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SwedishContenuti degli articoli
- 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
- 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACEUTICA
- 4. INFORMAZIONI CLINICHE
- 4.1 Indicazioni terapeutiche
- 4.2 Posologia e modo di somministrazione
- 4.3 Controindicazioni
- 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
- 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
- 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
- 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
- 4.8 Effetti indesiderati
- 4.9 Sovradosaggio
- 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
- 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
- 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
- 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
- 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
- 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film
2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa)
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Compresse di colore bianco, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e
“VCL” sull’altro.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Compresse di colore giallo chiaro, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VDL” sull’altro.
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Compresse di colore giallo, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VEL” sull’altro.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Compresse di colore
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film
Compresse di colore
4.INFORMAZIONI CLINICHE
4.1Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti nei quali la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con l’associazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide (HCT) assunta in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due componenti e a singolo componente.
4.2Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Dafiro HCT è una compressa al giorno da assumere preferibilmente al mattino.
Prima di essere trasferiti a Dafiro HCT i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti nello stesso momento. La dose di Dafiro HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.
La massima dose raccomandata di Dafiro HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità renale
A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con anuria (vedere paragrafo 4.3) e nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione della funzionalità epatica
A causa del componente valsartan, Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno l’uso di Dafiro HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Non sono stati stabiliti dosaggi specifici di amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando i pazienti ipertesi con compromissione epatica eleggibili sono trasferiti al trattamento con Dafiro HCT (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come componente dell’associazione fissa.
Insufficienza cardiaca e malattia coronarica
C’è un’esperienza limitata con l’uso di Dafiro HCT, specialmente alla massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.
Anziani (65 anni di età ed oltre)
Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Quando i pazienti ipertesi anziani eleggibili sono trasferiti al trattamento con Dafiro HCT (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come componente dell’associazione fissa.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dafiro HCT nella popolazione pediatrica (pazienti al di sotto di 18 anni) nell’indicazione di ipertensione essenziale.
Modo di somministrazione Uso orale.
Dafiro HCT può essere assunto con o senza cibo.
Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giorno e preferibilmente al mattino.
4.3Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati della sulfonamide, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Compromissione della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
Grave compromissione della funzionalità renale (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuria e pazienti sottoposti a dialisi.
Uso concomitante di Dafiro HCT con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da
diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.
Ipotensione grave.
Shock (incluso shock cardiogeno).
Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica di grado elevato).
Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.
4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state stabilite.
Pazienti sodio e/o volume depleti
In uno studio controllato in pazienti con ipertensione non complicata da moderata a grave è stata osservata un’eccessiva ipotensione, compresa ipotensione ortostatica, nell’1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg).
Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Dafiro HCT. Dafiro HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.
Se durante l’uso di Dafiro HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. Una volta stabilizzata la pressione arteriosa, è possibile proseguire la terapia.
Modifiche degli elettroliti sierici
Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide
Nello studio controllato con Dafiro HCT, in molti pazienti gli effetti controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico.
Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o storia di precedenti squilibri elettrolitici.
Valsartan
L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.
Idroclorotiazide
Il trattamento con Dafiro HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ipokaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipitare un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza prerenale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide, Dafiro HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio.
I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatremia di nuova insorgenza e un’alcalosi ipocloremica o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’iponatremia
Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.
Compromissione della funzionalità renale
I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando
Dafiro HCT è usato in pazienti con compromissione della funzione renale è raccomandato il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Dafiro HCT nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).
Stenosi dell’arteria renale
Dafiro HCT deve essere impiegato con cautela per trattare l’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico poiché in questi pazienti l’urea nel sangue e la creatinina sierica possono aumentare.
Trapianto renale
Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Dafiro HCT in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Compromissione della funzionalità epatica
Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile. L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono state stabilite dosi raccomandate specifiche. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Dafiro HCT non è adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Angioedema
Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Dafiro HCT deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere
Insufficienza cardiaca e malattia coronarica/
In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza dell’inibizione del sistema
- Exforge hct - amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
Prescrizione farmaci elencati. Principio Attivo: "Amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide"
In uno studio a lungo termine controllato verso placebo
Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.
