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Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoClopidogrel BMS
Codice ATCB01AC04
Principio Attivoclopidogrel hydrogen sulphate
ProduttoreBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Compressa rivestita con film
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Clopidogrel BMS 75 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel ( come idrogenosolfato). Eccipienti: ogni compressa contiene 3 mg di lattosio e 3,3 mg di olio di ricino idrogenato .
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Rosa, rotonda, biconvessa con inciso su un lato “75” e sull’altro lato “1171”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni finoautorizzatoa meno di 35), ictus ischemico (da 7

Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in:

 

 

più

 

giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata

Pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:

 

 

non

 

- sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA).

- sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica.

Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Adulti ed anziani

Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg durante o lontano dai pasti. Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:

-sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un più alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è

stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1).Medicinale

- infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere

 

somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300

 

mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75

 

anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere

 

iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno

 

4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane

 

non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).

 

• Farmacogenetica La ridotta capacità metabolizzante del CYP2C19 (soggetti definiti come

 

metabolizzatori lenti) è associata a una minore risposta a clopidogrel. Il regime di dosaggio

 

ottimale per i soggetti metabolizzatori lenti non è ancora stato stabilito (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici

 

 

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state

 

stabilite

 

Insufficienza renale

 

 

L’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

 

 

L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una

 

diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).

autorizzato

4.3

Controindicazioni

 

 

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficienza epatica grave.

Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.più

4.4 Avvertenze speciali e precauzioninond’impiego

A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione

Medicinaleogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato

con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non consigliabile , occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare.

Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre.

La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.

Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.

Farmacogenetica: In base a dati di letteratura, pazienti con una funzionalità del CYP2C19 geneticamente ridotta hanno una minore esposizione sistemica al metabolita attivo di clopidogrel e risposte antiaggreganti piastriniche diminuite, e generalmente mostrano un più alto tasso di eventi cardiovascolari dopo un infarto miocardico rispetto a pazienti con una funzionalità del CYP2C19 normale (vedere paragrafo 5.2).

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti conautorizzatoinsufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel e ad una riduzione dell’efficacia clinica. L’uso

concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2). Sebbene la dimostrazione

dell’inibizione del CYP2C19 vari all'interno della classe degli Inibitori della Pompa Protonica, gli

studi clinici suggeriscono una possibile interazione fra clopidogrel e tutti i membri di questa classe. Di

conseguenza, l'uso concomitante di Inibitori della Pompa Protonica deve essere evitato se non

assolutamente necessario. Non c’è dimostrazione che altri farmaci che riducono l’acidità gastrica quali gli antiH2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che

possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

Clopidogrel BMS contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio,

 

 

più

con deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il

medicinale.

non

 

 

 

Medicinale4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).

Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina nè è stato alterato l'effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto

sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto.

Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della Pompa Protonica

più

autorizzato

 

Altre terapie concomitanti:

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel e ad una riduzione dell’efficacia clinica. L’uso concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Farmaci che inibiscono il CYP2C19 includono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxicarbazepina e cloramfenicolo.

Sebbene la dimostrazione dell’inibizione del CYP2C19 vari all'interno della classe degli Inibitori della Pompa Protonica, gli studi clinici suggeriscono una possibile interazione fra clopidogrel e tutti i membri di questa classe. Di conseguenza,nonl'uso concomitante di Inibitori della Pompa Protonica deve

essere evitato se non assolutamente necessario. Non c’è dimostrazione che altri farmaci che riducono l’acidità gastrica quali gli antiH2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggragante piastrinica di clopidogrel.

MedicinaleParecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.

La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel.

I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno evidenziato che il metabolita carbossilico acido di clopidogrel potrebbe inibire l’attività del Citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal Citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.

Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

4.6 Gravidanza e allattamento

Poichè non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare clopidogrel durante la gravidanza.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con Clopidogrel BMS.

