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Eliquis (apixaban) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoEliquis
Codice ATCB01AF02
Principio Attivoapixaban
ProduttoreBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

Contenuti degli articoli

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Eliquis 2,5 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 51,43 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film (compressa)

Compresse rotonde, di colore giallo, con impresso su un lato 893 e sull'altro 2½.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione del TEV (pTEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio

La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico.

Nel decidere la tempistica di somministrazione all'interno di questo intervallo di tempo i medici possono tenere in considerazione i potenziali benefici di una anticoagulazione più precoce per la profilassi del TEV così come il rischio di sanguinamenti post-chirurgici.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell'anca

La durata raccomandata del trattamento è da 32 a 38 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione del ginocchio

La durata raccomandata del trattamento è da 10 a 14 giorni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF)

La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con NVAF ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L).

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è indicata, la dose giornaliera di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1).

Tabella 1:

 

 

 

Schema posologico

Dose massima

 

 

giornaliera

Trattamento della TVP o della EP

10 mg due volte al giorno per i primi

20 mg

 

7 giorni

 

 

seguiti da 5 mg due volte al giorno

10 mg

 

 

 

Prevenzione delle recidive di TVP

2,5 mg due volte al giorno

5 mg

e/o EP a seguito del

 

 

completamento di 6 mesi di

 

 

trattamento per TVP o EP

 

 

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Eliquis immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

Switching

Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad Eliquis (e viceversa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Eliquis

Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ad Eliquis, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta ed Eliquis deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.

Passaggio da Eliquis ad una terapia con AVK

Quando i pazienti passano da Eliquis ad una terapia con gli antagonisti della vitamina K, la somministrazione di Eliquis deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di cosomministrazione di Eliquis e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata di Eliquis. La cosomministrazione di Eliquis e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

-per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere

paragrafo 5.2);

-per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e creatinina sierica

≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di un altro criterio per la riduzione della dose (età, peso corporeo) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

-per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;

-per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF,i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c'è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Eliquis è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Eliquis deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Eliquis deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Peso corporeo

pTEV e tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4e 5.2).

NVAF - Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

pTEV e tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

NVAF – Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Cardioversione (NVAF)

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con apixaban.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Eliquis nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

Eliquis deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in acqua, o destrosio al 5% in acqua (D5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedi sezione 5.2). In alternativa, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in 60 mL di acqua o D5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedi sezione 5.2).

Le compresse di Eliquis frantumate sono stabili in acqua, D5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).

Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Eliquis devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia grave, la somministrazione di Eliquis deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Benchè il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato del fattore anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafo 5.1).

Interazione con altri medicinali che influiscono sull'emostasi

A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di Eliquis con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Se i pazienti sono trattati in concomitanza con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico, deve essere usata cautela.

L'uso concomitante di Eliquis, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia ad Eliquis.

In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall'1,8% per anno al 3,4% per anno ed ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% per anno al 4,6% per anno. L'uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%).

In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta, caratterizzata da co- morbidità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH (Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi) per apixaban (5,13% per anno) rispetto al placebo (2,04% per anno).

Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

L'esperienza sull'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti ai quali è somministrato apixaban, è molto limitata.

Pazienti con valvola cardiaca protesica

La sicurezza e l'efficacia di Eliquis in pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l'uso di Eliquis in tale contesto non è raccomandato.

Chirurgia e procedure invasive

Eliquis deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.

Eliquis deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.

Se l'intervento o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l'urgenza dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, Eliquis deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Interruzione temporanea

L'interruzione degli anticoagulanti, incluso Eliquis, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Pause nella terapia devono essere evitate e se l'anticoagulazione con Eliquis deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere riniziata il prima possibile.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

Quando si usano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di Eliquis. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (p.es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi.

Non c’è esperienza clinica con l’uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nel caso ci fosse questa necessità, ed in base ai dati generali di farmacocinetica caratteristici di apixaban, deve trascorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (cioè 2 volte l’emivita) tra l’ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere, e deve essere omessa almeno una dose prima della rimozione del catetere. La dose successiva di apixaban deve essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i nuovi medicinali anticoagulanti, l’esperienza in caso di blocco neuroassiale è limitata, e si raccomanda quindi estrema cautela nell’uso di apixaban in presenza di blocco neuroassiale.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare

Eliquis non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Eliquis in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo L’efficacia e la sicurezza prevenzione delle recidive stabilite.

di apixaban nel trattamento della TVP, nel trattamento dell'EP e nella di TVP e di EP (tTEV), nei pazienti con cancro attivo non sono state

Pazienti con compromissione renale

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–29 mL/min), per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c'è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani

All'aumentare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Anche la co-somministrazione di Eliquis con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.

Peso corporeo

Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Eliquis è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Eliquis deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Eliquis deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina P (P-gp) L'utilizzo di Eliquis non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori addizionali che aumentano l'esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale grave).

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp

L'uso concomitante di Eliquis con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (p. es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% dell'esposizione all'apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell'efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto a quando apixaban è stato somministrato da solo.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

-per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;

-per il trattamento della TVP ed il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa.

Chirurgia della frattura dell'anca

L’efficacia e la sicurezza di apixaban non sono state valutate in studi clinici su pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura dell'anca. L'uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Parametri di laboratorio

Come previsto i test di coagulazione [es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. Le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Eliquis contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L'utilizzo di Eliquis non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio diltiazem, naprossene, amiodarone, verapamil, chinidina), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della Cmax. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC media e della Cmax media di apixaban, rispettivamente. Non sono necessari aggiustamenti della dose di apixaban, in caso di terapia concomitante con inibitori meno potenti del CYP3A4 e/o della P-gp.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della Cmax medie di apixaban, rispettivamente. Anche l'uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del

CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica e FANS

A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno.

In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l'associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione

degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) sono stati in linea con gli effetti di apixaban da solo.

Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC e della Cmax medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento dei risultati dei test di coagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell'effetto di naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, e non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Eliquis deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con i FANS (compreso l’acido acetilsalicilico), perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento. In uno studio clinico, in pazienti con sindrome coronarica acuta, con la tripla combinazione di apixaban, ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

In una terapia concomitante con Eliquis, non sono raccomandati i medicinali associati a rischio di sanguinamento grave, quali: gli agenti trombolitici, gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, le tienopiridine (es. clopidogrel), dipiridamolo, dextrano e sulfinpirazone.

Altre terapie concomitanti

Quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la Cmax medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la Cmax di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50 > 20 µM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha provocato induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 M. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza che siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina

La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull'AUC o la Cmax della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o la Cmax del naprossene.

