riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità embrionale a

La capecitabina non è risultata mutagena in vitro er batteri (test di Ames) o per le cellule di

 

 

 

non

mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT piùdi criceto cinese). Tuttavia, come gli altri analoghi

nucleosidici (ossia 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani (in vitro) e ha

mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.

lattosio anidro

Medicinale

 

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

 

Nucleo della compressa: talco (E553b)

croscarmellosa sodica (E468), ipromellosa (E464)

cellulosa microcristallina (E460) magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464)

titanio diossido (E171) lattosio monoidrato macrogol

ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172).

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

2 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare ad una temperatura superiore a 25°C.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Alu/Alu Blister contenente 10 compresse rivestite con film. Ogni astuccio contiene 60 compresse rivestite con film (6 blister da 10 compresse).

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONEautorizzatoIN COMMERCIOSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.Polarisavenue 872132 JH HoofddorpPaesi Bassi

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/831/001

più

 

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Data della prima autorizzazione:Medicinale21 giugno 2013

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (E A): http://www.ema.europa.eu.

Compressa rivestita con film
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Capecitabina SUN 500 mg compresse rivestite con film.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina.
Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 68.95 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA

Capecitabine SUN 500 mg compresse rivestite con film, 17.5autorizzatomm x 8.7 mm sono compresse di colore pesca chiaro, di forma biconvessa, ovali, con impresso '500' su un lato e liscia sull'altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

 

più

Capecitabina è indicato per la terapia adiuvante nei paz enti sottoposti a chirurgia per carcinoma del

colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).

non

 

Capecitabina è indicato per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).

Capecitabina è indicatoMedicinaleper il trattam nto di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione a un regime base di pl tino (vedere paragrafo 5.1).

Capecitabina in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina. Inoltre, capecitabina è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per i quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Capecitabina deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici. Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia.

I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di capecitabina di 1250 mg/m2 e 1000 mg/m2 sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.

Posologia

Posologia consigliata (vedere paragrafo 5.1):

Monoterapia

Carcinoma del colon, del colon-retto e della mammella

Nella trattamento in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m2, somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2500 mg/m2) per 14 giorni, seguita da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è consigliata per un totale di 6 mesi.

Terapia di associazione

Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico

Nel trattamento di associazione, la dose iniziale consigliata di capecitabina deve essere ridotta a

800 - 1000 mg/m2, se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m2 due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere

paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m2 se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della

pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si ccomanda di eseguire la

somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristicheautorizzatodel Pr d tto di cisplatino. Nei

premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di

oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.

Carcinoma della mammella

In associazione a docetaxel, la dose iniziale consigliata di c pecitabina nel trattamento del carcinoma

della mammella metastatico è 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di

3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazionepiù capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, occorre iniziarenonu a pre-medicazione con un corticosteroide orale,

7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni

come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.

Medicinale1250 mg/m

per ciascuna

Calcolo della dose di capecitabina

 

Tabella 1 Calcolo della dose sta dard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale 1250 mg/m2

 

 

Dose di 1250 mg/m2 (due volte al giorno)

 

 

Dos pi na

Numero di

Dose ridotta

Dose ridotta

 

 

compresse da

(75%)

(50%)

 

150 mg e/o 500 mg

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

(da assumere al

 

 

 

 

mattino e alla sera)

 

 

Superficie

Dose per singola

150 mg

500 mg

Dose per singola

Dose per singola

corporea

somministrazione

 

 

somministrazione

somministrazione

(m2)

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

-

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

-

1,67 – 1,78

1,79 – 1,92

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

≥ 2,19

Aggiustamenti posologici durante il trattamento

Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1000 mg/m2

 

 

Dosaggio di 1000 mg/m2 (due volte al giorno)

 

 

Dose piena

Numero di compresse

Dose ridotta

 

Dose ridotta

 

 

da 150 mg e/o 500 mg

(75%)

 

(50%)

 

 

per ciascuna

 

 

 

 

1000 mg/m2

somministrazione (da

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

assumere al mattino e

 

 

 

 

 

alla sera)

 

 

 

Superficie

Dose per singola

150 mg

500 mg

Dose per singola

 

Dose per singola

corporea

somministrazione

 

 

somministrazione

 

somministrazione

(m2)

(mg)

 

 

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥ 2,19

 

Generale

La tossicità causata dalla somministrazione di capec tab na può essere gestita con trattamento

sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta

ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente.più

In caso di tossicità che a giudizio del

medico curante difficilmente possono diventarenonserie o letali, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono cap citabina devono essere informati sulla necessità di interrompere il trattamento immediatam nte se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono riportate le modifiche della dose co sigliate in caso di tossicità:

Tabella 3 Schema di ri

uzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento

 

continuo)

 

 

 

Gradi di tossicità*

 

Modifiche posologiche durante un

Aggiustamento posologico

 

 

Medicinale

per il ciclo/la dose

 

 

 

ciclo di terapia

 

 

 

 

successivo/a

 

 

 

 

(% della dose iniziale)

Grado 1

 

Mantenere il livello della dose

Mantenere il livello della dose

Grado 2

 

 

 

 

 

- Prima comparsa

 

Interruzione del trattamento fino al

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

- Seconda comparsa

 

75%

 

 

 

 

- Terza comparsa

 

50%

 

 

 

 

- Quarta comparsa

 

Interruzione permanente del

Non applicabile

 

 

 

trattamento

 

Grado 3

 

 

 

 

 

 

Gradi di tossicità*

Modifiche posologiche durante un

Aggiustamento posologico

 

ciclo di terapia

per il ciclo/la dose

 

 

successivo/a

 

 

(% della dose iniziale)

- Prima comparsa

Interruzione del trattamento fino al

75%

 

 

- Seconda comparsa

 

50%

 

 

 

- Terza comparsa

Interruzione permanente del

Non applicabile

 

trattamento

 

• Grado 4

 

 

- Prima comparsa

Interruzione permanente

50%

 

o

 

 

Qualora la continuazione del

 

 

trattamento rappresentasse un

 

 

vantaggio reale per il paziente,

 

 

interrompere il trattamento fino al

 

 

 

trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto

autorizzatodi 1,0 x 10 /l che la conta

- Seconda comparsa

Interruzione permanente

Non applicabile

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano-piede e l’iperbilirubinem a, vedere paragrafo 4.4.

Ematologia

I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/l e/o conta piastrinica <100 x 109/l non devono

essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di l bor torio non pianificati durante un ciclo di

 

più

 

 

piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

non

 

 

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali

Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali, le modifiche della doseMedicinaleper tossicità devono ssere eseguite in conformità alla precedente tabella 3 per

capecitabina e in conformità rel tivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri agente/i.

