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Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoEvotaz
Codice ATCJ05AR
Principio Attivoatazanavir sulfate / cobicistat
ProduttoreBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

EVOTAZ 300 mg/150 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene atazanavir solfato corrispondente a 300 mg di atazanavir e 150 mg di cobicistat.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, rosa, ovale, biconvessa, di dimensioni di circa 19 mm x 10,4 mm, impressa con "3641" su un lato e liscia sull'altro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

EVOTAZ è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di soggetti adulti infetti da HIV-1 senza mutazioni note associate a resistenza ad atazanavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di EVOTAZ è di una compressa, assunta per via orale con il cibo, una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Raccomandazioni per le dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di EVOTAZ entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano appena possibile la dose prescritta di EVOTAZ insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Siccome l’eliminazione renale di cobicistat e di atazanavir è molto limitata, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di EVOTAZ per i pazienti con compromissione renale.

EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina senza compromettere l'effettiva funzione glomerulare renale. EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se un eventuale farmaco co-somministrato (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil o adefovir) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina. (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l'uso di EVOTAZ in pazienti con compromissione epatica.

Atazanavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico. Atazanavir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh). Tuttavia, atazanavir non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata (Classe B di Child-Pugh) a severa (Classe C di Child-Pugh). Non sono necessari aggiustamenti della dose di cobicistat in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Cobicistat non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e non è raccomandato in questi pazienti.

EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve. EVOTAZ non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

EVOTAZ non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problematiche di sicurezza soprattutto considerando il potenziale rischio di kernicterus associato con il componente atazanavir.

La sicurezza e l'efficacia di EVOTAZ nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

EVOTAZ deve essere assunto per bocca con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera e non deve essere masticata, spezzata, divisa o frantumata.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con i seguenti medicinali che sono forti induttori dell'isoforma CYP3A4 del citocromo P450 per il potenziale rischio di perdita dell'effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (antiepilettici)

erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (preparazione a base di piante medicinali)

rifampicina (antimicobatterico)

Co-somministrazione con i seguenti medicinali per il potenziale rischio di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

sildenafil - quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare (per la co-somministrazione nel trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5), avanafil (inibitori della PDE5)

simvastatina e lovastatina (inibitori della HMG-CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

substrati di CYP3A4 o isoforma UGT1A1 della UDP-glucuronil transferasi con finestre terapeutiche ristrette:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa-1-adrenergici)

amiodarone, bepridil, dronedarone, chinidina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antistaminici)

cisapride (regolatore della motilità gastrointestinale)

derivati dell'ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

pimozide, quetiapina (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (inibitore dell'aggregazione piastrinica)

triazolam, midazolam somministrato per via orale (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)

Compromissione epatica da moderata a severa.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

La scelta di EVOTAZ in pazienti adulti si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica

L'uso di EVOTAZ è controindicato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Atazanavir

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La sicurezza e l'efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente o i pazienti con epatite cronica attiva hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Cobicistat

Cobicistat non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Classe C di Child- Pugh).

Compromissione renale

EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Effetti sulla clearance stimata della creatinina

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, che porta alla riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando EVOTAZ è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co- somministrati. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se uno o più medicinali co-somministrati richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil o adefovir; vedere

paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Poiché atazanavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Attualmente non sono disponibili dati idonei per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata ad un aumento del rischio di reazioni avverse renali rispetto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con atazanavir, un componente di EVOTAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), EVOTAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere EVOTAZ in associazione a medicinali che hanno la capacità potenziale di allungare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Pazienti emofiliaci

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità di un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, atazanavir ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con

EVOTAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a EVOTAZ, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione di EVOTAZ ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Colelitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o ad insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir, un componente di EVOTAZ.

In pazienti trattati con atazanavir, sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con EVOTAZ o con qualsiasi altro medicinale contenente atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash severo.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dall'interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di EVOTAZ, il trattamento con EVOTAZ non può essere ripreso.