Atenololo

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l'esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi condotti su animali non si evincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alla tossicità riproduttiva. Apixaban non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ricavati dagli studi su animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte materno. Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte. Il rischio per i neonati ed i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Eliquis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di Fase III che includevano più di

21.000 pazienti: più di 5.000 pazienti negli studi nella pTEV, più di 11.000 pazienti negli studi nella NVAF e più di 4000 pazienti negli studi nel trattamento della TEV (tTEV) per un'esposizione media totale di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragie, contusioni, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 2 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi nella pTEV, in totale, l’11% dei pazienti trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato reazioni avverse. L'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 10% negli studi apixaban vs enoxaparina.

Negli studi nella NVAF, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l'incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH (incluso sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L'incidenza di sanguinamento maggiore intraoculare ISTH con apixaban è stato dello 0,18%/anno.

Negli studi nel tTEV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 2 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,< 1/100); raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la

frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) per la pTEV, la NVAF ed il tTEV rispettivamente.

Tabella 2

 

 

 

Classificazione per Sistemi e Organi

Prevenzione del

Prevenzione

Trattamento

 

TEV negli adulti

dell’ictus e

della TVP e

 

sottoposti ad

dell’embolia

della EP, e

 

intervento

sistemica nei

prevenzione

 

chirurgico di

pazienti adulti

delle recidive

 

sostituzione

affetti da NVAF,

di TVP ed EP

 

elettiva dell'anca

con uno o più

(tTEV)

 

o del ginocchio

fattori di rischio

 

 

(pTEV)

(NVAF)

 

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

 

 

 

 

Anemia

Comune

-

-

Trombocitopenia

Non comune

-

-

Disturbi del sistema immunitario

 

 

 

 

 

 

 

Ipersensibilità, edema allergico e

Raro

Non comune

-

anafilassi

 

 

 

Prurito

Non comune

Non comune

Non comune*

Patologie del sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Emorragia cerebrale

-

Non comune

Raro

Patologie dell’occhio

 

 

 

 

 

 

 

Emorragia degli occhi (compresa

Raro

Comune

Non comune

emorragia congiuntivale)

 

 

 

Patologie vascolari

 

 

 

 

 

 

 

Emorragia, ematoma

Comune

Comune

Comune

Ipotensione (compresa ipotensione

Non comune

-

-

procedurale)

 

 

 

Emorragia intraddominale

-

Non comune

-

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

 

 

 

 

Epistassi

Non comune

Comune

Comune

Emottisi

Raro

Non comune

Non comune

Emorragia del tratto respiratorio

-

Raro

Raro

Patologie gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

 

Nausea

Comune

-

-

Emorragia gastrointestinale

Non comune

Comune

Comune

Emorragia emorroidale, emorragia della

-

Non comune

-

bocca

 

 

 

Ematochezia

Non comune

Non comune

Non comune

Emorragia rettale, sanguinamento

Raro

Comune

Comune

gengivale

 

 

 

Emorragia retroperitoneale

-

Raro

-

Patologie epatobiliari

 

 

 

Aumento delle transaminasi, aumento

Non comune

-

-

dell'aspartato aminotransferasi, aumento

 

 

 

della gamma-glutamiltransferasi,

 

 

 

alterazioni dei test della funzionalità

 

 

 

epatica, aumento della fosfatasi alcalina

 

 

 

ematica, aumento della bilirubina

 

 

 

ematica

 

 

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

Classificazione per Sistemi e Organi

Prevenzione del

 

Prevenzione

Trattamento

 

TEV negli adulti

 

dell’ictus e

della TVP e

 

sottoposti ad

 

dell’embolia

della EP, e

 

intervento

 

sistemica nei

prevenzione

 

chirurgico di

 

pazienti adulti

delle recidive

 

sostituzione

 

affetti da NVAF,

di TVP ed EP

 

elettiva dell'anca

 

con uno o più

(tTEV)

 

o del ginocchio

 

fattori di rischio

 

 

(pTEV)

 

(NVAF)

 

Esantema della cute

-

 

Non comune

-

Patologie del sistema muscoloscheletrico

e del tessuto connettivo

 

 

 

 

 

 

 

 

Emorragia muscolare

Raro

 

-

-

Patologie renali e urinarie

 

 

 

 

 

 

 

 

Ematuria

Non comune

 

Comune

Comune

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

 

 

 

 

 

 

 

Emorragia vaginale anormale,

-

 

Non comune

Non comune

emorragia urogenitale

 

 

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative

alla sede di somministrazione

 

 

 

 

 

 

Sanguinamento del sito di

-

 

Non comune

-

somministrazione

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sangue occulto positivo

-

 

Non comune

Non comune

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

 

 

 

 

 

 

Contusione

Comune

Comune

Comune

 

 

 

 

Emorragia post procedurale (inclusi

Non comune

-

-

ematoma post procedurale, emorragia

 

 

 

 

della ferita, ematoma nel sito di puntura

 

 

 

 

del vaso ed emorragia nel sito del

 

 

 

 

catetere), secrezione della ferita,

 

 

 

 

emorragia del sito di incisione (incluso

 

 

 

 

ematoma nel sito di incisione),

 

 

 

 

emorragia operatoria

 

 

 

 

Emorragia traumatica, emorragia post

-

 

Non comune

Non comune

procedurale, emorragia del sito di

 

 

 

 

incisione

 

 

 

 

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato

L'uso di Eliquis può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento occulto o manifesto in tessuti o organi, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità potranno variare in base al sito e al grado o all'entità del sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste un antidoto a Eliquis. Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di un trattamento appropriato, es. emostasi chirurgica o trasfusione di plasma fresco congelato.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'ingestione di una dose da

20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media del 50% e del 27%, rispettivamente, e non ha avuto impatto sulla Cmax. Il tempo di emivita medio di apixaban è diminuito da 13,4 ore quando è somministrato da solo, a 5,3 ore e 4,9 ore, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo apixaban, rispettivamente. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell'ingestione accidentale di apixaban.

