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Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoEbymect
Codice ATCA10BD15
Principio Attivodapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ProduttoreAstraZeneca AB

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ebymect 5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ebymect 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ebymect 5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato.

Ebymect 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin e 1.000 mg di metformina cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Ebymect 5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore marrone, biconvesse, di forma ovale 9,5 x 20 mm, con “5/850” inciso su un lato e “1067” inciso sull’altro lato.

Ebymect 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore giallo, biconvesse, di forma ovale 10,5 x 21,5 mm, con “5/1000” inciso su un lato e “1069” inciso sull’altro lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Ebymect è indicato in pazienti adulti, a partire dai 18 anni di età, con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:

nei pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia

in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa l’insulina, nei pazienti non adeguatamente controllati con metformina e questi medicinali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni)

nei pazienti già trattati con l’associazione dapagliflozin e metformina, assunti in compresse separate.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min)

Per i pazienti non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o metformina in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti, compresa l’insulina.

La dose raccomandata è di una compressa due volte al giorno. Ogni compressa contiene una dose fissa di dapagliflozin e metformina (vedere paragrafo 2). I pazienti non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti, compresa l’insulina, devono ricevere una dose giornaliera totale di Ebymect equivalente a dapagliflozin 10 mg, in aggiunta alla dose giornaliera totale di metformina o alla dose terapeuticamente appropriata più vicina, che viene già somministrata. Quando Ebymect è utilizzato in associazione con insulina o un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si può considerare la somministrazione di una dose più bassa di insulina o di sulfanilurea (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Per i pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di dapagliflozin e metformina

I pazienti, che passano dal trattamento con compresse separate di dapagliflozin (dose giornaliera totale 10 mg) e metformina a Ebymect, devono ricevere le stesse dosi giornaliere di dapagliflozin e metformina che vengono già somministrate o la dose di metformina terapeuticamente appropriata più vicina.

Popolazioni speciali Compromissione renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) pari a 60-89 mL/min. La dose massima giornaliera è di 3000 mg di metformina e deve essere preferibilmente suddivisa in 2, 3 dosi giornaliere.

Tuttavia, la riduzione della dose può essere considerata in relazione alla ridotta funzione renale. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Ebymect, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi.

Ebymect non è raccomandato per l’uso in pazienti con GFR < 60 mL/min (vedere paragrafo 4.4). L’efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzione renale e l’efficacia è ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata e praticamente assente in pazienti con una compromissione renale grave.

Compromissione epatica

Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Anziani (≥ 65 anni)

Poiché metformina viene eliminata in parte dai reni e poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, questo medicinale deve essere usato con cautela con l’avanzare dell’età. Il monitoraggio della funzione renale è necessario per contribuire a prevenire la comparsa di acidosi lattica associata all’impiego di metformina, specialmente nelle persone anziane (vedere

paragrafi 4.3 e 4.4). Il rischio di deplezione di volume con dapagliflozin deve essere preso in considerazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Considerata la limitata esperienza terapeutica con dapagliflozin in pazienti con 75 anni di età ed oltre, non è raccomandato iniziare la terapia in questa popolazione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ebymect nei bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Ebymect deve essere assunto due volte al giorno ai pasti, per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metformina.

4.3Controindicazioni

Ebymect è controindicato nei pazienti con:

ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);

pre-coma diabetico;

insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2);

stati acuti che possono alterare la funzione renale, quali:

-disidratazione

-infezione severa

-shock

malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale, quale:

-insufficienza cardiaca o respiratoria

-recente infarto miocardico

-shock

compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2);

intossicazione acuta da alcool, alcolismo (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Descrizione generale

Ebymect non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Ebymect deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.

Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di Ebymect e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico

sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Funzione renale

L’efficacia di dapagliflozin, un componente di questo medicinale, dipende dalla funzione renale, l’efficacia è ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata, e praticamente assente in pazienti con una compromissione renale grave. Pertanto, questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (pazienti con GFR < 60 mL/min (vedere paragrafo 4.2).

La metformina è escreta attraverso i reni, e l’insuffcienza renale da moderata a grave aumenta il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4).

La funzione renale deve essere valutata:

Prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Per una funzione renale con livelli di GFR prossimi alla compromissione renale moderata e nei pazienti anziani, almeno da 2 a 4 volte all’anno.

Prima di iniziare il trattamento concomitante con medicinali che possono ridurre la funzione renale e poi periodicamente.

Se la funzione renale scende sotto un GFR < 60 mL/min, il trattamento deve essere interrotto.

La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti anziani la ridotta funzione renale è frequente e asintomatica. Deve essere posta particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro a deterioramento, per esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un FANS.

Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume, ipotensione e/o squilibrio elettrolitico.

A causa del suo meccanismo d’azione, dapagliflozin aumenta la diuresi associata ad una modesta riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1), che può essere più marcata nei pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue.

Questo medicinale non è raccomandato per l’uso in pazienti che ricevono diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia acuta (come patologie gastrointestinali).

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o pazienti anziani.

Per pazienti che assumono questo medicinale, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume, è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (ad esempio visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l’ematocrito) e degli elettroliti. È raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con questo medicinale per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finché la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8).

Chetoacidosi Diabetica

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, in pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio- glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), incluso dapagliflozin, sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (CAD), inclusi casi che hanno messo in pericolo la vita. In un certo numero di casi, la presentazione della condizione era atipica con soltanto un moderato aumento dei valori

di glucosio ematico, sotto 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se la CAD si verifichi con maggiore probabilità con dosi più alte di dapagliflozin.

Il rischio di CAD deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, insolita fatica o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio.

Nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In entrambi i casi, il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente si siano stabilizzate.

Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, devono essere presi in considerazione i fattori presenti nell’anamnesi dei pazienti che possono predisporre alla chetoacidosi.

I pazienti che possono essere a più alto rischio di sviluppare CAD, inclusi i pazienti con una ridotta attività residua delle cellule beta [ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete latente su base autoimmune negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) o pazienti con storia di pancreatite], pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattie in forma acuta, interventi o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT 2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.

La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT 2 in pazienti con precedente CAD verificatasi durante il trattamento con inibitori di SGLT 2, non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro fattore scatenante e questo sia stato risolto.

La sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 1 non è stata stabilita e dapagliflozin non deve essere usato per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 1. I dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la CAD si verifica comunemente quando i pazienti con diabete di tipo 1 sono trattati con inibitori di SGLT 2.

Infezioni delle vie urinarie

È stata segnalata una più frequente insorgenza di infezioni delle vie urinarie per dapagliflozin rispetto al placebo, in un’analisi combinata fino a 24 settimane (vedere paragrafo 4.8). La pielonefrite è stata non comune e si è verificata con una frequenza simile al controllo. L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezione delle vie urinarie; pertanto, si deve considerare la temporanea interruzione della terapia durante il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria.

