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Emselex (darifenacin hydrobromide) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoEmselex
Codice ATCG04BD10
Principio Attivodarifenacin hydrobromide
ProduttoreMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Emselex 7,5 mg compresse a rilascio prolungato

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 7,5 mg di darifenacina (come bromidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa a rilascio prolungato

Compressa bianca, rotonda, convessa, con inciso “DF” su un lato e “7.5”sul lato opposto.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumentata frequenza ed urgenza urinaria come può presentarsi nei pazienti adulti con sindrome della vescica iperattiva.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Adulti

La dose iniziale raccomandata è 7,5 mg al giorno. Dopo due settimane dall’inizio della terapia, i pazienti dovrebbero essere rivalutati. In pazienti che richiedono un maggiore sollievo dai sintomi, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno, in base alla risposta individuale.

Pazienti anziani (≥65 anni)

La dose iniziale raccomandata per gli anziani è 7,5 mg al giorno. Dopo due settimane dall’inizio della terapia, i pazienti dovrebbero essere rivalutati per quanto riguarda efficacia e sicurezza. In pazienti che hanno un accettabile profilo di tollerabilità ma richiedono un maggiore sollievo dai sintomi, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno, in base alla risposta individuale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’uso di Emselex non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Insufficienza renale

Non è necessario modificare la dose in pazienti con insufficienza renale. E’ necessario tuttavia essere prudenti nel trattamento di questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Non è necessario modificare la dose in pazienti con lieve insufficienza epatica (Child Pugh A). In questa popolazione di pazienti esiste tuttavia il rischio di una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con moderata insufficienza epatica (Child Pugh B) devono essere trattati solo se i benefici superano i rischi e la dose deve essere limitata a 7,5 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2). Emselex è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (Child Pugh C) (vedere paragrafo 4.3)

Pazienti in terapia concomitante con sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 o moderati inibitori del CYP3A4

In pazienti che assumono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 come paroxetina, terbinafina, chinidina e cimetidina, il trattamento deve iniziare con la dose di 7,5 mg. Per ottenere una migliore risposta clinica, la dose può essere elevata a 15 mg al giorno, se è ben tollerata. Si deve tuttavia prestare cautela.

In pazienti che assumono sostanze che sono moderati inibitori del CYP3A4 come fluconazolo, succo di pompelmo e eritromicina, la dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg al giorno. Per ottenere un miglioramento della risposta clinica, la dose può essere elevata a 15 mg al giorno, se è ben tollerata. Si deve tuttavia prestare cautela.

Modo di somministrazione

Emselex è per uso orale. Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, con liquidi. Possono essere assunte sia durante che lontano dai pasti e devono essere ingerite intere, senza essere masticate, divise o frantumate.

4.3Controindicazioni

Emselex è controindicato in pazienti con:

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

-Ritenzione urinaria

-Ritenzione gastrica

-Glaucoma ad angolo chiuso non controllato

-Miastenia grave

-Grave insufficienza epatica (Child Pugh C)

-Colite ulcerosa grave

-Megacolon tossico.

-Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Emselex deve essere somministrato con cautela a pazienti con neuropatia autonomica, ernia iatale, ostruzione significativa dell’efflusso vescicale, rischio di ritenzione urinaria, stipsi grave o disturbi gastrointestinali ostruttivi come la stenosi pilorica.

Emselex deve essere usato con cautela in pazienti in trattamento per glaucoma ad angolo stretto (vedere paragrafo 4.3).

Prima di iniziare il trattamento con Emselex devono essere considerate altre cause di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale). Se è presente un’infezione del tratto urinario, si deve instaurare un’appropriata terapia antibatterica.

Emselex deve essere utilizzato con cautela in pazienti con rischio di diminuita motilità gastrointestinale, reflusso gastroesofageo e/o che assumono in concomitanza medicinali che possono causare o esacerbare l’esofagite (come i bisfosfonati orali).

Sicurezza ed efficacia non sono ancora state stabilite in pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena.

Si deve prestare cautela nel prescrivere antimuscarinici a pazienti con malattie cardiache preesistenti.

Come con altri antimuscarinici, i pazienti devono essere informati di interrompere Emselex e rivolgersi immediatamente al medico nel caso manifestassero edema della lingua o della laringofaringe o difficoltà a respirare (vedere paragrafo 4.8).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla darifenacina

Il metabolismo della darifenacina è mediato principalmente dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 del citocromo P450. Gli inibitori di questi enzimi possono pertanto aumentare l’esposizione alla darifenacina.

Inibitori del CYP2D6

In pazienti che ricevono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina, terbinafina, cimetidina e chinidina) la dose iniziale raccomandata è 7,5 mg al giorno. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 15 mg al giorno per ottenere una migliore risposta clinica. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2D6 induce un aumento di esposizione (ad esempio del 33% con 20 mg di parossetina, ad una dose di darifenacina di 30 mg)

Inibitori del CYP3A4

La darifenacina non deve essere utilizzata insieme a potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3) come gli inibitori delle proteasi (ad esempio ritonavir), ketoconazolo e itraconazolo. Devono anche essere evitati i potenti inibitori della glicoproteina P come la ciclosporina ed il verapamil. La somministrazione concomitante di 7,5 mg di darifenacina con 400 mg di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 5 volte dell’AUC della darifenacina allo stato stazionario. In soggetti che sono deboli metabolizzatori, l’esposizione alla darifenacina è aumentata circa 10 volte. A causa di un maggiore contributo del CYP3A4 con dosi più elevate di darifenacina, è da attendersi un effetto anche più pronunciato quando ketoconazolo viene combinato a 15 mg di darifenacina.

Quando somministrata insieme a moderati inbitori del CYP3A4 come eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazolo e succo di pompelmo, la dose iniziale raccomandata di darifenacina deve essere di 7,5 mg al giorno. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 15 mg al giorno per ottenere una migliore risposta clinica. AUC24 and Cmax della darifenacina ad una dose di 30 mg al giorno in soggetti forti metaboloizzatori sono risultati del 95% e del 128% superiori quando l’eritromicina è stata somministrata insieme a darifenacina, rispetto a quando l’eritromicina (un moderato inibitore del CYP3A4) è stata assunta da sola.