Co-somministrazione con medicinali antiretrovirali

EVOTAZ è indicato con altri antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1. EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti gli stessi principi attivi, inclusi atazanavir, cobicistat o con le combinazioni a dose fissa contenenti cobicistat. EVOTAZ non deve essere usato in associazione ad un altro antiretrovirale che richiede un potenziamento farmacocinetico (ad es. un altro inibitore delle proteasi o elvitegravir) poiché non sono state stabilite raccomandazioni sulla posologia per tali combinazioni e poiché l'associazione può determinare concentrazioni plasmatiche ridotte di atazanavir e/o degli altri antiretrovirali con conseguente perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di EVOTAZ con altri inibitori delle proteasi non è raccomandata. Poiché atazanavir è un componente di EVOTAZ, la co-somministrazione di EVOTAZ con nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

EVOTAZ non deve essere utilizzato in associazione a ritonavir o a medicinali contenenti ritonavir a causa degli effetti farmacologici simili di cobicistat e ritonavir sul CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Cobicistat è un potente inibitore non reattivo del CYP3A ed è un substrato di CYP3A. La co-somministrazione di EVOTAZ e dei medicinali induttori del CYP3A4 è controindicata o non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) perché, oltre alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir a causa dell'induzione del CYP3A4, le ridotte concentrazioni plasmatiche di cobicistat possono dare origine a livelli plasmatici di cobicistat insufficienti ad ottenere un idoneo potenziamento farmacologico di atazanavir.

Con la co-somministrazione di cobicistat si osserva un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A (incluso atazanavir). Più alte concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati possono portare ad un aumento o ad un prolungamento degli effetti terapeutici o a reazioni avverse. Per i medicinali metabolizzati da CYP3A, tale aumento delle concentrazioni plasmatiche può potenzialmente indurre eventi severi, potenzialmente pericolosi per la vita o fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che inibiscono il CYP3A può ridurre la clearance di atazanavir e cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir e cobicistat (vedere paragrafo 4.5).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da atazanavir potenziato con ritonavir a EVOTAZ, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con EVOTAZ, in particolare se le dosi di un medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l'uso di ritonavir come potenziatore farmacologico (vedere paragrafo 4.5).

Cobicistat è un debole inibitore del CYP2D6 ed è metabolizzato, in misura minore, da CYP2D6. La co-somministrazione con EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2D6 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Poiché atazanavir è un componente di EVOTAZ, l'associazione di EVOTAZ e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile

Deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil o avanafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono EVOTAZ.

Si prevede che la co-somministrazione di EVOTAZ con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare ad eventi avversi associati alla PDE5, quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo ed EVOTAZ non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

L'utilizzo concomitante di EVOTAZ e fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di EVOTAZ con warfarin può causare un sanguinamento grave e/o potenzialmente fatale a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di warfarin e si raccomanda di monitorare l'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di EVOTAZ e degli inibitori della pompa protonica (PPI) non è raccomandata a in quanto l’uso dei PPI aumenta il aumenta il pH intragastrico e di conseguenza si riduce la solubilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5).

Misure contraccettive

Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia di EVOTAZ con i contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5). Devono essere prese in considerazione forme di contraccezione alternative (non ormonali) (vedere paragrafo 4.6).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Non sono stati effettuati studi d'interazione per EVOTAZ. EVOTAZ contiene atazanavir e cobicistat e pertanto qualsiasi interazione identificata con i singoli principi attivi può verificarsi anche con EVOTAZ.

Meccanismi complessi o sconosciuti di interazione farmacologica non consentono di estrapolare le interazioni farmacologiche di ritonavir a determinate interazioni farmacologiche di cobicistat. Pertanto, le raccomandazioni fornite per l'uso concomitante di atazanavir ed altri medicinali possono differire a seconda che atazanavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. In particolare, atazanavir potenziato con cobicistat è più sensibile per l'induzione del CYP3A (vedere paragrafo 4.3 e Tabella delle Interazioni). Si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l'esposizione ad atazanavir/cobicistat Atazanavir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.

Cobicistat è un substrato del CYP3A ed è metabolizzato in misura minore dal CYP2D6.

Uso concomitante controindicato

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di S. Giovanni [ Hypericum perforatum]) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat causando perdita dell'effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Uso concomitante non raccomandato

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali contenenti ritonavir o cobicistat, che sono potenti inibitori del CYP3A, può portare ad un aumento del potenziamento e della concentrazione plasmatica di atazanavir.

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che inibiscono CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo (vedere Tabella 1).

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono induttori da moderati a deboli del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat, con perdita dell'effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, etravirina, nevirapina, efavirenz, boceprevir, fluticasone e bosentan (vedere Tabella 1).