I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.
Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.
Stenosi della valvola aortica e mitralica
Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi mitralica o con stenosi aortica significativa che non sia di grado elevato.
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema
Lupus eritematoso sistemico
E’ stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.
Altri disturbi metabolici
I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi, e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.
A causa del componente idroclorotiazide, Dafiro HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica. L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.
I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre- esistente ipercalcemia. Dafiro HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.
Fotosensibilità
Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Dafiro HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.
Glaucoma acuto ad angolo chiuso
L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipicamente da ore fino a una settimana dopo l’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista.
Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.
Generali
Si deve usare particolare cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.
Anziani (65 anni ed oltre)
Si raccomanda cautela, incluso un più frequente monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose massima di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.
Duplice blocco del sistema
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli
4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali e Dafiro HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.
Tuttavia è importante considerare che Dafiro HCT può aumentare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.
Uso concomitante non raccomandato
Singolo | Interazioni note con i | Effetto di interazione con altri medicinali |
componente | seguenti agenti |
|
di Dafiro |
|
|
HCT |
|
|
Valsartan e | Litio | In caso di somministrazione contemporanea di litio con |
HCT |
| ACE inibitori, con antagonisti del recettore |
|
| dell’angiotensina II incluso il valsartan o con tiazidi, sono |
|
| stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni |
|
| sieriche e della tossicità del litio. Poiché la clearance |
|
| renale del litio è ridotta dalle tiazidi, il rischio di tossicità |
|
| del litio potrebbe essere incrementato ulteriormente da |
|
| Dafiro HCT. Pertanto, durante l’uso concomitante si |
|
| raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di |
|
| litio. |
Valsartan | Diuretici risparmiatori | Qualora si ritenesse necessario l'uso della combinazione |
| di potassio, integratori | di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del |
| di potassio, sostituti del | potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i |
| sale contenenti potassio | livelli plasmatici di potassio. |
| ed altre sostanze che |
|
| possono aumentare i |
|
| livelli di potassio |
|
Amlodipina | Pompelmo o succo di | La somministrazione di amlodipina con pompelmo o |
| pompelmo | succo di pompelmo non è raccomandata poiché può |
|
| aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con |
|
| un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione |
|
| arteriosa. |
Uso concomitante che richiede cautela |
| ||
Singolo |
| Interazioni note con i | Effetto di interazione con altri medicinali |
componente |
| seguenti agenti |
|
di Dafiro |
|
|
|
HCT |
|
|
|
Amlodipina |
| Inibitori del CYP3A4 | L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del |
|
| (come ketoconazolo, | CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, |
|
| itraconazolo, ritonavir) | antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o |
|
|
| claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un |
|
|
| aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il |
|
|
| significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche |
|
|
| può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto |
|
|
| possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un |
|
|
| aggiustamento della dose. |
|
| Induttori del CYP3A4 | Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli |
|
| (agenti | induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso |
|
| anticonvulsivanti [ad | concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio |
|
| es. carbamazepina, | rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le |
|
| fenobarbital, fenitoina, | concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina |
|
| fosfenitoina, | deve essere usata con cautela nei casi di co- |
|
| primidone], | somministrazione con induttori del CYP3A4. |
|
| rifampicina, Hypericum |
|
|
| perforatum [erba di |
|
|
| San Giovanni]) |
|
|
| Simvastatina | La |
|
|
| 10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del |
|
|
| 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola |
|
|
| simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di |
|
|
| simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento |
|
|
| con amlodipina. |
|