In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalateautorizzatospontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 42.000 pazienti che hanno partecipato agli studi

clinici, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o più. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate

negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seguito. Nello studio CAPRIE

clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, è risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall’età, sesso e razza dei pazienti.

post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA,

l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è

stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA.

più

non

 

Nello studio CURE, l’incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel + ASA è risultata correlata

mese (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesi (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesi (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesi (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesi (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) rispetto al gruppo placebo + ASA (12,9%). L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi (1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA, rispettivamente). Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi (0,6% verso 0,5% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune

(1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Sistemi e Organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Trombocitopenia,

Neutropenia,

Porpora

sistema

 

leucopenia,

inclusa

trombotica

emolinfopoietico

 

eosinofilia

neutropenia

trombocitopenica

 

 

 

 

grave

(PTT) (vedere

 

 

 

 

 

paragrafo 4.4),

 

 

 

 

 

anemia aplastica,

 

 

 

 

 

pancitopenia,

 

 

 

 

 

agranulocitosi,tro

 

 

 

 

 

mbocitopenia

 

 

 

 

 

grave,

 

 

 

 

 

granulocitopenia,

 

 

 

 

 

anemia

Disturbi del

 

 

 

 

Malattia da siero,

sistema

 

 

 

 

reazioni

immunitario

 

 

 

 

anafilattoidi

Disturbi

 

 

 

 

Allucinazioni,

psichiatrici

 

 

 

 

confusione

Patologie del

 

Sanguinamento

 

Alterazioni del

sistema nervoso

 

intracranico

 

gusto

 

 

(sono stati

autorizzato

 

 

segnalati alcuni

 

 

casi ad esito

 

 

 

 

fatale), cefalea,

 

 

 

 

parestesia,

 

 

 

 

capogiro

 

 

 

 

 

più

 

 

Patologie

 

Sanguinamento

 

 

dell’occhio

 

intraoculare

 

 

 

 

(congiuntivale,

 

 

 

 

oculare, retinico)

 

 

Patologie

 

non

 

Vertigine

 

dell’orecchio e del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

Ematoma

 

 

 

Emorragia grave,

 

 

 

 

 

emorragia da

 

 

 

 

 

ferita chirurgica,

 

 

 

 

 

vasculite,

 

 

 

 

 

ipotensione

Patologie

Epistassi

 

 

 

Sanguinamento

respiratorie,

 

 

 

 

del tratto

toraciche e

 

 

 

 

respiratorio

mediastiniche

 

 

 

 

(emottisi,

Medicinale

 

 

 

emorragia

 

 

 

polmonare),

 

 

 

broncospasmo,

 

 

 

 

 

polmonite

 

 

 

 

 

interstiziale.

Classificazione per

Comune

 

Non comune

Raro

Molto raro

Sistemi e Organi

 

 

 

 

 

 

Patologie

Emorragia

 

Ulcera gastrica e

Emorragia

Emorragia

gastrointestinali

gastrointestinale,

ulcera duodenale,

retroperitoneale

gastrointestinale e

 

diarrea, dolore

gastrite, vomito,

 

retroperitoneale

 

addominale,

 

nausea,

 

 

ad esito fatale,

 

dispepsia

 

costipazione,

 

pancreatite, colite

 

 

 

flatulenza

 

(compresa colite

 

 

 

 

 

 

ulcerosa o

 

 

 

 

 

 

linfocitica),

 

 

 

 

 

 

stomatite

 

 

 

 

 

autorizzatolichen planus.

Patologie

 

 

 

 

 

Insufficienza

epatobiliari

 

 

 

 

 

epatica acuta,

 

 

 

 

 

 

epatite, test di

 

 

 

 

 

 

funzionalità

 

 

 

 

 

 

epatica anormale

Patologie della

Contusioni

 

Rash, prurito,

 

Dermatite bollosa

cute e del tessuto

 

 

sanguinamento

 

(necrolisi

sottocutaneo

 

 

cutaneo

 

 

epidermica tossica,

 

 

 

(porpora)

 

sindrome di

 

 

 

 

 

 

Stevens Johnson,

 

 

 

 

 

 

eritema

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

angioedema, rash

 

 

 

 

più

 

eritematoso,

 

 

 

 

 

orticaria, eczema,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

 

 

Sanguinamento

sistema

 

 

 

 

 

muscoloscheletrico

muscoloscheletrico

 

non

 

 

(emartro), artrite,

e del tessuto

 

 

 

artralgia, mialgia

connettivo

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

 

Ematuria

 

Glomerulonefrite,

urinarie

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

 

 

 

creatininemia.