Medicinali che possono essere influenzati da atazanavir/cobicistat

Atazanavir è un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1. Atazanavir è un inibitore da debole a moderato del CYP2C8. Atazanavir non ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo o di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da CYP3A4.

Cobicistat è un potente inibitore non reattivo del CYP3A ed un debole inibitore del CYP2D6. Cobicistat inibisce le proteine di trasporto P-glicoproteina (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3.

Non ci si attende che cobicistat inibisca CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.

Non ci si attende che cobicistat induca CYP3A4 o P-gp. A differenza di ritonavir, cobicistat non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.

Uso concomitante controindicato

La co-somministrazione con Evotaz di medicinali che sono substrati di CYP3A e hanno indici terapeutici stretti e per i quali la presenza di concentrazioni plasmatiche elevate è associata ad eventi gravi e/o potenzialmente fatali è controindicata. Questi medicinali sono alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, colchicina, dronedarone, derivati dell'ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, midazolam per via orale, pimozide, quetiapina, chinidina, simvastatina, sildenafil (quando usato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare), avanafil, lidocaina sistemica, ticagrelor, terfenadina e triazolam (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Ci si attende un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati da CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 e/o UGT1A1 quando sono co-somministrati con EVOTAZ. La co- somministrazione di EVOTAZ in pazienti che ricevono medicinali che sono substrati delle proteine di trasporto P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3, può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.4). Non si attendono interazioni clinicamente significative tra EVOTAZ ed i substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra EVOTAZ e altri medicinali sono elencate nella Tabella 1 che segue (l'incremento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓", nessuna variazione con "↔"). Le raccomandazioni presentate nella Tabella 1 si basano su studi di interazione farmacologica di atazanavir non potenziato, atazanavir potenziato con ritonavir, cobicistat o su interazioni previste a causa della ampiezza attesa dell'interazione e del potenziale di reazioni avverse gravi o della perdita di efficacia di EVOTAZ. Se disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi nella Tabella 1 sono stati condotti in soggetti sani, a meno che non sia indicato diversamente.

Tabella 1: Interazioni tra EVOTAZ ed altri medicinali

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

ANTI-RETROVIRALI

Inibitori delle proteasi: EVOTAZ in associazione con altri inibitori delle proteasi non è raccomandato poiché la co-somministrazione potrebbe non fornire un'esposizione adeguata agli inibitori delle proteasi.

Indinavir

Indinavir è associato a

La co-somministrazione di

 

iperbilirubinemia indiretta non

EVOTAZ e indinavir non è

 

coniugata dovuta all'inibizione di

raccomandata (vedere

 

UGT.

paragrafo 4.4).

Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)

 

 

 

 

Lamivudina 150 mg BID +

Non è stato osservato alcun

Sulla base di questi risultati e poiché

zidovudina 300 mg BID

effetto significativo sulle

non si prevede che cobicistat abbia

(atazanavir 400 mg QD)

concentrazioni di lamivudina e

un impatto significativo sulla

 

zidovudina quando co-

farmacocinetica degli NRTI, non si

 

somministrate con atazanavir.

ritiene che la co-somministrazione

 

 

di EVOTAZ con questi medicinali

 

 

ne alteri significativamente

 

 

l'esposizione.

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Didanosina (compresse tamponate)

Atazanavir, somministrazione

Didanosina deve essere presa a

200 mg/stavudina 40 mg, ambedue

simultanea con ddI+d4T (a

digiuno 2 ore dopo EVOTAZ preso

in unica dose

digiuno)

con il cibo. Non si ritiene che la co-

(atazanavir 400 mg in unica dose)

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

somministrazione di EVOTAZ con

 

↓79%)

stavudina alteri significativamente

 

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

l'esposizione alla stavudina.

 

↓82%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

 

 

↓73%)

 

 

Atazanavir, dosato 1 ora dopo

 

 

ddI+d4T (a digiuno)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Le concentrazioni di atazanavir

 

 

sono state grandemente diminuite

 

 

quando è stato co-somministrato

 

 

con didanosina (compresse

 

 

tamponate) e stavudina.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

una ridotta solubilità di

 

 

atazanavir con aumento del pH

 

 

dovuto alla presenza dell'anti

 

 

acido nelle compresse tamponate

 

 

di didanosina.

 

 

Non è stato osservato alcun

 

 

effetto significativo sulle

 

 

concentrazioni di didanosina e

 

 

stavudina.