Anziani (≥ 65 anni)

I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e/o di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare modifiche della funzione renale come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) ed i bloccanti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers). Le stesse raccomandazioni per la funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Nei soggetti di età ≥ 65 anni, una percentuale più alta di soggetti trattati con dapagliflozin, in confronto al placebo, ha manifestato reazioni avverse associate alla compromissione o all‘insufficienza renale. La

reazione avversa correlata alla funzione renale più comunemente segnalata è stata l’incremento della creatinina sierica, nella maggior parte dei casi transitoria e reversibile (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti anziani possono essere a rischio più elevato di deplezione di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici. Nei soggetti di età ≥ 65 anni, una percentuale più alta di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse associate a deplezione di volume (vedere paragrafo 4.8).

L’esperienza terapeutica in pazienti di 75 anni di età ed oltre è limitata. L’inizio della terapia in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Insufficienza cardiaca

L’esperienza in soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA I-II (New York Heart Association) è limitata e non c’è esperienza in studi clinici con dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca delle classi NYHA III-IV.

Uso in pazienti trattati con pioglitazone

Mentre non è probabile una relazione di causalità tra dapagliflozin e cancro alla vescica (vedere paragrafi 4.8 e 5.3), in misura precauzionale, questo medicinale non è raccomandato per l’uso in pazienti trattati in concomitanza con pioglitazone. I dati epidemiologici disponibili per pioglitazone suggeriscono un leggero aumento del rischio di cancro alla vescica in pazienti diabetici trattati con pioglitazone.

Elevati livelli di ematocrito

In seguito a trattamento con dapagliflozin è stato osservato un aumento dell’ematocrito (vedere

paragrafo 4.8); pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti che hanno già valori elevati di ematocrito.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine, attualmente in corso, condotti con un altro inibitore di SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.

Esami delle urine

A causa del suo meccanismo d’azione, i pazienti che assumono questo medicinale risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.

Somministrazione di agenti di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Ebymect deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Interventi chirurgici

Ebymect deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato

Poiché questo medicinale contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con questo, che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (soprattutto se indeterminata o scarsamente definita), deve essere prontamente valutato per l’evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, il

trattamento deve essere immediatamente interrotto e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La co-somministrazione di dosi multiple di dapagliflozin e metformina non altera significativamente la farmacocinetica sia di dapagliflozin che di metformina nei soggetti sani.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Ebymect. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive.

Dapagliflozin

Interazioni farmacodinamiche Diuretici

Questo medicinale può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina

L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia, quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

In studi in vitro, dapagliflozin non ha nè inibito il citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, non ci si aspetta che questo medicinale alteri la clearance metabolica di medicinali co-somministrati, che sono metabolizzati da questi enzimi.

Effetto di altri medicinali su dapagliflozin

Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali), è stata osservata una riduzione del 22 % nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55 % nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Effetto di dapagliflozin su altri medicinali

In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9), né gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l’INR.

L’associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19 % dell’AUC di simvastatina e un incremento del 31 % dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante.

Altre interazioni

Non sono stati studiati gli effetti del fumo di sigaretta, della dieta, dei prodotti di origine vegetale e del consumo di alcool sul profilo farmacocinetico di dapagliflozin.

Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT 2. Usare un metodo alternativo per monitorare il controllo glicemico.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Metformina

Uso concomitante non raccomandato

Agenti cationici, che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es. cimetidina), possono interagire con metformina, competendo con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio eseguito su 7 volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica di metformina (AUC) del 50 % e la Cmax dell’81 %. Pertanto, quando vengono somministrati insieme agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale, deve essere effettuato uno attento monitoraggio glicemico, un aggiustamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia diabetica.

Alcool

L’intossicazione acuta da alcool è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica a causa della metformina, principio attivo di questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l’assunzione di alcool e di medicinali contenenti alcool.

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Ebymect deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2 agonisti e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia più frequenti, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione.

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina

L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Quindi, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di un medicinale secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usato in combinazione con metformina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di Ebymect o dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti trattati con dapagliflozin hanno mostrato tossicità sullo sviluppo dei reni nel periodo che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Una limitata quantità di dati riguardanti l’uso di metformina in donne in gravidanza non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza, si raccomanda che il diabete non sia trattato con questo medicinale, ma sia utilizzata l'insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile al normale, per ridurre il rischio di malformazioni del feto associato con livelli anormali di glucosio nel sangue.

Allattamento

Non è noto se questo medicinale o dapagliflozin (e/o i suoi metaboliti) siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte materno, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). La metformina è escreta nel latte materno in minimi quantitativi. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Questo medicinale non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di questo medicinale o dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata. Per la metformina, gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dapagliflozin o metformina non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia, quando questo medicinale è usato in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti noti per causare ipoglicemia.

4.8Effetti indesiderati

È stato dimostrato che Ebymect è bioequivalente alla co-somministrazione di dapagliflozin e metformina (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati realizzati studi clinici terapeutici con Ebymect compresse.

Dapagliflozin più metformina

Riassunto del profilo di sicurezza

In un’analisi di 5 studi clinici controllati verso placebo sull’aggiunta di dapagliflozin a metformina, i risultati relativi alla sicurezza erano simili a quanto riscontrato nell’analisi predefinita dei dati accorpati di 12 sperimentazioni cliniche controllate verso placebo sull’impiego di dapagliflozin (vedere il paragrafo sottostante Dapagliflozin, Riassunto del profilo di sicurezza). Non sono state identificate ulteriori reazioni avverse per il gruppo di trattamento con dapagliflozin + metformina, in confronto a quelle riportate per i singoli componenti. Nell’analisi separata dei dati accorpati sull’impiego di dapagliflozin in aggiunta a

metformina, 623 soggetti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin somministrato in aggiunta a metformina e 523 soggetti con placebo + metformina.

Dapagliflozin

Riassunto del profilo di sicurezza

In un’analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo, 2.360 soggetti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 sono stati trattati con placebo.