Medicinale

 

 

 

 

 

Patologie

Sanguinamento

 

 

 

Febbre

sistemiche e

in sede di

 

 

 

 

 

condizioni relative

iniezione

 

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

 

Aumento del

 

 

 

 

 

tempo di

 

 

 

 

 

sanguinamento,

 

 

 

 

 

diminuzione dei

 

 

 

 

 

neutrofili,

 

 

 

 

 

diminuzione delle

 

 

 

 

 

piastrine

 

 

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una appropriata terapia.

Non sono noti antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, Codice ATC: B01AC/04.

Clopidogrel è un profarmaco, uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica.

Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l'attivazione del complesso glicoproteico GPIIb-IIIa mediata dall'ADP, e pertanto l'aggregazione piastrinica risulta inibita.

A causa del legame irreversibile,le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendentedal ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ADP è inibita dal blocco dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica dovuta all’ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall’attività degli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti a inibizione da altri farmaci, non tutti i pazienti avranno una inibizione piastrinica adeguata.

Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell' aggregazione piastrinica

coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard.

ADP-indotta già dal primo giorno; l'inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il

terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione

osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%.autorizzatoL'aggregazione piastrinica ed il

tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni

dall'interruzione del trattamento.

 

 

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 4 studi in doppio-cieco che hanno

 

non

più

MedicinaleInfarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.

Clopidogrel ha ridotto significativamente l'incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi “intention to treat”, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA

(RRR = - 4,0%; IC: da - 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti

di età ≤75 anni.

Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

Sindrome coronarica acuta

Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardicoautorizzatosenza onde Q), che avevano presentato l’inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia

nelle 24 ore precedenti. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6259) o con placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa. Eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel

gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischiopiùrelativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%;

p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono

stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a angioplastica coronarica

transluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a innesto di

bypass aortocoronarico (CABG) Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativonondel 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il

beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio

di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).

MedicinaleL’uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%,

28,3%).

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel. Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con placebo]. Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.

I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in un’analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.

Il beneficio osservato con clopidogrel si è dimostrato indipendente dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori). L’efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno).

Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo.

Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’esordio di un

IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die,autorizzaton=1752) oppure placebo (n=1739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-162

mg/die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto, riscontrabile all’angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima dela coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8 oppure entro la dimissione dall’ospedale. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di età ≥ 65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici : 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), l’89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.

L’incidenza dell’endpoint primario è stata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del

6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favorepiùdi clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001),

principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale

beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

Lo studio COMMIT con disegno fattorialenon2x2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dall’inizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ECG (ad es.

innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22,961) oppure placebo (n=22,891), in associazione con

ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli endpoints co-primari erano Medicinalemorte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha

ricevuto fibrinolitici.

Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Il picco dei livelli plasmatici del farmaco come tale (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg)si verificano 45 minuti circa dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dalle esterasi che porta all’idrolisi nel suo derivato carbossilico acido inattivo (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici citocromi P450. Clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. In vitro questa via metabolica è mediata da CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6.. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Eliminazione

autorizzato

elencati nella tabella sottostante.

Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose singola di 75 mg, clopidogrel ha una emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica

Diversi enzimi polimorfi del CYP450 attivano clopidogrel. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex-vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono ad un metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono l’85% degli alleli a ridotta funzionalità nei caucasici e il 99% negli asiatici. Altri alleli associati ad un metabolismo ridotto includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma questi sono meno frequenti nella popolazione generale. Le frequenze pubblicate per i fenotipi e genotipi comuni del CYP2C19 sono

Frequenza dei fenotipi e genotipi CYP2C19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequenza (%)

 

 

 

 

più

 

 

 

 

Caucasici

 

Neri (n=966)

Cinesi (n=573)

 

 

(n=1356)

 

 

 

