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Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoDafiro HCT
Codice ATCC09DX01
Principio Attivoamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ProduttoreNovartis Europharm Limited

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore bianco, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e

“VCL” sull’altro.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore giallo chiaro, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VDL” sull’altro.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore giallo, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VEL” sull’altro.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore giallo-marrone, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VHL” sull’altro.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore giallo-marrone, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VFL” sull’altro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti nei quali la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con l’associazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide (HCT) assunta in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due componenti e a singolo componente.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di Dafiro HCT è una compressa al giorno da assumere preferibilmente al mattino.

Prima di essere trasferiti a Dafiro HCT i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti nello stesso momento. La dose di Dafiro HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

La massima dose raccomandata di Dafiro HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.

Popolazioni speciali

Compromissione della funzionalità renale

A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con anuria (vedere paragrafo 4.3) e nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

A causa del componente valsartan, Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno l’uso di Dafiro HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Non sono stati stabiliti dosaggi specifici di amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando i pazienti ipertesi con compromissione epatica eleggibili sono trasferiti al trattamento con Dafiro HCT (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come componente dell’associazione fissa.

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

C’è un’esperienza limitata con l’uso di Dafiro HCT, specialmente alla massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Quando i pazienti ipertesi anziani eleggibili sono trasferiti al trattamento con Dafiro HCT (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come componente dell’associazione fissa.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dafiro HCT nella popolazione pediatrica (pazienti al di sotto di 18 anni) nell’indicazione di ipertensione essenziale.

Modo di somministrazione Uso orale.

Dafiro HCT può essere assunto con o senza cibo.

Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giorno e preferibilmente al mattino.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati della sulfonamide, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Compromissione della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.

Grave compromissione della funzionalità renale (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuria e pazienti sottoposti a dialisi.

Uso concomitante di Dafiro HCT con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da

diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.

Ipotensione grave.

Shock (incluso shock cardiogeno).

Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica di grado elevato).

Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state stabilite.

Pazienti sodio e/o volume depleti

In uno studio controllato in pazienti con ipertensione non complicata da moderata a grave è stata osservata un’eccessiva ipotensione, compresa ipotensione ortostatica, nell’1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg).

Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Dafiro HCT. Dafiro HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.

Se durante l’uso di Dafiro HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. Una volta stabilizzata la pressione arteriosa, è possibile proseguire la terapia.

Modifiche degli elettroliti sierici

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Nello studio controllato con Dafiro HCT, in molti pazienti gli effetti controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico.

Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o storia di precedenti squilibri elettrolitici.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

Il trattamento con Dafiro HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ipokaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipitare un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza prerenale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide, Dafiro HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio.

I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatremia di nuova insorgenza e un’alcalosi ipocloremica o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’iponatremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Dafiro HCT, il trattamento deve essere sospeso fino alla normalizzazione della natremia.

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Compromissione della funzionalità renale

I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando

Dafiro HCT è usato in pazienti con compromissione della funzione renale è raccomandato il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Dafiro HCT nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 30 ml/min/1,73 m2).

Stenosi dell’arteria renale

Dafiro HCT deve essere impiegato con cautela per trattare l’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico poiché in questi pazienti l’urea nel sangue e la creatinina sierica possono aumentare.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Dafiro HCT in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Compromissione della funzionalità epatica

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile. L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono state stabilite dosi raccomandate specifiche. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Dafiro HCT non è adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Dafiro HCT deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ri-somministrato.

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica/ post-infarto miocardico

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con ACE inibitori e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere un esame della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association

Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi mitralica o con stenosi aortica significativa che non sia di grado elevato.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato. Pertanto Dafiro HCT non è raccomandato in questa popolazione.

Lupus eritematoso sistemico

E’ stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi, e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

A causa del componente idroclorotiazide, Dafiro HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica. L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre- esistente ipercalcemia. Dafiro HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Dafiro HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipicamente da ore fino a una settimana dopo l’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Generali

Si deve usare particolare cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.

Anziani (65 anni ed oltre)

Si raccomanda cautela, incluso un più frequente monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose massima di Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali e Dafiro HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.

