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Clopidogrel Qualimed (clopidogrel hydrochloride) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - B01AC06

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoClopidogrel Qualimed
Codice ATCB01AC06
Principio Attivoclopidogrel hydrochloride
ProduttoreQualimed
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 13 mg

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Clopidogrel Qualimed 75 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come cloridrato).

di olio di ricino idrogenato.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film rosa, rotonda e leggermente convessa.

autorizzato

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica

 

Clopidogrel è indicato nei:

 

Pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da ochi g orni fino a meno di 35), ictus ischemico

 

(da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arterio

atia obliterante periferica comprovata.

Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 5.1.

più

4.2

Posologia e modo di somministrazi ne

 

Posologia

 

Adulti ed anziani

 

 

Clopidogrel va somministratononin dose giornaliera singola di 75 mg.

Se viene omessa una dose:

 

 

- e tro 12 ore d ll’assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la

 

dose e pre dere la dose successiva all’orario abituale.

 

- se so o trascorse più di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva all’orario

 

ab tuale e non deve prendere una dose doppia.

Popolazione pediatrica

 

 

Clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia. (vedere

 

paragrafo 5.1)

 

Medicinale

 

Insufficienza renale

L'esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

L'esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Uso orale

La compressa può essere presa durante o lontano dai pasti.

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficienza epatica grave.

Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica o di emorragia

 

intracranica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

autorizzato

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico

 

A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l'esecuzione di un

esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in consider ione ogni volta si presentino sintomi clinici suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in segu to a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, epa ina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di ra tamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l'aumento dell'intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgpiùco elett vo per il quale un'attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non consigliabile, occorre nterrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale ntervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunganonil tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sa gui amento e che devono informare il medico di ogni emorragia

anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare.

MedicinalePorpora trombotica trombocitop nica (PTT)

Molto raramente, in seguito a 'uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica micro ngiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è u a co dizio e potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.

Ictus s hem o recente

Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica: Quando clopidogrel viene somministrato al dosaggio raccomandato nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel è ridotta e l’effetto sulla funzionalità piastrinica è minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere

scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

L'esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

Eccipienti

L'esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essereautorizzatousato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti o ali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell'intensità dei sanguinamenti (vede e paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modifica la farmacocinetica di S-warfarin o l’ International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trat amen o a lungo termine con warfarin, la co-somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi.

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere us to con c utela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

più sull'aggregazione piastrinica indottanondal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di

Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inib z one, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta, clopidogrel erò potenzia l'effetto di ASA

500 mg di ASA due volte die per un gior o, on ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da cl pid grel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile

un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato c cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA

sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1). MedicinaleEparina: in uno studio c inico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel

non si è resa necessaria n ssuna modifica della dose di eparina nè è stato alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell' ggreg zione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un' terazio e farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concom ta te deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Trombol t : la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibr no o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'inci enza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Altre terapie concomitanti: Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa

interazione non è certa. Per precauzione l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Medicinali che inibiscono il CYP2C19 includono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxicarbazepina e cloramfenicolo.

Inibitori della Pompa Protonica (IPP)

 

La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia

clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo.

autorizzato

contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione.

Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati r portati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo e esomepra olo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).

Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osserva e c n pant prazolo e lansoprazolo.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14%

(dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con p ntoprazolo 80 mg in mono

somministrazione giornaliera. Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media

dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che

 

più

Non c’è dimostrazione che altri medicinali che riducono l’ac dità gastrica quali gli antiH2 (tranne la

cimetidina che è un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggragante

piastrinica di clopidogrel.

 

Altri medicinali:

 

parecchi altri studi clinici sono stati c

nd tti c n clopidogrel ed altre terapie concomitanti per

studiare potenziali interazioni di tipo farmac dinamico e farmacocinetico.

Non si sono state osservate interazio

i farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva

Medicinale

 

somministrato con atenololo o ifedipi a da soli o in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica

di clopidogrel non era inf u nzata nonin modo significativo dalla somministrazione contemporanea di

fenobarbital, o estrogeni.