La reazione avversa più frequentemente segnalata è stata l’ipoglicemia, che dipendeva dal tipo di terapia di base utilizzata in ogni studio. La frequenza di episodi minori di ipoglicemia è risultata simile tra i gruppi di trattamento, placebo compreso, con le eccezioni di studi di terapie di associazione aggiuntiva con sulfanilurea e di associazione aggiuntiva con insulina. Terapie di associazione con sulfanilurea e di associazione aggiuntiva (add-on) con insulina, hanno avuto una più alta incidenza di ipoglicemia (vedere

Ipoglicemia di seguito).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in studi clinici placebo-controllati con dapagliflozin più metformina, studi clinici con dapagliflozin, studi clinici con metformina ed esperienze post-marketing. Nessuna è risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000,

< 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’impiego di dapagliflozin e metformina a rilascio immediato e durante il post-marketinga

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Infezioni ed

 

Vulvovaginite,

Infezione

 

 

infestazioni

 

balanite e

fungina**

 

 

 

 

infezioni

 

 

 

 

 

genitali

 

 

 

 

 

correlate*,b,c

 

 

 

 

 

Infezione delle

 

 

 

 

 

vie urinarie*,b,d

 

 

 

Disturbi del

Ipoglicemia

 

Deplezione di

Chetoacidosi

Acidosi lattica

metabolismo e

(quando usato

 

volumeb,e

diabeticak

Carenza di

della nutrizione

con

 

Sete**

 

vitamina B12h

 

sulfanilurea o

 

 

 

§

 

insulina)b

 

 

 

 

Patologie del

 

Alterazione

 

 

 

sistema nervoso

 

del gusto§

 

 

 

 

 

Capogiri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Sintomi

 

Stipsi**

 

 

gastrointestinali

gastrointestina

 

Bocca secca**

 

 

 

lii,§

 

 

 

 

Patologie della

 

Eruzione

 

 

 

cute e del tessuto

 

cutanea l

 

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

Disturbi della

epatobiliari

 

 

 

 

funzione

 

 

 

 

 

epatica§

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epatite§

Patologie della

 

 

 

 

Orticaria§

cute e del tessuto

 

 

 

 

Eritema§

sottocutaneo

 

 

 

 

Prurito§

Patologie del

 

Mal di

 

 

 

sistema

 

schiena*

 

 

 

muscoloscheletrico

 

 

 

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

Disuria

Nicturia**

 

 

urinarie

 

Poliuria*,f

Compromissio

 

 

 

 

 

ne renale**,b

 

 

Patologie

 

 

Prurito

 

 

dell’apparato

 

 

vulvovaginale*

 

 

riproduttivo e della

 

 

*

 

 

 

 

Prurito

 

 

mammella

 

 

 

 

 

 

 

genitale**

 

 

Esami diagnostici

 

Aumento

Aumento del

 

 

 

 

dell’ematocrit

livello ematico

 

 

 

 

og

di

 

 

 

 

Riduzione

creatinina**,b

 

 

 

 

della

Aumento del

 

 

 

 

clearance

livello ematico

 

 

 

 

renale della

di urea**

 

 

 

 

creatininab

Riduzione del

 

 

 

 

Dislipidemiaj

peso

 

 

 

 

 

corporeo**

 

 

aNella tabella sono riportate le reazioni avverse identificate in base ai dati raccolti fino alla settimana 24 (a breve termine), a prescindere dalla terapia glicemica di salvataggio, ad eccezione di quelle contrassegnate con §, per le quali le categorie delle reazioni avverse e delle frequenze sono basate sulle informazioni ricavate dall’RCP di metformina disponibile nell’Unione Europea.

bPer maggiori informazioni vedere la sottosezione corrispondente riportata di seguito.

cVulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate include ad es. i termini predefiniti preferiti: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso vulvare.

d Infezione del tratto urinario include i seguenti termini preferiti elencati secondo la frequenza riportata: infezioni del tratto urinario, cistite, infezioni del tratto urinario da Escherichia, infezioni del tratto genitourinario, pielonefrite,trigonite, uretrite, infezioni renali e prostatite.

eDeplezione di volume include ad es. i termini predefiniti preferiti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione. fPoliuria include i termini preferiti: pollachiuria, poliuria, aumento dell’escrezione urinaria.

g Le variazioni medie dal basale dell’ematocrito sono state 2,30 % per dapagliflozin 10 mg vs -0,33 % per il placebo. Valori dell’ematocrito >55 % sono stati riportati nel 1,3 % dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg vs 0,4 % dei soggetti trattati con placebo.

hIl trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una diminuzione dell’assorbimento di

vitamina B12 che può causare, in casi molto rari, una carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (es. anemia megaloblastica).

iI sintomi gastrointestinali (fra cui nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell’appetito) compaiono il più delle volte durante l’inizio della terapia e scompaiono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

jLa variazione percentuale media dal basale per dapagliflozin 10 mg vs placebo, è stata rispettivamente: colesterolo totale 2,5 % vs 0,0 %; colesterolo HDL 6,0 % vs 2,7 %; colesterolo LDL 2,9 % vs -1,0 %, trigliceridi -2,7 % vs -0,7 %.

k Vedere paragrafo 4.4

lLa reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing. L’eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, esantema pruriginoso, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema vescicolare ed esantema eritematoso. Negli studi clinici controllati con controllo attivo e con placebo (dapagliflozin, N=5936, qualsiasi controllo, N=3403), la frequenza di eruzione cutanea è risultata simile, rispettivamente, per dapagliflozin (1,4 %) e qualsiasi controllo (1,4 %).

*Segnalata in ≥ 2 % dei soggetti e ≥ 1 % e più e in almeno 3 e più soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo.

**Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio e riportata in ≥ 0,2 % dei soggetti e in ≥ 0,1 % e più ed in almeno 3 e più soggetti trattati con 10 mg di dapagliflozin rispetto al placebo.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Dapagliflozin più metformina Ipoglicemia

In studi sull’impiego di dapagliflozin come associazione aggiuntiva a metformina, sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia con frequenze simili nel gruppo trattato con 10 mg di

dapagliflozin + metformina (6,9 %) e nel gruppo trattato con placebo + metformina (5,5 %). Non sono stati segnalati eventi maggiori di ipoglicemia.

In uno studio di associazione aggiuntiva alla metformina e a una sulfanilurea fino a 24 settimane, sono stati segnalati episodi di ipoglicemia minore nel 12,8 % dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più metformina e una sulfanilurea e nel 3,7 % dei soggetti che avevano ricevuto placebo più metformina e una sulfanilurea. Non sono stati segnalati eventi di ipoglicemia maggiore.

Dapagliflozin

Ipoglicemia

La frequenza di ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base impiegata nel singolo studio clinico.

Negli studi di dapagliflozin come associazione aggiuntiva a metformina o come associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi minori di ipoglicemia è stata simile (< 5 %) tra i gruppi di trattamento, compreso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti gli studi, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. In uno studio sulla terapia insulinica aggiuntiva, sono stati registrati tassi più alti di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5).

In uno studio di associazione aggiuntiva all’insulina fino a 104 settimane, sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5 % e 1,0 % dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alle settimane 24 e 104, e nello 0,5 % dei soggetti del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Sono stati segnalati episodi di ipoglicemia minore alle settimane 24 e 104, rispettivamente nel 40,3 % e 53,1 % dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più insulina e nel 34,0 % e 41,6 % dei soggetti che avevano ricevuto placebo più insulina.

Deplezione di volume

Sono state segnalate reazioni correlate alla deplezione di volume (inclusi casi di disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nello 1,1 % e 0,7 % dei soggetti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Si sono verificate reazioni gravi nel < 0,2 % dei soggetti, bilanciate tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4).

Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate

Sono stati segnalati casi di vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate nel 5,5 % e nello 0,6 % dei soggetti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Nella maggior parte dei casi, le infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto a un ciclo iniziale di trattamento standard e raramente hanno comportato l’interruzione del trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni

sono state più frequenti nelle donne (8,4 % e 1,2 % per dapagliflozin e placebo rispettivamente), mentre i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente.

Infezioni delle vie urinarie

Sono state segnalate più frequentemente infezioni delle vie urinarie per dapagliflozin in confronto al placebo (4,7 % vs 3,5 %, rispettivamente; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate ed i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale di trattamento standard, e raramente hanno comportato l’interruzione del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne, e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente.

Aumento della creatinina

Reazioni avverse al farmaco correlate all’aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. ridotta clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina plasmatica e ridotta filtrazione glomerulare). Questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 3,2 % e nel 1,8 % dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale normale o compromissione renale moderata (eGFR al basale ≥ 60 mL/min/1,73 m2) questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 1,3 % e nello 0,8 % dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con eGFR al basale ≥ 30 e < 60 mL/min/1,73 m2 (18,5 % nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e 9,3 % in quelli trattati con placebo).

Un’ulteriore valutazione dei pazienti che avevano avuto reazioni avverse correlate ai reni ha mostrato che la maggior parte ha avuto cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero di ≤ 0,5 mg/dL dal basale. Gli aumenti nei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Ormone paratiroideo (PTH)

Sono stati osservati dei leggeri aumenti dei livelli di PTH sierico, con aumenti più marcati in soggetti con concentrazioni basali di PTH più alte. Le misurazioni della densità minerale ossea in pazienti con funzionalità renale normale o con moderata compromissione della funzionalità renale non hanno indicato una riduzione della densità ossea nel periodo di trattamento di due anni.

Tumori maligni

Durante gli studi clinici, la percentuale totale dei soggetti con tumori maligni o non specificati è stata simile tra quelli trattati con dapagliflozin (1,50 %) e quelli con placebo/medicinale di confronto (1,50 %), e non c’è stato alcun segnale di carcinogenicità o mutagenicità nei dati sugli animali (vedere

paragrafo 5.3). Quando si considerano i casi di tumori che si verificano nei diversi sistemi d’organo, il rischio relativo associato a dapagliflozin era sopra 1 per alcuni tumori (vescica, prostata, mammella) e sotto 1 per altri (ad esempio, ematico e linfatico, ovaio, tratto renale), non risultante in un rischio complessivo aumentato di tumore associato a dapagliflozin. Il rischio aumentato/ridotto non era statisticamente significativo in nessuno dei sistemi d’organo. Considerando l’assenza di riscontro di tumori negli studi non clinici così come la breve latenza tra la prima esposizione al farmaco e la diagnosi di tumore, una relazione causale è ritenuta improbabile. Poiché lo squilibrio numerico dei tumori della mammella, della vescica e della prostata deve essere considerato con cautela, sarà ulteriormente analizzato in studi post-marketing.

Popolazioni speciali

Anziani (≥ 65 anni)

Nei soggetti di età ≥ 65 anni, sono state segnalate reazioni avverse associate alla compromissione o all’insufficienza renale nel 7,7 % dei soggetti trattati con dapagliflozin e nell’3,8 % dei soggetti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). La reazione avversa, associata alla funzione renale più comunemente segnalata, è stata l’incremento della creatinina sierica. La maggior parte di queste reazioni è stata

transitoria e reversibile. Nei soggetti di età ≥ 65 anni, le reazioni avverse di deplezione di volume, più comunemente segnalate come ipotensione, sono state segnalate nell’1,7 % e 0,8 % dei soggetti trattati con dapagliflozin e con placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse, che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nellAllegato V.

4.9Sovradosaggio

L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata. Il metodo più efficace per eliminare la metformina e il lattato è l’emodialisi.

Dapagliflozin

Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) non ha mostrato alcuna forma di tossicità in soggetti sani. Questi soggetti avevano livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo dose correlato (almeno 5 giorni per 500 mg di dose), senza casi di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza un effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QTc. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi giornaliere fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) per 2 settimane, in soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2, l’incidenza dell’ipoglicemia è risultata leggermente superiore al placebo e non era dose correlata. I tassi di frequenza degli eventi avversi, inclusa la disidratazione o l’ipotensione, sono risultati simili al placebo e non ci sono state alterazioni dose correlate clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio, inclusi i livelli sierici degli elettroliti e i marcatori di funzionalità renale.

In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento appropriato di sostegno, secondo quanto richiesto dalle condizioni cliniche del paziente.

Metformina

Un elevato sovradosaggio di metformina o fattori di rischio concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, Associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD15

Meccanismo d’azione

Ebymect è un’associazione di due medicinali anti-iperglicemici con meccanismi d’azione differenti e complementari per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: dapagliflozin, un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) e metformina cloridrato, appartenente alla classe delle biguanidi.

Dapagliflozin

Dapagliflozin è un inibitore molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2).

L’SGLT2 è espresso selettivamente nel rene senza nessuna espressione rilevata in più di 70 altri tessuti inclusi fegato, muscolo scheletrico, tessuto adiposo, mammella, vescica e cervello. L’SGLT2 rappresenta il trasportatore predominante responsabile del riassorbimento di glucosio dal filtrato glomerulare alla circolazione ematica. Nonostante la presenza di iperglicemia nel diabete tipo 2, il riassorbimento del glucosio filtrato continua. Dapagliflozin migliora sia la glicemia a digiuno sia postprandiale riducendo il riassorbimento di glucosio renale che porta all’escrezione urinaria di glucosio. Tale escrezione di glucosio (effetto glicosurico) è osservata dopo la prima dose, è continua per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuta per la durata del trattamento. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione ematica di glucosio e dal GFR. Dapagliflozin non compromette la produzione endogena normale di glucosio in risposta all’ipoglicemia. Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e dall’azione dell’insulina. In studi clinici con dapagliflozin, è stato osservato un miglioramento nel modello di valutazione dell’omeostasi della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell).

L’escrezione urinaria di glucosio (glicosuria) indotta da dapagliflozin è associata alla riduzione calorica e al calo ponderale. L’inibizione del co-trasporto di glucosio e sodio indotta da dapagliflozin è associata anche a moderata diuresi e natriuresi transitoria.

Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è > 1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore nell’intestino, responsabile dell’assorbimento di glucosio.

Metformina

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa l’ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso tre meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;

aumentando in modo modesto la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione periferica di glucosio e la sua utilizzazione nel muscolo;

rallentando l’assorbimento intestinale di glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tipi specifici di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Effetti farmacodinamici

Dapagliflozin

Sono stati osservati incrementi della quantità di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. All’incirca 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine (corrispondenti a 280 kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a

10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2, che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die di dapagliflozin fino a 2 anni.