 

Didanosina (capsule

Didanosina (con il cibo)

 

gastroresistenti) 400 mg in unica

Didanosina AUC ↓34% (↓40%

 

dose

↓26%)

 

(atazanavir 400 mg QD)

Didanosina Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanosina Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Non sono stati osservati effetti

 

 

significativi sulle concentrazioni

 

 

di atazanavir quando

 

 

somministrato con didanosina

 

 

capsule gastro-resistenti, ma la

 

 

somministrazione con il cibo ha

 

 

diminuito le concentrazioni di

 

 

didanosina.

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Tenofovir disoproxil fumarato

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF può ridurre l'AUC e

(tenofovir DF) 300 mg QD

↓19%)

la Cmin di atazanavir. In caso di co-

(atazanavir 400 mg QD)

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

somministrazione con tenofovir DF,

 

↓14%)

si raccomanda che EVOTAZ e

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

tenofovir DF 300 mg siano

 

↓32%)

somministrati insieme con il cibo.

 

Tenofovir:

Atazanavir aumenta le

 

concentrazioni di tenofovir.

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

Concentrazioni più elevate possono

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

potenziare le reazioni avverse

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

associate a tenofovir, inclusi i

 

Ci si attende che la co-

disturbi renali. I pazienti che

 

ricevono tenofovir disoproxil

 

somministrazione di tenofovir DF

devono essere monitorati per le

 

e cobicistat aumenti le

reazioni avverse associate a

 

concentrazioni plasmatiche di

tenofovir.

 

tenofovir.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Il meccanismo dell'interazione tra

 

 

atazanavir e tenofovir DF non è

 

 

noto.

 

Tenofovir alafenamide 10 mg una

Tenofovir alafenamide

Quando si co-somministrano

volta al giorno/emtricitabina

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

tenofovir alafenamide/emtricitabina

200 mg una volta al giorno

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

ed EVOTAZ, la dose raccomandata

(atazanavir 300 mg una volta al

 

di tenofovir

giorno con cobicistat 150 mg una

Tenofovir:

alafenamide/emtricitabina è

volta al giorno)

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

10/200 mg una volta al giorno.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

Tenofovir alafenamide 10 mg una

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

La co-somministrazione di

volta al giorno

Cobicistat:

EVOTAZ e tenofovir alafenamide

(atazanavir 300 mg una volta al

25 mg per il trattamento

giorno con cobicistat 150 mg una

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

dell'infezione da HBV non è

volta al giorno)

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

raccomandata

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Ci si attende che la co-

 

 

somministrazione di tenofovir

 

 

alafenamide e cobicistat aumenti

 

 

le concentrazioni plasmatiche di

 

 

tenofovir alafenamide e

 

 

tenofovir.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Atazanavir

La co-somministrazione di

(atazanavir 400 mg QD)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

efavirenz con EVOTAZ non è

 

↓68%)

raccomandata. Efavirenz riduce le

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

concentrazioni di atazanavir e ci si

 

↓49%)

attende che riduca le concentrazioni

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

plasmatiche di cobicistat. Ciò

 

↓90%)

potrebbe causare una perdita

 

 

dell'effetto terapeutico di EVOTAZ

Efavirenz 600 mg singola dose

Efavirenz:

e lo sviluppo di resistenza ad

(cobicistat 150 mg QD)

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

atazanavir (vedere paragrafo 4.4).

 

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: Non determinato

 

 

Il meccanismo dell'interazione tra

 

 

efavirenz ed atazanavir, o

 

 

efavirenz e cobicistat, è

 

 

l'induzione del CYP3A4 da parte

 

 

di efavirenz.

 

Etravirina

Ci si attende che la co-

La co-somministrazione di

 

somministrazione di etravirina ed

EVOTAZ ed etravirina non è

 

EVOTAZ riduca le

raccomandata perché potrebbe

 

concentrazioni plasmatiche di

causare una perdita dell'effetto

 

atazanavir e cobicistat.

terapeutico e lo sviluppo di

 

Il meccanismo dell'interazione è

resistenza ad atazanavir.

 

 

 

l'induzione del CYP3A4 da parte

 

 

di etravirina.