 

La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contempora ea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel.

I dati dello stud o CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.

Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti stu i i interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Poichè non sono disponibili dati clinici relativi all'esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare clopidogrel durante la gravidanza.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l'allattamento durante il trattamento con Clopidogrel Qualimed.

Fertilità

autorizzato

 

Negli studi su animali, clopidogrel non ha mostrato alterazioni della fertilità.

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare

macchinari.

 

4.8

Effetti indesiderati

 

La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 42.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o più. Le reazioni avverse clinicamen e rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seg ito. Nello studio CAPRIE, clopidogrel alla dose di 75 mg/die, è risultato nel complesso, comp r bile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall'età, sesso e razza dei pazienti.

In aggiunta all'esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spont neamente reazioni avverse.

Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati conpiùclo idogrel che in quelli trattati con ASA, l'incidenza complessiva di ogni tipo di sa gui ame to è stata del 9,3%. L'incidenza dei casi gravi è stata simile per clopidogrel e per ASA.

Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata s a negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.

per più di 5 giorni prima dell'intervenonto. Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l'intervento di bypass, l'incidenza è stata del 9,6% per clopidogrel più ASA e del 6,3% per placebo più ASA.

Nello studio CURE, non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel più ASA nei 7 giorni successivi ad interve to di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia

MedicinaleAll'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente

 

di gravità.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classificazione per Comune

Non comune

Raro

Molto raro

 

Sistemi e Organi

 

 

 

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel p ù ASA rispetto al gruppo placebo più ASA. L'incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata s m le ei gruppi. Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla

base delle

aratter stiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello stu

o COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di

sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi.

R azioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune(≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

 

Patologie del

 

 

Trombocitopenia,

Neutropenia,

Porpora trombotica

 

sistema

 

 

leucopenia,

inclusa

trombocitopenica (PTT) (vedere

 

emolinfopoietico

 

 

eosinofilia

neutropenia

paragrafo 4.4), anemia aplastica,

 

 

 

 

 

 

grave

pancitopenia,

 

 

 

 

 

 

 

agranulocitosi,trombocitopenia

 

 

 

 

 

 

 

grave, granulocitopenia, anemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema

 

 

 

 

 

Malattia da siero, reazioni

 

immunitario

 

 

 

 

 

anafilattoidi

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

Disturbi psichiatrici

 

 

 

 

 

Allucinazioni, confusi ne

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

Sanguinamento

 

Alterazioni del gusto

 

sistema nervoso

 

 

intracranico (sono

 

 

 

 

 

 

stati segnalati

 

 

 

 

 

 

alcuni casi ad esito

 

 

 

 

 

 

fatale), cefalea,

 

 

 

 

 

 

parestesia,

 

 

 

 

 

 

capogiro

 

 

 

 

Patologie

 

 

Sanguinamento

 

 

 

dell'occhio

 

 

intraoculare

 

 

 

 

 

 

(congiuntivale,

 

 

 

 

 

 

oculare, retinico)

 

 

 

Patologie

 

 

 

più

Vertigine

 

 

dell'orecchio e del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

Ematoma

 

 

 

 

Emorragia grave, emorragia da

 

 

 

 

 

 

 

ferita chirurgica, vasculite,

 

 

 

non

 

 

ipotensione

 

Patologie

Epistassi

 

 

 

 

Sanguinamento del tratto

 

respiratorie,

 

 

 

 

 

respiratorio (emottisi, emorragia

 

toraciche e

 

 

 

 

 

polmonare), broncospasmo,

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

polmonite interstiziale.