Questa escrezione urinaria di glucosio, indotta da dapagliflozin, determina anche una diuresi osmotica e incrementi del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2. Gli aumenti del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 10 mg di dapagliflozin sono perdurati fino a

12 settimane e corrispondevano approssimativamente a 375 mL/giorno. L’incremento del volume urinario è stato correlato ad un aumento esiguo e transitorio dell’escrezione urinaria di sodio, che non è stato associato ad alterazioni delle concentrazioni sieriche di sodio.

Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata ad una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 µmoli/L (da -0,87 a -0,33 mg/dL).

I parametri farmacodinamici di 5 mg di dapagliflozin assunti due volte al giorno e di 10 mg di dapagliflozin una sola volta al giorno sono stati confrontati in soggetti sani. L’inibizione del riassorbimento renale di glucosio allo stato stazionario e l’entità dell’escrezione urinaria di glucosio nell’arco di 24 ore sono risultate identiche per entrambi i regimi posologici.

Metformina

Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione svolta sulla glicemia, la metformina esercita effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Negli studi clinici, l'uso di metformina è stato associato sia con un peso corporeo stabile o con una modesta perdita di peso.

Efficacia e sicurezza clinica

La co-somministrazione di dapagliflozin e metformina è stata studiata in soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia o in associazione con un inibitore della DPP-4 (sitagliptin), sulfanilurea o insulina. Il trattamento con dapagliflozin + metformina a tutte le dosi ha determinato miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e della glicemia a digiuno, in confronto al placebo + metformina. Questi effetti glicemici clinicamente rilevanti sono persistiti in fasi di estensione a lungo termine fino a 104 settimane. Sono state osservate riduzioni di HbA1c in tutti i sottogruppi, fra cui il sesso, l’età, la etnia, la durata della malattia e l’indice di massa corporea (BMI) basale. Inoltre, alla settimana 24, miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi nelle variazioni medie dal basale del peso corporeo, sono stati rilevati con le terapie di associazione a base di dapagliflozin e metformina, in confronto al controllo. Le diminuzioni del peso corporeo sono persistite nelle fasi di estensione a lungo termine fino a 208 settimane. Inoltre, il trattamento con dapagliflozin assunto due volte al giorno in aggiunta a metformina si è rilevato efficace e sicuro nei soggetti con diabete di tipo 2. Due studi di 12 settimane controllati verso placebo sono inoltre stati condotti in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione.

Controllo glicemico

In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodi di estensione di 52 e 104 settimane), dapagliflozin 10 mg è stato valutato come terapia aggiuntiva a metformina, in confronto ad una sulfanilurea (glipizide) come terapia aggiuntiva a metformina, in soggetti con un controllo glicemico non adeguato (HbA1c > 6,5 % e ≤ 10 %). I risultati hanno mostrato una riduzione media simile dei livelli di HbA1c dal basale alla settimana 52, rispetto a glipizide, dimostrando così la non inferiorità del trattamento (Tabella 2). Alla settimana 104, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c, era -0,32 % per dapagliflozin e a -0,14 % per glipizide, rispettivamente. Alla settimana 208, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era –0,10 % per dapagliflozin e 0,20 % per glipizide, rispettivamente. Alle settimane 52, 104 e 208, una percentuale significativamente più bassa di soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin (3,5 %, 4,3 % e 5,0 %, rispettivamente) ha manifestato almeno un evento ipoglicemico, in confronto al gruppo trattato con glipizide (40,8 %, 47 % e 50,0 %, rispettivamente). La percentuale dei soggetti rimanenti nello studio alla settimana 104 e alla settimana 208 era 56,2 % e 39,7 % per il gruppo trattato con dapagliflozin e al 50,0 % e 34,6 % per il gruppo trattato con glipizide.

Tabella 2. Risultati rilevati alla settimana 52 (LOCFa) in uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin rispetto glipizide come terapia aggiuntiva a metformina

Parametro

Dapagliflozin

Glipizide

+ metformina

+ metformina

 

Nb

HbA1c (%)

 

 

Basale (media)

7,69

7,74

Variazione rispetto al basalec

-0,52

-0,52

Differenza rispetto a glipizide + metforminac

0,00d

 

(IC 95 %)

(-0,11; 0,11)

 

Peso corporeo (kg)

 

 

Basale (media)

88,44

87,60

Variazione rispetto al basalec

-3,22

1,44

Differenza rispetto a glipizide + metforminac

-4,65*

 

(IC 95 %)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti.

bSoggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale.

cMetodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale. dNon inferiore a glipizide + metformina.

*Valore di p < 0,0001.

Dapagliflozin in aggiunta a metformina in monoterapia, metformina in associazione con sitagliptin, sulfanilurea o insulina (con o senza aggiunta di ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina), ha prodotto riduzioni medie statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24, rispetto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabelle 3, 4 e 5). Dapagliflozin 5 mg due volte al giorno ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 16, rispetto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabella 3).

Le riduzioni di HbA1c rilevate alla settimana 24 permanevano negli studi sulla terapia di associazione. Secondo lo studio sulla terapia aggiuntiva a metformina, le riduzioni di HbA1c si sono mantenute fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata dal basale, pari rispettivamente a -0,78 % e 0,02 % per dapagliflozin 10 mg e placebo). Alla settimana 48, per metformina più sitagliptin la variazione media aggiustata dal basale per dapagliflozin 10 mg e per il placebo era rispettivamente -0,44 % e 0,15 %. Alla settimana 104, per insulina (con o senza l’associazione di ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina) le riduzioni di HbA1c erano -0,71 % e -0,06 %, aggiustate per la variazione media dal basale per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Alle settimane 48 e 104 la dose di insulina è rimasta stabile rispetto al basale in soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg ad una dose media di 76 UI/die. Nel gruppo con placebo è stato osservato un incremento dal basale rispettivamente di 10,5 UI/die e 18,3 UI/die (media della dose media di 84 e 92 UI/die) alle settimane 48 e 104, rispettivamente. La percentuale di soggetti presenti nello studio alla settimana 104 era del 72,4 % per il gruppo trattato con

dapagliflozin 10 mg e del 54,8 % per il gruppo placebo.

In un’analisi separata dei soggetti trattati con insulina + metformina, sono state osservate riduzioni di HbA1c nei soggetti trattati con dapagliflozin in associazione con insulina + metformina simili a quelle riscontrate nella popolazione totale in studio. Alla settimana 24, la variazione di HbA1c rilevata dal basale nei soggetti trattati con dapagliflozin + insulina in associazione con metformina era pari a -0,93 %.