Induttori enzimatici

E’ probabile che sostanze induttrici del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, barbiturici ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riducano le concentrazioni plasmatiche di darifenacina.

Effetti della darifenacina su altri medicinali

Substrati del CYP2D6

La darifenacina è un moderato inibitore dell’enzima CYP2D6. E’ necessario essere prudenti quando si somministra darifenacina in concomitanza a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6 e che hanno una finestra terapeutica ridotta, quali flecainide, tioridazina o antidepressivi triciclici come l’imipramina. Gli effetti della darifenacina sul metabolismo di substrati del CYP2D6 sono clinicamente rilevanti soprattutto su substrati del CYP2D6 che vengono dosati individualmente.

Substrati del CYP3A4

Il trattamento con darifenacina ha indotto un modesto aumento dell’esposizione al midazolam, substrato del CYP3A4. Tuttavia i dati disponibili non indicano che la darifenacina modifichi la clearance o la biodisponibilità di midazolam. Si può pertanto concludere che la somministrazione di darifenacina non modifica la farmacocinetica di substrati del CYP3A4 in vivo. L’interazione con midazolam non ha rilevanza clinica e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A4.

Warfarin

In pazienti in trattamento con warfarin deve essere continuato il monitoraggio terapeutico del tempo di protrombina. La somministrazione concomitante di darifenacina non altera l’effetto del warfarin sul tempo di protrombina.

Digossina

Il monitoraggio terapeutico della digossina deve essere effettuato all’inizio ed alla fine del trattamento con darifenacina, ed in occasione delle variazioni di dose. La somministrazione concomitante di 30 mg di darifenacina una volta al giorno (due volte la dose giornaliera raccomandata) e digossina alla stato stazionario ha determinato un leggero incremento dell’esposizione alla digossina (AUC: 16% e Cmax: 20%). E’ possibile che l’aumento di esposizione alla digossina possa essere causato dalla competizione tra darifenacina e digossina per la glicoproteina P. Altre interazioni correlate al trasportatore non possono essere escluse.

Agenti antimuscarinici

Come per qualsiasi altro agente antimuscarinico, l’uso concomitante di medicinali con proprietà antimuscariniche come ossibutinina, tolterodina e flavossato puo’ portare ad effetti terapeutici ed effetti collaterali più pronunciati. Può anche verificarsi il potenziamento degli effetti anticolinergici dei medicinali anti-parkinson e degli antidepressivi tricliclici, se gli agenti antimuscarinici sono usati in concomitanza con tali medicinali. Non sono tuttavia stati effettuati studi di interazione con medicinali anti-parkinson e antidepressivi triciclici.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Non sono disponibili dati di fertilità nell’uomo per la darifenacina. La darifenacina non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto o un qualsiasi effetto sugli organi riproduttivi di entrambi i sessi nel ratto e nel cane (per dettagli vedere il paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono essere informate della mancanza di dati sulla fertilità e Emselex deve essere somministrato solo dopo aver considerato i rischi ed i benefici individuali.

Gravidanza

E’ disponibile un numero limitato di dati sull’uso di darifenacina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità durante il parto (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Emselex non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

La darifenacina viene escreta nel latte dei ratti. Non è noto se la darifenacina sia escreta nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione di evitare di allattare o astenersi dalla terapia con Emselex durante l’allattamento si deve basare su un confronto del rischio e del beneficio.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’influenza di Emselex sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Come per altri agenti antimuscarinici, Emselex può provocare effetti come vertigini, visione offuscata, insonnia e sonnolenza. I pazienti che manifestano questi effetti collaterali non devono guidare o usare macchinari. Nel caso di Emselex questi effetti collaterali sono risultati essere non comuni.

4.8Effetti indesiderati

In accordo con il profilo farmacologico, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state secchezza delle fauci (rispettivamente 20,2% e 35% per le dosi di 7,5 mg e15 mg, 18,7% dopo titolazione flessibile della dose e 8% - 9% con placebo) e stipsi (rispettivamente 14,8% e 21% per le dosi di 7,5 mg e 15 mg, 20,9% dopo titolazione flessibile della dose e 5,4% - 7,9% con placebo). In generale, gli effetti anticolinergici sono dose dipendenti.

La percentuale di pazienti che hanno sospeso il trattamento a seguito di queste reazioni avverse è stata tuttavia bassa (per la darifenacina: secchezza delle fauci 0% - 0,9% e stipsi 0,6% - 2,2%, secondo le dosi; per il placebo: 0% e 0,3% per secchezza delle fauci e stipsi, rispettivamente).

Tabella 1: Reazioni avverse con Emselex 7,5 mg e 15 mg compresse a rilascio prolungato

Stima della frequenza: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Non comune

Infezione del tratto urinario

Disturbi psichiatrici

 

Non comune

Insonnia, pensiero anormale

Patologie del sistema nervoso

 

Comune

Cefalea

Non comune

Capogiri, alterazione del gusto, sonnolenza

Patologie dell'occhio

 

Comune

Secchezza degli occhi

Non comune

Visione anormale compresa visione offuscata

Patologie vascolari

 

Non comune

Ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Secchezza nasale

Non comune

Dispnea, tosse, rinite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune

Stipsi, bocca secca

Comune

Dolore addominale, nausea, dispepsia

Non comune

Flatulenza, diarrea, stomatite ulcerativa

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Rash, secchezza cutanea, prurito, iperidrosi

Non nota

Angioedema

Patologie renali e urinarie

 

Non comune

Ritenzione urinaria, disordini del tratto urinario, dolore

 

vescicale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

Disfunzione erettile, vaginite

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune

Edema periferico, astenia, edema facciale, edema

Esami diagnostici

 

Non comune

Aumento di aspartato aminotransferasi, aumento di

 

alanina aminotransferasi

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune

Traumatismo

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg sono riportate nella tabella precedente. Gran parte delle reazioni avverse sono state di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei pazienti non hanno portato ad interruzione del trattamento.