All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro/gli altri medicinal /i, la somministrazione di tutti gli agenti deve essere posticipata fino al raggiungimento dei r quisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico curante non correlate a capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.

Se l’altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.

Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali

Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali devono essere eseguite in accordo alla precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro medicinale.

Aggiustamenti posologici in particolari popolazioni di pazienti

Compromissione della funzione epatica

Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non esistono dati relativi all’ insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

Compromissione della funzione renale

Capecitabina è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m2 nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di

1000 mg/m2 in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione

30 ml/min, capecitabina deve essere interrotto. Queste raccomandazion sugli ggiustamenti

immediata del trattamento, e la dose successiva deve essere aggiustata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatininaautorizzatocalcolata scende al di sotto di

posologici in caso di compromissione della funzione renale si applicano sia lla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche paragrafo “Anziani” riportato di seguito).

Anziani

Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose

iniziale. Tuttavia, i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno riportato con maggiore frequenza reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

Quando capecitabina è stata usata in associazione ad altri medicinali, i pazienti anziani (≥ 65 anni),

hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato

 

 

 

non

all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazie ti piùgiovani. È consigliabile un attento

monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

-

In associazione a docetaxel: nei pazie ti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un

 

aumento dell’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni

 

Medicinale

 

 

avverse serie correlate al trattam nto (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale

 

di capecitabina ridotto al 75% (950 mg/m2 due volte al giorno) in pazienti di età uguale o

 

superiore a 60 anni. Se

on si manifesta tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una

 

dose iniziale ridotta di

apecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può

 

essere cautamente incrementata 1250 mg/m2 due volte al giorno.

-

In associazione a irinotecan: per pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una

 

riduzione della dose iniziale capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

Non c’è un uso rilevante di capecitabina nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del carcinoma del colon, colon-retto, gastrico e della mammella.

Modo di somministrazione

Le compresse di capecepabine devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto.

4.3Controindicazioni

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al fluoro uracile.

-Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con fluoro pirimidine.

-Nei pazienti con noto deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD), (vedere paragrafo 4.4).

-Durante la gravidanza e l’allattamento.

-Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.

-Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

-Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

-Durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.5).

-Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni

di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per

compromissione della funzionalità renale o quando la capecitautorizzatobina viene somministrata in associazione a farmaci nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria disidratazione

diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per

diarrea di grado 4 un incremento 10 scariche al giorno o diarrea molto emorr gica o necessità di

supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione. La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con

anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamen e andare incontro a disidratazione. La

disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmen e in pazienti con una preesistente

potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica d s dratazione di grado 2 (o superiore), il

trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il

trattamento non deve essere ripreso finché il pazie

tepiùnon è stato reidratato e ogni causa precipitante

corretta o controllata. Modifiche della dose dev

essere effettuate per l’evento avverso precipitante

secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).non

 

Medicinale

 

Sindrome mano-piede (nota anche come r azione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-

plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, sestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

La sindrome mano-piede

i grado 2

è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi

e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

La sindrome mano-piede

grado 3

è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di

vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3, sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano- piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con capecitabina.

Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Tali reazioni avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia. Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio,

insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo- o ipercalcemia. In caso di pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalcemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

Anticoagulanti cumarino-derivati. In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S-

warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazientiautorizzatoche assumono antic agulanti orali cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmen e per l’eventuale

verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR tempo di protrombina) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con

compromissione della funzione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato

in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o

dall’assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si

aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento,più maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.

verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle

I pazienti con deficitMedicinaleDPD noto non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione della funzione renale. L’incidenzanon

di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti

affetti da moderata compromissione d a funzione renale (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto lla popolazione globale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Deficit di diidropirimidina de drogenasi (DPD). La tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) associata a 5FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD. Pertanto non può ssere escluso, un nesso tra la diminuzione dei livelli della DPD e l’aumento degli effetti tossici potenzialmente letali del 5-FU.

In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente fino a quando la tossicità osservata non si risolve. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

Complicanze oftalmologiche: I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.

Reazioni cutanee gravi. Capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave, possibilmente correlata al trattamento con cabecitabina, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale.

Eccipienti. Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere tale medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni con altri medicinali

Substrati del citocromo P-450 2C9: oltre agli studi su warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione farmaco-farmaco tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati, e paragrafo 4.4.

Anticoagulanti cumarino-derivati: in pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e

anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie.autorizzatoTali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni

casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementatato del 57% l’AUC di S-wa farin con un aumentato del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.

non

Fenitoina: durante l’uso concomitante di capecitabinapiùe fenitoina sono stati registrati incrementi delle

concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con c

nseguente comparsa di sintomi da intossicazione da

fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumo

fenitoina in concomitanza con capecitabina devono

essere monitorati regolarmenteMedicinaleper l’ v ntuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Acido folinico/acido folico: uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’aci o folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui tossicità può risultare incr mentata dall’acido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia regimi intermittenti è 3000 mg/m2 al giorno, mentre quando la capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno. L’incremento di tossicita’ può essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e l’acido folico la tossicità incrementata può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati.

Sorivudina e analoghi: è stata riportata un’interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo capecitabina non deve essere somministrata in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). È necessario osservare un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati come la brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina.

Antiacidi: è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle

concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).

Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.

Interferone alfa: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m2 al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000 mg/m2 al giorno quando capecitabina era somministrata da sola.

Radioterapia: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è 2000 mg/m2 al giorno, usando o una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.

Oxaliplatino: non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione oxaliplatino e bevacizumab.

Bevacizumab: non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione con il cibo

In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla

somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo.

 

 

autorizzato

La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere

paragrafo 5.2).

più

 

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamentonon

Donne in età fertile /Contraccezione in uomini e donne

Le donne potenzialmenteMedicinalefertili devono ssere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza

durante il trattamento con capecit bina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina se somministrata donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità a livello della riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento sono state notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti. Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

Fertilità

Non vi sono dati su capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi di capecitabina hanno incluso donne in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capecitabina influenza in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Capecitabina può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali, inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmenteautorizzatodiarrea, nausea, vomito,

dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-pl n are), affaticamento,

astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione renale fosse già precedentemente alterata e trombosi/embolia.

Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di

differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni.piùPer classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: moltononcomune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non

capecitabina in monoterapia, e nella Tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione a

comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR so o riportate in ordine di gravità decrescente.

Capecitabina in monoterapiaMedicinale

La tabella 4 elenca ADR associ te ll’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale erivante dall’analisi aggregata.

Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia

Sistema corporeo

Molto comune

Comune

Non comune

Raro/Molto Raro

 

Tutti i gradi

Tutti i gradi

Gravi e/o pericolosi per la

(Esperienza post

 

 

 

vita (grado 3-4) o

commercia-

 

 

 

considerati clinicamente

lizzazione)

 

 

 

rilevanti

 

Infezioni ed

-

Infezione

Sepsi, Infezione del tratto

 

infestazioni

 

virale erpetica,

urinario, Cellulite,

 

 

 

Nasofaringite,

Tonsillite, Faringite,

 

 

 

Infezione del

Candidosi orale, Influenza,

 

 

 

tratto

Gastroenterite, Infezione

 

 

 

respiratorio

fungina, Infezione, Ascesso

 

 

 

inferiore

dentale

 

Tumori benigni,

-

-

Lipoma

 

maligni e non

 

 

 

 

specificati

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema corporeo

Molto comune

 

Comune

Non comune

Raro/Molto Raro

 

Tutti i gradi

 

Tutti i gradi

Gravi e/o pericolosi per la

(Esperienza post

 

 

 

 

 

vita (grado 3-4) o

commercia-

 

 

 

 

 

considerati clinicamente

lizzazione)

 

 

 

 

 

rilevanti

 

Patologie del

-

 

Neutropenia,

Neutropenia febbrile,

 

sistema

 

 

Anemia

 

Pancitopenia,

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

Granulocitopenia,

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia,

 

 

 

 

 

 

Leucopenia, Anemia

 

 

 

 

 

 

emolitica, Aumento del

 

 

 

 

 

 

Rapporto internazionale

 

 

 

 

 

 

normalizzato (INR)/

 

 

 

 

 

 

Prolungamento del tempo di

 

 

 

 

 

 

protrombina

 

Disturbi del

-

 

-

 

Ipersensibilità

 

sistema

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

Anoressia

 

Disidratazione

Diabete, Ipokaliemia,

 

metabolismo e

 

 

, Perdita di

 

Disturbi dell’appetito,

 

della nutrizione

 

 

peso

 

Malnutrizione,

 

 

 

 

 

 

Ipertrigliceridemia

 

Disturbi

-

 

Insonnia,

 

Stato confus onale, Attacco

 

psichiatrici

 

 

Depressione

di panico, Dep essione

 

 

 

 

 

 

dell’um re, Riduzione della

 

 

 

 

 

 

libido

 

Patologie del

-

 

Cefalea,

 

Af si , Disturbi della

Leucoencefalopatia

sistema nervoso

 

 

Letargia,

 

memoria, Atassia, Sincope,

tossica (raro)

 

 

 

Capogiro,

più

autorizzato

 

 

 

 

Disturbi dell’equilibrio,

 

 

 

 

Parestesia,

Disturbi sensori, Neuropatia

 

 

 

 

Disgeusia

periferica

 

Patologie

-

 

Aume to della

Ridotta acuità visiva,

Stenosi del dotto

dell'occhio

 

 

lacrimazione,

Diplopia

lacrimale (raro),

 

 

 

Co giuntivite,

 

Disturbi della

 

 

 

non

 

 

cornea (raro),

 

 

 

Irritazione

 

 

 

 

 

dell’occhio

 

Cheratite (raro),

 

 

 

 

 

 

Cheratite puntata

 

 

 

 

 

 

(raro)

Patologie

-

 

-

 

Vertigini, Dolore

 

dell'orecchio e del

 

 

 

 

all’orecchio

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

Patologie

-

 

-

 

Angina instabile, Angina

Fibrillazione

cardiache

Medicinale

 

 

 

pectoris, Ischemia

ventricolare (raro),

 

 

 

 

miocardica, Fibrillazione

Prolungamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atriale, Aritmia, Tachicardia,

dell’intervallo QT

 

 

 

 

 

Tachicardia sinusale,

(raro), Torsione di

 

 

 

 

 

Palpitazioni

punta (raro),

 

 

 

 

 

 

Bradicardia (raro),

 

 

 

 

 

 

Vasospasmo (raro)

Patologie

-

 

Tromboflebite

Trombosi venosa profonda,

 

vascolari

 

 

 

 

Ipertensione, Petecchie,

 

 

 

 

 

 

Ipotensione, Vampate di

 

 

 

 

 

 

calore, Senso di freddo alle

 

 

 

 

 

 

estremità

 

Patologie

-

 

Dispnea,

 

Embolia polmonare,

 

respiratorie,

 

 

Epistassi,

 

Pneumotorace, Emottisi,

 

toraciche e

 

 

Tosse,

 

Asma, Dispnea da sforzo

 

mediastiniche

 

 

Rinorrea

 

 

 

Sistema corporeo

Molto comune

 

Comune

Non comune

Raro/Molto Raro

 

Tutti i gradi

 

Tutti i gradi

Gravi e/o pericolosi per la

(Esperienza post

 

 

 

 

 

vita (grado 3-4) o

commercia-

 

 

 

 

 

considerati clinicamente

lizzazione)

 

 

 

 

 

rilevanti

 

Patologie

Diarrea, Vomito,

 

Emorragia

 

Ostruzione intestinale,

 

gastrointestinali

Nausea,

 

gastrointestina

Ascite, Enterite Gastrite,

 

 

Stomatite, Dolore

 

le, Stipsi,

 

Disfagia, Dolore all’addome

 

 

addominale

 

Dolore

 

inferiore, Esofagite, Disturbi

 

 

 

 

all’addome

addominali, Malattia da

 

 

 

 

superiore,

 

reflusso gastroesofageo,

 

 

 

 

Dispepsia,

 

Colite, Sangue nelle feci

 

 

 

 

Flatulenza,

 

 

 

 

 

Secchezza

 

 

 

 

 

 

delle fauci

 

 

 

Patologie

-

 

Iperbilirubine

Ittero

Insufficienza

epatobiliari

 

 

mia, Anomalie

 

epatica (raro),

 

 

 

nei test di

 

 

Epatite colestatica

 

 

 

funzionalità

 

(raro)

 

 

 

epatica

 

 

 

Patologie della

Sindrome da

 

Rash,

 

Vescicola, Ulcerazione della

Lupus eritematoso

cute e del tessuto

eritrodisestesia

 

Alopecia,

 

pelle, Rash, Orticaria,

cutaneo (raro),

sottocutaneo

palmo-plantare

 

Eritema, Pelle

Reazione da fotosensitività,

Gravi reazioni

 

 

 

secca, Prurito,

Eritema palma e,

cutanee (raro), quali

 

 

 

Iperpigmentaz

Rigonfiamento facciale,

sindrome di

 

 

 

ione cutanea,

Porpora, Sindrome da

Stevens-Johnson e

 

 

 

Rash

 

“rievocazione” della

necrolisi

 

 

 

maculare,

 

r di zione

epidermica tossica

 

 

 

Desquamaz on

autorizzato

(molto raro) (

 

 

 

 

 

 

 

e della pelle,

 

vedere paragrafo

 

 

 

Dermatite,

più

 

4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi della

 

 

 

 