| Dantrolene (infusione) | Negli animali, sono stati osservati fibrillazione |
|
|
| ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a |
|
|
| iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e |
|
|
| dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di |
|
|
| iperkaliemia, si raccomanda di evitare la co- |
|
|
| somministrazione di bloccanti dei canali del calcio come |
|
|
| amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e |
|
|
| nel trattamento dell’ipertermia maligna. |
Valsartan e |
| Farmaci | I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia |
HCT |
| antinfiammatori non | degli antagonisti dell’angiotensina II che |
|
| steroidei (FANS), | dell’idroclorotiazide quando sono somministrati |
|
| compresi gli inibitori | contemporaneamente. Inoltre, l’uso contemporaneo di |
|
| selettivi della | Dafiro HCT e di FANS può aumentare il rischio di |
|
| cicloossigenasi 2 | peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento |
|
| (inibitori della | del potassio sierico. Si raccomanda quindi il controllo |
|
| l’acido acetilsalicilico | della funzionalità renale all’inizio del trattamento così |
|
| (>3 g/die) e i FANS | come un’adeguata idratazione del paziente. |
|
| non selettivi |
|
Valsartan | Inibitori del | I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano |
| trasportatore di | indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di |
| captazione | captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di |
| (rifampicina, | efflusso epatico MRP2. La |
| ciclosporina) o del | inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, |
| trasportatore di | ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può |
| efflusso (ritonavir) | incrementare l’esposizione sistemica al valsartan. |
HCT | Alcolici, barbiturici o | La |
| narcotici | che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. |
|
| riducendo l’attività del sistema nervoso simpatico o |
|
| attraverso una vasodilatazione diretta) può potenziare |
|
| un’ipotensione ortostatica. |
| Amantadina | I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono |
|
| aumentare il rischio di reazioni avverse causate |
|
| dall’amantadina. |
| Anticolinergici e altri | La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può |
| medicinali che | essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es. |
| influiscono sulla | atropina, biperiden), apparentemente a causa di una |
| motilità gastrica | diminuzione della motilità gastrointestinale e della |
|
| velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si |
|
| prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano |
|
| diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico |
| Agenti antidiabetici (ad | I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può |
| es. insulina e | essere necessario un aggiustamento della dose del |
| antidiabetici orali) | medicinale antidiabetico. |
| Metformina | La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa |
|
| del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile |
|
| insufficienza renale funzionale associata |
|
| all’idroclorotiazide. |
| Beta bloccanti e | L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa |
| diazossido | l’idroclorotiazide, e |
|
| rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa |
|
| l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto |
|
| iperglicemico del diazossido. |
| Ciclosporina | La |
|
| rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso. |
| Agenti citotossici | I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre |
|
| l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.: |
|
| ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti |
|
| mielosoppressori. |
| Glicosidi digitatici | Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici |
|
| possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo |
|
| l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale. |
| Agenti di contrasto | In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il |
| iodati | rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con |
|
| dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere |
|
| reidratati prima della somministrazione. |
Resine a scambio | L’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa |
ionico | l’idroclorotiazide, è diminuito dalla colestiramina o dal |
| colestipolo. Questo potrebbe comportare un effetto sub- |
| terapeutico dei diuretici tiazidici. Tuttavia scaglionando la |
| dose dell’idroclorotiazide e della resina in modo da |
| somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o |
| |
| potrebbero minimizzare le interazioni. |
Medicinali che | L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere |
influenzano i livelli | aumentato dalla somministrazione concomitante di |
sierici di potassio | diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone |
| adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone, |
| penicillina G e derivati dell’acido salicilico o antiaritmici. |
| Se questi medicinali devono essere prescritti con |
| l’associazione amlodipina /valsartan/idroclorotiazide è |
| consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di |
| potassio. |