Se un sanguinamento tale da mettere a rischio la vita non può essere controllato con le misure descritte, si può prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di Eliquis, come dimostrato dai cambiamenti nel test di generazione della trombina, è stata evidente alla fine dell'infusione ed ha raggiunto i valori basali entro 4 ore successive all'inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non c'è nessuna esperienza clinica con l'uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei soggetti che hanno ricevuto Eliquis. Ad oggi non c'è nessuna esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe considerare e titolare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante, in base al miglioramento del sanguinamento.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

Quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata per via orale, nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), l'emodialisi ha diminuito l'AUC di apixaban del 14%. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF02

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Non ha bisogno dell'antitrombina III per esercitare l'attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo, e l'attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservavano l'emostasi.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell'inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo di protrombina (PT), l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le modifiche osservate in questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di generazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della generazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban dimostra inoltre attività anti-FXa come evidenziato dalla riduzione dell'attività enzimatica del Fattore Xa, in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom® Heparin. L'attività anti- FXa esibisce uno stretto rapporto lineare diretto con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni di picco plasmatico di apixaban. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-FXa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban.

La tabella 3 di seguito mostra l'esposizione attesa allo steady state e l'attività del fattore anti-Xa per ogni indicazione. Nei pazienti che assumono apixaban per la prevenzione del TEV a seguito di intervento di sostituzione dell'anca o del ginocchio, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 1,6 volte. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento della TVP e della EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 2,2 volte.

Tabella 3: esposizione ad Apixaban attesa allo steady state ed attività Anti-Xa

 

Apix.

Apix.

Apix. Attività

Apix. Attività

 

Cmax (ng/mL)

Cmin (ng/mL)

Anti-Xa Massima

Anti-Xa Minima

 

 

 

(UI/mL)

(UI/mL)

 

 

Mediana [5°; 95°Percentile]

 

 

 

 

 

 

Prevenzione del TEV: chirurgia sostitutiva elettiva dell'anca o del ginocchio

 

 

 

 

 

 

2,5 mg due volte al

77 [41; 146]

51 [23; 109]

1,3 [0,67; 2,4]

0,84 [0,37; 1,8]

giorno

 

 

 

 

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica: NVAF

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg due volte al

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

giorno*

 

 

 

 

5 mg due volte al

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

giorno

 

 

 

 

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

2,5 mg due volte al

[30; 153]

[11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

giorno

 

 

 

 

 

 

5 mg due volte al

132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

giorno

 

 

 

 

 

 

10 mg due volte al

[111; 572]

[41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

giorno

 

 

 

 

 

 

* Dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell'esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato del fattore anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l'esposizione all'apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione del TEV (pTEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio

Il programma clinico di apixaban è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi in un'ampio spettro di pazienti adulti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio. In totale, 8.464 pazienti sono stati randomizzati in due studi pilota,multinazionali in doppio cieco, di confronto tra apixaban 2,5 mg somministrato per via orale due volte al giorno (4.236 pazienti) e enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4.228 pazienti). Inclusi in questo totale c'erano 1.262 pazienti (618 nel gruppo con apixaban) di 75 anni o più,

1.004 pazienti (499 nel gruppo con apixaban) con peso corporeo basso (≤ 60 kg), 1.495 pazienti

(743 nel gruppo con apixaban) con IMC ≥ 33 kg/m2, e 415 pazienti (203 nel gruppo con apixaban) con compromissione renale moderata.

Lo studio ADVANCE-3 comprendeva 5.407 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca, e lo studio ADVANCE-2 comprendeva 3.057 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva del ginocchio. I soggetti hanno ricevuto o apixaban 2,5 mg somministrati per via orale due volte al giorno (per os bid) o enoxaparina 40 mg somministrati per via sottocutanea una volta al giorno (sc od). La prima dose di apixaban è stata somministrata da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico, mentre l'enoxaparina è stata iniziata da 9 a 15 ore prima dell'intervento. Sia apixaban sia enoxaparina sono stati somministrati per 32-38 giorni nello studio ADVANCE-3 e per 10-14 giorni nello studio ADVANCE-2.

Sulla base della storia clinica dei pazienti nella popolazione in studio dell'ADVANCE-3 e ADVANCE-2 (8.464 pazienti), il 46% aveva ipertensione, il 10% aveva iperlipidemia, il 9% aveva diabete, ed l'8% aveva coronaropatia.

Nella chirurgia elettiva di sostituzione sia dell'anca sia del ginocchio, apixaban ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa rispetto a enoxaparina per l'endpoint primario, costituito dall’insieme di eventi TEV/decessi per qualunque causa, e per l'endpoint TEV maggiore, costituito dall'insieme di TVP prossimale, embolia polmonare (EP) non fatale, e decesso correlato a TEV, (vedere Tabella 4).

Tabella 4: risultati di efficacia degli studi pilota di Fase III

 

 

 

 

Studio

ADVANCE-3 (anca)

 

ADVANCE-2 (ginocchio)

Trattamento in studio

Apixaban

Enoxaparina

p-value

Apixaban

 

Enoxaparin

p-value

Dose

2,5 mg per os

40 mg sc

 

 

2,5 mg per

 

a

 

Durata del

due volte al

una volta al

 

 

os due

 

40 mg sc

 

trattamento

giorno

giorno

 

 

volte al

 

una volta al

 

 

35 ± 3 d

35 ± 3 d

 

 

giorno

 

giorno

 

 

 

 

 

 

12 ± 2 d

 

12 ± 2 d

 

Totale eventi TEV/decessi

per qualunque causa

 

 

 

 

 

Numero di

27/1.949

74/1.917

 

 

147/976

 

243/997

 

eventi/soggetti

1,39%

3,86%

 

< 0,000

15,06%

 

24,37%

 

Tasso degli eventi

 

 

 

 

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

Rischio relativo

0,36

 

 

0,62

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

(0,22; 0,54)

 

 

 

(0,51; 0,74)

 

 

 

TEV maggiore

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero di

10/2.199

25/2.195

 

 

13/1.195

 

26/1.199

 

eventi/soggetti

0,45%

1,14%

 

 

1,09%

 

2,17%

 

Tasso degli eventi

 

 

 

0,0107

 

 

 

0,0373

Rischio relativo

0,40

 

 

 

0,50

 

 

 

95% CI

(0,15; 0,80)

 

 

 

(0,26; 0,97)

 

 

 

Gli endpoint di sicurezza di sanguinamento maggiore, l’insieme di sanguinamento maggiore e di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM), e di tutti i sanguinamenti hanno mostrato tassi simili per i pazienti trattati con apixaban 2,5 mg rispetto a enoxaparina 40 mg (vedere Tabella 5). Tutti i parametri di sanguinamento includevano il sanguinamento al sito chirurgico.