 

pigmentazione

 

 

 

 

 

, Disturbi

 

 

 

 

 

 

unguealinon

 

 

 

Patologie del

-

 

Dolore alle

Rigonfiamento delle

 

sistema

 

 

estremità,

 

articolazioni, Dolore osseo,

 

muscoloscheletrico

 

 

Dolore alla

Dolore facciale, Rigidità

 

e del tessuto

 

 

schiena,

 

muscoloscheletrica,

 

connettivo

 

 

Artralgia

 

Debolezza muscolare

 

Patologie renali e

-

 

-

 

Idronefrosi, Incontinenza

 

urinarie

Medicinale

 

 

 

urinaria, Ematuria, Nicturia,

 

 

 

 

 

Aumento della creatininemia

 

Patologie

-

 

-

 

Emorragia vaginale

 

dell'apparato

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

 

 

 

 

 

 

della mammella

 

 

 

 

 

 

Patologie

Affaticamento,

 

Piressia,

 

Edema, Brividi, Malattia

 

sistemiche e

Astenia

 

Edema

 

simil-influenzale, Rigidità,

 

condizioni relative

 

 

periferico,

 

Aumento della temperatura

 

alla sede di

 

 

Malessere,

corporea

 

somministrazione

 

 

Dolore

 

 

 

 

 

 

toracico

 

 

 

Capecitabina nella terapia di associazione

La tabella 5 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a

capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con il medicinale di associazione (in letteratura e/o nel rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto).

Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con l’agente di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

Tabella 5 Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo

Molto comune

 

 

Comune

Non noto

 

 

Tutti i gradi

 

 

Tutti i gradi

(Esperienza post

 

 

 

 

 

 

 

commercializzzione)

Infezioni ed

 

-

 

Herpes zoster, Infezione del

 

infestazioni

 

 

 

tratto urinario, Candidosi

 

 

 

 

 

orale, Infezione delle vie

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

aeree superiori, Rinite,

 

 

 

 

 

Influenza, +Infezione,

 

 

 

 

 

Herpes orale

 

 

Patologie del

 

+Neutropenia,

 

Depressione midollare,

 

sistema

 

+Leucopenia,

 

+Neutropenia febbrile

 

emolinfopoietico

 

+Anemia, +Febbre

 

 

 

 

 

 

 

neutropenica,

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema

-

 

Ipersensibilità

 

 

immunitario

 

 

 

 

più

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Riduzione

 

Ipokaliemia, Iponatremia,

 

metabolismo e della

dell’appetito

 

Ipomagnesemia,

 

nutrizione

 

 

non

 

 

 

 

 

 

Ip calcemia, Iperglicemia

 

Disturbi psichiatrici

-

 

Disturbi del sonno, Ansia

 

Patologie del

 

Parestesia, Disestesia,

Neurotossicità, Tremore,

 

Patologie

 

Medicinale-

 

Tinnito, Ipoacusia

 

sistema nervoso

 

Neuropatia perif rica,

Nevralgia, Reazione di

 

 

 

Neuropatia periferica

ipersensibilità, Ipoestesia

 

 

 

sensoriale, Disgeusia,

 

 

 

 

 

 

Cefalea

 

 

 

 

 

Patologie

 

Aumento della

 

Disturbi della vista,

 

dell’occhio

 

lacrimazione

 

Secchezza oculare, Dolore

 

 

 

 

 

oculare, Riduzione della

 

 

 

 

 

vista, Vista offuscata

 

dell'orecchio e del

 

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

-

 

Fibrillazione atriale,

 

 

 

 

 

Ischemia cardiaca/infarto

 

Patologie vascolari

Edema degli arti

 

Arrossamento, Ipotensione,

 

 

 

inferiori,

 

Crisi ipertensive, Vampate

 

 

 

Ipertensione,

 

di calore, Flebiti

 

 

 

+Embolia e trombosi

 

 

 

 

Patologie

 

Mal di gola,

 

Singhiozzo, Dolore

 

respiratorie,

 

Disestesia della

 

faringolaringeo, Disfonia

 

toraciche e

 

faringe

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

Stipsi, Dispepsia

 

Emorragia gastrointestinale

 

gastrointestinali

 

 

 

superiore, Ulcerazione della

 

 

 

 

 

bocca, Gastrite, Distensione

 

 

 

 

 

addominale, Malattia da

 

 

 

 

 

reflusso gastroesofageo,

 

 

Sistema corporeo

Molto comune

 

 

 

Comune

 

Non noto

 

 

Tutti i gradi

 

 

 

Tutti i gradi

 

(Esperienza post

 

 

 

 

 

 

 

 

 

commercializzzione)

 

 

 

 

Dolore alla bocca, Disfagia,

 

 

 

 

 

Emorragia rettale, Dolore

 

 

 

 

 

 

addominale inferiore,

 

 

 

 

 

 

Disestesia orale, Parestesia

 

 

 

 

 

orale, Ipoestesia orale,

 

 

 

 

 

 

Dolore addominale

 

 

 

Patologie

-

 

Alterazione della

 

 

 

epatobiliari

 

 

funzionalità epatica

 

 

 

Patologie della cute

Alopecia, Disturbi

 

Iperidrosi, Eruzione

 

 

 

e del tessuto

ungueali

 

eritematosa, Orticaria,

 

 

 

sottocutaneo

 

 

Sudorazione notturna

 

 

 

Patologie del

Mialgia, Artralgia,

 

Dolore mandibolare, Spasmi

 

 

sistema

Dolore alle estremità

muscolari, Trisma,

 

 

 

muscoloscheletrico e

 

 

Debolezza muscolare

 

 

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

-

 

Ematuria, Proteinuria,

 

Insufficienza renale acuta

 

urinarie

 

 

Riduzione della clearance

 

secondaria alla disidratazione

 

 

 

 

renale della creatinina,

 

 

 

 

 

 

Disuria

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche

Piressia, Debolezza,

 

Infiammazione delle muc

se

 

 

e condizioni relative

+Letargia,

 

Dolore agli arti, Dol re,

 

 

 

alla sede di

Intolleranza alla

 

Brividi, Dolore al torace,

 

 

 

somministrazione

temperatura

 

Sindrome simil-influenzale,

 

 

 

 

 

+Febbre, Reazioni correlate

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

all’infus one, Reazioni

 

 

 

 

 

 

correlate al sito di iniezione,

 

 

 

 

Dolore nel sito di infusione,

 

 

 

 

 

più

 

 

 

 

 

 

 

Dolore nel sito di iniezione

 

Traumatismo,

-

 

C ntusione

 

 

 

 

avvelenamento e

 

non

 

 

 

 

 

 

complicazioni da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

procedura

 

 

 

 

 

 

 

 

Per ciascun termine,

la freque za è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini

contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR

sono state inserite in base all’

idenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia

di associazione.