Tabella 3. Risultati (LOCFa) di studi clinici controllati con placebo fino alla settimana 24 di dapagliflozin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina o metformina + sitagliptin

Terapia di associazione aggiuntiva

Metformina1

 

Metformina1, b

 

Metformina1 + Sitagliptin2

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

10 mg QD

QD

5 mg BID

BID

10 mg QD

QD

Nc

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Basale (media)

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

Variazione

 

 

 

 

 

 

rispetto al

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

basaled

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

Differenza

 

 

 

rispetto al

 

 

 

 

 

 

placebod

 

 

 

 

 

 

(IC 95 %)

(-0,74; -0,34)

 

(-0,52; -0,18)

 

(-0,58; -0,23)

 

Soggetti (%)

 

 

 

 

 

 

che hanno

 

 

 

 

 

 

ottenuto:

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

40,6**

 

38,2**

 

 

 

Aggiustato dal

25,9

21,4

 

 

basale

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

Peso corporeo

 

 

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

 

 

Basale (medio)

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

Variazione

 

 

 

 

 

 

rispetto al

 

 

 

 

 

 

basaled

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

Differenza

 

 

 

 

 

 

rispetto al

 

 

 

 

 

 

placebod

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

(IC 95 %)

(-2,63; -1,31)

 

(-2,52; -1.24)

 

(-2,61; -1,13)

 

Abbreviazioni: QD: una volta al giorno; BID: due volte al giorno.

1Metformina ≥ 1500 mg/die; 2Sitagliptin 100 mg/die.

aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

bStudio della durata di 16 settimane, controllato con placebo.

cTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco, durante il periodo a breve termine.

dMetodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale.

*Valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale. **Valore di p < 0,05 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.

***La variazione del peso corporeo, espressa in percentuale, è stata analizzata come endpoint secondario principale (p < 0,0001); la variazione assoluta del peso corporeo (in kg) è stata analizzata con un valore p nominale

(p < 0,0001).

Tabella 4. Risultati rilevati alla settimana 24 in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con metformina e una sulfanilurea

 

Terapia di associazione aggiuntiva

 

 

Sulfanilurea

 

 

+ Metformina1

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8,08

8,24

Basale (media)

Variazione rispetto al basalec

-0,86

-0,17

Differenza rispetto al

-0,69*

 

placeboc

(-0,89; -0,49)

 

(IC 95 %)

 

Soggetti (%) che hanno

 

 

ottenuto:

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

 

Aggiustato dal basale

11,1

Peso corporeo (kg)

 

 

Basale (medio)

88,57

90,07

Variazione rispetto al basalec

-2,65

-0,58

Differenza rispetto al

-2,07*

 

placeboc

 

 

(IC 95 %)

(-2,79; -1,35)

 

1Metformina (formulazioni a rilascio immediato o prolungato) ≥1500 mg/die più massima dose tollerata di sulfanilurea, che deve essere almeno la metà della dose massima, per almeno 8 settimane prima dell’arruolamento.

aSoggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale bHbA1c analizzato usando LRM, longitudinal repeated measures (analisi longitudinali di misure ripetute) cMetodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale.

*valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale

Tabella 5. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con insulina (in monoterapia o con farmaci ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina)

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ insulina

+ insulina

 

± farmaci ipoglicemizzanti orali2

± farmaci

Parametro

 

ipoglicemizzanti orali2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Basale (media)

8,58

8,46

Variazione rispetto al basalec

-0,90

-0,30

Differenza rispetto al placeboc

-0,60*

 

(IC 95 %)

(-0,74; -0,45)

 

Peso corporeo (kg)

 

 

Basale (media)

94,63

94,21

Variazione rispetto al basalec

-1,67

0,02

Differenza rispetto al placeboc

-1,68*

 

(IC 95 %)

(-2,19; -1,18)

 

Dose giornaliera media di

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ insulina

+ insulina

 

± farmaci ipoglicemizzanti orali2

± farmaci

Parametro

 

ipoglicemizzanti orali2

insulina (UI)1

 

 

Basale (media)

77,96

73,96

Variazione rispetto al basalec

-1,16

5,08

Differenza rispetto al placeboc

-6,23*

 

(IC 95 %)

(-8,84; -3,63)

 

Soggetti con riduzione della dose

19,7**

 

giornaliera media di insulina

 

almeno del 10 % (%)

 

11,0

aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima o alla data del primo incremento della dose di insulina mediante titolazione, se necessario).

bTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco, durante il periodo a breve termine in doppio cieco.

cMedia dei minimi quadrati aggiustata dal basale e la presenza di un medicinale ipoglicemizzante orale. *Valore di p < 0,0001 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.

**Valore di p < 0,05 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.

1L’aumento dei regimi di dosaggio mediante titolazione dell’insulina (fra cui insulina a breve durata d’azione, intermedia e basale) era consentito soltanto se i soggetti erano conformi ai criteri predefiniti per la glicemia a digiuno (FPG).

2Il 50 % dei soggetti era sottoposto alla monoterapia con insulina alla visita basale; il 50 % assumeva 1 o 2 farmaci ipoglicemizzanti orali in aggiunta all’insulina: di quest’ultimo gruppo, l’80 % dei soggetti era in terapia con metformina in monoterapia, il 12 % con l’associazione metformina + sulfanilurea e la percentuale restante dei soggetti assumeva altri farmaci ipoglicemizzanti orali.

Terapia dicombinazione con exenatide a rilascio prolungato

In uno studio controllato, a 28 settimane, in doppio cieco, con farmaco di confronto, la combinazione di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato (un agonista del recettore GPL-1) è stata confrontata con dapagliflozin da sola e con exenatide a rilascio prolungato da sola nei pazienti con un inadeguato controllo glicemico con metformina da sola (HbA1c ≥ 8% e ≤ 12%). Tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato una riduzione dell’ HbA1c rispetto al basale. Il trattamento in combinazione con dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato una riduzione superiore dell’ HbA1c dal basale rispetto a dapagliflozin da sola e a exenatide a rilascio prolungato da sola (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di uno studio a 28 settimane di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato versus dapagliflozin da sola e exenatide a rilascio prolungato da sola, in combinazione con metformina (pazienti “intent to treat”)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Exenatide a

 

QD

QD

rilascio

 

+

+

prolungato 2 mg

 

Exenatide a rilascio

Placebo QW

QW

 

+

 

prolungato 2 mg QW

 

Parametro

 

 

Placebo QD

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Basale (medio)

9,29

9,25

9,26

Variazione rispetto al basalea

-1,98

-1,39

-1,60

Differenza media della

 

-0,59*

-0,38**

variazione dal basale tra

 

combinazione e singola

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

sostanza attiva (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti (%) che hanno

44,7

19,1

26,9

ottenuto un HbA1c 7%

 

 

 

Peso corporeo (kg)

 

 

 

Basale (medio)

92,13

90,87

89,12

Variazione dal basalea

-3,55

-2,22

-1,56

Differenza media della

 

 

 

variazione dal basale tra

 

-1,33*

-2,00*

combinazione e singola

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

sostanza attiva (95% CI)

 

 

 

QD=quaque die (once daily)=una volta al giorno, QW=(quaque) once weekly=una volta alla settimana,

N=numero di pazienti, CI=intervallo di confidenza.

aMetodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) e differenza(e) tra i gruppi di trattamento nella variazione dal basale alla settimana 28 sono stati messi in un modello usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) che ha incluso trattamento, area geografica, HbA1c basale per stratum (< 9,0 % or ≥ 9,0 %), settimana, e interazione trattamento per settimana come fattori fissi e il valore basale come covariata.