Tabella 5: risultati sul sanguinamento degli studi pilota di Fase III*

 

 

ADVANCE-3

ADVANCE-2

 

Apixaban

 

Enoxaparina

Apixaban

Enoxaparina

 

2,5 mg per os due

 

40 mg sc una

2,5 mg per os

40 mg sc una volta al

 

volte al giorno

 

volta al giorno

due volte al

giorno

 

35 ± 3 d

 

35 ± 3 d

giorno

12 ± 2 d

 

 

 

 

12 ± 2 d

 

Tutti i trattati

n = 2.673

 

n = 2.659

n = 1.501

n = 1.508

Periodo di trattamento 1

 

 

 

Maggiore

22 (0,8%)

 

18 (0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Fatale

 

Maggiore+CRN

129 (4,8%)

 

134 (5,0%)

53 (3,5%)

72 (4,8%)

M

 

 

 

 

 

Tutti

313 (11,7%)

 

334 (12,6%)

104 (6,9%)

126 (8,4%)

Periodo di trattamento post-chirurgia 2

 

 

 

Maggiore

9 (0,3%)

 

11 (0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Fatale

 

Maggiore+CRN

96 (3,6%)

 

115 (4,3%)

41 (2,7%)

56 (3,7%)

M

 

 

 

 

 

Tutti

261 (9,8%)

 

293 (11,0%)

89 (5,9%)

103 (6,8%)

* Tutti i parametri di sanguinamento includevano i sanguinamenti al sito chirurgico

1Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di enoxaparina (pre-chirurgia)

2Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di apixaban (post-chirurgia)

Negli studi clinici di fase II e fase III nella chirurgia elettiva sostitutiva dell'anca e del ginocchio le incidenze totali delle reazioni avverse di sanguinamento, anemia e alterazioni delle transaminasi (p. es. i livelli di ALT) sono state numericamente inferiori nei pazienti trattati con apixaban rispetto all'enoxaparina.

Nello studio clinico sulla chirurgia di sostituzione del ginocchio, durante il periodo di trattamento previsto, nel braccio apixaban sono stati diagnosticati 4 casi di EP, rispetto a nessun caso nel braccio con enoxaparina. Non è possibile fornire alcuna spiegazione per questo maggior numero di casi di EP.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF)

Un totale di 23.799 pazienti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) che includeva 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali:

precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)

età ≥ 75 anni

ipertensione

diabete mellito

insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

STUDIO ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento in doppio cieco con 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 20 mesi. L'età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS2 medio era 2,1 ed il 18,9% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto al warfarin, una superiorità statisticamente significativa nell'obiettivo primario di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 6).

Tabella 6: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarin

Hazard Ratio

 

 

N=9.120

N=9.081

(95% IC)

p-value

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Ictus o embolia sistemica

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66;0,95)

0,0114

Ictus

 

 

 

 

Ischemico o non specificato

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74;1,13)

 

Emorragico

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35;0,75)

 

Embolia sistemica

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44;1,75)

 

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban ha mostrato una riduzione dell'ictus e dell'embolia sistemica rispetto a warfarin tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, l’hazard ratio per apixaban vs warfarin è stato 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).

L'obiettivo secondario di sanguinamento maggiore e di mortalità da tutte le cause è stato testato in una strategia gerarchica pre-specificata per controllare nello studio l'errore globale di tipo 1. Superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi chiave secondari sia di sanguinamento maggiore sia da mortalità da tutte le cause (vedere Tabella 7). Migliorando il monitoraggio dell'INR il beneficio osservato con apixaban, rispetto al warfarin, relativamente alla mortalità da tutte le cause diminuisce.

Tabella 7: obiettivi secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

 

 

Apixaban

Warfarin

Hazard Ratio

p-value

 

 

N = 9.088

N = 9.052

(95% IC)

 

 

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Risultati Sanguinamento

 

 

 

 

 

Maggiore*

 

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60;0,80)

< 0,0001

Fatale

 

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intracranico

 

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Maggiore +

 

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61;0,75)

< 0,0001

CRNM

 

 

 

 

 

Tutti

 

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68;0,75)

< 0,0001

Altri Obiettivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mortalità da

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80;1,00)

0,0465

tutte le cause

 

 

 

 

Infarto

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66;1,17)

 

miocardico

 

 

 

 

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi (ISTH).

Nello studio ARISTOTLE, la percentuale di interruzione complessiva dovuta a reazioni avverse è stata dell'1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

L'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

STUDIO AVERROES

Nello studio AVERROES un totale di 5.598 pazienti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), o 324 mg (6,6%) a discrezione degli sperimentatori. I pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 14 mesi. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS2 medio era 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità a terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità di ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS2 = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull'assunzione del medicinale AVK (15,0%), e difficoltà/difficoltà attesa nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa di una chiara evidenza della riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.

Nello studio AVERROES il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell'1,5% per apixaban e dell'1,3% per ASA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa nell'obiettivo primario di prevenzione dell'ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell'embolia sistemica (vedere Tabella 8).

Tabella 8: principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio AVERROES

 

Apixaban

ASA

Hazard Ratio

 

 

N = 2.807

N = 2.791

(95% IC)

p-value

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Ictus o embolia sistemica*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32;0,62)

< 0,0001

Ictus

 

 

 

 

Ischemico o non

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31;0,63)

 

specificato

 

 

 

 

Emorragico

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24;1,88)

 

Embolia sistemica

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03;0,68)

 

Ictus, embolia sistemica, IM o

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53;0,83)

0,003

morte vascolare*

 

 

 

 

Infarto miocardico

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50;1,48)

 

Morte vascolare

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65;1,17)

 

Mortalità da tutte le cause

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62;1,02)

0,068

* Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale disegnata per controllare nello studio l'errore complessivo di tipo I.

† Obiettivo secondario.

Tra apixaban e ASA non ci sono state differenze statisticamente significative nell'incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 9).

Tabella 9: eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio AVERROES

 

Apixaban

ASA

Hazard Ratio

p-value

 

N = 2.798

N = 2.780

(95%IC)

 

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Maggiore*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96;2,45)

0,0716

Fatale, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intracranico, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Maggiore +

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07;1,78)

0,0144

CRNM†

 

 

 

 

 

Tutti

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10;1,53)

0,0017

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi (ISTH).

† Non Maggiore Clinicamente Rilevante

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP ed/o EP (AMPLIFY), e dell'estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP ed/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano multinazionali, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di efficacia e sicurezza sono stati aggiudicati come tali, in cieco, da un comitato indipendente.

STUDIO AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (INR target nell'intervallo 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media era 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR

correlato al centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin nell'endpoint primario combinato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 10).