 

 

Descrizione di una selezione

reazioni avverse

 

Medicinale

Sindrome mano-piede (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con la dose di 1250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a

14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1000 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.

Nell'ambito di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (IC al 95%: 201,288) dall'inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi

combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l'ECOG al basale (0 vs ≥1).

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

Capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che è stata osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea:

aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità di dose relativa nelle

prime 6 settimane.

autorizzato

 

Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4)

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un'analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metasta ico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seg enti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

Encefalopatia

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi aggregata dei dati sulla

sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all'uso di capecitabinapiù

in monoterapia si è associata anche

encefalopatia, con un'incidenza inferiore allo 0,1%.

 

Popolazioni particolari

 

non

 

Medicinale

 

 

Pazienti in età avanzata (vedere p r

grafo 4.2)

 

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati on l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse s rie correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni. Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l'avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2)

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale

normale (36% nei pazienti senza compromissione della funzione renale n= 268 vs rispettivamente 41% nella compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente e un aumento dell'interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*.

4.9 Sovradosaggio

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includono nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, nonché depressione del midollo osseo. La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili c mplicanze delle stesse.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, antimetaboliti,autorizzatoanaloghi della pirimidina, codice ATC: L01BC06più

La capecitabina è una fluoropirimidina carbammatonon non citotossica, che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma cit t ssica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2). L’enzima coinvolto nella

conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali,Medicinalebenché generalm nte ad una concentrazione inferiore. Nei modelli tumorali da xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a

docetaxel, che può essere correlato all’ iperegolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.

È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi dell'acido deossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione della sintesi del RNA e delle proteine. Poiché DNA RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può dar luogo ad un deficit di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare. Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita più rapida e che metabolizzano il 5-FU più velocemente.

Carcinoma del colon e del colon-retto

Monoterapia con capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina per la terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT, M66001). In questo studio,

1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e leucovorin (schema Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 bolo di 5-FU e.v., nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabina è risultata almeno equivalente al 5-FU/LV e.v. nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (HR 0,92; IC al 95% 0,80-1,06). In tutta la popolazione randomizzata i test sulla differenza tra capecitabina e 5-FU/LV

per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale hanno evidenziato un HR di 0,88 (IC al 95% 0,77-1,01; p=0,068) e 0,86 (IC al 95% 0,74 - 1,01; p=0,060) rispettivamente. Il follow-up mediano al momento dell’analisi è stato di 6,9 anni. In un’analisi multivariata di Cox precedentemente pianificata, è stata dimostrata la superiorità di capecitabina rispettoil bolo di 5-FU/LV. I seguenti fattori erano stati predefiniti nell’analisi statistica per l’inclusione nel modello: età, tempo dalla chirurgia alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al basale, linfonodi al basale e paese. In tutta la popolazione randomizzata, capecitabina ha dimostrato di essere superiore a 5-FU/LV sia in termini di sopravvivenza libera da malattia (HR: 0,849; IC al 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212) sia in termini di sopravvivenza globale (HR: 0,828; IC al 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Terapia di associazione nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina in combinazione a oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di

3 settimane per 24 settimane), in combinazione a oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione endovenosa per 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane); 942 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU in bolo e leucovorin. Nell’analisi primaria per la DFS nella popolazione ITT, XELOX ha dimostrato di essere significativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0,80, IC al 95% [0,69; 0,93]; p=0,0045). Il tasso di DFS a 3 anni è stato del 71% nel braccio trattato con XELOX rispetto al 67% nel braccio trattato con 5-FU/LV. L’analisi eseguita per l’endpoint secondario della RFS avvalora questi risultati con un HR di 0,78 (IC al 95% [0,67; 0,92]; p=0,0024) nel braccio trattato con XELOX rispetto a quello

trattato con 5-FU/LV. XELOX ha dimostrato un trend di superi

à in termini di OS con un HR di

0,87 (IC al 95% [0,72; 1,05]; p=0,1486) che si traduce in una rid

zione del 13% del rischio di morte. Il

tasso di OS a 5 anni è stato del 78% per XELOX rispetto l 74% per 5-FU/LV. I dati di efficacia si

basano su un tempo di osservazione mediano di 59 mesi per l’OS e 57 mesi per la DFS. Il tasso di

 

autorizzato

ritiro dallo studio per eventi avversi è stato più elevato nel braccio di trattamento con XELOX (21%)

rispetto a quello del braccio con 5-FU/LV in monotera ia (9%) nella popolazione ITT.

più

 

Monoterapia con capecitabina nel carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di due studi clinici di fase III con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati,

(SO14695: SO14796) avvalorano l’uso di noncapecitabina per il trattamento di prima linea del tumore

metastatico del colon-retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con

capecitabina (1250 Medicinalemg/m2 due volte l giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e somministrati in cicli di 3 sett ma e). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e

leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 di 5-FU in bolo per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva globale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 25,7% (capecitabina) rispetto a 16,7% (regime ayo); p < 0,0002. Il tempo mediano alla progressione è stato di 140 giorni (capecitabina) rispetto 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392 giorni (capecitabina) rispetto a 391 giorni (regime Mayo). Non sono attualmente disponibili dati di confronto sulla monoterapia con capecitabina nel tumore del colon-retto rispetto ai regimi di associazione di prima linea.

Terapia di associazione nel trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16966) avvalorano l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico. Lo studio comprendeva due parti: una parte iniziale a due bracci nella quale 634 pazienti sono stati randomizzati a due differenti regimi di trattamento, cioè XELOX o FOLFOX-4, e una successiva parte 2x2 fattoriale nella quale 1401 pazienti sono stati randomizzati a quattro differenti regimi di trattamento, cioè XELOX più placebo, FOLFOX-4 più placebo, XELOX più bevacizumab, e FOLFOX-4 più bevacizumab. Vedere tabella 6 per i regimi di trattamento.

Tabella 6 Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

 

 

Trattamento

Dose iniziale

Schedula

 

FOLFOX-4

 

Oxaliplatino

85 mg/m2 e.v. 2 ore

Oxaliplatino al giorno 1, ogni

 

o

 

Leucovorin

200 mg/m2 e.v. 2 ore

2 settimane

 

FOLFOX-4 +

 

Leucovorin al giorno 1 e 2, ogni

 

Bevacizumab

 

5-Fluorouracile

 

2 settimane

 

 

 

400 mg/m2 e.v. in bolo,

5-fluorouracile e.v. in bolo/infusione,

 

 

 

 

seguito da 600 mg/m2

al giorno 1 e 2, ogni due settimane

 

 

 

 

e.v. 22 ore

 

 

 

 

Placebo o

5 mg/kg e.v. 30-90 min

Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni

 

 

 

Bevacizumab

 

2 settimane

 

XELOX

 

Oxaliplatino

130 mg/m2 e.v. 2 ore

Oxaliplatino al giorno 1, ogni

o

 

 

 

3 settimane

XELOX+

 

Capecitabina

1000 mg/m2 orale due

Capecitabina orale 2 volte al giorno

Bevacizumab

 

 

volte al giorno

per 2 settimane (seguita da una

 

 

 

 

settimana di interruzione)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo o

7,5 mg/kg e.v.