Metabolismo elevato CYP2C19*1/*1

 

 

Metabolismo intermedio CYP2C19*1/*2

 

 

o *1/*3

non

 

 

 

 

Metabolismo ridotto CYP2C19*2/*2 o

 

 

*2/*3 o *3/*3

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

Ad oggi, l’impatto del genotipo del CYP2C19 sulla farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel è stato valutato in 227 soggetti da 7 studi. La ridotta attività metabolizzante del CYP2C19 nei soggetti con metabolismo ridotto o intermedio ha diminuito la Cmax e l’AUC del metabolita attivo del 30-50% dopo una dose di carico di 300 o 600 mg e dosi di mantenimento di 75 mg. Una minor esposizione al metabolita attivo porta ad una minore inibizione piastrinica o ad una maggior reattività piastrinica residua. Ad oggi, risposte antipiastriniche diminuite a clopidogrel sono state descritte per i soggetti con metabolismo ridotto ed intermedio in 21 studi che hanno coinvolto 4520 soggetti. La differenza relativa nella risposta antipiastrinica fra i gruppi genotipici varia fra gli studi, secondo il metodo usato per valutare la risposta, ma è generalmente maggiore del 30%.

L’associazione fra il genotipo del CYP2C19 e il risultato del trattamento con clopidogrel è stato valutato nelle analisi post hoc di 2 studi clinici (sottostudi di CLARITY [n=465] e TRITON-TIMI 38 [n=1477])e in 5 studi di coorte (n=6489 in totale). Nel CLARITY e in uno degli studi di coorte (n=765; Trenk), i tassi di eventi cardiovascolari non variavano significativamente fra genotipi. Nel TRITON-TIMI 38 e in 3 studi di coorte (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti), i pazienti con una condizione di metabolismo compromesso (intermedio e ridotto combinati) avevano un tasso più alto di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo elevato. Nel quinto sudio di coorte (n=2208; Simon), un tasso maggiore di eventi è stato osservato solo nei soggetti con metabolismo ridotto.

Test farmacogenetici possono identificare i genotipi associati alla variabilità dell’attività del CYP2C19.

Vi possono essere varianti genetiche di altri enzimi del CYP450 con effetti sulla capacità di formare il metabolita attivo di clopidogrel.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in queste popolazioni speciali.

Insufficienza renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggettiautorizzatocon grave disfunzione renale

(clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Razza

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo la razza/etnia (vedere farmacogenetica). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

più

 

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici

non

 

è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, Medicinaleerosioni gastriche e/o vomito).

Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).

Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nè nel ratto nè nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: mannitolo (E421) macrogol 6000

3 anni
Non pertinente
cellulosa microcristallina olio di ricino idrogenato
idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione
Rivestimento: ipromellosa (E464) lattosio
triacetina (E1518) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172)
Agente lucidante: cera carnauba

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

In blister PVC/PVDC/alluminio, conservare a temperatura inferiore a 30°C.

In blister alluminio/alluminio, questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

autorizzato

6.5Natura e contenuto del contenitore

 

 

più

Blister PVC/PVDC/alluminio o blister alluminio/alluminio in astuccio di cartone contenenti 7, 14, 28,

 

non

 

30, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film.

 

Blister PVC/PVDC/alluminio o blister monodose perforati di alluminio in astuccio di cartone

contenenti 50x1 compresse rivestite con film.

 

Medicinale

 

 

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/464/001 – Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/002 – Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/464/003 - Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/004 - Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/464/005 - Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/006 - Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio

EU/1/08/464/007 - Astuccio di 50x1 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/008 - Astuccio di 50x1 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/464/009 - Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/010 - Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/464/011 - Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/012 - Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/464/013 – Astuccio di 100 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/014 – Astuccio di 100 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/464/018 – Astuccio di 7 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/019 – Astuccio di 7 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 16 luglio 2008

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

 

autorizzato

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

 

 

non

più

 

Medicinale

 

 

 

 

 

Compressa rivestita con film
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Clopidogrel BMS 300 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di clopidogrel (come idrogenosolfato).