Tabella 10: risultati di efficacia nello Studio AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparina/Warfa

Rischio Relativo

 

N=2.609

rin

(95% CI)

 

n (%)

N=2.635

 

 

 

n (%)

 

TEV o morte

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

correlata a TEV

 

 

 

TVP

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

EP

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Morte correlata a

12 (0,4)

15 (0,6)

 

TEV

 

 

 

 

 

 

 

TEV o morte da tutte

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61;1,08)

le cause

 

 

 

TEV o morte

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57;1,11)

correlata a CV

 

 

 

TEV, morte correlata

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47;0,83)

a TEV o

 

 

 

sanguinamento

 

 

 

maggiore

 

 

 

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value <0,0001)

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l'EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o la TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. L'efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), funzione renale, estensione dell'indice EP, sito del trombo di TVP, ed uso precedente di eparina per via parenterale, è stata generalmente coerente.

L'endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato significativamente superiore ad enoxaparina/warfarin nell'endpoint di sicurezza primario [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value <0,0001] (vedere Tabella 11).

Tabella 11: risultati sanguinamento nello Studio AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparina/

Rischio Relativo

 

N=2.676

Warfarin

(95% CI)

 

n (%)

N=2.689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Maggiore

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17;0,55)

 

 

 

 

Maggiore + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36;0,55)

 

 

 

 

 

 

Minore

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54;0,70)

 

 

 

 

 

 

Tutti

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53;0,66)

 

 

 

 

 

 

Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM in qualsiasi sito anatomico aggiudicati erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH, si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

STUDIO AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale, o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento iniziale anticoagulante. Di questi 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato all'arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell'arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media era 56,7 anni ed il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo nell'endpoint primario di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte da tutte le cause (vedere Tabella 12).

Tabella 12: risultati di efficacia nello Studio AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Rischio Relativo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

ricorrente o

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

morte da tutte

 

 

 

 

 

le cause

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TVP*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

EP*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Morte da

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

tutte le

 

 

 

 

 

cause

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

ricorrente

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

TEV o morte

 

 

 

 

 

correlata a

 

 

 

 

 

TEV

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

ricorrente o

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

morte

 

 

 

 

 

correlata a CV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TVP Non

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

fatale

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

EP non fatale

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

Morte

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

correlata a

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

TEV

 

 

 

 

 

¥ p-value < 0,0001

 

 

 

 

 

* Per i pazienti con più di un evento contribuente all'endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad esempio se un soggetto ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP)

† Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni

L'efficacia di apixaban nel prevenire le recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, BMI e funzione renale.

L'endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Non c'è stata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore, e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi di trattamento apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo (vedere Tabella 13).

Tabella 13: risultati sanguinamento nello Studio AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Rischio Relativo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maggiore

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Maggiore +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

Minore

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Tutti

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato, si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Eliquis in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell'embolismo venoso e arterioso e nella trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (Cmax) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione con il cibo non influisce sull'AUC o la Cmax di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto indipendentemente dal cibo.

Apixaban dimostra farmacocinetiche lineari con aumenti proporzionali alla dose nell'esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri di esposizione all'apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e circa il 30% CV, nello stesso soggetto e tra soggetti diversi, rispettivamente.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 mL di acqua, l'esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da

5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la Cmax e l'AUC sono risultate del 20% e del 16% inferiori, rispettivamente, quando comparate alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La

riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, sospesa in 60 mL di D5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l'esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che ricevevano una singola dose orale di apixaban 5 mg compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico dose-proporzionale di apixaban, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti, sono applicabili a più basse dosi di apixaban.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata nell'uomo, circa il 25% è stata rilevata come metaboliti, con la maggioranza riscontrata nelle feci. L'escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici ulteriori contributi osservati sono stati l'escrezione biliare e quella intestinale diretta, rispettivamente.

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un'emivita di circa 12 ore.

La O-demetilazione e l'idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, e 2J2. Apixaban immodificato è il maggior componente farmaco correlato presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi in circolazione. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Compromissione renale

Non si è osservato alcun impatto della compromissione della funzionalità renale sul picco plasmatico di apixaban. C'è stato un aumento dell'esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, l'AUC di apixaban è aumentata del 36%, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L'emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg, ha diminuito l'AUC di apixaban del 14% nei soggetti con ESRD, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 mL/min. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

Compromissione epatica

In uno studio di confronto tra 8 pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono risultate alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell'attività anti-Fattore Xa e dell'INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.

Anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti e nessuna differenza nella Cmax.

Sesso

L’esposizione all’apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Origine etnica e razza

I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un'analisi della farmacocinetica in pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I.

Peso corporeo

Rispetto all'esposizione all'apixaban in soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo

> 120 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% più elevata.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i vari endpoints PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani, non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Negli studi di tossicità a dose ripetuta gli effetti maggiori osservati sono stati quelli correlati all'azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all'aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poichè questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all'uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all'uomo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento:

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171)

Triacetina (E1518)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio-PVC/PVdC. Astucci da 10, 20, 60, 168 e 200 compresse rivestite con film.

Blister alluminio-PVC/PVdC divisibile per dose singola da 60x1 e 100x1 compresse rivestite con film. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 18 maggio 2011

Data del rinnovo più recente: 14 gennaio 2016

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Eliquis 5 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 102,86 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film (compressa)

Compresse ovali, di colore rosa, con impresso su un lato 894 e sull'altro 5.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA≥ II).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF)

La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con NVAF ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L).

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è indicata, la dose giornaliera di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1)

Tabella 1:

 

 

 

Schema posologico

Dose massima

 

 

giornaliera

Trattamento della TVP o della EP

10 mg due volte al giorno per i primi

20 mg

 

7 giorni

 

 

 

 

 

seguiti da 5 mg due volte al giorno

10 mg

 

 

 

Prevenzione delle recidive di TVP

2,5 mg due volte al giorno

5 mg

e/o EP a seguito del

 

 

completamento di 6 mesi di

 

 

trattamento per TVP o EP

 

 

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Eliquis immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

Switching

Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad Eliquis (e viceversa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Eliquis

Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ad Eliquis, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta ed Eliquis deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.

Passaggio da Eliquis ad una terapia con AVK

Quando i pazienti passano da Eliquis ad una terapia con gli antagonisti della vitamina K, la somministrazione di Eliquis deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di cosomministrazione di Eliquis e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata di Eliquis. La cosomministrazione di Eliquis e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale lieve o moderata si applicano le seguenti raccomandazioni:

-per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere

paragrafo 5.2).