Medicinali che | L’effetto iponatremico dei diuretici può essere |
influenzano i livelli | intensificato dalla |
sierici di sodio | come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. E’ |
| indicata cautela nella somministrazione a lungo termine di |
| questi medicinali. |
Medicinali che possono | Per il rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere |
indurre torsione di | somministrata con cautela se associata a medicinali che |
punta | possono indurre torsione di punta, in particolare gli |
| antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici. |
Medicinali utilizzati nel | Può essere necessario aggiustare la dose dei medicinali |
trattamento della gotta | uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i |
(probenecid, | livelli sierici di acido urico. Può essere necessario |
sulfinpirazone e | aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. |
allopurinolo) | La |
| l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle |
| reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. |
Metildopa | Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica |
| verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e |
| metildopa. |
| Rilassanti della | I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano |
| muscolatura | l'azione dei derivati del curaro. |
| scheletrica non |
|
| depolarizzanti (ad es. |
|
| tubocurarina) |
|
| Altri medicinali | I tiazidici potenziano l’azione antipertensiva di altri |
| antipertensivi | farmaci antipertensivi (ad es. guanetidina, metildopa, beta |
|
| bloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori, |
|
| ARBs e Inibitori Diretti della Renina [DRIs]). |
| Amine pressorie (ad es. | L’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine |
| adrenalina, | pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di |
| noradrenalina) | questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il |
|
| loro uso. |
| Vitamina D e sali di | La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa |
| calcio | l’idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può |
|
| potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso |
|
| concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a |
|
| ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad |
|
| es. con iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni mediate |
|
| dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento |
|
| tubulare del calcio. |
Duplice blocco del RAAS con ARB, ACE inibitori o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di
4.6Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Amlodipina
La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.
Valsartan
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.
L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione
Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide
Non vi è esperienza sull’uso di Dafiro HCT in donne in gravidanza. Sulla base dei dati disponibili sui principi attivi, l’uso di Dafiro HCT non è raccomandato durante il primo trimestre e controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan e/o amlodipina durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un’intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Dafiro HCT durante l’allattamento non è raccomandato. Se Dafiro HCT è usato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.
Fertilità
Non vi sono studi clinici sulla fertilità con Dafiro HCT.
Valsartan
Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).
Amlodipina
In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti che assumono Dafiro HCT e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare che potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.
Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono Dafiro HCT soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.
4.8Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di Dafiro HCT di seguito presentato si basa su studi clinici condotti con Dafiro HCT e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.
Riassunto del profilo si sicurezza
La sicurezza di Dafiro HCT è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato a breve termine (8 settimane) in 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoria e solo infrequentemente si è resa necessaria l’interruzione della terapia. In questo studio clinico con controllo attivo le motivazioni più comuni per l’interruzione della terapia con Dafiro HCT sono state capogiri e ipotensione (0,7%).
Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, non sono state osservate reazioni avverse rilevanti nuove o inattese con il trattamento di triplice terapia rispetto agli effetti noti dei componenti in monoterapia o in duplice terapia.
Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le variazioni dei parametri di laboratorio osservate con la combinazione di Dafiro HCT sono state minori e consistenti con il meccanismo d’azione farmacologico degli agenti in monoterapia. La presenza di valsartan nella triplice combinazione ha attenuato l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e sulla frequenza, riguardano Dafiro HCT (amlodipina/valsartan/HCT) e singolarmente amlodipina, valsartan e HCT.
Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Classificazione | Reazioni avverse | Frequenza |
|
|
|
per sistemi e |
| Dafiro | Amlodipina | Valsartan | HCT |
organi secondo |
| HCT |
|
|
|
MedDRA |
|
|
|
|
|
Patologie del | Agranulocitosi, | Molto raro | |||
sistema | insufficienza del midollo |
|
|
|
|
emolinfopoietico | osseo |
|
|
|
|
| Emoglobina e ematocrito | Non nota | |||
| ridotti |
|
|
|
|
| Anemia emolitica | Molto raro | |||
| Leucopenia | Molto raro | Molto raro | ||
| Neutropenia | Non nota | |||
| Trombocitopenia, talvolta | Molto raro | Non nota | Raro | |
| con porpora |
|
|
|
|
| Anemia aplastica | Non nota | |||
Disturbi del | Ipersensibilità | Molto raro | Non nota | Molto raro | |
sistema |
|
|
|
|
|
immunitario |
|
|
|
|
|
Disturbi del | Anoressia | Non comune | ||||
metabolismo e | Ipercalcemia | Non comune | Raro | |||
della nutrizione | Iperglicemia | Molto raro | Raro | |||
| Iperlipidemia | Non comune | ||||
| Iperuricemia | Non comune | Comune | |||
| Alcalosi ipocloremica | Molto raro | ||||
| Ipokaliemia | Comune | Molto | |||
|
|
|
|
| comune | |
| Ipomagnesiemia | Comune | ||||
| Iponatremia | Non comune | Comune | |||
| Peggioramento dello stato | Raro | ||||
| metabolico diabetico |
|
|
|
| |
Disturbi | Depressione | Non comune | Raro | |||
psichiatrici | Insonnia/disturbi del sonno | Non comune | Non comune | Raro | ||
| Variazioni dell’umore | Non comune |
| |||
| Confusione | Raro | ||||
Patologie del | Coordinazione anormale | Non comune | ||||
sistema nervoso | Capogiri | Comune | Comune | Raro | ||
| Capogiri posturali, capogiri | Non comune | ||||
| da sforzo |
|
|
|
| |
| Disgeusia | Non comune | Non comune | |||
| Sindrome extrapiramidale | Non nota | ||||
| Cefalea | Comune | Comune | Raro | ||
| Ipertonia | Molto raro | ||||
| Letargia | Non comune | ||||
| Parestesia | Non comune | Non comune | Raro | ||
| Neuropatia periferica, | Non comune | Molto raro | |||
| neuropatia |
|
|
|
| |
| Sonnolenza | Non comune | Comune | |||
| Sincope | Non comune | Non comune | |||
| Tremore | Non comune | ||||
| Ipoestesia | Non comune | ||||
Patologie | Glaucoma acuto ad angolo | Non nota | ||||
dell'occhio | chiuso |
|
|
|
| |
| Disturbi della vista | Non comune | ||||
| Compromissione della vista | Non comune | Non comune | Raro | ||
Patologie | Tinnito | Non comune | ||||
dell'orecchio e |
|
|
|
|
| |
Vertigini | Non comune | Non comune | ||||
del labirinto | ||||||
|
|
|
|
| ||
Patologie | Palpitazioni | Comune | ||||
cardiache | Tachicardia | Non comune | ||||
| Aritmia (compreso | Molto raro | Raro | |||
| bradicardia, tachicardia |
|
|
|
| |
| ventricolare e fibrillazione |
|
|
|
| |
| atriale) |
|
|
|
| |
| Infarto miocardico | Molto raro | ||||
Patologie | Vampate | Comune | ||||
vascolari | Ipotensione | Comune | Non comune | |||
| Ipotensione ortostatica | Non comune | Comune | |||
| Flebite, tromboflebite | Non comune | ||||
| Vasculite | Molto raro | Non nota |
Patologie | Tosse | Non comune | Molto raro | Non comune | |
respiratorie, | Dispnea | Non comune | Non comune | ||
toraciche e | Distress respiratorio, edema | Molto raro | |||
mediastiniche | polmonare, Polmonite |
|
|
|
|
| Rinite | Non comune | |||
| Irritazione alla gola | Non comune | |||
Patologie | Disturbi addominali, dolore | Non comune | Comune | Non comune | Raro |
gastrointestinali | addominale superiore |
|
|
|
|
| Respiro maleodorante | Non comune | |||
| Abitudini intestinali | Non comune | |||
| modificate |
|
|
|
|
| Costipazione | Raro | |||
| Diminuzione dell’appetito | Comune | |||
| Diarrea | Non comune | Non comune | Raro | |
| Bocca secca | Non comune | Non comune | ||
| Dispepsia | Comune | Non comune | ||
