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Dificlir (fidaxomicin) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A07AA12

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoDificlir
Codice ATCA07AA12
Principio Attivofidaxomicin
ProduttoreAstellas Pharma Europe BV

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

DIFICLIR 200 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di fidaxomicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Compresse a forma di capsula di 14 mm, di colore da bianco a biancastro, con impresso “FDX” su un lato e “200” sull’altro lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

DIFICLIR è indicato per il trattamento negli adulti delle infezioni da Clostridium difficile (CDI – Clostridium difficile infections) note anche come diarrea associata a C. difficile (CDAD – C. Difficile –associated diarrhoea) (vedere paragrafo 5.1).

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di medicinali antibatterici.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti e anziani (≥ 65 anni di età)

La dose raccomandata è pari a 200 mg (una compressa) somministrati due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. A causa dei dati clinici limitati in tale popolazione, DIFICLIR deve essere utilizzato con cautela in pazienti con severa compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. A causa dei dati clinici limitati in tale popolazione, DIFICLIR deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di fidaxomicina nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

DIFICLIR deve essere somministrato per via orale.

DIFICLIR può essere assunto con o senza cibo.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema severo (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento con DIFICLIR si verificano severe reazioni allergiche, la somministrazione deve essere sospesa e devono essere prese opportune misure.

Alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità hanno riferito una storia di allergia ai macrolidi. Fidaxomicina deve essere usata con cautela in pazienti con allergia nota ai macrolidi.

A causa dei limitati dati clinici, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con severa compromissione renale o con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2).

A causa dei limitati dati clinici, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con colite pseudomembranosa, con CDI fulminante o tale da causare pericolo di vita.

Non sono disponibili dati su pazienti con malattia intestinale infiammatoria concomitante. Fidaxomicina deve essere usata con cautela in questi pazienti a causa del rischio di aumento dell’assorbimento e del potenziale rischio di reazioni avverse sistemiche.

La co-somministrazione di potenti inibitori della glicoproteina P quali ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone non è raccomandata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti degli inibitori della P-gp su fidaxomicina

Fidaxomicina è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La co-somministrazione di dosi singole dell'inibitore della P-gp ciclosporina A e di fidaxomicina in volontari sani ha comportato un aumento di 4 e 2 volte rispettivamente della Cmax e dell’AUC di fidaxomicina e un aumento di 9,5 e 4 volte rispettivamente della Cmax e dell’AUC del principale metabolita attivo OP-1118. Poiché la rilevanza clinica di questo aumento dell’esposizione non è chiara, la co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp quali ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Effetti della fidaxomicina sui substrati della P-gp

Fidaxomicina può essere un inibitore da lieve a moderato della P-gp intestinale.

fidaxomicina (200 mg due volte al giorno) ha avuto un effetto lieve ma non clinicamente rilevante sull'esposizione a digossina. Tuttavia, non è possibile escludere un effetto maggiore sui substrati della P-gp con minore biodisponibilità più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale, come dabigatran etexilato.

Effetti di fidaxomicina su altri trasportatori

Fidaxomicina non ha un effetto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione di rosuvastatina, un substrato per i trasportatori OATP2B1 e BCRP. La co-somministrazione di fidaxomicina 200mg due volte al giorno con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina in soggetti sani, non ha un effetto clinicamente significativo sull’AUCinf di rosuvastatina.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati disponibili sull’uso di fidaxomicina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di DIFICLIR durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se fidaxomicina e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Sebbene non si ritenga che fidaxomicina possa causare effetti su neonati/lattanti dal momento che l’esposizione sistemica a fidaxomicina è bassa, non può essere escluso il rischio per i neonati/lattanti. Deve quindi essere presa una decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere/non iniziare la terapia con DIFICLIR, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Fidaxomicina non ha avuto effetti sulla fertilità, quando valutata nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

DIFICLIR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono vomito, nausea e costipazione.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 mostra le reazioni avverse associate alla somministrazione due volte al giorno di fidaxomicina durante il trattamento di infezioni da C. difficile segnalate in almeno due pazienti, presentate in base alla classificazione per sistemi e organi.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Riassunto delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Classificazione MedDRA

Comune

Non comune

Frequenza non nota

organo sistema

 

 

 

Disturbi del sistema

 

Rash, prurito

Reazioni di ipersensibilità

immunitario

 

 

(angioedema, dispnea)

Disturbi del metabolismo e

 

diminuzione dell’appetito

 

della nutrizione

 

 

 

Patologie del sistema

 

capogiro, cefalea, disgeusia

 

nervoso

 

 

 

Patologie gastrointestinali

vomito, nausea,

distensione addominale,

 

 

costipazione

flatulenza, bocca secca

 

Patologie epatobiliari

 

aumento della alanino-

 