-per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e creatinina sierica

≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di un altro criterio per la riduzione della dose (età, peso corporeo) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

-per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;

-per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF,i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c'è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Eliquis è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Eliquis deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Eliquis deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Peso corporeo

tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

NVAF - Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

NVAF - Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Cardioversione (NVAF)

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con apixaban.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Eliquis nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

Eliquis deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in acqua, o destrosio al 5% in acqua (D5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedi sezione 5.2). In alternativa, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in 60 mL di acqua o D5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedi sezione 5.2).

Le compresse di Eliquis frantumate sono stabili in acqua, D5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).

Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Eliquis devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia grave, la somministrazione di Eliquis deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Benchè il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato del fattore anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafo 5.1).

Interazione con altri medicinali che influiscono sull'emostasi

A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di Eliquis con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Se i pazienti sono trattati in concomitanza con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico, deve essere usata cautela.

L'uso concomitante di Eliquis, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia ad Eliquis.

In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall'1,8% per anno al 3,4% per anno ed ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% per anno al 4,6% per anno. L'uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%).

In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta, caratterizzata da co- morbidità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH (Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi) per apixaban (5,13% per anno) rispetto al placebo (2,04% per anno).

Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

L'esperienza sull'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti ai quali è somministrato apixaban, è molto limitata.

Pazienti con valvola cardiaca protesica

La sicurezza e l'efficacia di Eliquis in pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l'uso di Eliquis in tale contesto non è raccomandato.

Chirurgia e procedure invasive

Eliquis deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.

Eliquis deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.

Se l'intervento o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l'urgenza dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, Eliquis deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Interruzione temporanea

L'interruzione degli anticoagulanti, incluso Eliquis, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Pause nella terapia devono essere evitate e se l'anticoagulazione con Eliquis deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere riniziata il prima possibile.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare

Eliquis non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Eliquis in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo L’efficacia e la sicurezza prevenzione delle recidive stabilite.

di apixaban nel trattamento della TVP, nel trattamento dell'EP e nella di TVP e di EP (tTEV), nei pazienti con cancro attivo non sono state

Pazienti con compromissione renale

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c'è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani

All'aumentare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Anche la co-somministrazione di Eliquis con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.

Peso corporeo

Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Eliquis è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Eliquis deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Eliquis deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina P (P-gp) L'utilizzo di Eliquis non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori addizionali che aumentano l'esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale grave).

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp

L'uso concomitante di Eliquis con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (p. es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% dell'esposizione all'apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell'efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto a quando apixaban è stato somministrato da solo.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

-per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;

-per il trattamento della TVP ed il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa.

Parametri di laboratorio

Come previsto i test di coagulazione [es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. Le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Eliquis contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L'utilizzo di Eliquis non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio diltiazem, naprossene, amiodarone, verapamil, chinidina), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della Cmax. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC media e della Cmax media di apixaban, rispettivamente. Non sono necessari aggiustamenti della dose di apixaban, in caso di terapia concomitante con inibitori meno potenti del CYP3A4 e/o della P-gp.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della Cmax medie di apixaban, rispettivamente. Anche l'uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del

CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica e FANS

A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno.

In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l'associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) sono stati in linea con gli effetti di apixaban da solo.

Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC e della Cmax medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento dei risultati dei test di coagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell'effetto di naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, e non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Eliquis deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con i FANS (compreso l’acido acetilsalicilico), perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento. In uno studio clinico, in pazienti con sindrome coronarica acuta, con la tripla combinazione di apixaban, ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

In una terapia concomitante con Eliquis, non sono raccomandati i medicinali associati a rischio di sanguinamento grave, quali: gli agenti trombolitici, gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, le tienopiridine (es. clopidogrel), dipiridamolo, dextrano e sulfinpirazone.

Altre terapie concomitanti

Quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la Cmax medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a

quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la Cmax di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50 > 20 µM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha provocato induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 M. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza che siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina

La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull'AUC o la Cmax della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o la Cmax del naprossene.

Atenololo

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l'esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi condotti su animali non si evincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alla tossicità riproduttiva. Apixaban non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ricavati dagli studi su animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte materno. Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte. Il rischio per i neonati ed i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Eliquis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di apixaban è stata valutata in 4 studi clinici di Fase III che includevano più di 15.000 pazienti: più di 11.000 pazienti negli studi nella NVAF e più di 4000 pazienti negli studi nel trattamento della TEV (tTEV) per un'esposizione media totale di 1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragie, contusioni, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 2 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi nella NVAF, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l'incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH (incluso sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L'incidenza di sanguinamento maggiore intraoculare ISTH con apixaban è stato dello 0,18%/anno.

Negli studi nel tTEV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 2 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) per la NVAF ed il tTEV rispettivamente.

Tabella 2

 

 

Classificazione per Sistemi e Organi

Prevenzione dell’ictus e

Trattamento della TVP

 

dell’embolia sistemica nei

e della EP, e

 

pazienti adulti affetti da

prevenzione delle

 

NVAF, con uno o più fattori di

recidive di TVP ed EP

 

rischio (NVAF)

(tTEV)

Disturbi del sistema immunitario

 

 

 

 

 

Ipersensibilità, edema allergico e

Non comune

-

anafilassi

 

 

Prurito

Non comune

Non comune*

Patologie del sistema nervoso

 

 

 

 

 

Emorragia cerebrale

Non comune

Raro

Patologie dell’occhio

 

 

 

 

 

Emorragia degli occhi (compresa

Comune

Non comune

emorragia congiuntivale)

 

 

Patologie vascolari

 

 

 

 

 

Emorragia, ematoma

Comune

Comune

Emorragia intraddominale

Non comune

-

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

 

 

Epistassi

Comune

Comune

Emottisi

Non comune

Non comune

Emorragia del tratto respiratorio

Raro

Raro

Patologie gastrointestinali

 

 

 

 

 

Emorragia gastrointestinale

Comune

Comune

Emorragia emorroidale, emorragia della

Non comune

-

Classificazione per Sistemi e Organi

Prevenzione dell’ictus e

Trattamento della TVP

 

dell’embolia sistemica nei

e della EP, e

 

pazienti adulti affetti da

prevenzione delle

 

NVAF, con uno o più fattori di

recidive di TVP ed EP

 

rischio (NVAF)

(tTEV)

bocca

 

 

Ematochezia

Non comune

Non comune

Emorragia rettale, sanguinamento

Comune

Comune

gengivale

 

 

Emorragia retroperitoneale

Raro

-

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Esantema della cute

Non comune

-

Patologie renali e urinarie

 

 

 

 

 

Ematuria

Comune

Comune

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

 

 

 

 