Giorno 1, prima di XELOX, ogni

 

 

 

Bevacizumab

30-90 min

3 settim ne

 

 

 

 

subito dopo leucovorin autorizzato

 

5-Fluorouracile:

iniezione in bolo e.v.

 

 

 

 

 

Nel confronto generale la non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto a quelli contenenti FOLFOX-4 è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di

pazienti eleggibili e nella popolazione intent-to-treat (vedere bella 7). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere tabella 7). Il

confronto di XELOX più bevacizumab verso FOLFOX-4 più bevacizumab consisteva in un’analisi

esplorativa pre-pianificata. Nel confronto tra questi sottogruppi di trattamento, XELOX più

bevacizumab è risultato simile a FOLFOX-4 più bevacizumabpiù

in termini di sopravvivenza libera da

progressione (HR 1,01;IC al 97,5% 0,84 - 1,22). Il follow-up mediano al momento delle analisi

primarie nella popolazione intent-to-treat era 1,5 anni; i dati derivati da analisi eseguite dopo un

ulteriore anno di follow-up sono inclusi anch’essinonnella tabella 7. L’analisi della PFS in corso di

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

trattamento non ha tuttavia confermato

risultati dell’analisi di PFS generale e OS: l’hazard ratio di

XELOX verso FOLFOX-4 era

1,24 con IC al 97,5% 1,07 - 1,44. Sebbene le analisi di sensibilità

mostrino che differenze nella programmazione del regime e nel tempo di valutazione del tumore

influiscono sull’analisi della PFS

corso di trattamento, non è stata trovata una spiegazione definitiva

a questo risultato.

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella

Principali risultati

efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello studio NO16966

 

 

 

 

 

 

 

ANALISI PRIMARIA

 

 

 

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/

 

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

 

 

 

 

XELOX+BV

 

 

 

FOLFOX-4+BV

 

 

 

 

 

(PPE*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(PPE*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Popolazione

 

 

Tempo mediano all’evento (giorni)

(IC al 97,5%)

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

ULTERIORE ANNO DI FOLLOW UP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Popolazione

 

 

Tempo mediano all’evento (giorni)

(IC al 97,5%)

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*PPE=popolazione di pazienti eleggibili; **ITT=popolazione intent-to-treat.

In uno studio di fase III, randomizzato, controllato (CAIRO), è stato indagato l’effetto dell’utilizzo di capecitabina a una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 al giorno

1) e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associata a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (IC al 95%; 5,1 - 6,2 mesi) per capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (IC al 95%: 7,0 - 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI. Tuttavia, ciò si è associato a un aumento dell’incidenza di tossicità gastrointestinale e neutropenia

durante il trattamento di prima linea con XELIRI (rispettivamenteautorizzato26% e 11% per XELIRI e capecitabina in prima linea).

In tre studi randomizzati condotti su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, il regime XELIRI è stato messo a confronto con 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). I egimi XELIRI

comprendevano capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno nei gi rni da 1 14 di un ciclo di tre

settimane associata a irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Nello s dio più ampio (BICC-C) i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=144), con 5-FU in bolo (mIFL)

(n=145) o con XELIRI (n=141) e ulteriormente randomizz ti l trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS mediana è stata di 7,6 mesi per FOLFIRI, 5,9 mesi per mIFL

(p=0,004 per il confronto con FOLFIRI) e 5,8 mesipiùer XELIRI (p=0,015). L’OS mediana è stata di 23,1 mesi per FOLFIRI, 17,6 mesi per mIFL (p=0,09) e 18,9 mesi per XELIRI (p=0,27). I pazienti trattati con XELIRI hanno manifestato eccessivanontossicità gastronintestinale rispetto a quelli trattati con FOLFIRI (rispettivamente diarrea 48% e 14% per XELIRI e FOLFIRI).

con XELIRI (n=44) e ulteriormente r ndomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con placebo. La PFS e la sopravv ve za globale (OS) mediane sono risultate inferiori per XELIRI rispetto

Nello studio EORTCMedicinalei pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=41) o

a FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 mesi OS 14,8 versus 19,9 mesi); inoltre, nei pazienti in trattamento

con il regime XELIRI, sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

Nello studio pubblicato da Skof et ., pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI O XELIRI. Il tasso di risposta globale è risultato pari al 49% nel braccio trattato con XELIRI e al 48% nel braccio trattato con FOLFIRI (p=0,76). Al termine del trattamento il 37% dei pazienti nel braccio trattato con XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio trattato con FOLFIRI non presentavano evidenza di malattia (p=0,56). La tossicità è risultata simile tra i trattamenti, ad eccezione della neutropenia, riportata più comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.

Montagnani et al. si sono avvalsi dei risultati ricavati dai tre suddetti studi per fornire un’analisi globale degli studi randomizzati di confronto tra i regimi terapeutici FOLFIRI e XELIRI nel trattamento dell’mCRC. Al trattamento con FOLFIRI è stata associata una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia (HR 0,76; IC al 95%: 0,62-0,95; p<0,01), un risultato parzialmente imputabile alla scarsa tolleranza dei regimi XELIRI impiegati.

I dati ricavati da uno studio clinico randomizzato (Souglakos et al., 2012) di confronto tra FOLFIRI + bevacizumab e XELIRI + bevacizumab non hanno evidenziato differenze significative in termini di PFS e OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con FOLFIRI più bevacizumab (Braccio A, n=167) o con XELIRI più bevacizumab (Braccio B, n=166). Per il Braccio B, il regime XELIRI ha impiegato capecitabina 1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni

+irinotecan 250 mg/m2 al giorno 1. Per il trattamento con FOLFIRI-Bev e il trattamento con XELIRI- Bev, rispettivamente, il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale e i tassi di risposta sono stati i seguenti: 10,0 mesi e 8,9 mesi (p=0,64); 25,7 mesi e 27,5 mesi (p=0,55); 45,5% e 39,8% (p=0,32). I pazienti trattati con XELIRI + bevacizumab hanno riportato un’incidenza significativamente maggiore di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI + bevacizumab con aumento significativo di ritardi nel trattamento, riduzioni della dose e interruzioni del trattamento.