Il trattamento con Emselex potrebbe mascherare sintomi associati a disturbi alla cistifellea. Tuttavia, in pazienti trattati con darifenacina non c’è stata associazione tra il verificarsi di eventi avversi legati al sistema biliare e l’età avanzata.

L’incidenza di reazioni avverse con dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg è diminuita durante periodi di trattamento fino a 6 mesi. Una tendenza simile si è verificata per le percentuali di interruzione del trattamento.

Esperienza post-marketing

Nel corso dell’esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti eventi in associazione all’uso di darifenacina: reazioni di ipersensibilità generalizzata, incluso angioedema, umore depresso/alterazioni dell’umore, allucinazioni. Poiché questi eventi riportati spontaneamente provengono dall’esperienza post-marketing a livello mondiale, non è possibile determinarne la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici, Emselex è stato somministrato fino a dosi di 75 mg (5 volte la dose terapeutica massima). Le reazioni avverse più comuni sono state secchezza delle fauci, stipsi, cefalea, dispepsia e secchezza nasale. Tuttavia, il sovradosaggio di darifenacina può potenzialmente condurre a severi effetti anticolinergici e deve essere trattato di conseguenza. Il trattamento deve essere volto a fare regredire i sintomi anticolinergici sotto attento controllo medico. L’uso di agenti quali la fisostigmina può aiutare a fare regredire tali sintomi.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antispastico urinario, codice ATC: G04BD10.

La darifenacina è un antagonista selettivo del recettore muscarinico M3 (M3 SRA) in vitro. Il recettore M3 è il principale responsabile del controllo della contrazione del muscolo detrusore della vescica. Non è noto se questa selettività per il recettore M3 si traduca in un vantaggio clinico nel trattamento dei sintomi della vescica iperattiva.

Studi cistometrici effettuati in pazienti con contrazioni involontarie della vescica hanno evidenziato, dopo trattamento con darifenacina, un aumento della capacità della vescica, un aumento del volume soglia per contrazioni instabili ed una minore frequenza di contrazioni instabili del muscolo detrusore.

Il trattamento con Emselex somministrato a dosi di 7,5 mg and 15 mg al giorno è stato valutato in quattro studi clinici di fase III in doppio cieco, randomizzati e controllati, in pazienti di sesso maschile e femminile con sintomi di vescica iperattiva. Come riportato nella seguente Tabella 2, l’analisi dei dati aggregati di tre degli studi dimostra che il trattamento con Emselex sia 7,5 mg che 15 mg ha indotto un miglioramento statisticamente significativo verso placebo nell’endpoint primario, la riduzione degli episodi di incontinenza.

Tabella 2: Dati aggregati di analisi di tre studi clinici condotti per la valutazione di dosi fisse di Emselex 7,5 mg e 15 mg

Dose

N

 

Episodi di incontinenza settimanali

 

95% IC

Valore P2

 

 

Valore

 

Settimana 12

Variazione

 

Differenza

 

 

 

 

basale

 

(mediana)

dal valore

 

rispetto al

 

 

 

 

(mediana)

 

 

basale

 

placebo1

 

 

 

 

 

 

 

(mediana)

 

(mediana)

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

 

4,9

-8,8 (-68%)

 

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

una volta al giorno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

 

7,9

-7,0 (-54%)

 

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

una volta al giorno

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Stima Hodges Lehmann: differenza mediana rispetto al placebo nella variazione dal valore basale 2 Stratified Wilcoxon test per la differenza rispetto al placebo.

Emselex alle dosi di 7,5 mg e15 mg ha significativamente ridotto la severità ed il numero degli episodi di minzione urgente ed in generale il numero delle minzioni, aumentando significativamente rispetto al basale il volume medio di ciascuna minzione.

Rispetto al placebo, dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg sono state associate a miglioramenti statisticamente significativi e clinico di alcuni aspetti della qualità della vita misurati attraverso il questionario Kings Health, che includono l’effetto sull’incontinenza e sulle limitazioni nel comportamento sociale e di relazione.

Per entrambe le dosi di 7,5 mg e 15 mg, la riduzione mediana percentuale rispetto al valore basale nel numero degli episodi settimanali di incontinenza è risultata simile negli uomini e nelle donne. La differenza osservata rispetto al placebo in termini di percentuale e di riduzione assoluta degli episodi di incontinenza, è stata più bassa negli uomini rispetto alle donne.

L’effetto del trattamento con 7,5 mg e 15 mg di darifenacina sull’intervallo QT/QTc è stato valutato in uno studio su 179 adulti sani (44% uomini: 56% donne) di età compresa tra 18 e 65 anni, per 6 giorni (allo stato stazionario). A dosi terapeutiche e superiori, il trattamento con darifenacina non ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT/QTc rispetto al basale in confronto al placebo a esposizione massima a darifenacina.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La darifenacina è metabolizzata dal CYP3A4 e dal CYP2D6. A causa di differenze genetiche, circa il 7% dei caucasici è carente dell’enzima CYP2D6 e sono pertanto definiti deboli metabolizzatori.Una piccola percentuale della popolazione ha livelli elevati di enzima CYP2D6 (metabolizzatori ultraveloci). Se non diversamente specificato, le informazioni che seguono si riferiscono a soggetti con normale attività dell’enzima CYP2D6 (forti metabilizzatori).