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Nevirapina 200 mg BID

Nevirapina AUC ↑25% (↑17%

La co-somministrazione di

(atazanavir 300 mg QD con ritonavir

↑34%)

EVOTAZ e nevirapina non è

100 mg QD)

Nevirapina Cmax ↑17% (↑9%

raccomandata e potrebbe causare

 

↑25%)

una perdita dell'effetto terapeutico

Studio condotto in pazienti affetti da

Nevirapina Cmin ↑32% (↑22%

di EVOTAZ e lo sviluppo di

HIV

↑43%)

resistenza ad atazanavir. Ci si

 

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

attende che la co-somministrazione

 

di nevirapina ed EVOTAZ aumenti

 

↓29%)

le concentrazioni plasmatiche di

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

nevirapina che possono aumentare il

 

↓14%)

rischio di tossicità associata a

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

nevirapina (vedere paragrafo 4.4).

 

↓60%)

 

 

Ci si attende che la co-

 

 

somministrazione di nevirapina e

 

 

cobicistat riduca le

 

 

concentrazioni plasmatiche di

 

 

cobicistat mentre le

 

 

concentrazioni plasmatiche di

 

 

nevirapina potrebbero essere

 

 

aumentate.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'induzione del CYP3A4 da parte

 

 

di nevirapina e di inibizione del

 

 

CYP3A4 da parte di atazanavir e

 

 

cobicistat.

 

Rilpivirina

Ci si attende che EVOTAZ

EVOTAZ e rilpivirina possono

 

aumenti le concentrazioni

essere co-somministrati senza

 

plasmatiche di rilpivirina.

aggiustamenti della dose, in quanto

 

Il meccanismo dell'interazione è

l'aumento atteso delle

 

concentrazioni di rilpivirina non è

 

l'inibizione di CYP3A.

considerato clinicamente rilevante.

Inibitori dell'integrasi

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Ci si attende che la co-

EVOTAZ e dolutegravir possono

 

somministrazione di EVOTAZ

essere usati senza aggiustamenti

 

aumenti le concentrazioni

della dose.

 

plasmatiche di dolutegravir. Non

 

 

ci si attende che dolutegravir

 

 

influisca sulla farmacocinetica di

 

 

EVOTAZ.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione di UGT1A1 da parte

 

 

di atazanavir.

 

Raltegravir 400 mg BID

Raltegravir AUC ↑72%

Non sono necessari aggiustamenti

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir Cmax ↑53%

della dose per raltegravir in caso di

 

Raltegravir C12hr ↑95%

co-somministrazione di EVOTAZ.

 

Il meccanismo è l'inibizione di

 

 

UGT1A1 da parte di atazanavir.

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Antagonisti CCR5

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc è un substrato di

In caso di co-somministrazione di

 

CYP3A e la sua concentrazione

maraviroc ed EVOTAZ, i pazienti

 

plasmatica aumenta in caso di co-

devono ricevere 150 mg di

 

somministrazione con potenti

maraviroc due volte al giorno.

 

inibitori di CYP3A.

Consultare il Riassunto delle

 

 

Caratteristiche del Prodotto di

 

Non ci si attende che maraviroc

maraviroc per maggiori dettagli.

 

abbia alcuna influenza sulle

 

 

concentrazioni di atazanavir e

 

 

cobicistat.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

Inibitori della proteasi HCV

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg tre volte al

Boceprevir AUC ↔5%

La co-somministrazione di

giorno

Boceprevir Cmax ↔7%

boceprevir con EVOTAZ non è

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

Boceprevir Cmin ↔18%

raccomandata.

una volta al giorno)

Atazanavir AUC ↓35%

 

 

 

 

Atazanavir Cmax ↓25%

 

 

Atazanavir Cmin ↓49%

 

 

La co-somministrazione di

 

 

boceprevir ed atazanavir/ritonavir

 

 

ha determinato una riduzione

 

 

dell'esposizione ad atazanavir e

 

 

ritonavir.

 

 

Il meccanismo dell'interazione

 

 

non è noto.

 

Simeprevir

Ci si attende che EVOTAZ

La co-somministrazione di

 

aumenti le concentrazioni

EVOTAZ e simeprevir non è

 

plasmatiche di simeprevir.

raccomandata.

 

Simeprevir può aumentare le

 

 

concentrazioni plasmatiche di

 

 

atazanavir e/o cobicistat.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A.

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Telaprevir 750 mg tre volte al

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

Non sono necessari aggiustamenti

giorno

↓15%)

della dose per telaprevir in caso di

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

co-somministrazione di EVOTAZ.

una volta al giorno)

↓16%)

Si raccomanda il monitoraggio

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

clinico e di laboratorio per

 

 

l'iperbilirubinemia.