 

 

aminotransferasi

 

Descrizione di reazioni averse selezionate

Dopo la commercializzazione, sono state riportate reazioni di ipersensibilità acuta, come angioedema e dispnea (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono state riportate reazioni avverse per sovradosaggio acuto durante gli studi clinici o dai dati dopo la commercializzazione. Tuttavia, la possibilità di insorgenza di reazioni avverse non può essere esclusa e sono raccomandate misure generali di supporto.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antidiarroici, antinfiammatori/antinfettivi intestinali, antibiotici, Codice ATC: A07AA12

Meccanismo d’azione

Fidaxomicina è un antibiotico appartenente alla classe degli antibatterici macrociclici. Fidaxomicina è un battericida e inibisce la sintesi dell’RNA da parte della RNA polimerasi batterica. Interferisce con l’RNA polimerasi in un sito diverso da quello delle rifamicine. L’inibizione della RNA polimerasi dei Clostridi avviene a una concentrazione 20 volte più bassa rispetto a quella

dell’enzima di E. coli (1 μM vs. 20 μM), il che spiega in parte la significativa specificità dell’attività di fidaxomicina. Fidaxomicina ha dimostrato di inibire la sporulazione di C. difficile in vitro.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Fidaxomicina è un farmaco ad azione locale. Essendo un farmaco topico, le relazioni sistemiche tra farmacocinetica e farmacodinamica non possono essere stabilite, tuttavia dati in vitro dimostrano che fidaxomicina ha attività battericida tempo-dipendente e suggeriscono che il rapporto tempo/MIC (MIC- Minimum Inhibitory Concentration, concentrazione minima inibitoria) possa essere il parametro maggiormente predittivo dell’efficacia clinica.

Limite di sensibilità (breakpoint)

Fidaxomicina è un farmaco ad azione locale che non può essere utilizzato per trattare infezioni sistemiche; per tale motivo non è rilevante stabilire un limite clinico di sensibilità (breakpoint). Il valore limite epidemiologico per fidaxomicina e C. difficile, che distingue i batteri “wild type” dagli isolati con caratteristiche di resistenza acquisita, è ≥ 1,0 mg/l.

Spettro antimicrobico

Fidaxomicina è un antimicrobico a stretto spettro con attività battericida contro il C. difficile. Fidaxomicina ha una MIC90 pari a 0,25 mg/l nel C. difficile, e il suo metabolita principale, OP-1118, ha una MIC90 di 8 mg/l. I batteri Gram negativi sono intrinsecamente non sensibili alla fidaxomicina.

Effetti sulla flora intestinale

Studi hanno dimostrato che il trattamento con fidaxomicina non ha intaccato le concentrazioni di Bacteroides o gli altri maggiori componenti dell’ambiente microbico nelle feci dei pazienti affetti da CDI.

Meccanismo di resistenza

Non ci sono elementi noti trasferibili che conferiscano resistenza alla fidaxomicina. Inoltre non è stata rilevata resistenza crociata con nessuna altra classe di antibiotici inclusi β-lattami, macrolidi, metronidazolo, chinoloni, rifampicina, e vancomicina. Mutazioni specifiche della RNA polimerasi sono associate con una ridotta sensibilità alla fidaxomicina.

Efficacia clinica

Negli studi clinici pivotal, la frequenza di riacutizzazione nei 30 giorni seguenti il trattamento è stata valutata come endpoint secondario. La frequenza di riacutizzazione (recidive comprese) è stata significativamente inferiore con fidaxomicina (14,1% vs. 26,0% con un IC al 95% di [-16,8%, - 6,8%]), tuttavia queste sperimentazioni non erano state disegnate prospetticamente per dimostrare la prevenzione della reinfezione con un nuovo ceppo.

Descrizione della popolazione di pazienti negli studi clinici

Nei due studi clinici su pazienti affetti da CDI, il 47,9% (479/999) dei pazienti (popolazione “per protocol”) era di età ≥ 65 anni e il 27,5% (275/999) dei pazienti è stato trattato in concomitanza con antibiotici durante il periodo dello studio. Al basale, il ventiquattro percento dei pazienti rispondeva ad almeno uno dei tre criteri seguenti per il punteggio della severità: temperatura corporea > 38,5°C, conta dei leucociti > 15.000 o valore della creatinina ≥ 1,5 mg/dl. I pazienti affetti da colite fulminante e i pazienti con episodi multipli (definiti come più di un episodio pregresso nell’arco dei 3 mesi precedenti) di CDI sono stati esclusi dagli studi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha differito l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con fidaxomicina in uno o più sottogruppi di popolazioni pediatriche nelle enterocoliti causate da C. difficile. (per le informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità nell’uomo non è nota. In soggetti sani adulti, la Cmax è all’incirca pari a 9,88 ng/ml e l’ AUC0-t è di 69,5 ng∙hr/ml dopo somministrazione di 200 mg di fidaxomicina, con un Tmax di

1,75 ore. Nei pazienti con CDI, i livelli di picco plasmatico medi di fidaxomicina e del suo metabolita principale OP-1118 tendono ad essere da 2 a 6 volte più alti rispetto ai soggetti adulti sani. L’accumulo di fidaxomicina o di OP-1118 nel plasma in seguito a somministrazione di 200 mg di fidaxomicina ogni 12 ore per 10 giorni è stato molto limitato.