Assorbimento

A causa di un importante metabolismo di primo passaggio, la darifenacina ha una biodisponibiltà del 15% e 19% circa, con dosi giornaliere rispettivamente di 7,5 mg e 15 mg allo atato stazionario. I livelli plasmatici massimi sono raggiunti circa 7 ore dopo la somministrazione delle compresse a rilascio prolungato e lo stato stazionario dei livelli plasmatici viene raggiunto dopo sei giorni di somministrazione. Allo stato stazionario, le fluttuazioni picco-valle nelle concentrazioni di darifenacina sono modeste (PTF: 0,87 per 7,5 mg e 0,76 per 15 mg) e pertanto livelli plasmatici terapeutici vengono mantenuti durante l’intero intervallo tra le dosi. Il cibo non ha effetto sulla farmacocinetica della darifenacina durante la somministrazione ripetuta di compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione

La darifenacina è una base lipofila e si lega per il 98% alle proteine plasmatiche (principalmente alla alfa-1-glicoproteina acida). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stimato essere di 163 litri.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, la darifenacina è ampiamente metabolizzata dal fegato.

La darifenacina viene metabolizzata in modo significativo nel fegato dai citocromi CYP3A4 e CYP2D6 e nella parete intestinale dal citocromo CYP3A4. Le tre principali vie metaboliche sono le seguenti:

monoidrossilazione dell’anello diidrobenzofuranico; apertura dell’anello diidrobenzofuranico e N-dealchilazione dell’azoto pirrolidinico.

I prodotti iniziali dell’idrossilazione e della N-dealchilazione costituiscono i principali metaboliti in circolo, ma nessuno contribuisce significativamente all’effetto clinico complessivo della darifenacina.

La farmacocinetica della darifenacina allo stato stazionatio è dose dipendente, a causa della saturazione dell’enzima CYP2D6.

Il raddoppio della dose di darifenacina da 7,5 mg a15 mg ha portato ad un aumento del 150% dell’esposizione allo stato stazionario. Questa dose dipendenza è probabilmente causata dalla saturazione del metabolismo catalizzato dal CYP2D6, insieme ad una certa saturazione del metabolismo nella parete intestinale mediato dal CYP3A4.

Eliminazione

Dopo somministrazione a volontari sani di una dose orale di darifenacina-14C in soluzione, circa il 60% della radioattività è stata rinvenuta nelle urine ed il 40% nelle feci. Solo una piccola percentuale della dose escreta era darifenacina non modificata (3%). La clearance stimata della darifenacina è di 40 litri/ora. L’emivita di eliminazione della darifenacina in seguito a somministrazione cronica è di circa 13-19 ore.

Speciali popolazioni di pazienti

Sesso

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’esposizione alla darifenacina negli uomini è inferiore del 23% rispetto alle donne (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione sui dati dei pazienti ha evidenziato una tendenza della clearance a diminuire con l’età (19% per decade, in base all’analisi farmacocinetica di popolazione di fase III di pazienti di età compresa tra 60 ed 89 anni). Vedere paragrafo 4.2.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica della darifenacina nella popolazione pediatrica non è stata valutata.

Deboli metabolizzatori CYP2D6

Il metabolismo della darifenacina in deboli metabolizzatori CYP2D6 è principalmente mediato dal CYP3A4. In uno studio di farmacocinetica, l’esposizione allo stato stazionario nei deboli metabolizzatori è risultata essere del 164%e del 99% più elevata durante il trattamento con rispettivamente 7,5 mg e 15 mg al giorno. Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase III ha tuttavia indicato che in media l’esposizione allo stato stazionario è del 66% più alta nei deboli metabolizzatori rispetto ai forti metabolizzatori. Si è evidenziata una considerevole sovrapposizione tra gli intervalli di esposizione nelle due popolazioni (vedere paragrafo 4.2)

Insufficienza renale

Un piccolo studio (n=24) condotto su soggetti con insufficienza renale di vario grado (clearance della creatinina tra 10 ml/min e 136 ml/min) trattati con 15 mg di darifenacina una volta al giorno sino allo stato stazionario non ha evidenziato alcuna relazione tra la funzionalità renale e la clearance della darifenacina (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della darifenacina è stata valutata in soggetti con insufficienza epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) trattati con 15 mg di darifenacina una volta al giorno sino allo stato stazionario. Una insufficienza epatica lieve non influenza la farmacocinetica della darifenacina. Il legame della darifenacina alle proteine è tuttavia influenzato da una moderata compromissione della funzionalità epatica. L’esposizione alla darifenacina libera è risultata essere 4,7 volte superiore nei

soggetti con insufficienza epatica moderata, rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Non vi sono stati effetti sulla fertilità nel ratto di sesso maschile e femminile trattato per via orale con dosi fino a

50 mg/kg/die (78 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla massima dose raccomandata per l’uomo [Maximum Recommended Human Dose, MRHD]). Non vi è stato alcun effetto sugli organi riproduttivi del cane in entrambi i sessi, trattato per 1 anno per via orale con dosi fino a 6 mg/kg/die (82 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD). Darifenacina non è risultata teratogena nel ratto e nel coniglio rispettivamente con dosi fino a 50 e 30 mg/kg/die. Nel ratto, alla dose di 50 mg/kg/die (59 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD) è stato osservato un ritardo nell’ossificazione delle vertebre caudali e sacrali. Nel coniglio, alla dose di 30 mg/kg/die (28 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD) sono state osservate tossicità per la madre e fetotossicità (aumento di perdite post impianto e diminuzione del numero di feti vitali per figliata). In studi peri e post-natale condotti nel ratto, con livelli di esposizione sistemica fino a 11 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD, sono stati osservati distocia, aumento delle morti fetali in utero e tossicità nello sviluppo post-natale (peso corporeo del cucciolo e principali tappe dello sviluppo).