Tuttavia è importante considerare che Dafiro HCT può aumentare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Uso concomitante non raccomandato

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

 

di Dafiro

 

 

HCT

 

 

Valsartan e

Litio

In caso di somministrazione contemporanea di litio con

HCT

 

ACE inibitori, con antagonisti del recettore

 

 

dell’angiotensina II incluso il valsartan o con tiazidi, sono

 

 

stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni

 

 

sieriche e della tossicità del litio. Poiché la clearance

 

 

renale del litio è ridotta dalle tiazidi, il rischio di tossicità

 

 

del litio potrebbe essere incrementato ulteriormente da

 

 

Dafiro HCT. Pertanto, durante l’uso concomitante si

 

 

raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di

 

 

litio.

Valsartan

Diuretici risparmiatori

Qualora si ritenesse necessario l'uso della combinazione

 

di potassio, integratori

di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del

 

di potassio, sostituti del

potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i

 

sale contenenti potassio

livelli plasmatici di potassio.

 

ed altre sostanze che

 

 

possono aumentare i

 

 

livelli di potassio

 

Amlodipina

Pompelmo o succo di

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o

 

pompelmo

succo di pompelmo non è raccomandata poiché può

 

 

aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con

 

 

un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione

 

 

arteriosa.

Uso concomitante che richiede cautela

 

Singolo

 

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

 

seguenti agenti

 

di Dafiro

 

 

 

HCT

 

 

 

Amlodipina

 

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del

 

 

(come ketoconazolo,

CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi,

 

 

itraconazolo, ritonavir)

antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o

 

 

 

claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un

 

 

 

aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il

 

 

 

significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche

 

 

 

può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto

 

 

 

possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un

 

 

 

aggiustamento della dose.

 

 

Induttori del CYP3A4

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli

 

 

(agenti

induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso

 

 

anticonvulsivanti [ad

concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio

 

 

es. carbamazepina,

rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le

 

 

fenobarbital, fenitoina,

concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina

 

 

fosfenitoina,

deve essere usata con cautela nei casi di co-

 

 

primidone],

somministrazione con induttori del CYP3A4.

 

 

rifampicina, Hypericum

 

 

 

perforatum [erba di

 

 

 

San Giovanni])

 

 

 

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina

 

 

 

10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del

 

 

 

77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola

 

 

 

simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di

 

 

 

simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento

 

 

 

con amlodipina.

 

 

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione

 

 

 

ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a

 

 

 

iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e

 

 

 

dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di

 

 

 

iperkaliemia, si raccomanda di evitare la co-

 

 

 

somministrazione di bloccanti dei canali del calcio come

 

 

 

amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e

 

 

 

nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Valsartan e

 

Farmaci

I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia

HCT

 

antinfiammatori non

degli antagonisti dell’angiotensina II che

 

 

steroidei (FANS),

dell’idroclorotiazide quando sono somministrati

 

 

compresi gli inibitori

contemporaneamente. Inoltre, l’uso contemporaneo di

 

 

selettivi della

Dafiro HCT e di FANS può aumentare il rischio di

 

 

cicloossigenasi 2

peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento

 

 

(inibitori della COX-2),

del potassio sierico. Si raccomanda quindi il controllo

 

 

l’acido acetilsalicilico

della funzionalità renale all’inizio del trattamento così

 

 

(>3 g/die) e i FANS

come un’adeguata idratazione del paziente.

 

 

non selettivi

 

Valsartan

Inibitori del

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano

 

trasportatore di

indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di

 

captazione

captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di

 

(rifampicina,

efflusso epatico MRP2. La co-somministrazione di

 

ciclosporina) o del

inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina,

 

trasportatore di

ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può

 

efflusso (ritonavir)

incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

HCT

Alcolici, barbiturici o

La co-somministrazione di diuretici tiazidici con sostanze

 

narcotici

che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es.

 

 

riducendo l’attività del sistema nervoso simpatico o

 

 

attraverso una vasodilatazione diretta) può potenziare

 

 

un’ipotensione ortostatica.