| Gastrite | Molto raro | |||
| Iperplasia gengivale | Molto raro | |||
| Nausea | Non comune | Comune | Comune | |
| Pancreatite | Molto raro | Molto raro | ||
| Vomito | Non comune | Non comune | Comune | |
Patologie | Esame della funzionalità | Molto | Non nota | ||
epatobiliari | epatica anomalo, compreso |
| raro** |
|
|
| aumento della bilirubina nel |
|
|
|
|
| sangue |
|
|
|
|
| Epatite | Molto raro | |||
| Colestasi intraepatica, ittero | Molto raro | Raro | ||
Patologie della | Alopecia | Non comune |
| ||
cute e del tessuto | Angioedema | Molto raro | Non nota | ||
sottocutaneo | Dermatite bollosa | Non nota | |||
| Reazioni simili a lupus | Molto raro | |||
| eritematoso cutaneo, |
|
|
|
|
| riattivazione di lupus |
|
|
|
|
| eritematoso cutaneo |
|
|
|
|
| Eritema multiforme | Molto raro | Non nota | ||
| Esantema | Non comune | |||
| Iperidrosi | Non comune | Non comune | ||
| Reazione da fotosensibilità* | Molto raro | Raro | ||
| Prurito | Non comune | Non comune | Non nota | |
| Porpora | Non comune | Raro | ||
| Eruzione cutanea | Non comune | Non nota | Comune | |
| Scolorimento della cute | Non comune | |||
| Orticaria e altre forme di | Molto raro | Comune | ||
| eruzione cutanea |
|
|
|
|
| Vasculite necrotizzante e | Molto raro | |||
| necrolisi epidermica tossica |
|
|
|
|
| Dermatite esfoliativa | Molto raro | |||
| Sindrome di Stevens- | Molto raro | |||
| Johnson |
|
|
|
|
| Edema di Quincke | Molto raro |
Patologie del | Artralgia | Non comune | |||
sistema | Dolore alla schiena | Non comune | Non comune | ||
muscoloscheletri | Gonfiore articolare | Non comune | |||
co e del tessuto | Spasmo muscolare | Non comune | Non comune | Non nota | |
connettivo | Debolezza muscolare | Non comune | |||
| Mialgia | Non comune | Non comune | Non nota | |
| Dolore alle estremità | Non comune | |||
| Gonfiore alle caviglie | Comune | |||
Patologie renali e | Aumento della creatinina nel | Non comune | Non nota | ||
urinarie | sangue |
|
|
|
|
| Disturbi della minzione |
| Non comune |
|
|
| Nicturia | Non comune | |||
| Pollakiuria | Comune | Non comune |
|
|
| Disfunzione renale | Non nota | |||
| Insufficienza renale acuta | Non comune | Non nota | ||
| Insufficienza e | Non nota | Raro | ||
| compromissione renale |
|
|
|
|
Patologie | Impotenza | Non comune | Non comune | Comune | |
dell'apparato |
|
|
|
|
|
riproduttivo e | Ginecomastia |
| Non comune | ||
della mammella |
|
|
|
|
|
Patologie | Abasia, disturbo di andatura | Non comune | |||
sistemiche e | Astenia | Non comune | Non comune | Non nota | |
condizioni | Disagio, malessere | Non comune | Non comune | ||
relative alla sede | Affaticamento | Comune | Comune | Non comune | |
di | Dolore toracico non | Non comune | Non comune | ||
somministrazion | cardiaco |
|
|
|
|
e | Edema | Comune | Comune | ||
| Dolore | Non comune | |||
| Piressia | Non nota | |||
Esami | Aumento dei lipidi |
|
| Molto | |
diagnostici |
|
|
|
| comune |
| Aumento dell’azoto ureico | Non comune | |||
| nel sangue |
|
|
|
|
| Aumento dell’acido urico | Non comune |
| ||
| nel sangue |
|
|
|
|
| Glicosuria |
|
|
| Raro |
| Diminuzione del potassio | Non comune | |||
| nel sangue |
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| Aumento del potassio nel | Non nota | |||
| sangue |
|
|
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| Aumento di peso | Non comune | Non comune | ||
| Diminuzione di peso | Non comune |
*vedere paragrafo 4.4 Fotosensibilità
**nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9Sovradosaggio
Sintomi
Non si ha esperienza di sovradosaggio con Dafiro HCT. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolungata ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.