Le Cmax di fidaxomicina e di OP-1118 nel plasma sono state del 22% e del 33% inferiori dopo l’assunzione di un pasto ad elevato contenuto di grassi rispetto al digiuno, ma la misura dell’esposizione (AUC0-t) era equivalente.

Fidaxomicina e il metabolita OP-1118 sono substrati della P-gp.

Studi in vitro hanno dimostrato che fidaxomicina e il metabolita OP-1118 sono inibitori dei trasportatori BCRP, MRP2 e OATP2B1, ma non sono substrati. In condizioni di utilizzo clinico, fidaxomicina non ha un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di rosuvastatina, un substrato per OATP2B1 e BCRP (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica dell’inibizione di MRP2 non è ancora nota.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nell’uomo non è noto, a causa dell’assorbimento di fidaxomicina molto limitato.

Biotrasformazione

A causa dei bassi livelli di assorbimento sistemico di fidaxomicina, non sono state condotte analisi approfondite sui metaboliti presenti nel plasma. Un metabolita principale, OP-1118, viene formato attraverso idrolisi dell’isobutirril estere. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che la formazione di OP-1118 non dipende dagli enzimi del CYP450. Anche questo metabolita presenta attività antimicrobica (vedere paragrafo 5.1).

Fidaxomicina non induce o inibisce gli enzimi del CYP450 in vitro.

Eliminazione

In seguito a dose singola pari a 200 mg di fidaxomicina, la maggior parte della dose somministrata (più del 92%) è stata ritrovata nelle feci sotto forma di fidaxomicina o del suo metabolita OP-1118 (66%). La via di eliminazione principale della fidaxomicina disponibile a livello sistemico non è ancora stata caratterizzata. L’eliminazione attraverso l’urina è trascurabile (<1%). Nelle urine umane erano rintracciabili soltanto livelli molto bassi di OP-1118 e nessuna traccia di fidaxomicina. L’emivita di fidaxomicina è approssimativamente di 8-10 ore.

Popolazioni speciali

I livelli plasmatici sembrano essere aumentati nei pazienti anziani (età ≥65 anni). I livelli di fidaxomicina e OP-1118 sono stati approssimativamente 2 volte più elevati nei pazienti di età

≥65 anni, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Questa differenza non è considerata rilevante da un punto di vista clinico.

Dati limitati ottenuti in pazienti con una storia attiva di cirrosi epatica cronica negli studi di Fase 3 hanno dimostrato che la mediana dei livelli plasmatici di fidaxomicina e OP-1118 può essere rispettivamente di 2 e 3 volte più elevata che nei pazienti non cirrotici.

Dati limitati suggeriscono che non vi sia alcuna differenza sostanziale nella concentrazione plasmatica di fidaxomicina o di OP-1118 tra pazienti con funzione renale ridotta (clearance della creatinina

<50 ml/min) e pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

Dati limitati suggeriscono che sesso, peso corporeo e razza non hanno un’influenza sostanziale sulla concentrazione plasmatica di fidaxomicina o di OP-1118.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e tossicità della riproduzione.

I parametri riproduttivi e di fertilità non hanno mostrato differenze statisticamente significative in ratti trattati con fidaxomicina a dosi fino a 6,3 mg/kg/die (per via endovenosa).

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo delle compresse:

Cellulosa microcristallina

Amido pregelatinizzato (mais)

Idrossipropilcellulosa

Idrossitoluene butilato

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Rivestimento:

Alcool polivinilico

Titanio diossido (E171)

Talco

Glicole polietilenico

Lecitina (soia)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in HDPE da 30 ml con tappi in polipropilene a prova di bambino con sigillo ad induzione; 20 compresse rivestite con film per flacone.

Flaconi in HDPE da 60 ml con tappi in polipropilene a prova di bambino con sigillo ad induzione; 60 compresse rivestite con film per flacone.

Blister alu/alu divisibile per dose unitaria; 100 x 1 compresse rivestite con film. Blister alu/alu divisibile per dose unitaria; 20 x 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Paesi Bassi

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/733/001-004

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 05/12/2011

Data dell’ultimo rinnovo:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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