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Calcio fosfato dibasico anidro

Ipromellosa

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Glicole polietilenico

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Talco

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparenti di PVC/CTFE/alluminio o di PVC/PVDC/alluminio in confezioni singole di astucci di cartone contenenti rispettivamente 7, 14, 28, 49, 56 o 98 compresse o in confezioni multiple contenenti 140 (10x14) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28,, rue Edward Steichen L-2540 Lussemburgo

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 22.10.2004

Data di ultimo rinnovo: 22.10.2009

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Emselex 15 mg compresse a rilascio prolungato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 15 mg di darifenacina (come bromidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa a rilascio prolungato

Compressa color pesca chiaro, rotonda, convessa, con inciso “DF” su un lato e “15”sul lato opposto.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumentata frequenza ed urgenza urinaria come può presentarsi nei pazienti adulti con sindrome della vescica iperattiva.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti

La dose iniziale raccomandata è 7,5 mg al giorno. Dopo due settimane dall’inizio della terapia, i pazienti dovrebbero essere rivalutati. In pazienti che richiedono un maggiore sollievo dai sintomi, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno, in base alla risposta individuale.

Pazienti anziani (≥65 anni)

La dose iniziale raccomandata per gli anziani è 7,5 mg al giorno. Dopo due settimane dall’inizio della terapia, i pazienti dovrebbero essere rivalutati per quanto riguarda efficacia e sicurezza. In pazienti che hanno un accettabile profilo di tollerabilità ma richiedono un maggiore sollievo dai sintomi, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno, in base alla risposta individuale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’uso di Emselex non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Insufficienza renale

Non è necessario modificare la dose in pazienti con insufficienza renale. E’ necessario tuttavia essere prudenti nel trattamento di questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Non è necessario modificare la dose in pazienti con lieve insufficienza epatica (Child Pugh A). In questa popolazione di pazienti esiste tuttavia il rischio di una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con moderata insufficienza epatica (Child Pugh B) devono essere trattati solo se i benefici superano i rischi e la dose deve essere limitata a 7,5 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2). Emselex è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (Child Pugh C) (vedere paragrafo 4.3)

Pazienti in terapia concomitante con sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 o moderati inibitori del CYP3A4

In pazienti che assumono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 come paroxetina, terbinafina, chinidina e cimetidina, il trattamento deve iniziare con la dose di 7,5 mg. Per ottenere una migliore risposta clinica, la dose può essere elevata a 15 mg al giorno, se è ben tollerata. Si deve tuttavia prestare cautela.

In pazienti che assumono sostanze che sono moderati inibitori del CYP3A4 come fluconazolo, succo di pompelmo e eritromicina, la dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg al giorno. Per ottenere un miglioramento della risposta clinica, la dose può essere elevata a 15 mg al giorno, se è ben tollerata. Si deve tuttavia prestare cautela.

Modo di somministrazione

Emselex è per uso orale. Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, con liquidi. Possono essere assunte sia durante che lontano dai pasti e devono essere ingerite intere, senza essere masticate, divise o frantumate.

4.3 Controindicazioni

Emselex è controindicato in pazienti con:

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

-Ritenzione urinaria

-Ritenzione gastrica

-Glaucoma ad angolo chiuso non controllato

-Miastenia grave

-Grave insufficienza epatica (Child Pugh C)

-Colite ulcerosa grave

-Megacolon tossico.

-Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Emselex deve essere somministrato con cautela a pazienti con neuropatia autonomica, ernia iatale, ostruzione significativa dell’efflusso vescicale, rischio di ritenzione urinaria, stipsi grave o disturbi gastrointestinali ostruttivi come la stenosi pilorica.

Emselex deve essere usato con cautela in pazienti in trattamento per glaucoma ad angolo stretto (vedere paragrafo 4.3).

Prima di iniziare il trattamento con Emselex devono essere considerate altre cause di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale). Se è presente un’infezione del tratto urinario, si deve instaurare un’appropriata terapia antibatterica.

Emselex deve essere utilizzato con cautela in pazienti con rischio di diminuita motilità gastrointestinale, reflusso gastroesofageo e/o che assumono in concomitanza medicinali che possono causare o esacerbare l’esofagite (come i bisfosfonati orali).

Sicurezza ed efficacia non sono ancora state stabilite in pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena.

Si deve prestare cautela nel prescrivere antimuscarinici a pazienti con malattie cardiache preesistenti.

Come con altri antimuscarinici, i pazienti devono essere informati di interrompere Emselex e rivolgersi immediatamente al medico nel caso manifestassero edema della lingua o della laringofaringe o difficoltà a respirare (vedere paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla darifenacina

Il metabolismo della darifenacina è mediato principalmente dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 del citocromo P450. Gli inibitori di questi enzimi possono pertanto aumentare l’esposizione alla darifenacina.

Inibitori del CYP2D6

In pazienti che ricevono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina, terbinafina, cimetidina e chinidina) la dose iniziale raccomandata è 7,5 mg al giorno. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 15 mg al giorno per ottenere una migliore risposta clinica. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2D6 induce un aumento di esposizione (ad esempio del 33% con 20 mg di parossetina, ad una dose di darifenacina di 30 mg)

Inibitori del CYP3A4

La darifenacina non deve essere utilizzata insieme a potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3) come gli inibitori delle proteasi (ad esempio ritonavir), ketoconazolo e itraconazolo. Devono anche essere evitati i potenti inibitori della glicoproteina P come la ciclosporina ed il verapamil. La somministrazione concomitante di 7,5 mg di darifenacina con 400 mg di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 5 volte dell’AUC della darifenacina allo stato stazionario. In soggetti che sono deboli metabolizzatori, l’esposizione alla darifenacina è aumentata circa 10 volte. A causa di un maggiore contributo del CYP3A4 con dosi più elevate di darifenacina, è da attendersi un effetto anche più pronunciato quando ketoconazolo viene combinato a 15 mg di darifenacina.

Quando somministrata insieme a moderati inbitori del CYP3A4 come eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazolo e succo di pompelmo, la dose iniziale raccomandata di darifenacina deve essere di 7,5 mg al giorno. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 15 mg al giorno per ottenere una migliore risposta clinica. AUC24 and Cmax della darifenacina ad una dose di 30 mg al giorno in soggetti forti metaboloizzatori sono risultati del 95% e del 128% superiori quando l’eritromicina è stata somministrata insieme a darifenacina, rispetto a quando l’eritromicina (un moderato inibitore del CYP3A4) è stata assunta da sola.