Eccipienti: ogni compressa contiene 12 mg di lattosio e 13,2 mg di olio di ricino idrogenato

3. FORMA FARMACEUTICA

Rosa, oblunga, con inciso su un lato “300” e sull’altro lato “1332”.autorizzato

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochipiùgiorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata

Pazienti affetti da sindrome coronaricanonacuta:

-sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA).

-sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica.Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in:

Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti ed anziani

La compressa da 300 mg di clopidogrel è destinata all’uso come dose di carico nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:

-sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un più alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è

stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1).Medicinale

-infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di

300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).

Come dose di mantenimento, clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera da 75 mg, durante o lontano dai pasti. Per questo dosaggio, sono disponibili compresse da 75 mg.

Farmacogenetica

 

 

 

La ridotta capacità metabolizzante del CYP2C19 (soggetti definiti come metabolizzatori lenti) è

 

associata a una minore risposta a clopidogrel. Il regime di dosaggio ottimale per i soggetti

 

metabolizzatori lenti non è ancora stato stabilito (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici

 

 

 

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state

 

stabilite.

 

 

Insufficienza renale

 

 

 

L’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

 

 

 

L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una

 

diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).

autorizzato

4.3

Controindicazioni

più

 

 

 

 

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficienza epatica grave.

Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.non

Medicinale4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2,. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non consigliabile , occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare.

Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.

Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.

studi clinici suggeriscono una possibile interazione fra clopidogrelautorizzatoe tutti i membri di questa classe. Di conseguenza, l'uso concomitante di Inibitori della Pompa Protonica deve essere evitato se non

Farmacogenetica: In base a dati di letteratura, pazienti con una funzionalità del CYP2C19

geneticamente ridotta hanno una minore esposizione sistemica al metabolita attivo di clopidogrel e

risposte antiaggreganti piastriniche diminuite, e generalmente mostrano un più alto tasso di eventi cardiovascolari dopo un infarto miocardico rispetto a pazienti con una funzionalità del CYP2C19 normale (vedere paragrafo 5.2).

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che

l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel e ad una riduzione dell’efficacia clinica. L’uso

concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2). Sebbene la dimostrazione

dell’inibizione del CYP2C19 vari all'interno della classe degli Inibitori della Pompa Protonica, gli

assolutamente necessario. Non c’è dimostrazione che altri farmaci che riducono l’acidità gastrica quali gli antiH2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con insufficienza renale. Clopidogrel

 

più

deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

non

 

L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che

possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi Medicinalepazienti (vedere paragrafo 4.2).

Clopidogrel BMS contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.

Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un’interazione

farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).

Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina nè è stato alterato l'effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Altre terapie concomitanti:autorizzato

Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto.

L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se

esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel e ad una riduzione dell’efficacia clinica. L’uso

Farmaci che inibiscono il CYP2C19 includono omeprazolopiùed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxicarbazepina e cloramfenicolo.

concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Inibitori della Pompa Protonica

Sebbene la dimostrazione dell’inibizione del CYP2C19 vari all'interno della classe degli Inibitori della

Medicinale

non

Pompa Protonica, gli studi clinici suggeriscono una possibile interazione fra clopidogrel e tutti i membri di questa classe. Di conseguenza, l'uso concomitante di Inibitori della Pompa Protonica deve essere evitato se non assolutamente necessario. Non c’è dimostrazione che altri farmaci che riducono l’acidità gastrica quali gli antiH2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

Parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.

La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel.

I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno evidenziato che il metabolita carbossilico acido di clopidogrel potrebbe inibire l’attività del Citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal Citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.

4.8 Effetti indesiderati
Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile macchinari.

Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici, e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

4.6 Gravidanza e allattamento

Poichè non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a clopidogrel in gravidanza, come

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

misura precauzionale è preferibile non usare clopidogrel duranteautorizzatola gravidanza.

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con Clopidogrel BMS.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

la capacità di guidare veicoli o di usare

La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più dipiù42.000 pazienti che hanno partecipato agli studi

clinici, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o più. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate

negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seguito. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, ènonrisultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall’età, sesso e razza dei pazienti.

In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse.

MedicinaleIl sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA.