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Emorragia

 

Ulcera gastrica e

Emorragia

Emorragia gastrointestinale e

 

gastrointestinali

gastrointesti ale,

ulcera duodenale,

retroperitoneale

retroperitoneale ad esito fatale,

 

 

diarr a, dolore

gastrite, vomito,

 

pancreatite, colite (compresa

 

 

addominal ,

nausea,

 

 

colite ulcerosa o linfocitica),

 

 

dispepsia

 

costipazione,

 

stomatite

 

 

 

 

flatulenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

Insufficienza epatica acuta,

 

epatobiliari

 

 

 

 

 

epatite, test di funzionalità epatica

 

 

 

 

 

 

 

anormale

 

 

 

 

 

 

 

 

Patolog e della ute

Contusioni

 

Rash, prurito,

 

Dermatite bollosa (necrolisi

 

e el tessuto

 

 

sanguinamento

 

epidermica tossica, sindrome di

 

sottocutaneo

 

 

cutaneo (porpora)

 

Stevens Johnson, eritema

 

 

 

 

 

 

 

multiforme), angioedema, rash

 

 

 

 

 

 

 

eritematoso, orticaria, eczema,

 

 

 

 

 

 

 

lichen planus.

 

Patologie del

 

 

 

 

 

Sanguinamento

 

Medicinalesistema

 

 

 

 

 

muscoloscheletrico (emartro),

 

muscoloscheletrico e

 

 

 

 

 

artrite, artralgia, mialgia

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

 

Ematuria

 

 

Glomerulonefrite, aumento della

 

urinarie

 

 

 

 

 

creatininemia.

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche

 

Sanguinamento in

 

 

Febbre

e condizioni relative

 

sede di iniezione

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

 

Aumento del

 

 

 

 

 

tempo di

 

 

 

 

 

sanguinamento,

 

 

 

 

 

diminuzione dei

 

 

 

 

 

neutrofili,

 

 

 

 

 

diminuzione delle

 

 

 

 

 

piastrine

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Sovradosaggio

 

 

 

 

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sangu namento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinament , si dovrà prendere in considerazione una appropriata terapia.

5.

autorizzato

PROPRIETA'FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Non sono noti antidoti all'attività farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di pias rine può invertire gli effetti di clopidogrel.

Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastr n c , esclusa l’eparina, Codice ATC: B01AC-04.

al suo recettore piastrinico P2Y12,none di c seguenza inibisce l'attivazione del complesso glicoproteico GPIIb-IIIa mediata dall'ADP, e perta to l'aggregazione piastrinica risulta inibita.

Clopidogrel è un profarmaco, uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica.

Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli e zimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che

inibisce l’aggregazione piastrinica.

più

 

Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP)

Medicinaleandamento dipendented ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ADP è inibita d l blocco dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica dovuta all’ADP

A causa del legame irrev rsibil ,le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) d il r cupero della funzione piastrinica normale avviene con un

rilasciato.

Poiché il metabol ta attivo è prodotto dall’attività degli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono pol morfi o soggetti a inibizione da altri medicinali, non tutti i pazienti avranno una inibizione piastr n ca adeguata.

Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell' aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l'inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di “steady state” il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%. L'aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall'interruzione del trattamento.

La sicurezza e l'efficacia di clopidogrel sono state valutate in 4 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard.

Popolazione pediatrica

Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (≤ 35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l'infarto miocardico acuto.

Clopidogrel ha ridotto significativamente l'incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell'analisi "intention o treat", 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L'analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Nell'analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente ( aggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obli erante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ict s (RRR = 7,3%; IC:

da - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola b se di un recente infarto

miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non st tistic mente diverso da ASA

(RRR = - 4,0%; IC: da - 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una an lisi dei sottogruppi per età ha indicato

 

 

autorizzato

che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei

pazienti di età ≤75 anni.

più

 

 

 

Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato er valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

In uno studio di dosaggi increme tali su 86 neonati o lattanti fino a 24 mesi di età a rischio di

trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato valutato a dosi consecutive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg / kg nei

Medicinaledifferenza significativa nel tasso di sanguinamento tra i gruppi. Nel follow-up relativo alla sicurezza

neonati e nei lattanti e di 0,15 mg /nonkg solo nei neonati. La dose di 0,2 mg / kg ha ottenuto

l’inibizione percentua

m dia d l 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da 5μM di ADP),

paragonabile a quella di

du ti che avevano assunto Plavix 75 mg / die.