Induttori enzimatici

E’ probabile che sostanze induttrici del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, barbiturici ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riducano le concentrazioni plasmatiche di darifenacina.

Effetti della darifenacina su altri medicinali

Substrati del CYP2D6

La darifenacina è un moderato inibitore dell’enzima CYP2D6. E’ necessario essere prudenti quando si somministra darifenacina in concomitanza a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6 e che hanno una finestra terapeutica ridotta, quali flecainide, tioridazina o antidepressivi triciclici come l’imipramina. Gli effetti della darifenacina sul metabolismo di substrati del CYP2D6 sono clinicamente rilevanti soprattutto su substrati del CYP2D6 che vengono dosati individualmente.

Substrati del CYP3A4

Il trattamento con darifenacina ha indotto un modesto aumento dell’esposizione al midazolam, substrato del CYP3A4. Tuttavia i dati disponibili non indicano che la darifenacina modifichi la clearance o la biodisponibilità di midazolam. Si può pertanto concludere che la somministrazione di darifenacina non modifica la farmacocinetica di substrati del CYP3A4 in vivo. L’interazione con midazolam non ha rilevanza clinica e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A4.

Warfarin

In pazienti in trattamento con warfarin deve essere continuato il monitoraggio terapeutico del tempo di protrombina. La somministrazione concomitante di darifenacina non altera l’effetto del warfarin sul tempo di protrombina.

Digossina

Il monitoraggio terapeutico della digossina deve essere effettuato all’inizio ed alla fine del trattamento con darifenacina, ed in occasione delle variazioni di dose. La somministrazione concomitante di 30 mg di darifenacina una volta al giorno (due volte la dose giornaliera raccomandata) e digossina alla stato stazionario ha determinato un leggero incremento dell’esposizione alla digossina (AUC: 16% e Cmax: 20%). E’ possibile che l’aumento di esposizione alla digossina possa essere causato dalla competizione tra darifenacina e digossina per la glicoproteina P. Altre interazioni correlate al trasportatore non possono essere escluse.

Agenti antimuscarinici

Come per qualsiasi altro agente antimuscarinico, l’uso concomitante di medicinali con proprietà antimuscariniche come ossibutinina, tolterodina e flavossato puo’ portare ad effetti terapeutici ed effetti collaterali più pronunciati. Può anche verificarsi il potenziamento degli effetti anticolinergici dei medicinali anti-parkinson e degli antidepressivi tricliclici, se gli agenti antimuscarinici sono usati in concomitanza con tali medicinali. Non sono tuttavia stati effettuati studi di interazione con medicinali anti-parkinson e antidepressivi triciclici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Non sono disponibili dati di fertilità nell’uomo per la darifenacina. La darifenacina non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto o un qualsiasi effetto sugli organi riproduttivi di entrambi i sessi nel ratto e nel cane (per dettagli vedere il paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono essere informate della mancanza di dati sulla fertilità e Emselex deve essere somministrato solo dopo aver considerato i rischi ed i benefici individuali.

Gravidanza

E’ disponibile un numero limitato di dati sull’uso di darifenacina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità durante il parto (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Emselex non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

La darifenacina viene escreta nel latte dei ratti. Non è noto se la darifenacina sia escreta nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione di evitare di allattare o astenersi dalla terapia con Emselex durante l’allattamento si deve basare su un confronto del rischio e del beneficio.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’influenza di Emselex sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Come per altri agenti antimuscarinici, Emselex può provocare effetti come vertigini, visione offuscata, insonnia e sonnolenza. I pazienti che manifestano questi effetti collaterali non devono guidare o usare macchinari. Nel caso di Emselex questi effetti collaterali sono risultati essere non comuni.

4.8 Effetti indesiderati

In accordo con il profilo farmacologico, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state secchezza delle fauci (rispettivamente 20,2% e 35% per le dosi di 7,5 mg e15 mg, 18,7% dopo titolazione flessibile della dose e 8% - 9% con placebo) e stipsi (rispettivamente 14,8% e 21% per le dosi di 7,5 mg e 15 mg, 20,9% dopo titolazione flessibile della dose e 5,4% - 7,9% con placebo). In generale, gli effetti anticolinergici sono dose dipendenti.

La percentuale di pazienti che hanno sospeso il trattamento a seguito di queste reazioni avverse è stata tuttavia bassa (per la darifenacina: secchezza delle fauci 0% - 0,9% e stipsi 0,6% - 2,2%, secondo le dosi; per il placebo: 0% e 0,3% per secchezza delle fauci e stipsi, rispettivamente).

Tabella 1: Reazioni avverse con Emselex 7,5 mg e 15 mg compresse a rilascio prolungato

Stima della frequenza: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Non comune

Infezione del tratto urinario

Disturbi psichiatrici

 

Non comune

Insonnia, pensiero anormale

Patologie del sistema nervoso

 

Comune

Cefalea

Non comune

Capogiri, alterazione del gusto, sonnolenza

Patologie dell'occhio

 

Comune

Secchezza degli occhi

Non comune

Visione anormale compresa visione offuscata

Patologie vascolari

 

Non comune

Ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Secchezza nasale

Non comune

Dispnea, tosse, rinite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune

Stipsi, bocca secca

Comune

Dolore addominale, nausea, dispepsia

Non comune

Flatulenza, diarrea, stomatite ulcerativa

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Rash, secchezza cutanea, prurito, iperidrosi

Non nota

Angioedema

Patologie renali e urinarie

 

Non comune

Ritenzione urinaria, disordini del tratto urinario, dolore

 

vescicale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

Disfunzione erettile, vaginite

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune

Edema periferico, astenia, edema facciale, edema

Esami diagnostici

 

Non comune

Aumento di aspartato aminotransferasi, aumento di

 

alanina aminotransferasi

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune

Traumatismo

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg sono riportate nella tabella precedente. Gran parte delle reazioni avverse sono state di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei pazienti non hanno portato ad interruzione del trattamento.