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg tre volte al

Telaprevir AUC ↔

 

giorno

Telaprevir Cmax

 

(cobicistat 150 mg una volta al

Telaprevir Cmin

 

giorno in associazione con

Cobicistat AUC ↔

 

elvitegravir)

 

 

Cobicistat Cmax

 

 

Cobicistat Cmin ↑232%

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

 

 

 

Claritromicina 500 mg BID

Claritromicina AUC ↑94%

Considerare l'uso di antibiotici

(atazanavir 400 mg QD)

(↑75% ↑116%)

alternativi.

 

Claritromicina Cmax ↑50% (↑32%

 

 

↑71%)

 

 

Claritromicina Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-idrossi claritromicina

 

 

14-idrossi claritromicina AUC

 

 

↓70% (↓74% ↓66%)

 

 

14-idrossi claritromicina Cmax

 

 

↓72% (↓76% ↓67%)

 

 

14-idrossi claritromicina Cmin

 

 

↓62% (↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Claritromicina può aumentare le

 

 

concentrazioni di atazanavir e

 

 

cobicistat. Ci si attende un

 

 

aumento dell'esposizione alla

 

 

claritromicina in caso di co-

 

 

somministrazione con EVOTAZ.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir e/o cobicistat e

 

 

claritromicina.

 

ANTIDIABETICI

 

 

 

 

 

Metformina

Cobicistat inibisce in modo

Si raccomandano un attento

 

reversibile MATE1 e le

monitoraggio del paziente ed un

 

concentrazioni di metformina

aggiustamento della dose di

 

possono aumentare in caso di co-

metformina nei pazienti che

 

somministrazione con EVOTAZ.

assumono EVOTAZ.

 

 

 

ANTIFUNGINI

 

 

 

 

 

Ketoconazolo 200 mg QD

Non sono stati osservati effetti

Si richiede cautela. Non sono

(atazanavir 400 mg QD)

significativi sulle concentrazioni

disponibili raccomandazioni

 

di atazanavir.

specifiche sul dosaggio per la co-

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Itraconazolo

Itraconazolo, come ketoconazolo,

somministrazione di EVOTAZ con

 

è un potente inibitore nonché un

ketoconazolo o itraconazolo.

 

substrato di CYP3A4.

Se è necessaria la co-

 

Le concentrazioni di

somministrazione, la dose

 

giornaliera di ketoconazolo o

 

ketoconazolo, itraconazolo e/o

itraconazolo non deve superare

 

cobicistat possono aumentare in

200 mg.

 

caso di co-somministrazione di

 

 

ketoconazolo o itraconazolo con

 

 

EVOTAZ.

 

 

Il meccanismo d'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir, cobicistat e

 

 

ketoconazolo o itraconazolo.

 

Voriconazolo

Effetti non noti

Voriconazolo non deve essere co-

 

 

somministrato con EVOTAZ a

 

 

meno che una valutazione del

 

 

beneficio/rischio giustifichi l'uso del

 

 

voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).

 

 

Il monitoraggio clinico può essere

 

 

necessario in caso di co-

 

 

somministrazione con EVOTAZ.

Fluconazolo 200 mg QD

Le concentrazioni di atazanavir e

È raccomandato il monitoraggio

(atazanavir 300 mg e ritonavir

fluconazolo non sono state

clinico in caso di co-

100 mg QD)

modificate significativamente

somministrazione con EVOTAZ.

 

quando atazanavir/ritonavir è

 

 

stato somministrato con

 

 

fluconazolo.

 

 

Le concentrazioni di fluconazolo

 

 

possono aumentare in caso di co-

 

 

somministrazione con cobicistat.

 

ANTIGOTTA

 

 

 

 

 

Colchicina

Le concentrazioni plasmatiche di

EVOTAZ non deve essere co-

 

colchicina possono aumentare in

somministrato con colchicina in

 

caso di co-somministrazione con

pazienti con compromissione renale

 

EVOTAZ.

o epatica.

 

Il meccanismo dell'interazione è

Dosaggio raccomandato di

 

colchicina in caso di

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

somministrazione con EVOTAZ

 

di atazanavir e cobicistat.