Emorragia vaginale anormale,

Non comune

Non comune

emorragia urogenitale

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative

alla sede di somministrazione

 

 

 

 

Sanguinamento del sito di

Non comune

-

somministrazione

 

 

Esami diagnostici

 

 

 

 

 

Sangue occulto positivo

Non comune

Non comune

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

 

 

 

 

Contusione

Comune

Comune

 

 

 

Emorragia traumatica, emorragia post

Non comune

Non comune

procedurale, emorragia del sito di

 

 

incisione

 

 

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato

L'uso di Eliquis può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento occulto o manifesto in tessuti o organi, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità potranno variare in base al sito e al grado o all'entità del sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste un antidoto a Eliquis. Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di un trattamento appropriato, es. emostasi chirurgica o trasfusione di plasma fresco congelato.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'ingestione di una dose da

20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media del 50% e del 27%, rispettivamente, e non ha avuto impatto sulla Cmax. Il tempo di emivita medio di apixaban è diminuito da 13,4 ore quando è somministrato da

solo, a 5,3 ore e 4,9 ore, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo apixaban, rispettivamente. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell'ingestione accidentale di apixaban.

Se un sanguinamento tale da mettere a rischio la vita non può essere controllato con le misure descritte, si può prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di Eliquis, come dimostrato dai cambiamenti nel test di generazione della trombina, è stata evidente alla fine dell'infusione ed ha raggiunto i valori basali entro 4 ore successive all'inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non c'è nessuna esperienza clinica con l'uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei soggetti che hanno ricevuto Eliquis. Ad oggi non c'è nessuna esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe considerare e titolare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante, in base al miglioramento del sanguinamento.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

Quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata per via orale, nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), l'emodialisi ha diminuito l'AUC di apixaban del 14%. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF02

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Non ha bisogno dell'antitrombina III per esercitare l'attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo, e l'attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservavano l'emostasi.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell'inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo di protrombina (PT), l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le modifiche osservate in questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di generazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della generazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban dimostra inoltre attività anti-FXa come evidenziato dalla riduzione dell'attività enzimatica del Fattore Xa, in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom® Heparin. L'attività anti- FXa esibisce uno stretto rapporto lineare diretto con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni di picco plasmatico di apixaban. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-FXa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban.

La tabella 3 di seguito mostra l'esposizione attesa allo steady state e l'attività del fattore anti-Xa. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento della TVP e della EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 2,2 volte.

Tabella 3: esposizione ad Apixaban attesa allo steady state ed attività Anti-Xa

 

Apix.

Apix.

Apix. Attività

Apix. Attività

 

Cmax (ng/mL)

Cmin (ng/mL)

Anti-Xa Massima

Anti-Xa Minima

 

 

 

(UI/mL)

(UI/mL)

 

 

Mediana [5°; 95°Percentile]

 

 

 

 

 

 

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica: NVAF

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg due volte al

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

giorno*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg due volte al

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

giorno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

2,5 mg due volte al

[30; 153]

[11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

giorno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg due volte al

132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

giorno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg due volte al

[111; 572]

[41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

giorno

 

 

 

 

 

 

* Dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell'esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato del fattore anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l'esposizione all'apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF)

Un totale di 23.799 pazienti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) che includeva 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali:

precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)

età ≥ 75 anni

ipertensione

diabete mellito

insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

STUDIO ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento in doppio cieco con 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 20 mesi. L'età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS2 medio era 2,1 ed il 18,9 % dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto al warfarin, una superiorità statisticamente significativa nell'obiettivo primario di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 4).

Tabella 4: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarin

Hazard Ratio

 

 

N=9.120

N=9.081

(95% IC)

p-value

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Ictus o embolia sistemica

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66;0,95)

0,0114

Ictus

 

 

 

 

Ischemico o non specificato

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74;1,13)

 

Emorragico

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35;0,75)

 

Embolia sistemica

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44;1,75)

 

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban ha mostrato una riduzione dell'ictus e dell'embolia sistemica rispetto a warfarin tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, l’hazard ratio per apixaban vs warfarin è stato 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).

L'obiettivo secondario di sanguinamento maggiore e di mortalità da tutte le cause è stato testato in una strategia gerarchica pre-specificata per controllare nello studio l'errore globale di tipo 1. Superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi chiave secondari sia di sanguinamento maggiore sia da mortalità da tutte le cause (vedere Tabella 5). Migliorando il monitoraggio dell'INR il beneficio osservato con apixaban, rispetto al warfarin, relativamente alla mortalità da tutte le cause diminuisce.

Tabella 5: obiettivi secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

 

 

Apixaban

Warfarin

Hazard Ratio

p-value

 

 

N = 9.088

N = 9.052

(95% IC)

 

 

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Risultati Sanguinamento

 

 

 

 

 

Maggiore*

 

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60;0,80)

< 0,0001

Fatale

 

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intracranico

 

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Maggiore +

 

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61;0,75)

< 0,0001

CRNM

 

 

 

 

 

Tutti

 

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68;0,75)

< 0,0001

Altri Obiettivi

 

 

 

 

 

Mortalità da tutte

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80;1,00)

0,0465

le cause

 

 

 

 

Infarto

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66;1,17)

 

miocardico

 

 

 

 

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi (ISTH).

Non-Maggiore Clinicamente Rilevante

Nello studio ARISTOTLE, la percentuale di interruzione complessiva dovuta a reazioni avverse è stata dell'1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

L'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

STUDIO AVERROES

Nello studio AVERROES un totale di 5.598 pazienti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), o 324 mg (6,6%) a discrezione degli sperimentatori. I pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 14 mesi. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS2 medio era 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità a terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità di ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS2 = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull'assunzione del medicinale AVK (15,0%), e difficoltà/difficoltà attesa nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa di una chiara evidenza della riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.

Nello studio AVERROES il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell'1,5% per apixaban e dell'1,3% per ASA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa nell'obiettivo primario di prevenzione dell'ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell'embolia sistemica (vedere Tabella 6).

Tabella 6: principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio AVERROES

 

Apixaban

ASA

Hazard Ratio

 

 

N = 2.807

N = 2.791

(95% IC)

p-value

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Ictus o embolia sistemica*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32;0,62)

< 0,0001

Ictus

 

 

 

 

Ischemico o non

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31;0,63)

 

specificato

 

 

 

 

Emorragico

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24;1,88)

 

Embolia sistemica

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03;0,68)

 

Ictus, embolia sistemica, IM o

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53;0,83)

0,003

morte vascolare*

 

 

 

 

Infarto miocardico

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50;1,48)

 

Morte vascolare

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65;1,17)

 

Mortalità da tutte le cause

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62;1,02)

0,068

*Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale disegnata per controllare nello studio l'errore complessivo di tipo I

† Obiettivo secondario.