 

Amantadina

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono

 

 

aumentare il rischio di reazioni avverse causate

 

 

dall’amantadina.

 

Anticolinergici e altri

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può

 

medicinali che

essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es.

 

influiscono sulla

atropina, biperiden), apparentemente a causa di una

 

motilità gastrica

diminuzione della motilità gastrointestinale e della

 

 

velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si

 

 

prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano

 

 

diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico

 

Agenti antidiabetici (ad

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può

 

es. insulina e

essere necessario un aggiustamento della dose del

 

antidiabetici orali)

medicinale antidiabetico.

 

Metformina

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa

 

 

del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile

 

 

insufficienza renale funzionale associata

 

 

all’idroclorotiazide.

 

Beta bloccanti e

L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa

 

diazossido

l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il

 

 

rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa

 

 

l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto

 

 

iperglicemico del diazossido.

 

Ciclosporina

La co-somministrazione di ciclosporina può aumentare il

 

 

rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.

 

Agenti citotossici

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre

 

 

l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.:

 

 

ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti

 

 

mielosoppressori.

 

Glicosidi digitatici

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici

 

 

possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo

 

 

l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

 

Agenti di contrasto

In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il

 

iodati

rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con

 

 

dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere

 

 

reidratati prima della somministrazione.

Resine a scambio

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa

ionico

l’idroclorotiazide, è diminuito dalla colestiramina o dal

 

colestipolo. Questo potrebbe comportare un effetto sub-

 

terapeutico dei diuretici tiazidici. Tuttavia scaglionando la

 

dose dell’idroclorotiazide e della resina in modo da

 

somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o

 

4-6 ore dopo la somministrazione della resina si

 

potrebbero minimizzare le interazioni.

Medicinali che

L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere

influenzano i livelli

aumentato dalla somministrazione concomitante di

sierici di potassio

diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone

 

adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone,

 

penicillina G e derivati dell’acido salicilico o antiaritmici.

 

Se questi medicinali devono essere prescritti con

 

l’associazione amlodipina /valsartan/idroclorotiazide è

 

consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di

 

potassio.

Medicinali che

L’effetto iponatremico dei diuretici può essere

influenzano i livelli

intensificato dalla co-somministrazione di medicinali

sierici di sodio

come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. E’

 

indicata cautela nella somministrazione a lungo termine di

 

questi medicinali.

Medicinali che possono

Per il rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere

indurre torsione di

somministrata con cautela se associata a medicinali che

punta

possono indurre torsione di punta, in particolare gli

 

antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali utilizzati nel

Può essere necessario aggiustare la dose dei medicinali

trattamento della gotta

uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i

(probenecid,

livelli sierici di acido urico. Può essere necessario

sulfinpirazone e

aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone.

allopurinolo)

La co-somministrazione di diuretici tiazidici, compresa

 

l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle

 

reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica

 

verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e

 

metildopa.

 

Rilassanti della

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano

 

muscolatura

l'azione dei derivati del curaro.

 

scheletrica non

 

 

depolarizzanti (ad es.

 

 

tubocurarina)

 

 

Altri medicinali

I tiazidici potenziano l’azione antipertensiva di altri

 

antipertensivi

farmaci antipertensivi (ad es. guanetidina, metildopa, beta

 

 

bloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori,

 

 

ARBs e Inibitori Diretti della Renina [DRIs]).

 

Amine pressorie (ad es.

L’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine

 

adrenalina,

pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di

 

noradrenalina)

questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il

 

 

loro uso.

 

Vitamina D e sali di

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa

 

calcio

l’idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può

 

 

potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso

 

 

concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a

 

 

ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad

 

 

es. con iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni mediate

 

 

dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento

 

 

tubulare del calcio.

Duplice blocco del RAAS con ARB, ACE inibitori o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non vi è esperienza sull’uso di Dafiro HCT in donne in gravidanza. Sulla base dei dati disponibili sui principi attivi, l’uso di Dafiro HCT non è raccomandato durante il primo trimestre e controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan e/o amlodipina durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un’intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Dafiro HCT durante l’allattamento non è raccomandato. Se Dafiro HCT è usato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non vi sono studi clinici sulla fertilità con Dafiro HCT.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti che assumono Dafiro HCT e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare che potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.

Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono Dafiro HCT soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Dafiro HCT di seguito presentato si basa su studi clinici condotti con Dafiro HCT e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riassunto del profilo si sicurezza

La sicurezza di Dafiro HCT è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato a breve termine (8 settimane) in 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoria e solo infrequentemente si è resa necessaria l’interruzione della terapia. In questo studio clinico con controllo attivo le motivazioni più comuni per l’interruzione della terapia con Dafiro HCT sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, non sono state osservate reazioni avverse rilevanti nuove o inattese con il trattamento di triplice terapia rispetto agli effetti noti dei componenti in monoterapia o in duplice terapia.

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le variazioni dei parametri di laboratorio osservate con la combinazione di Dafiro HCT sono state minori e consistenti con il meccanismo d’azione farmacologico degli agenti in monoterapia. La presenza di valsartan nella triplice combinazione ha attenuato l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e sulla frequenza, riguardano Dafiro HCT (amlodipina/valsartan/HCT) e singolarmente amlodipina, valsartan e HCT.

Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione

Reazioni avverse

Frequenza

 

 

 

per sistemi e

 

Dafiro

Amlodipina

Valsartan

HCT

organi secondo

 

HCT

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Patologie del

Agranulocitosi,

--

--

--

Molto raro

sistema

insufficienza del midollo

 

 

 

 

emolinfopoietico

osseo

 

 

 

 

 

Emoglobina e ematocrito

--

--

Non nota

--

 

ridotti

 

 

 

 

 

Anemia emolitica

--

--

--

Molto raro

 

Leucopenia

--

Molto raro

--

Molto raro

 

Neutropenia

--

--

Non nota

--

 

Trombocitopenia, talvolta

--

Molto raro

Non nota

Raro

 

con porpora

 

 

 

 

 

Anemia aplastica

--

--

--

Non nota

Disturbi del

Ipersensibilità

--

Molto raro

Non nota

Molto raro

sistema

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

Anoressia

Non comune

--

--

--

metabolismo e

Ipercalcemia

Non comune

--

--

Raro

della nutrizione

Iperglicemia

--

Molto raro

--

Raro

 

Iperlipidemia

Non comune

--

--

--

 

Iperuricemia

Non comune

--

--

Comune

 

Alcalosi ipocloremica

--

--

--

Molto raro

 

Ipokaliemia

Comune

--

--

Molto

 

 

 

 

 

comune

 

Ipomagnesiemia

--

--

--

Comune

 

Iponatremia

Non comune

--

--

Comune

 

Peggioramento dello stato

--

--

--

Raro

 

metabolico diabetico

 

 

 

 

Disturbi

Depressione

--

Non comune

--

Raro

psichiatrici

Insonnia/disturbi del sonno

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Variazioni dell’umore

--

Non comune

--

 

 

Confusione

--

Raro

--

--

Patologie del

Coordinazione anormale

Non comune

--

--

--

sistema nervoso

Capogiri

Comune

Comune

--

Raro

 

Capogiri posturali, capogiri

Non comune

--

--

--

 

da sforzo

 

 

 

 

 

Disgeusia

Non comune

Non comune

--

--

 

Sindrome extrapiramidale

--

Non nota

--

--

 

Cefalea

Comune

Comune

--

Raro

 

Ipertonia

--

Molto raro

--

--

 

Letargia

Non comune

--

--

--

 

Parestesia

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Neuropatia periferica,

Non comune

Molto raro

--

--

 

neuropatia

 

 

 

 

 

Sonnolenza

Non comune

Comune

--

--

 

Sincope

Non comune

Non comune

--

--

 

Tremore

--

Non comune

--

--

 

Ipoestesia

--

Non comune

--

--

Patologie

Glaucoma acuto ad angolo

--

--

--

Non nota

dell'occhio

chiuso

 

 

 

 

 

Disturbi della vista

--

Non comune

--

--

 

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Raro

Patologie

Tinnito

--

Non comune

--

--

dell'orecchio e

 