 

in pazienti senza compromissione

 

 

 

 

renale o epatica: una riduzione

 

 

della dose di colchicina o

 

 

l'interruzione del trattamento con

 

 

colchicina è raccomandato nei

 

 

pazienti con funzione renale o

 

 

epatica normale se è richiesto un

 

 

trattamento con EVOTAZ.

 

 

 

ANTIMICOBATTERICI

 

 

 

 

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Rifabutina 150 mg due volte a

Rifabutina AUC ↑48% (↑19%

La co-somministrazione di

settimana (atazanavir 300 mg e

↑84%)*

EVOTAZ e rifabutina non è

ritonavir 100 mg QD)

Rifabutina Cmax ↑149% (↑103%

raccomandata. Se l'associazione è

 

↑206%)*

necessaria, la dose raccomandata di

 

Rifabutina Cmin ↑40% (↑5%

rifabutina è di 150 mg 3 volte a

 

↑87%)*

settimana a giorni stabiliti (ad

 

25-O-desacetil-rifabutina AUC

esempio: lunedì, mercoledì e

 

venerdì). Un monitoraggio più

 

↑990% (↑714% ↑1361%)*

attento degli eventi avversi associati

 

25-O-desacetil-rifabutina Cmax

a rifabutina, incluse neutropenia ed

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

uveite, è giustificato da un atteso

 

25-O-desacetil-rifabutina Cmin

aumento dell'esposizione alla

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

rifabutina. Si raccomanda

 

*Quando paragonata a rifabutina

un'ulteriore riduzione del dosaggio

 

della rifabutina a 150 mg due volte

 

150 mg QD da sola. AUC totale

a settimana a giorni stabiliti per quei

 

di rifabutina e 25-O-desacetil-

pazienti che non tollerano la dose di

 

rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%).

150 mg 3 volte a settimana. Si deve

Rifabutina 150 mg a giorni

Cobicistat:

ricordare che il dosaggio di 150 mg

alterni/elvitegravir 150 mg

AUC: ↔

due volte a settimana potrebbe

QD/cobicistat 150 mg QD

Cmax: ↔

fornire un'esposizione non ottimale

 

Cmin: ↓66%

alla rifabutina, generando così un

 

Rifabutina:

possibile rischio di resistenza alla

 

rifamicina ed il fallimento del

 

AUC: ↔8%

trattamento.

 

Cmax: ↔9%

Si devono considerare le linee guida

 

Cmin: ↔6%

ufficiali su un appropriato

 

25-O-desacetil-rifabutina:

trattamento della tubercolosi nei

 

pazienti affetti da HIV.

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

Rifampicina 600 mg QD

Rifampicina è un forte induttore

Rifampicina riduce notevolmente le

(atazanavir 300 mg QD con ritonavir

del CYP3A4 ed ha mostrato di

concentrazioni plasmatiche di

100 mg QD)

causare una riduzione della AUC

atazanavir e ciò potrebbe causare

 

di atazanavir del 72% che può

perdita dell'effetto terapeutico di

 

determinare il fallimento

EVOTAZ e lo sviluppo di resistenza

 

virologico e lo sviluppo di

ad atazanavir. L'associazione di

 

resistenza.

rifampicina ed EVOTAZ è

 

Il meccanismo dell'interazione è

controindicata (vedere

 

paragrafo 4.3).

 

l'induzione del CYP3A4 da parte

 

 

della rifampicina.

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

RIDUTTORI DI ACIDITA’

 

 

 

 

 

Antagonisti dei Recettori H2

 

 

 

 

 

Senza Tenofovir

 

 

Famotidina 20 mg BID (atazanavir

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

Per pazienti che non assumono

300 mg/ritonavir 100 mg QD) in

↑1%)

tenofovir, EVOTAZ QD da

pazienti affetti da HIV

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

assumere con il cibo deve essere

 

↓7%)

somministrato simultaneamente a,

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

e/o almeno 10 ore dopo, una dose

 

↑18%)

dell'antagonista dei recettori H2. La

 

 

dose dell'antagonista dei recettori H2

 

 

non deve superare una dose

 

 

paragonabile di famotidina 20 mg

 

 

BID.

Con Tenofovir DF 300 mg QD

 

 

 

 

 

Famotidina 20 mg BID (atazanavir

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

Per pazienti che assumono

300 mg/ritonavir 100 mg/tenofovir

↓2%)

tenofovir DF, non è raccomandato

DF 300 mg QD, somministrazione

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

co-somministrare EVOTAZ con un

simultanea)

↓1%)

antagonista dei recettori H2.