Tra apixaban e ASA non ci sono state differenze statisticamente significative nell'incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 7).

Tabella 7: eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio AVERROES

 

Apixaban

ASA

Hazard Ratio

p-value

 

N = 2.798

N = 2.780

(95%IC)

 

 

n (%/anno)

n (%/anno)

 

 

Maggiore*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96;2,45)

0,0716

Fatale, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intracranico, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Maggiore +

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07;1,78)

0,0144

CRNM†

 

 

 

 

 

Tutti

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10;1,53)

0,0017

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi (ISTH).

† Non Maggiore Clinicamente Rilevante

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP ed/o EP (AMPLIFY), e dell'estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP ed/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano multinazionali, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di efficacia e sicurezza sono stati aggiudicati come tali, in cieco, da un comitato indipendente.

STUDIO AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (INR target nell'intervallo 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media era 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin nell'endpoint primario combinato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 8).

Tabella 8: risultati di efficacia nello Studio AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparina/

Rischio Relativo

 

N=2.609

Warfarin

(95% CI)

 

n (%)

N=2.635

 

 

 

n (%)

 

TEV o morte

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

correlata a TEV

 

 

 

TVP

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

EP

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Morte correlata a

12 (0,4)

15 (0,6)

 

TEV

 

 

 

 

 

 

 

TEV o morte da tutte

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61;1,08)

le cause

 

 

 

TEV o morte

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57;1,11)

correlata a CV

 

 

 

TEV, morte correlata

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47;0,83)

a TEV o

 

 

 

sanguinamento

 

 

 

maggiore

 

 

 

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value < 0,0001)

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l'EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o la TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. L'efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), funzione renale, estensione dell'indice EP, sito del trombo di TVP, ed uso precedente di eparina per via parenterale, è stata generalmente coerente.

L'endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato significativamente superiore ad enoxaparina/warfarin nell'endpoint di sicurezza primario [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value <0,0001] (vedere Tabella 9).

Tabella 9: risultati sanguinamento nello Studio AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparina/

Rischio Relativo

 

N=2.676

Warfarin

(95% CI)

 

n (%)

N=2.689

 

 

 

 

n (%)

 

Maggiore

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17;0,55)

 

 

 

 

Maggiore + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36;0,55)

 

 

 

 

 

 

Minore

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54;0,70)

 

 

 

 

 

 

Tutti

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53;0,66)

 

 

 

 

 

 

Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM in qualsiasi sito anatomico aggiudicati erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH, si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

STUDIO AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale, o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento iniziale anticoagulante. Di questi 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato all'arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell'arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT. L'età media era 56,7 anni ed il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo nell'endpoint primario di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte da tutte le cause (vedere Tabella 10).

Tabella 10: risultati di efficacia nello Studio AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Rischio Relativo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

ricorrente o

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

morte da tutte

 

 

 

 

 

le cause

 

 

 

 

 

TVP*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

EP*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Morte da

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

tutte le

 

 

 

 

 

cause

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

ricorrente

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

TEV o morte

 

 

 

 

 

correlata a

 

 

 

 

 

TEV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

ricorrente o

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

morte

 

 

 

 

 

correlata a CV

 

 

 

 

 

TVP Non

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

fatale

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

EP non fatale

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

Morte

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

correlata a

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

TEV

 

 

 

 

 

¥ p-value < 0,0001

 

 

 

 

 

* Per i pazienti con più di un evento contribuente all'endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad esempio se un soggetto ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP)

† Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni

L'efficacia di apixaban nel prevenire le recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, BMI e funzione renale.

L'endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Non c'è stata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore, e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi di trattamento apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo (vedere Tabella 11).

Tabella 11: risultati sanguinamento nello Studio AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Rischio Relativo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maggiore

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Maggiore +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

Minore

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Tutti

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato, si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Eliquis in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell'embolismo venoso e arterioso e nella trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (Cmax) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione con il cibo non influisce sull'AUC o la Cmax di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto indipendentemente dal cibo.

Apixaban dimostra farmacocinetiche lineari con aumenti proporzionali alla dose nell'esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri di esposizione all'apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e circa il 30% CV, nello stesso soggetto e tra soggetti diversi, rispettivamente.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 mL di acqua, l'esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da

5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la Cmax e l'AUC sono risultate del 20% e del 16% inferiori, rispettivamente, quando comparate alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La

riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, sospesa in 60 mL di D5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l'esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che ricevevano una singola dose orale di apixaban 5 mg compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico dose-proporzionale di apixaban, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti, sono applicabili a più basse dosi di apixaban.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata nell'uomo, circa il 25% è stata rilevata come metaboliti, con la maggioranza riscontrata nelle feci. L'escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici ulteriori contributi osservati sono stati l'escrezione biliare e quella intestinale diretta, rispettivamente.

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un'emivita di circa 12 ore.

La O-demetilazione e l'idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, e 2J2. Apixaban immodificato è il maggior componente farmaco correlato presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi in circolazione. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Compromissione renale

Non si è osservato alcun impatto della compromissione della funzionalità renale sul picco plasmatico di apixaban. C'è stato un aumento dell'esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, l'AUC di apixaban è aumentata del 36%, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L'emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg, ha diminuito l'AUC di apixaban del 14% nei soggetti con ESRD, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 mL/min. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

Compromissione epatica

In uno studio di confronto tra 8pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono risultate alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell'attività anti-Fattore Xa e dell'INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.

Anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti e nessuna differenza nella Cmax.

Sesso

L’esposizione all’apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Origine etnica e razza

I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un'analisi della farmacocinetica in pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I.

Peso corporeo

Rispetto all'esposizione all'apixaban in soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo

> 120 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% più elevata.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i vari endpoints PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani, non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Negli studi di tossicità a dose ripetuta gli effetti maggiori osservati sono stati quelli correlati all'azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all'aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poiché questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all'uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all'uomo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento:

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171)

Triacetina (E1518)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio-PVC/PVdC. Astucci da 14, 20, 28, 56, 60, 168 e 200 compresse rivestite con film. Blister alluminio-PVC/PVdC divisibile per dose singola da 100x1 compresse rivestite con film.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 18 maggio 2011

Data del rinnovo più recente: 14 gennaio 2016

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu

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