*p < 0,001; **p < 0,01.

I valori della p sono tutti valori di p aggiustati per molteplicità.

Le analisi escludono misurazioni effettuate dopo terapia di salvataggio e doposospensione prematura del medicinale in uso.

Glicemia a digiuno

Il trattamento con dapagliflozin come terapia aggiuntiva a metformina in monoterapia

(dapagliflozin 10 mg QD o dapagliflozin 5 mg BID) o a metformina più sitagliptin, sulfanilurea o insulina, ha prodotto riduzioni statisticamente significative della glicemia a digiuno (da -1,90 a -1,20 mmol/L [da - 34,2 a -21,7 mg/dL]), rispetto al placebo (da -0,58 a 0,18 mmol/L [da -10,4 a 3,3 mg/dL]) alla

settimana 16 (5 mg BID) o alla settimana 24. Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento ed è persistito negli studi di estensione fino alla settimana 104.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi di glicemia a digiuno alla settimana 28: -3,66 mmol/L

(-65,8 mg/dL), rispetto a -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) per dapagliflozin da sola (p < 0,001) e -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) per exanatide da sola (p < 0,001).

Glicemia postprandiale

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a sitagliptin più metformina ha prodotto alla settimana 24 riduzioni della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che sono persistite fino alla settimana 48.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto alla settimana 28 rispetto ad un altro farmaco da solo.

Peso corporeo

Dapagliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina in monoterapia o metformina più sitagliptin, sulfanilurea o insulina (con o senza l’aggiunta di farmaci ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina), ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo alla settimana 24 (p < 0,0001; Tabelle 3, 4 e 5). Questi effetti erano persistenti negli studi clinici a lungo termine. A 48 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a metformina più sitagliptin rispetto al placebo era -2,07 kg. A 102 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a

metformina rispetto al placebo o in associazione a insulina rispetto al placebo era rispettivamente di -2,14 e -2,88 kg.

Come terapia aggiuntiva a metformina in uno studio di non inferiorità con controllo attivo, dapagliflozin ha prodotto una variazione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide di -4,65 kg a 52 settimane (p < 0,0001; Tabella 2) che persisteva alle settimane 104 e 208 (-5,06 kg e -4,38 kg rispettivamente).

La combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato riduzioni di peso corporeo significativamente più grandi rispetto ad un altro farmaco da solo (Tabella 6).

Uno studio clinico a 24 settimane in 182 soggetti diabetici utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) per valutare la composizione della massa corporea, ha mostrato una riduzione con dapagliflozin 10 mg più metformina in confronto al placebo più metformina, in relazione rispettivamente al peso corporeo e alla massa grassa corporea, secondo quanto misurato mediante DXA, piuttosto che alla massa magra o alla perdita di liquidi. Il trattamento con dapagliflozin 10 mg più metformina ha mostrato una riduzione numerica nel tessuto adiposo viscerale rispetto al placebo più metformina in un sottostudio mediante risonanza magnetica per immagini.

Pressione sanguigna

In un’analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo, il trattamento con

dapagliflozin 10 mg ha prodotto una variazione dal basale della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di -1,8 mmHg vs -0,5 mmHg (pressione arteriosa sistolica)

e -0,5 mmHg (pressione arteriosa diastolica) per il gruppo con placebo alla settimana 24. Riduzioni simili sono state osservate fino alla settimana 104.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione nella pressione sanguigna sistolica alla settimana 28 significativamente più grande (-4,3 mmHg) rispetto a dapagliflozin da sola (-1,8 mmHg; p < 0,05) e exenatide a rilascio prolungato da sola

(-1,2 mmHg; p < 0,01).In due studi di 12 settimane controllati verso placebo, un totale di 1.062 pazienti con

diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione (nonostante il preesistente trattamento stabile con ACE-I o ARB in uno studio e ACE-I o ARB più un altro trattamento antipertensivo nell’altro studio) sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla settimana 12 in entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg più un trattamento antidiabetico usuale ha prodotto un miglioramento di HbA1c e ha ridotto la pressione sanguigna sistolica corretta per il placebo in media di 3,1 e 4,3 mmHg, rispettivamente.

Sicurezza cardiovascolare

È stata condotta una metanalisi degli eventi cardiovascolari registrati nell’ambito del programma clinico. Nel programma clinico, al basale il 34,4 % dei soggetti aveva un’anamnesi positiva per malattia cardiovascolare (esclusa l’ipertensione), e il 67,9 % soffriva di ipertensione. Gli episodi cardiovascolari sono stati valutati da un comitato indipendente di valutazione. L’endpoint primario era il tempo trascorso fino alla comparsa del primo evento di uno dei seguenti esiti: morte cardiovascolare, ictus, infarto miocardico (IM) o ricovero ospedaliero per angina instabile. Sono stati registrati episodi primari ad un tasso di 1,62 % per paziente-anno nei soggetti trattati con dapagliflozin e a 2,06 % per paziente-anno nei soggetti sottoposti al trattamento con un farmaco di confronto. L’hazard ratio tra dapagliflozin e il farmaco di confronto era di 0,79 (IC al 95 %: 0,58; 1,07), indicando che in questa analisi il trattamento con dapagliflozin non è stato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Morte cardiovascolare, IM e ictus sono stati osservati con un hazard ratio di 0,77 (IC 95 %: 0,54; 1,10).

Pazienti con HbA1c al basale ≥ 9 %

In un’analisi predefinita di soggetti con HbA1c al basale ≥ 9,0 %, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha portato a riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24 in associazione aggiuntiva a metformina (variazione media aggiustata dal basale: -1,32 % e -0,53 % per dapagliflozin e placebo, rispettivamente).

Metformina

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati effettuata in pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento della dieta da sola ha mostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata con il diabete nel gruppo di trattamento con metformina (29,8 eventi/1.000 pazienti-anno), versus la dieta da sola (43,3 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0023, e versus i gruppi combinati sulfanilurea e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0034;

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi tipo di morte correlata con il diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 pazienti-anno, dieta da sola 12,7 eventi/1.000 pazienti-anno, p=0,017;

una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale:

metformina 13,5 eventi/1.000 pazienti-anno, versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno (p=0,011), e versus i gruppi combinati sulfanilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1.000

pazienti-anno (p=0,021);

una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio:

metformina 11 eventi/1.000 pazienti-anno, dieta da sola 18 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,01).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ebymect in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Ebymect compresse di associazione sono considerate bioequivalenti alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di dapagliflozin e metformina cloridrato assunte insieme come compresse singole.