Trattamento
Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide
Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Dafiro HCT richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.
Amlodipina
In caso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. E’ improbabile che l’amlodipina venga rimossa dall’emodialisi.
Valsartan
E’ improbabile che valsartan venga rimosso dall’emodialisi.
Idroclorotiazide
Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia causate da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.
Non è stato stabilito il grado di rimozione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi.
5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanze che agiscono sul sistema
Meccanismo d’azione
Dafiro HCT associa tre farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei medicinali diuretici tiazidici. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo.
Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide
Efficacia e sicurezza clinica
Dafiro HCT è stato studiato in uno studio in doppio cieco, controllato verso attivo condotto in pazienti ipertesi. Un totale di 2.271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (la pressione sistolica/diastolica media al basale era 170/107 mmHg) ha ricevuto trattamenti di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ idroclorotiazide
320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, or idroclorotiazide /amlodipina 25 mg/10 mg.
- Prometax - Novartis Europharm Limited
- Sebivo - Novartis Europharm Limited
- Emadine - Novartis Europharm Limited
- Simulect - Novartis Europharm Limited
- Zometa - Novartis Europharm Limited
- Opatanol - Novartis Europharm Limited
Prescrizione farmaci elencati. Produttore: "Novartis Europharm Limited"
All’inizio dello studio ai pazienti venivano assegnate le dosi più basse del loro trattamento di combinazione, e aumentate gradualmente fino al pieno dosaggio entro la settimana 2.
Alla settimana 8, le riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica sono state 39,7/24,7 mmHg con Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg con valsartan/idroclorotiazide, 33,5/21,5 mmHg con amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia di triplice combinazione è stata statisticamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica ad entrambi i trattamenti di duplice combinazione. Le riduzioni della pressione sistolica/diastolica con HCT sono state di 7,6/5,0 mmHg superiori a valsartan/idroclorotiazide, 6,2/3,3 mmHg superiori a amlodipina/valsartan, e 8,2/5,3 mmHg superiori a amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto completo di abbassamento della pressione è stato raggiunto dopo 2 settimane di trattamento con la dose individuale massima di Dafiro HCT. Statisticamente il controllo pressorio (<140/90 mmHg) è stato raggiunto con Dafiro HCT da un’alta percentuale di pazienti (71%) rispetto a ciascuna delle tre terapie di duplice combinazione
In un sottogruppo di 283 pazienti focalizzato sul controllo ambulatoriale della pressione, sono state osservate riduzioni della pressione sistolica e diastolica nelle 24 ore clinicamente e statisticamente superiori con la triplice combinazione rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina, e idroclorotiazide/amlodipina.
Amlodipina
Meccanismo d’azione
La componente amlodipina di Dafiro HCT inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli
Effetti farmacodinamici
A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.
Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.
In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad aumenti della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Come con altri
L’amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell’animale intatto o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non si sono osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.
Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e coronaropatie angiograficamente documentate.
Efficacia e sicurezza clinica Uso in pazienti con ipertensione
Uno studio randomizzato in doppio cieco di
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano avuto almeno un ulteriore fattore di rischio coronarico, inclusi precedente infarto miocardico o ictus (>6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (in totale 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), lipoproteine ad alta densità - colesterolo <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fumatore abituale (21,9%).
L’obiettivo primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto miocardico non fatale. Non vi è stata una differenza significativa per quanto riguarda l’obiettivo primario tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 95% IC
Valsartan
Meccanismo d’azione
Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.