I dati emersi da uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, controllato (AIO KRK 0604) avvalorano l’uso di capecitabina a una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

120 pazienti sono stati randomizzati a un regime XELIRI modificato con capecitabina 800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); 127 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), oxaliplatino

(130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). In seguito una durata media di f llow-up per la popolazione dello studio di 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono risult te quelle sotto indicate:

Tabella 8

Risultati di efficacia per lo studio AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modificato +

 

Hazard ratio

 

 

 

 

bevacizumab

 

IC al 95%

 

(ITT: n=127)

 

 

(ITT: n=120)

 

Valore di p

Sopravvivenza libera da progessione dopo 6 mesi

 

 

 

 

ITT

76%

 

 

84%

 

-

IC al 95%

69 - 84%

 

 

autorizzato

 

 

 

77 - 90%

 

 

Sopravvivenza libera da progessione mediana

 

 

 

 

ITT

10,4 mesi

 

più

12,1 mesi

 

0,93

IC al 95%

9,0 - 12,0

 

10,8 - 13,2

 

0,82 - 1,07

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p=0,30

Sopravvivenza globale mediana

non

 

 

 

 

ITT

24,4 mesi

 

 

25,5 mesi

 

0,90

IC al 95%

19,3 - 30,7

 

 

21,0 - 31,0

 

0,68 - 1,19

 

Medicinale

 

 

 

 

p=0,45

 

 

 

 

 

 

Terapia di associazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico

I dati di uno studio clinico fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16967) avvalorano l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico. In questo studio, 627 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che avevano ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in associazione a un regime a base di fluoropirimidine come trattamento di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o FOLFOX-4. Per il regime posologico di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o bevacizumab), vedere la tabella 76 È stato dimostrato che XELOX non è inferiore a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per-protocollo e intent-to-treat (vedere tabella 9). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere tabella 9). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 2,1 anni; i dati provenienti da analisi eseguite dopo ulteriori 6 mesi di follow-up sono inclusi anch’essi nella tabella 9.

Tabella 9 Principali risultati di efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello studio NO16967

ANALISI PRIMARIA

 

 

XELOX

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

(PPP*: N=252; ITT**: N=314)

 

 

 

 

 

HR

 

 

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

 

(IC al 95%)

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

ULTERIORI 6 MESI DI FOLLOW UP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

 

(IC al 95%)

 

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

 

 

 

 

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parametro: Sopravvivenza globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

riposo) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione di 2

ore ogni 3 settimane)autorizzato. 156 pazienti

in totale sono stati

 

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

*PPP=popolazione per-protocollo; **ITT=popolazione intent-to-treat.

Carcinoma gastrico avanzato

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguiti da 7 giorni di

giorno 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg/m2 inpiùinfusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane). Capecitabina in associazione a cisplatino ha dimostrato la non-inferiorità rispetto a 5-FU in

randomizzati al trattamento con 5-FU (800 mg/m2 al g orno, in infusione continua dal giorno 1 al

(HR 0,81; IC al 95% 0,63 - 1,04). La sopravvivenzanon libera da progressione mediana è stata di 5,6 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5-FU + cisplatino). L’hazard ratio per la durata della

associazione a cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nell’analisi per protocollo

capecitabina e 5-FUMedicinaletra oxaliplatino e cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato

sopravvivenza (sopravvivenza glob e) è stato simile all’hazard ratio per la sopravvivenza libera da

progressione (HR 0,85; IC

95%

0,64 - 1,13). La durata della sopravvivenza mediana è stata di

10,5 mesi (capecitabina + cisplat

o) rispetto a 9,3 mesi (5-FU + cisplatino).

I dati provenienti da uno stu

io clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra

(REAL-2). In questo studio, 1002 pazienti sono stati randomizzati con un disegno 2x2 fattoriale a uno dei seguenti 4 bracci:

-ECF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).

-ECX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).

-EOF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).

-EOX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m2 due volte al giorno come trattamento continuo).

Carcinoma della mammella

Le analisi primarie di efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non-inferiorità in termini di sopravvivenza globale per i regimi contenenti capecitabina rispetto ai regimi a base di 5-FU (HR 0,86; IC al 95% 0,8 - 0,99) e per i regimi contenenti oxaliplatino rispetto ai regimi a base di cisplatino (HR 0,92; IC al 95% 0,80 - 1,1). La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,9 mesi nei regimi a base di capecitabina e 9,6 mesi in quelli contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,0 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.

Capecitabina è stata anche utilizzata in associazione a oxaliplatino nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato. Studi con capecitabina in monoterapia indicano che capecitabina mostra attività nel carcinoma gastrico avanzato.

Carcinoma gastrico avanzato, del colon e del colon-retto: meta-analisi

Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avvalora l’uso di capecitabina in sostituzione del 5-FU in monoterapia e nel trattamento di associazione del carcinoma gastrointestinale. L’analisi aggregata include 3097 pazienti trattati con regimi contenenti capecitabina e 3074 pazienti trattati con regimi contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 703 giorni (IC al 95%: 671; 745) nei pazienti trattati con regimi contenenti

capecitabina e di 683 giorni (IC al 95%: 646; 715) in quelli trattati con regimi contenenti 5-FU. L’hazard ratio per la sopravvivenza globale è stato 0,94 (ICautorizzatoal 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), il che indica che i regimi contenenti capecitabina sono non inferiori quelli contenen i 5-FU.

Terapia di associazione con capecitabina e docetaxel nel carcin ma della mammella localmente avanzato o metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizz to, controllato, avvalorano l’utilizzo di capecitabina in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico in progressione apiùseguito del fallimento della chemioterapia citotossica che includeva un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m2nondue volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e docetaxel 75 mg/m2 in infusi ne endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). 256 pazienti

rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). Le percentuali di risposta obiettiva globale nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 41,6% (capecitabina + docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane)Medicinale. La sopravviv nza è stata superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). La sopravviv nza mediana è stata di 442 giorni (capecitabina + docetaxel)

Monoterapia con capecitabina seguito del fallimento della chemioterapia contenente taxani e un’antraciclina e laddove la terapia con antracicline non sia indicata

I dati di due studi clinici multicentrici di fase II avvalorano l’utilizzo di capecitabina in monoterapia per il trattamento di pazienti in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia che includeva taxani e un’antraciclina o per i quali non sia indicata un’ulteriore terapia con antracicline. In questi studi 236 pazienti in totale sono stati trattati con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). Le percentuali di risposta obiettiva globale (valutazione dello sperimentatore) sono state del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio). Il tempo mediano alla progressione è stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 384 e 373 giorni.