I parametri farmacocinetici di 5 mg di dapagliflozin due volte al giorno e di 10 mg di dapagliflozin una sola volta al giorno sono stati confrontati in soggetti sani. La somministrazione di 5 mg di

dapagliflozin due volte al giorno, ha prodotto esposizioni complessive (AUCss) nell’arco di 24 ore simili a quelle ottenute con 10 mg di dapagliflozin somministrato una sola volta al giorno. Come previsto, la somministrazione di 5 mg di dapagliflozin due volte al giorno, in confronto a 10 mg di dapagliflozin

una sola volta al giorno, ha prodotto un picco più basso di concentrazione plasmatica di dapagliflozin (Cmax) e una concentrazione plasmatica a valle più alta di dapagliflozin (Cmin).

Interazione con il cibo

La somministrazione di questo medicinale in volontari sani dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, in confronto a quanto rilevato a digiuno, ha prodotto lo stesso grado di esposizione per dapagliflozin e metformina. Il pasto ha determinato un ritardo di 1-2 ore nel raggiungimento del picco di concentrazione e una diminuzione della concentrazione plasmatica massima del 29 % per dapagliflozin e del 17 % per metformina. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente significative.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

Le seguenti dichiarazioni rispecchiano le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di questo medicinale.

Dapagliflozin

Assorbimento

Dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono raggiunte generalmente entro 2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUCτ di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono rispettivamente di 158 ng/ml e di 628 ng ora/ml. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78 %.

Distribuzione

Dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91 %. Il legame con le proteine non è stato alterato in presenza di vari stati di malattia (es. compromissione renale o compromissione epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 litri.

Biotrasformazione

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente a dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9, un

enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo.

Eliminazione

L’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di dapagliflozin è stata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa, era pari a 207 mL/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del 2 % come dapagliflozin in forma immodificata. Dopo la somministrazione di una dose di [14C]-dapagliflozin 50 mg, è stato recuperato il 96 %, il 75 % nelle urine e il 21 % nelle feci. Nelle feci, il 15 % circa della dose è stata escreta sotto forma di farmaco progenitore.

Linearità

L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane.

Popolazioni speciali Compromissione renale

Allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o grave (secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo), evidenziavano esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32 %, del 60 % e più dell’87 %, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale, e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale o compromissione renale lieve, moderata o grave sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin.

Compromissione epatica

Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (classi Child-Pugh A e B), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12 % e 36 % maggiori, in confronto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40 % e del 67 % superiori rispetto ai controlli sani appaiati.

Anziani (≥ 65 anni)

Non è stato osservato alcun incremento clinicamente rilevante nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70 anni. Tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni.

Sesso

L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22 % circa rispetto a quella rilevata negli uomini.

Etnia

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di etnia Bianca, Nera o Asiatica.

Peso corporeo

È stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata, mentre i soggetti con un peso corporeo elevato possono talvolta avere un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

Metformina

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, il tmax viene raggiunto in 2,5 ore. In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta di metformina da 500 mg o 850 mg compresse è di circa 50-60 %. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci è stata del 20-30 %.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si assume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina è non lineare. Alle dosi usuali di metformina e agli usuali schemi posologici, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro

24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 μg/mL. In studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato i 5 μg/mL, anche alle massime dosi.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. Metformina si ripartisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e si raggiunge approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione. Il

Vd medio oscilla tra 63-276 l.

Biotrasformazione

Metformina è escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale di metformina è > 400 mL/min; ciò indica che metformina è eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore.

Popolazioni speciali Compromissione renale

Nei pazienti con una funzione renale ridotta (basata sulla valutazione della clearance della creatinina), l’emivita plasmatica ed ematica di metformina è prolungata e la clearance renale diminuisce in proporzione alla riduzione della clearance della creatinina, con conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Somministrazione concomitante di dapagliflozin e metformina

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.

Le seguenti dichiarazioni rispecchiano i dati preclinici di sicurezza dei singoli principi attivi di Ebymect .

Dapagliflozin

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità. Dapagliflozin non induce tumori nei topi o nei ratti a qualsiasi delle dosi valutate in studi di carcinogenicità a due anni.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

La somministrazione diretta di dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (periodi di tempo corrispondenti al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento, sono associate ciascuna ad un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie.

Nell’ambito di uno studio di tossicità condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata erano ≥ 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Questi risultati sono stati associati ad incrementi dose-correlati del peso del rene e all’ingrossamento macroscopico del rene rilevato a tutti i dosaggi. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a

1 mese.

In uno studio isolato sullo sviluppo prenatale e postnatale, alcune madri di ratti sono state trattate a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno dopo la nascita, mentre la progenie è stata esposta indirettamente in utero e durante l’intero periodo di allattamento (è stato condotto uno studio satellite per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nella progenie). È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta delle madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (le esposizioni di dapaglifozin associate a madri e progenie erano rispettivamente 1.415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). L’ulteriore tossicità inerente allo sviluppo era limitata alle riduzioni dose-correlate del peso corporeo della progenie ed è stata osservata soltanto a dosaggi ≥ 15 mg/kg/die (associati ad esposizioni della progenie che sono ≥ 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). La tossicità nelle madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata, ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità sullo sviluppo, alla dose minima testata, è associato a un’esposizione sistemica materna multipla che è circa 19 volte il valore umano alla dose massima raccomandata nell’uomo.

In ulteriori studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato ad intervalli coincidenti con le fasi più importanti dell’organogenesi in ogni specie. Non è stata osservata nei conigli alcuna forma di tossicità nelle madri o nello sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è associato ad un’esposizione sistemica multipla di circa 1.191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.

Metformina

Dati preclinici non rivelano alcun pericolo particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Idrossi-propilcellulosa (E463)

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Magnesio stearato (E470b)

Sodio amido glicolato tipo A

Rivestimento della compressa:

Ebymect 5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Polivinil alcol (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talco (E553b)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg compresse rivestite con film

Polivinil alcol (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talco (E553b)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PCTFE/Alu.

Confezioni:

14, 28, 56 e 60 compresse rivestite con film, in blister non perforati. 60x1 compresse rivestite con film in blister dose unitaria perforati.

Confezioni multiple contenenti 196 (2 confezioni da 98) compresse rivestite con film in blister non perforati.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svezia

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ebymect 5 mg/850 mg compresse rivestite con film EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 compresse EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 compresse EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 compresse EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 compresse EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 compressa (dose unitaria)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) compresse (confezioni multiple)

Ebymect 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 compresse EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 compresse EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 compresse EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 compresse EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 compressa (dose unitaria)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) compresse (confezioni multiple)

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

16 Novembre 2015

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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