Nello studio CURE l’incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel + ASA è risultata correlata al dosaggio di ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) così come quella per placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

Il rischio di sanguinamento (con rischio per la vita, maggiore, minore o di altro tipo) diminuiva durante lo svolgimento dello studio: 0-1 mese (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesi (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesi (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesi (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesi (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) rispetto al gruppo placebo + ASA (12,9%). L’incidenza di

21

sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi (1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA, rispettivamente). Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi (0,6% verso 0,5% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

Comune

 

Non comune

Raro

Molto raro

Sistemi e Organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

Trombocitopenia,

Neutropenia,

Porpora trombotica

sistema

 

 

leucopenia,

inclusa

trombocitopenica

emolinfopoietico

 

 

eosinofilia

neutropenia

(PTT) (vedere

 

 

 

 

grave

paragrafo 4.4), anemia

 

 

 

 

 

aplastica,

 

 

 

 

 

pancitopenia,

 

 

 

 

 

agranulocitosi,trombo

 

 

 

 

 

citopenia grave,

 

 

 

 

 

granulocitopenia,

 

 

 

 

 

anemia

Disturbi del

 

 

 

 

Malattia da siero,

sistema

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

reazioni anafilattoidi

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

più

 

Allucinazioni,

psichiatrici

 

 

 

confusione

Patologie del

 

 

Sanguinamento

 

Alterazioni del gusto

sistema nervoso

 

 

intracranico

 

 

 

 

 

(sono stati

 

 

 

 

 

segnalati alcuni

 

 

 

 

 

casi ad esito

 

 

 

 

 

fatale), cefalea,

 

 

 

 

non

 

 

 

 

 

parestesia,

 

 

 

 

 

capogiro

 

 

Patologie

 

 

Sanguinamento

 

 

dell’occhio

 

 

intraoculare

 

 

 

 

 

(congiuntivale,

 

 

 

 

 

oculare, retinico)

 

 

Patologie

 

 

 

Vertigine

 

dell’orecchio e del

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

Ematoma

 

 

 

Emorragia grave,

Medicinale

 

 

 

emorragia da ferita

 

 

 

chirurgica, vasculite,

 

 

 

ipotensione

Patologie Epistassi

 

 

 

Sanguinamento del

respiratorie,

 

 

 

 

tratto respiratorio

toraciche e

 

 

 

 

(emottisi, emorragia

mediastiniche

 

 

 

 

polmonare),

 

 

 

 

 

broncospasmo,

 

 

 

 

 

polmonite interstiziale.

Classificazione per

Comune

 

Non comune

Raro

Molto raro

Sistemi e Organi

 

 

 

 

 

 

Patologie

Emorragia

 

Ulcera gastrica e

Emorragia

Emorragia

gastrointestinali

gastrointestinale,

ulcera duodenale,

retroperitoneale

gastrointestinale e

 

diarrea, dolore

gastrite, vomito,

 

retroperitoneale ad

 

addominale,

 

nausea,

 

 

esito fatale,

 

dispepsia

 

costipazione,

 

pancreatite, colite

 

 

 

flatulenza

 

(compresa colite

 

 

 

 

 

 

ulcerosa o linfocitica),

 

 

 

 

 

 

stomatite

Patologie

 

 

 

 

 

Insufficienza epatica

epatobiliari

 

 

 

 

 

acuta, epatite, test di

 

 

 

 

 

 

funzionalità epatica

 

 

 

 

 

 

anormale

Patologie della

Contusioni

 

Rash, prurito,

 

Dermatite bollosa

cute e del tessuto

 

 

sanguinamento

 

(necrolisi epidermica

sottocutaneo

 

 

cutaneo

 

 

tossica, sindrome di

 

 

 

(porpora)

 

Stevens Johnson,

 

 

 

 

 

 

eritema multiforme),

 

 

 

 

 

 

angioedema, rash

 

 

 

 

 

 

eritematoso, orticaria,

 

 

 

 

 

 

eczema, lichen planus.