In uno stud o ra

domizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (CLARINET), 906 pazienti in età

pediatrica ( eo

ati e lattanti), con cardiopatia congenita cianotica attenuata con uno shunt arterioso

sistem o polmonare sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) o placebo (n = 439) on oncomitante terapia di base fino al momento della seconda fase chirurgica. Il tempo

me

o tra l’ mpianto dello shunt palliativo e la prima somministrazione del medicinale in studio è

stato

i 20 giorni. Circa l’ 88% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente ASA (tra 1 e 23 mg /

kg / ie). Non c’è stata differenza significativa tra i gruppi per l’endpoint primario composito di mort , trombosi dello shunt o intervento cardiaco correlato prima di 120 giorni di età a seguito di un evento considerato di natura trombotica (89 [19,1%] per il gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] per il gruppo placebo) (vedere paragrafo 4.2). Il sanguinamento è stata la reazione avversa più frequentemente riportata in entrambi i gruppi clopidogrel e placebo, tuttavia, non c’è stata alcuna

a lungo termine di questo studio, 26 pazienti con shunt ancora posizionato ad un anno di età hanno ricevuto clopidogrel fino a 18 mesi di età. Nessun problema di sicurezza è stato notato nel corso di questo lungo periodo di follow-up.

Gli studi CLARINET e PICOLO sono stati condotti usando una soluzione costituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la soluzione costituita di clopidogrel ha mostrato un grado di assorbimento paragonabile e una velocità di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) leggermente più elevata rispetto alla compressa autorizzata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Il picco dei

livelli plasmatici del farmaco come tale (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg)si verificano 45 minuti circa dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla b se dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo eve s b le alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è satu abile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

autorizzato

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dalle ester si che porta all’idrolisi nel suo derivato carbossilico acido inattivo (85% dei metaboliti circol nti), e una mediata da molteplici citocromi P450. Clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermed o 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. In v tro questa via metabolica è mediata da CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6.. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori iastrinici, con conseguente inibizione

dell’aggregazione piastrinica.

non

più

 

Dopo somministrazione di una sing la d se di carico da 300 mg di clopidogrel, la Cmax del metabolita attivo è risultata due volte superi re a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La Cmax si osserva approssimativamente tra 30 e 60

minuti dalla somministrazione.

MedicinaleEliminazione

Nell'uomo dopo una dose ora di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose singola di 75 mg, clopidogrel ha u emivita di circa 6 ore.L'emivita di eliminazione del principale metabolita circolante ( att vo) è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farma ogeneti a

Diversi enz mi polimorfi del CYP450 attivano clopidogrel. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia el metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del

m tabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex-vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19.

L’allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 non sono funzionanti. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli a ridotta funzionalità nei metabolizzatori lenti caucasici (85%) e negli asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un soggetto metabolizzatore lento possiederà due alleli non funzionanti come riportato sopra. Le frequenze pubblicate per i genotipi del CYP2C19 appartenenti a metabolizzatori lenti sono approssimativamente del 2% per i caucasici, 4% per i neri e 14% per i cinesi. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

.