Il trattamento con Emselex potrebbe mascherare sintomi associati a disturbi alla cistifellea. Tuttavia, in pazienti trattati con darifenacina non c’è stata associazione tra il verificarsi di eventi avversi legati al sistema biliare e l’età avanzata.

L’incidenza di reazioni avverse con dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg è diminuita durante periodi di trattamento fino a 6 mesi. Una tendenza simile si è verificata per le percentuali di interruzione del trattamento.

Esperienza post-marketing

Nel corso dell’esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti eventi in associazione all’uso di darifenacina: reazioni di ipersensibilità generalizzata, incluso angioedema, umore depresso/alterazioni dell’umore, allucinazioni. Poiché questi eventi riportati spontaneamente provengono dall’esperienza post-marketing a livello mondiale, non è possibile determinarne la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, Emselex è stato somministrato fino a dosi di 75 mg (5 volte la dose terapeutica massima). Le reazioni avverse più comuni sono state secchezza delle fauci, stipsi, cefalea, dispepsia e secchezza nasale. Tuttavia, il sovradosaggio di darifenacina può potenzialmente condurre a severi effetti anticolinergici e deve essere trattato di conseguenza. Il trattamento deve essere volto a fare regredire i sintomi anticolinergici sotto attento controllo medico. L’uso di agenti quali la fisostigmina può aiutare a fare regredire tali sintomi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antispastico urinario, codice ATC: G04BD10.

La darifenacina è un antagonista selettivo del recettore muscarinico M3 (M3 SRA) in vitro. Il recettore M3 è il principale responsabile del controllo della contrazione del muscolo detrusore della vescica. Non è noto se questa selettività per il recettore M3 si traduca in un vantaggio clinico nel trattamento dei sintomi della vescica iperattiva.

Studi cistometrici effettuati in pazienti con contrazioni involontarie della vescica hanno evidenziato, dopo trattamento con darifenacina, un aumento della capacità della vescica, un aumento del volume soglia per contrazioni instabili ed una minore frequenza di contrazioni instabili del muscolo detrusore.

Il trattamento con Emselex somministrato a dosi di 7,5 mg and 15 mg al giorno è stato valutato in quattro studi clinici di fase III in doppio cieco, randomizzati e controllati, in pazienti di sesso maschile e femminile con sintomi di vescica iperattiva. Come riportato nella seguente Tabella 2, l’analisi dei dati aggregati di tre degli studi dimostra che il trattamento con Emselex sia 7,5 mg che 15 mg ha indotto un miglioramento statisticamente significativo verso placebo nell’endpoint primario, la riduzione degli episodi di incontinenza.

Tabella 2: Dati aggregati di analisi di tre studi clinici condotti per la valutazione di dosi fisse di Emselex 7,5 mg e 15 mg

Dose

N

 

Episodi di incontinenza settimanali

 

95% IC

Valore P2

 

 

Valore

 

Settimana 12

Variazione

 

Differenza

 

 

 

 

basale

 

(mediana)

dal valore

 

rispetto al

 

 

 

 

(mediana)

 

 

basale

 

placebo1

 

 

 

 

 

 

 

(mediana)

 

(mediana)

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

 

4,9

-8,8 (-68%)

 

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

una volta al giorno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

 

7,9

-7,0 (-54%)

 

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

una volta al giorno

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Stima Hodges Lehmann: differenza mediana rispetto al placebo nella variazione dal valore basale 2 Stratified Wilcoxon test per la differenza rispetto al placebo.

Emselex alle dosi di 7,5 mg e15 mg ha significativamente ridotto la severità ed il numero degli episodi di minzione urgente ed in generale il numero delle minzioni, aumentando significativamente rispetto al basale il volume medio di ciascuna minzione.

Rispetto al placebo, dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg sono state associate a miglioramenti statisticamente significativi e clinico di alcuni aspetti della qualità della vita misurati attraverso il questionario Kings Health, che includono l’effetto sull’incontinenza e sulle limitazioni nel comportamento sociale e di relazione.

Per entrambe le dosi di 7,5 mg e 15 mg, la riduzione mediana percentuale rispetto al valore basale nel numero degli episodi settimanali di incontinenza è risultata simile negli uomini e nelle donne. La differenza osservata rispetto al placebo in termini di percentuale e di riduzione assoluta degli episodi di incontinenza, è stata più bassa negli uomini rispetto alle donne.

L’effetto del trattamento con 7,5 mg e 15 mg di darifenacina sull’intervallo QT/QTc è stato valutato in uno studio su 179 adulti sani (44% uomini: 56% donne) di età compresa tra 18 e 65 anni, per 6 giorni (allo stato stazionario). A dosi terapeutiche e superiori, il trattamento con darifenacina non ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT/QTc rispetto al basale in confronto al placebo a esposizione massima a darifenacina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La darifenacina è metabolizzata dal CYP3A4 e dal CYP2D6. A causa di differenze genetiche, circa il 7% dei caucasici è carente dell’enzima CYP2D6 e sono pertanto definiti deboli metabolizzatori.Una piccola percentuale della popolazione ha livelli elevati di enzima CYP2D6 (metabolizzatori ultraveloci). Se non diversamente specificato, le informazioni che seguono si riferiscono a soggetti con normale attività dell’enzima CYP2D6 (forti metabilizzatori).