Patologie del

 

 

 

 

 

Sanguinamento

sistema

 

 

 

 

 

muscoloscheletrico

muscoloscheletrico

 

 

 

 

 

(emartro), artrite,

e del tessuto

 

 

 

 

 

artralgia, mialgia

connettivo

 

 

 

 

autorizzato

Patologie renali e

 

 

Ematuria

 

Glomerulonefrite,

urinarie

 

 

 

più

 

aumento della

 

 

 

 

 

creatininemia.

Patologie

Sanguinamento

 

 

 

Febbre

sistemiche e

in sede di

 

 

 

 

 

condizioni relative

iniezione

 

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

 

Aumento del

 

 

 

 

non

 

 

 

 

 

 

tempo di

 

 

 

 

 

sanguinamento,

 

 

 

 

 

diminuzione dei

 

 

 

 

 

neutrofili,

 

 

 

 

 

diminuzione delle

 

 

 

 

 

piastrine

 

 

MedicinaleNon sono noti antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel.

Quando fosse richiesta una rapida

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una appropriata terapia.

correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, Codice ATC: B01AC/04. Clopidogrel è un profarmaco, uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica.

Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l'attivazione del complesso glicoproteico GPIIb-IIIa mediata dall'ADP, pertanto l'aggregazione piastrinica risulta inibita.

osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%.autorizzatoL'aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni

A causa del legame irreversibile,le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un

andamento dipendente dal ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione piastrinica indotta da agonisti

diversi dall’ADP è inibita dal blocco dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica dovuta all’ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall’attività degli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono

polimorfi o soggetti a inibizione da altri farmaci, non tutti i pazienti avranno una inibizione piastrinica adeguata.

Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell' aggregazione piastrinica

ADP-indotta già dal primo giorno; l'inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione

coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE,piùdi confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard.

dall'interruzione del trattamento.

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 4 studi in doppio-cieco che hanno

Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata

 

non

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente

Medicinale

 

infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.

Clopidogrel ha ridotto significativamente l'incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi “intention to treat”, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Sindrome coronarica acuta

Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = - 4,0%; IC: da - 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti

di età ≤75 anni.

siano reali oppure siano dovute al caso.

Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutareautorizzatol’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti

Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l’inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6259) o con placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un

anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hannopiùricevuto una terapia concomitante di antagonisti

dei recettori GPIIb/IIIa. Eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa

percentuale di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.

Il numero di pazienti che ha manifestatononl’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel

gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono

stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a angioplastica coronarica Medicinaletransluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a innesto di bypass aortocoronarico (CABG) Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario)

con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel. Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con placebo]. Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.

I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in un’analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati

sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.

Il beneficio osservato con clopidogrel si è dimostrato indipendente dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori). L’efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno).

placebo.

Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezzaautorizzatoe l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco,controllati con

Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1752) oppure placebo (n=1739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-

162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto, riscontrabile all’angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima dela coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8

oppure entro la dimissione dall’ospedale. La popolazionepiùdei pazienti includeva il 19,7% di donne e il

29,2% di pazienti di età ≥ 65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici

(fibrino specifici : 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), l’89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.

L’incidenza dell’endpoint primario ènonstata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo

trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favore di clopidogrel (IC 95% : 24, 47%; p<0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, Medicinalelocalizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2x2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dall’inizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22,961) oppure placebo (n=22,891), in associazione con ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha ricevuto fibrinolitici.

Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. il picco medio dei livelli plasmatici del farmaco come tale (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg)si verificano 45 minuti circa dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dalle esterasi che porta all’idrolisi nel suo derivato carbossilico acido inattivo (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici citocromi P450. Clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del

metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. In vitro questa via metabolica è mediata da CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6.. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Eliminazione

Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose singola di 75 mg, clopidogrel ha una emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misuratiautorizzatocon metodiche di aggregazione piastrinica ex-vivo, variano a seconda del genotipo CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 è responsabile di

Farmacogenetica

Diversi enzimi polimorfi del CYP450 attivano clopidogrel. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del

un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono ad un metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono l’85% degli alleli a ridotta funzionalità nei caucasici e il 99% negli asiatici. Altri alleli associati ad un metabolismo ridotto

 

includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma questi sono meno frequenti nella popolazione generale. Le

 

 

 

 

 

più

 

 

frequenze pubblicate per i fenotipi e genotipi comuni del CYP2C19 sono elencati nella tabella

 

sottostante.