 

 

 

 

Vertigini

Non comune

--

Non comune

--

del labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

--

Comune

--

--

cardiache

Tachicardia

Non comune

--

--

--

 

Aritmia (compreso

--

Molto raro

--

Raro

 

bradicardia, tachicardia

 

 

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

--

Molto raro

--

--

Patologie

Vampate

--

Comune

--

--

vascolari

Ipotensione

Comune

Non comune

--

--

 

Ipotensione ortostatica

Non comune

--

--

Comune

 

Flebite, tromboflebite

Non comune

--

--

--

 

Vasculite

--

Molto raro

Non nota

--

Patologie

Tosse

Non comune

Molto raro

Non comune

--

respiratorie,

Dispnea

Non comune

Non comune

--

--

toraciche e

Distress respiratorio, edema

--

--

--

Molto raro

mediastiniche

polmonare, Polmonite

 

 

 

 

 

Rinite

--

Non comune

--

--

 

Irritazione alla gola

Non comune

--

--

--

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

Comune

Non comune

Raro

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

 

Respiro maleodorante

Non comune

--

--

--

 

Abitudini intestinali

--

Non comune

--

--

 

modificate

 

 

 

 

 

Costipazione

--

--

--

Raro

 

Diminuzione dell’appetito

--

--

--

Comune

 

Diarrea

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Bocca secca

Non comune

Non comune

--

--

 

Dispepsia

Comune

Non comune

--

--

 

Gastrite

--

Molto raro

--

--

 

Iperplasia gengivale

--

Molto raro

--

--

 

Nausea

Non comune

Comune

--

Comune

 

Pancreatite

--

Molto raro

--

Molto raro

 

Vomito

Non comune

Non comune

--

Comune

Patologie

Esame della funzionalità

--

Molto

Non nota

--

epatobiliari

epatica anomalo, compreso

 

raro**

 

 

 

aumento della bilirubina nel

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

Epatite

--

Molto raro

--

--

 

Colestasi intraepatica, ittero

--

Molto raro

--

Raro

Patologie della

Alopecia

--

Non comune

--

 

cute e del tessuto

Angioedema

--

Molto raro

Non nota

--

sottocutaneo

Dermatite bollosa

--

--

Non nota

--

 

Reazioni simili a lupus

--

--

--

Molto raro

 

eritematoso cutaneo,

 

 

 

 

 

riattivazione di lupus

 

 

 

 

 

eritematoso cutaneo

 

 

 

 

 

Eritema multiforme

--

Molto raro

--

Non nota

 

Esantema

--

Non comune

--

--

 

Iperidrosi

Non comune

Non comune

--

--

 

Reazione da fotosensibilità*

--

Molto raro

--

Raro

 

Prurito

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

Porpora

--

Non comune

--

Raro

 

Eruzione cutanea

--

Non comune

Non nota

Comune

 

Scolorimento della cute

--

Non comune

--

--

 

Orticaria e altre forme di

--

Molto raro

--

Comune

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

Vasculite necrotizzante e

--

--

--

Molto raro

 

necrolisi epidermica tossica

 

 

 

 

 

Dermatite esfoliativa

--

Molto raro

--

--

 

Sindrome di Stevens-

--

Molto raro

--

--

 

Johnson

 

 

 

 

 

Edema di Quincke

--

Molto raro

--

--

Patologie del

Artralgia

--

Non comune

--

--

sistema

Dolore alla schiena

Non comune

Non comune

--

--

muscoloscheletri

Gonfiore articolare

Non comune

--

--

--

co e del tessuto

Spasmo muscolare

Non comune

Non comune

--

Non nota

connettivo

Debolezza muscolare

Non comune

--

--

--

 

Mialgia

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

Dolore alle estremità

Non comune

--

--

--

 

Gonfiore alle caviglie

--

Comune

--

--

Patologie renali e

Aumento della creatinina nel

Non comune

--

Non nota

--

urinarie

sangue

 

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

Non comune

 

 

 

Nicturia

--

Non comune

--

--

 

Pollakiuria

Comune

Non comune

 

 

 

Disfunzione renale

--

--

--

Non nota

 