Uno studio cross-over su 40 soggetti sani ,10 soggetti per ciascuno dei 4 gruppi metabolizzatori del CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e lento), ha valutato la risposta farmacocinetica e antipiastrinica utilizzando clopidogrel 300 mg seguito da 75 mg/die e 600 mg seguito da 150mg/die per una durata di 5 giorni (stato stazionario) per ciascun gruppo. Non sono state rilevate differenze sostanziali nell’esposizione al metabolita attivo e nell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica

(IPA) tra i soggetti metabolizzatori ultrarapidi, estensivi ed intermedi. Nei soggetti metabolizzatori lenti, l’esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai metabolizzatori estensivi. La risposta antipiastrinica in seguito a un regime posologico di 300 mg/75 mg di clopidogrel, era diminuita nei soggetti metabolizzatori lenti con IPA media (5 μM ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto all’IPA riscontrata nei metabolizzatori estensivi del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) e a quella osservata nei metabolizzatori intermedi del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5). Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto un regime posologico di 600 mg/150mg , l’esposizione al metabolita attivo è stata superiore rispetto all’esposizione riscontrata nel gruppo trattato con clopidogrel 300 mg/75mg. Inoltre, l’IPA è stata del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), un valore superiore a quello osservato nel gruppo di metabolizzatori lenti trattati con un reg me

al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del autorizzato72% per i metabolizzatori lenti mentre l’inibizione dell’aggregazione piastrinica (5 μM ADP) era diminuita con differenze nell’IPA

posologico di 300mg/75 mg ed è stata simile a quella degli altri gruppi di metabolizzato del

CYP2C19 trattati con un regime posologico di 300mg/75mg. I risultati provenienti dagli studi clinici

non hanno stabilito un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti.

In accordo ai risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 s

di per un totale di 335

soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, ha mostrato na dimin

zione dell’esposizione

del 5,9% e del 21,4% rispettivamente in confronto ai metabolizz tori estensivi.

analisi retrospettive al fine di valutare questo effettopiùnei azienti trattati con clopidogrel per i quali esistono risultati sul genotipo: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1477), ed un certo umero di studi di coorte pubblicati.

L’influenza del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stata valutata in studi clinici prospettici, randomizzati e controllati. Tuttavia, esistono un certo numero di

Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia i termedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi da stent rispetto ai metabolizzatori

estensivi.

non

MedicinaleNello studio CHARISMA in uno studio di coorte (Simon) si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Negli studi CURE, CLARITY e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si è osservato nessun aumento dell’ c de za di eventi sulla base dello stato dei metabolizzatori.

Nessuna di queste analisi era adeguatamente dimensionata per rilevare differenze di risultati nei metabol zzatori lenti.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in queste popolazioni speciali.

Insufficienza renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Razza

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo la razza/etnia (vedere farmacogenetica). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

attività genotossica.

autorizzato

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri ep tici è stato l'effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente di 75 mg/die, somministrata nell'uomo, ed era conseguen a di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabol ci epatici è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gast ica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).

Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somminis razione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l'esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell'uomo).

Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna

Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertil tà n ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano,

clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello svilu

o della prole. Studi farmacocinetici specifici

 

non

 

condotti con clopidogrel marcato hanno permesso dipiùosservare che il composto principale e i suoi

metaboliti sono escreti nel latte. Consegue teme te

on può essere escluso un effetto diretto (lieve

tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).

 

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

 

MedicinaleGlicole propilenico

 

6.1

Elenco degli eccipi nti

 

Nucleo:

 

Cellulosa m crocr stalli a

 

Silice collo dale a idra

 

Crospov done (t po A)

 

Macrogol 6000

 

Olio

r c no idrogenato

 

Riv stimento:

Idrossipropilcellulosa (E463)

Titanio diossido (E 171)

Ossido di ferro rosso(E172)

Talco

6.2Incompatibilità

Non pertinente

6.3Periodo di validità

Nessuna istruzione particolare.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Al/PVC - Al contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90autorizzatoe 100 compresse rivestite con

film.

Blister calendario OPA/Alluminio/PVC-Alluminio contenente 7, 14, 28, 56, 84 compresse rivesti e con film.

Blister monodose perforati di OPA/Alluminio/PVC-Alluminio contenente 30x1 e 50x1 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Qualimed, 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest,piùFranc a

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/559/001-016

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

 

non

Data della prima autorizzazione: 21 settembre 2009

Medicinale

 

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informaz o p ù dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medic nal : http://www.ema.europa.eu

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