Tutte le indicazioni

Una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) ha evidenziato una sopravvivenza globale più prolungata nei pazienti in trattamento con capecitabina che hanno sviluppato la sindrome mano-piede

rispetto ai pazienti che non l’hanno sviluppata: sopravvivenza globale mediana 1100 giorni (IC al 95% 1007, 1200) vs 691 giorni (IC al 95% 638, 754) con un hazard ratio di 0,61 (IC al 95% 0,56, 0,66).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esentato dall’obbligo di condurre studi con il medicinale di riferimento contenente capecitabina in tutte le sottoclassi di popolazione pediatrica nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nell’ adenocarcinoma gastrico e nel carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica della capecitabina è stata valutata su un intervallo posologico di 502-3514 mg/m2/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e

5’-deossi-5-fluorouridina (5’DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. L’AUC del 5-FU al giorno 14 era superiore del 30%-35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce l’esposizione sistemica al 5-FU in modo maggiormente proporzionale alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare relativa al metabolita attivo.

Assorbimento

autorizzato

 

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita completamente e rapidamente; successivamente viene convertita completamente nei metaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita 5-FU. Alla dose di 1250 mg/m2 al giorno 14 somministrato dopo pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in μg/ml) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46. Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Tmax in ore) è stato di 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34. I valor della AUC0-∞ in μg•h/ml sono stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e 36,3.

al 10%, al 62% e al 10%.

non

più

Distribuzione

 

Studi sul plasma umano effettuati in vitro hanno evidenziato che la capecitabina, 5'DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legati alle proteine, principalme te all'albumina, in percentuali rispettivamente pari al 54%,

Biotrasformazione Medicinale

La capecitabina viene dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'-DFCR, che viene successivamente convertita 5'-DFUR ad opera della citidina deaminasi, localizzata principalmente nei tessuti del fegato e el tumore. Si ha in seguito un'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR ad opera della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell’attivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantità inferiori. La biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni più elevate all’interno dei tessuti neoplastici. Nei tumori del colon-retto la generazione di 5-FU sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della concentrazione di 5-FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). È stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel tumore colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore.

Il 5-FU viene successivamente catabolizzato dall’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2) che risulta molto meno tossico. La diidropirimidasi agisce sull’anello pirimidinico per ottenere l’acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureido--propionasi trasforma il FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) che è eliminata con le urine. L’attività della

diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore critico limitante. La carenza di DPD può indurre un’aumentata tossicità della capecitabina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Eliminazione

L’emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è stata rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata è stato ritrovato nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBLA, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata è escreto nelle urine come capecitabina immodificato.

Terapia di associazione

Studi di fase I relativi alla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel e viceversa hanno dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica di 5’-DFUR.

Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti

È stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazioneautorizzatoin seguito al trattamento con capecitabina

somministrata alla dose di 1250 mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti ffe i da tumore del colon- retto. Il sesso, la presenza o l’assenza di metastasi epatica al basale, il perform nce status secondo Karnofsky, la bilirubina totale, l’albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con compromissione della funzione epatica dovuta me astasi del fegato: uno studio di farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilità della c pecitabina e l’esposizione a 5-FU possono aumentare in pazienti tumorali con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza compromissionepiù della funzione epatica. Non si ha disponibilità di dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzione epatica grave.

Pazienti con compromissione della funzionenonrenale: in base agli esiti di uno studio di farmacocinetica

condotto in pazienti tumorali con compromissione della funzione renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza delMedicinalefatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco immodificato e di 5-FU. È em rso che la clearance della creatinina influenza l’esposizione

sistemica a 5’-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabol ta privo di attività antiproliferativa.

Anziani: in base alle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte su pazienti di varie età (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o uguale a 65 anni, l’età non influisce sulla farmacocinetica di 5’-DFUR 5-FU. La AUC di FBAL aumentava con l’età (un incremento del 20% dell’età porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL). Tale incremento è probabilmente dovuto a una variazione della funzionalità renale.

Fattori etnici: a seguito della somministrazione orale di capecitabina al dosaggio di 825 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n=18) hanno evidenziato una Cmax di circa il 36% inferiore e una AUC del 24% più bassa per la capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I pazienti giapponesi hanno inoltre evidenziato una Cmax di circa il 25% inferiore e una AUC del 34% più bassa per la FBAL rispetto ai pazienti caucasici. La rilevanza clinica di queste differenze è sconosciuta. Non sono state riscontrate differenze significative nell’esposizione ad altri metaboliti (5'DFCR, 5'DFUR e 5-FU).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine. Tali tossicità erano reversibili. È stata osservata

tossicità cutanea, caratterizzata da alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina. La capecitabina non ha evidenziato tossicità epatiche e del SNC. Nella scimmia cynomolgus è stata individuata tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo PR e dell’intervallo QT) in seguito alla somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni di dosaggio (1379 mg/m2/die) per via orale.

Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicità dovuta a capecitabina.

Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina che hanno assunto capecitabina hanno evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un periodo di sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane sono state riscontrate variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco (vedere paragrafo 4.6).

Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla dose, di riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità embrionale a

dosi elevate, ma non vi erano evidenze di teratogenicità.

nucleosidici (ossia 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei l nfociti umani (in vitro) e ha mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.

La capecitabina non è risultata mutagena in vitro per i batteriautorizzato(test di Ames) per le cellule di mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di criceto cinese). Tutt vi , come gli altri analoghi

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

 

più

Nucleo della compressa:

non

talco (E553b)

 

lattosio anidro

 

croscarmellosa sodica (E468)

 

lattosio monoidratoMedicinale

 

 

ipromellosa (E464)

 

 

cellulosa microcristallina (E460)

 

 

magnesio stearato (E572)

 

 

Rivestimento della compressa:

 

 

ipromellosa (E464)

 

 

titanio diossido (E171)

 

 

macrogol

ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172).

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

2 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare ad una temperatura superiore a 25°C.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Data della prima autorizzazione: 21 giugno 2013

Alu/Alu Blister contenente 10 compresse rivestite con film. Ogni astuccio contiene 120 compresse rivestite con film (12 blister da 10 compresse).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/831/002

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

non

più

Informazioni più dettagliate su questo medici ale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali (EMA): http://www.ema.eur pa.eu.

 

Medicinale

 

 

A.PRODUTTORE RESPONSABILE DELautorizzatoRILASCIO DEI LOTTI

B.CONDIZIONI O LIMITAZIONIpiùDI FORNITURA E UTILIZZO

C.ALTRE CONDIZIONInonE REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICUROMedicinaleED EFFICACE DEL MEDICINALE

A.PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Paesi Bassi

B.CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

 

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

D.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTOautorizzatoRIGUARDA L’USO SICURO ED

Al momento della concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio, la presentazione degli PSUR non è richiesta per questo medicinale. Tuttavia, il titolare dell’ utorizzazione all’immissione in commercio deve presentaregli PSUR per questo med c nale se il medicinale è inserito nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul si web dei medicinali europei.

EFFICACE DEL MEDICINALE

non

più

 

 

 

Piano di gestione del rischio (RMP)

 

Non pertinente.

 

 

Medicinale

 

 

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