Insufficienza renale acuta

Non comune

--

--

Non nota

 

Insufficienza e

--

--

Non nota

Raro

 

compromissione renale

 

 

 

 

Patologie

Impotenza

Non comune

Non comune

--

Comune

dell'apparato

 

 

 

 

 

riproduttivo e

Ginecomastia

 

Non comune

--

--

della mammella

 

 

 

 

 

Patologie

Abasia, disturbo di andatura

Non comune

--

--

--

sistemiche e

Astenia

Non comune

Non comune

--

Non nota

condizioni

Disagio, malessere

Non comune

Non comune

--

--

relative alla sede

Affaticamento

Comune

Comune

Non comune

--

di

Dolore toracico non

Non comune

Non comune

--

--

somministrazion

cardiaco

 

 

 

 

e

Edema

Comune

Comune

--

--

 

Dolore

--

Non comune

--

--

 

Piressia

--

--

--

Non nota

Esami

Aumento dei lipidi

 

--

 

Molto

diagnostici

 

 

 

 

comune

 

Aumento dell’azoto ureico

Non comune

--

--

--

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Aumento dell’acido urico

Non comune

--

--

 

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Glicosuria

 

 

 

Raro

 

Diminuzione del potassio

Non comune

--

--

--

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Aumento del potassio nel

--

--

Non nota

--

 

sangue

 

 

 

 

 

Aumento di peso

Non comune

Non comune

--

--

 

Diminuzione di peso

--

Non comune

--

--

*vedere paragrafo 4.4 Fotosensibilità

**nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Sintomi

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Dafiro HCT. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolungata ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Dafiro HCT richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

In caso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. E’ improbabile che l’amlodipina venga rimossa dall’emodialisi.

Valsartan

E’ improbabile che valsartan venga rimosso dall’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia causate da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di rimozione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antagonisti dell’angiotensina II, altre associazioni, codice ATC: C09DX01.

Meccanismo d’azione

Dafiro HCT associa tre farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei medicinali diuretici tiazidici. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo.

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Efficacia e sicurezza clinica

Dafiro HCT è stato studiato in uno studio in doppio cieco, controllato verso attivo condotto in pazienti ipertesi. Un totale di 2.271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (la pressione sistolica/diastolica media al basale era 170/107 mmHg) ha ricevuto trattamenti di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ idroclorotiazide

320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, or idroclorotiazide /amlodipina 25 mg/10 mg.

All’inizio dello studio ai pazienti venivano assegnate le dosi più basse del loro trattamento di combinazione, e aumentate gradualmente fino al pieno dosaggio entro la settimana 2.

Alla settimana 8, le riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica sono state 39,7/24,7 mmHg con Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg con valsartan/idroclorotiazide, 33,5/21,5 mmHg con amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia di triplice combinazione è stata statisticamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica ad entrambi i trattamenti di duplice combinazione. Le riduzioni della pressione sistolica/diastolica con HCT sono state di 7,6/5,0 mmHg superiori a valsartan/idroclorotiazide, 6,2/3,3 mmHg superiori a amlodipina/valsartan, e 8,2/5,3 mmHg superiori a amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto completo di abbassamento della pressione è stato raggiunto dopo 2 settimane di trattamento con la dose individuale massima di Dafiro HCT. Statisticamente il controllo pressorio (<140/90 mmHg) è stato raggiunto con Dafiro HCT da un’alta percentuale di pazienti (71%) rispetto a ciascuna delle tre terapie di duplice combinazione (45-54%) (p<0,0001).

In un sottogruppo di 283 pazienti focalizzato sul controllo ambulatoriale della pressione, sono state osservate riduzioni della pressione sistolica e diastolica nelle 24 ore clinicamente e statisticamente superiori con la triplice combinazione rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina, e idroclorotiazide/amlodipina.

Amlodipina

Meccanismo d’azione

La componente amlodipina di Dafiro HCT inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

Effetti farmacodinamici

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad aumenti della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto pacing) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l’amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata nell’intervallo di dosaggio terapeutico nell'animale intatto e nell'uomo ed anche quando somministrata in associazione a beta bloccanti nell’uomo.