Efficacia e sicurezza clinica
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro
Idroclorotiazide
Meccanismo d’azione
Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dafiro HCT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale
(vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Altro: duplice blocco del sistema
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri
Gli
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un
5.2Proprietà farmacocinetiche
Linearità
Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.
Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide
Dopo somministrazione orale di Dafiro HCT in adulti sani, il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide si raggiunge rispettivamente in
Amlodipina
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in
Distribuzione
Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.
Eliminazione
L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a
50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo
Valsartan
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche
Biotrasformazione
Valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene eliminato soprattutto nelle feci (circa 83% della dose) e nell’urina (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmaxcirca 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.
Gli effetti del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ve ne fossero, rivestono una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è di
Biotrasformazione
L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come composto immodificato.
Eliminazione
L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media tra 6 e 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita è stata escreta come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e alla secrezione attiva nel tubulo renale.
Popolazioni particolari
Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni)
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.
Anziani (65 anni di età ed oltre)
Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.
L’esposizione sistemica a valsartan è di poco maggiore negli anziani rispetto ai giovani, ma ciò sembra non avere una rilevanza clinica.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Si raccomandano normali schemi posologici in quanto i tre componenti risultano ugualmente ben tollerati nei pazienti giovani e anziani. (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della funzionalità renale
La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione della funzionalità renale. Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.
I pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata possono quindi ricevere la dose iniziale usuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con compromissione della funzionalità renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione della funzionalità epatica
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con compromissione della funzione epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il
5.3Dati preclinici di sicurezza
Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide
Vari studi preclinici di sicurezza condotti in diverse specie animali con amlodipina, valsartan, idroclorotiazide, valsartan/idroclorotiazide, amlodipina/valsartan e amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Dafiro HCT), non è stata evidenziata tossicità sistemica o di
Sono stati condotti studi preclinici di sicurezza della durata fino a 13 settimane nei ratti con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. L’associazione ha prodotto una riduzione attesa della massa cellulare dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito e reticolociti), un aumento dell’urea sierica, un aumento della creatinina sierica, un aumento del potassio sierico, iperplasia juxtaglomerulare (JG) nel rene e erosioni focali nello stomaco ghiandolare nei ratti. Tutte queste modifiche sono risultate reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono state considerate come effetti farmacologici eccessivi.
La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata valutata per la genotossicità o per la carcinogenicità in quanto non c’è stata evidenza di alcuna interazione tra queste sostanze, che sono presenti sul mercato da lungo tempo. L’amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state comunque valutate singolarmente per la genotossicità e la carcinogenicità con risultati negativi.
Amlodipina
Tossicologia riproduttiva
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Riduzione della fertilità
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Carcinogenesi, Mutagenesi
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.
- Copalia hct - C09DX01
- Exforge hct - C09DX01
Prescrizione farmaci elencati. Codice ATC: "C09DX01"
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg
Valsartan
I dati
Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un
ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).
Nel corso di studi
Nelle scimmie dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'azoto ureico e della creatinina nel sangue.
In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.
6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1Elenco degli eccipienti
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Crospovidone
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 4000
Talco
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Crospovidone
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Macrogol 4000
Talco
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido giallo (E172)
Ferro ossido rosso (E172)
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Crospovidone
Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Macrogol 4000
Talco
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido giallo (E172)
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Crospovidone
Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Macrogol 4000
Talco
Ferro ossido giallo (E172)
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Crospovidone
Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Macrogol 4000
Talco
Ferro ossido giallo (E172)
6.2Incompatibilità
Non pertinente.
6.3Periodo di validità
2 anni
6.4Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
6.5Natura e contenuto del contenitore
Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.
Confezioni multiple da 280 compresse, costituite da 20 scatole, contenenti ciascuna 14 compresse.
Blister divisibili per dose unitaria di PVC/PVDC per uso ospedaliero: Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite con film
Confezioni multiple da 280 compresse costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Regno Unito
8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film
9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 Novembre 2009
Data del rinnovo più recente: 06 Novembre 2014
10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
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