Assorbimento

A causa di un importante metabolismo di primo passaggio, la darifenacina ha una biodisponibiltà del 15% e 19% circa, con dosi giornaliere rispettivamente di 7,5 mg e 15 mg allo atato stazionario. I livelli plasmatici massimi sono raggiunti circa 7 ore dopo la somministrazione delle compresse a rilascio prolungato e lo stato stazionario dei livelli plasmatici viene raggiunto dopo sei giorni di somministrazione. Allo stato stazionario, le fluttuazioni picco-valle nelle concentrazioni di darifenacina sono modeste (PTF: 0,87 per 7,5 mg e 0,76 per 15 mg) e pertanto livelli plasmatici terapeutici vengono mantenuti durante l’intero intervallo tra le dosi. Il cibo non ha effetto sulla farmacocinetica della darifenacina durante la somministrazione ripetuta di compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione

La darifenacina è una base lipofila e si lega per il 98% alle proteine plasmatiche (principalmente alla alfa-1-glicoproteina acida). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stimato essere di 163 litri.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, la darifenacina è ampiamente metabolizzata dal fegato.

La darifenacina viene metabolizzata in modo significativo nel fegato dai citocromi CYP3A4 e CYP2D6 e nella parete intestinale dal citocromo CYP3A4. Le tre principali vie metaboliche sono le seguenti:

monoidrossilazione dell’anello diidrobenzofuranico; apertura dell’anello diidrobenzofuranico e N-dealchilazione dell’azoto pirrolidinico.

I prodotti iniziali dell’idrossilazione e della N-dealchilazione costituiscono i principali metaboliti in circolo, ma nessuno contribuisce significativamente all’effetto clinico complessivo della darifenacina.

La farmacocinetica della darifenacina allo stato stazionatio è dose dipendente, a causa della saturazione dell’enzima CYP2D6.

Il raddoppio della dose di darifenacina da 7,5 mg a15 mg ha portato ad un aumento del 150% dell’esposizione allo stato stazionario. Questa dose dipendenza è probabilmente causata dalla saturazione del metabolismo catalizzato dal CYP2D6, insieme ad una certa saturazione del metabolismo nella parete intestinale mediato dal CYP3A4.

Eliminazione

Dopo somministrazione a volontari sani di una dose orale di darifenacina-14C in soluzione, circa il 60% della radioattività è stata rinvenuta nelle urine ed il 40% nelle feci. Solo una piccola percentuale della dose escreta era darifenacina non modificata (3%). La clearance stimata della darifenacina è di 40 litri/ora. L’emivita di eliminazione della darifenacina in seguito a somministrazione cronica è di circa 13-19 ore.

Speciali popolazioni di pazienti

Sesso

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’esposizione alla darifenacina negli uomini è inferiore del 23% rispetto alle donne (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione sui dati dei pazienti ha evidenziato una tendenza della clearance a diminuire con l’età (19% per decade, in base all’analisi farmacocinetica di popolazione di fase III di pazienti di età compresa tra 60 ed 89 anni). Vedere paragrafo 4.2.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica della darifenacina nella popolazione pediatrica non è stata valutata.

Deboli metabolizzatori CYP2D6

Il metabolismo della darifenacina in deboli metabolizzatori CYP2D6 è principalmente mediato dal CYP3A4. In uno studio di farmacocinetica, l’esposizione allo stato stazionario nei deboli metabolizzatori è risultata essere del 164%e del 99% più elevata durante il trattamento con rispettivamente 7,5 mg e 15 mg al giorno. Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase III ha tuttavia indicato che in media l’esposizione allo stato stazionario è del 66% più alta nei deboli metabolizzatori rispetto ai forti metabolizzatori. Si è evidenziata una considerevole sovrapposizione tra gli intervalli di esposizione nelle due popolazioni (vedere paragrafo 4.2)

Insufficienza renale

Un piccolo studio (n=24) condotto su soggetti con insufficienza renale di vario grado (clearance della creatinina tra 10 ml/min e 136 ml/min) trattati con 15 mg di darifenacina una volta al giorno sino allo stato stazionario non ha evidenziato alcuna relazione tra la funzionalità renale e la clearance della darifenacina (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della darifenacina è stata valutata in soggetti con insufficienza epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) trattati con 15 mg di darifenacina una volta al giorno sino allo stato stazionario. Una insufficienza epatica lieve non influenza la farmacocinetica della darifenacina. Il legame della darifenacina alle proteine è tuttavia influenzato da una moderata compromissione della funzionalità epatica. L’esposizione alla darifenacina libera è risultata essere 4,7 volte superiore nei

soggetti con insufficienza epatica moderata, rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Non vi sono stati effetti sulla fertilità nel ratto di sesso maschile e femminile trattato per via orale con dosi fino a

50 mg/kg/die (78 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla massima dose raccomandata per l’uomo [Maximum Recommended Human Dose, MRHD]). Non vi è stato alcun effetto sugli organi riproduttivi del cane in entrambi i sessi, trattato per 1 anno per via orale con dosi fino a 6 mg/kg/die (82 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD). Darifenacina non è risultata teratogena nel ratto e nel coniglio rispettivamente con dosi fino a 50 e 30 mg/kg/die. Nel ratto, alla dose di 50 mg/kg/die (59 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD) è stato osservato un ritardo nell’ossificazione delle vertebre caudali e sacrali. Nel coniglio, alla dose di 30 mg/kg/die (28 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD) sono state osservate tossicità per la madre e fetotossicità (aumento di perdite post impianto e diminuzione del numero di feti vitali per figliata). In studi peri e post-natale condotti nel ratto, con livelli di esposizione sistemica fino a 11 volte l’AUC0-24h della concentrazione plasmatica libera alla MRHD, sono stati osservati distocia, aumento delle morti fetali in utero e tossicità nello sviluppo post-natale (peso corporeo del cucciolo e principali tappe dello sviluppo).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Calcio fosfato dibasico anidro

Ipromellosa

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Glicole polietilenico

Ipromellosa

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparenti di PVC/CTFE/alluminio o di PVC/PVDC/alluminio in confezioni singole di astucci di cartone contenenti rispettivamente 7, 14, 28, 49, 56 o 98 compresse o in confezioni multiple contenenti 140 (10x14) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lussemburgo

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 22.10.2004

Data di ultimo rinnovo: 22.10.2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

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