L’amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell’animale intatto o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non si sono osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.

Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e coronaropatie angiograficamente documentate.

Efficacia e sicurezza clinica Uso in pazienti con ipertensione

Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità noto come “Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie più recenti: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE- inibitore) come terapie di prima linea a quella con il diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano avuto almeno un ulteriore fattore di rischio coronarico, inclusi precedente infarto miocardico o ictus (>6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (in totale 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), lipoproteine ad alta densità - colesterolo <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fumatore abituale (21,9%).

L’obiettivo primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto miocardico non fatale. Non vi è stata una differenza significativa per quanto riguarda l’obiettivo primario tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli obiettivi secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% in confronto a 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p <0,001). Tuttavia, non vi è stata una significativa differenza di mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89 1,02] p=0,20.

Valsartan

Meccanismo d’azione

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

Efficacia e sicurezza clinica

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane.

Idroclorotiazide

Meccanismo d’azione

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del co-trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti e, indirettamente, riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dafiro HCT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale

(vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Altro: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA Nephron-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un ARB.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli ARB, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un ARB in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Dafiro HCT in adulti sani, il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide si raggiunge rispettivamente in 6-8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide da Dafiro HCT sono le stesse di quando somministrati come forme di dosaggio individuale.

Amlodipina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione

L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a

50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene eliminato soprattutto nelle feci (circa 83% della dose) e nell’urina (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmaxcirca 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.

Gli effetti del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ve ne fossero, rivestono una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

Biotrasformazione

L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come composto immodificato.

Eliminazione

L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media tra 6 e 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita è stata escreta come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e alla secrezione attiva nel tubulo renale.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

L’esposizione sistemica a valsartan è di poco maggiore negli anziani rispetto ai giovani, ma ciò sembra non avere una rilevanza clinica.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Si raccomandano normali schemi posologici in quanto i tre componenti risultano ugualmente ben tollerati nei pazienti giovani e anziani. (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione della funzionalità renale

La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione della funzionalità renale. Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.

I pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata possono quindi ricevere la dose iniziale usuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con compromissione della funzionalità renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. Dafiro HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con compromissione della funzione epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Per il componente valsartan, Dafiro HCT è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Vari studi preclinici di sicurezza condotti in diverse specie animali con amlodipina, valsartan, idroclorotiazide, valsartan/idroclorotiazide, amlodipina/valsartan e amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Dafiro HCT), non è stata evidenziata tossicità sistemica o di organi-bersaglio tale da poter influenzare negativamente lo sviluppo di Dafiro HCT per l’uso clinico nell’uomo.

Sono stati condotti studi preclinici di sicurezza della durata fino a 13 settimane nei ratti con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. L’associazione ha prodotto una riduzione attesa della massa cellulare dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito e reticolociti), un aumento dell’urea sierica, un aumento della creatinina sierica, un aumento del potassio sierico, iperplasia juxtaglomerulare (JG) nel rene e erosioni focali nello stomaco ghiandolare nei ratti. Tutte queste modifiche sono risultate reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono state considerate come effetti farmacologici eccessivi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata valutata per la genotossicità o per la carcinogenicità in quanto non c’è stata evidenza di alcuna interazione tra queste sostanze, che sono presenti sul mercato da lungo tempo. L’amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state comunque valutate singolarmente per la genotossicità e la carcinogenicità con risultati negativi.

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, Mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Valsartan

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un

ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento di azoto ureico nel sangue ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'azoto ureico e della creatinina nel sangue.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol 4000

Talco

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 4000

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Crospovidone

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 4000

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Crospovidone

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 4000

Talco

Ferro ossido giallo (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Crospovidone

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 4000

Talco

Ferro ossido giallo (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

2 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple da 280 compresse, costituite da 20 scatole, contenenti ciascuna 14 compresse.

Blister divisibili per dose unitaria di PVC/PVDC per uso ospedaliero: Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite con film

Confezioni multiple da 280 compresse costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film

EU/1/09/574/049-060

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 04 Novembre 2009

Data del rinnovo più recente: 06 Novembre 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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