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequenza dei fenotipi e genotipi CYP2C19

 

 

 

 

 

 

 

non

 

Frequenza (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Caucasici

 

Neri (n=966)

Cinesi (n=573)

 

 

 

 

(n=1356)

 

 

 

 

Metabolismo elevato CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

Metabolismo intermedio CYP2C19*1/*2

 

 

 

 

o *1/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolismo ridotto CYP2C19*2/*2 o

 

 

 

 

*2/*3 o *3/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ad oggi, l’impatto del genotipo del CYP2C19 sulla farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel è stato valutato in 227 soggetti da 7 studi. La ridotta attività metabolizzante del CYP2C19 nei soggetti con metabolismo ridotto o intermedio ha diminuito la Cmax e l’AUC del metabolita attivo del 30-50% dopo una dose di carico di 300 o 600 mg e dosi di mantenimento di 75 mg. Una minor esposizione al metabolita attivo porta ad una minore inibizione piastrinica o ad una maggior reattività piastrinica residua. Ad oggi, risposte antipiastriniche diminuite a clopidogrel sono state descritte per i soggetti con metabolismo ridotto ed intermedio in 21 studi che hanno coinvolto 4520 soggetti. La differenza relativa nella risposta antipiastrinica fra i gruppi genotipici varia fra gli studi, secondo il metodo usato per valutare la risposta, ma è generalmente maggiore del 30%.

L’associazione fra il genotipo del CYP2C19 e il risultato del trattamento con clopidogrel è stato valutato nelle analisi post hoc di 2 studi clinici (sottostudi di CLARITY [n=465] e TRITON-TIMI 38 [n=1477])e in 5 studi di coorte (n=6489 in totale). Nel CLARITY e in uno degli studi di coorte (n=765; Trenk), i tassi di eventi cardiovascolari non variavano significativamente fra genotipi. Nel TRITON-TIMI 38 e in 3 studi di coorte (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti), i pazienti con una

condizione di metabolismo compromesso (intermedio e ridotto combinati) avevano un tasso più alto di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo elevato. Nel quinto sudio di coorte (n=2208; Simon), un tasso maggiore di eventi è stato osservato solo nei soggetti con metabolismo ridotto.

Test farmacogenetici possono identificare i genotipi associati alla variabilità dell’attività del CYP2C19.

Vi possono essere varianti genetiche di altri enzimi del CYP450 con effetti sulla capacità di formare il metabolita attivo di clopidogrel.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in queste popolazioni speciali.

Razza

autorizzato

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con grave disfunzione renale

(clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di

sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica,

l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portanopiùad una attività metabolica ridotta e intermedia del

CYP2C19 varia secondo la razza/etnia (vedere farmacogenetica). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

non

 

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici

Medicinale

 

è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).

Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).

Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nè nel ratto nè nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo: mannitolo (E421) macrogol 6000
cellulosa microcristallina olio di ricino idrogenato
idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione

Rivestimento: ipromellosa (E464) lattosio

triacetina (E1518) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172)

Agente lucidante: cera carnauba

6.2

Incompatibilità

 

 

autorizzato

Non pertinente

 

 

6.3

Periodo di validità

 

 

3 anni

 

 

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

 

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

più

 

 

 

Blister monodose perforati di alluminio in astuccio di cartone contenenti 4 x 1, 30 x 1, e 100 x 1

compresse rivestite con film.

 

 

 

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

Medicinale

non

 

 

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

Data della prima autorizzazione: 16 luglio 2008

8. NUMER(O)I DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/464/015 - Astuccio di 4 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati di alluminio

EU/1/08/464/016 - Astuccio di 30 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati di alluminio

EU/1/08/464/017 - Astuccio di 100 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati di alluminio

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

 

autorizzato

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

 

 

non

più

 

Medicinale

 

 

 

 

 

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