 

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

 

 

↓6%)

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

una ridotta solubilità di

 

 

atazanavir in quanto gli

 

 

antagonisti dei recettori H2

 

 

aumentano il pH gastrico.

 

Inibitori della pompa protonica

 

 

 

 

 

Omeprazolo 40 mg QD

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

La co-somministrazione di inibitori

(atazanavir 400 mg QD, 2 ore dopo

↓93%)

della pompa protonica con

omeprazolo)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

EVOTAZ non è raccomandata.

 

↓95%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazolo 40 mg QD

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg QD con ritonavir

↓73%)

 

100 mg QD, 2 ore dopo omeprazolo)

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

 

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Omeprazolo 20 mg QD al mattino

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

(atazanavir 300 mg QD con ritonavir

↓25%)

 

100 mg QD la sera, 12 ore dopo

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

omeprazolo)

↓19%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

una ridotta solubilità di

 

 

atazanavir in quanto gli inibitori

 

 

della pompa protonica aumentano

 

 

il pH gastrico.

 

Antiacidi

 

 

 

 

 

Antiacidi e medicinali contenenti

La riduzione delle concentrazioni

EVOTAZ deve essere

tamponi

plasmatiche di atazanavir può

somministrato 2 ore prima o 1 ora

 

essere causata dall'aumento del

dopo l'assunzione di antiacidi o di

 

pH gastrico nel caso in cui gli

medicinali tamponati.

 

antiacidi, inclusi i medicinali

 

 

tamponati, vengano somministrati

 

 

con EVOTAZ.

 

ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA 1

 

 

 

 

Alfuzosina

Potenziale aumento delle

La co-somministrazione di

 

concentrazioni della alfuzosina

EVOTAZ con alfuzosina è

 

che può portare ad ipotensione.

controindicata (vedere

 

Il meccanismo dell'interazione è

paragrafo 4.3).

 

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

ANTICOAGULANTI

 

 

 

 

 

Warfarin

La co-somministrazione con

La co-somministrazione con

 

EVOTAZ può aumentare le

EVOTAZ può provocare

 

concentrazioni plasmatiche di

sanguinamento grave e/o

 

warfarin.

potenzialmente fatale a causa

 

Il meccanismo dell'interazione è

dell'aumentata esposizione al

 

warfarin e non è stata studiata. Si

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

raccomanda il monitoraggio

 

di atazanavir e cobicistat.

dell'INR (Rapporto Internazionale

 

 

Normalizzato).

Rivaroxaban

La co-somministrazione di

Evitare l'uso concomitante di

 

EVOTAZ e rivaroxaban può

EVOTAZ e rivaroxaban.

 

aumentare l'esposizione al

 

 

rivaroxaban ed aumentare il

 

 

sanguinamento.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 e della

 

 

P-gp da parte di cobicistat.

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Dabigatran

Le concentrazioni di dabigatran

Si raccomanda il monitoraggio

 

possono essere modificate in caso

clinico quando dabigatran è co-

 

di co-somministrazione con

somministrato con inibitori della P-

 

EVOTAZ.

gp.

 

Il meccanismo dell'interazione è

Un test di coagulazione consente di

 

l'inibizione della P-gp da parte di

identificare i pazienti con aumentato

 

atazanavir e cobicistat.

rischio emorragico dovuto

 

 

all'aumentata esposizione al

 

 

dabigatran.

Ticagrelor

La co-somministrazione di

La co-somministrazione di

 

EVOTAZ e ticagrelor può

EVOTAZ con ticagrelor è

 

aumentare le concentrazioni

controindicata.

 

dell'anticoagulante.

Si raccomanda l'uso di altri

 

 

antiaggreganti piastrinici che non

 

Il meccanismo dell'interazione è

sono soggetti ad inibizione o

 

l'inibizione del CYP3A e/o della

induzione del CYP (ad es.

 

P-glicoproteina da parte di

prasugrel) (vedere paragrafo 4.3).

 

atazanavir e cobicistat.

 

ANTIEPILETTICI

 

 

 

 

 

Carbamazepina

Ci si attende che questi

La co-somministrazione di

Fenobarbital

antiepilettici riducano le

EVOTAZ con questi antiepilettici è

Fenitoina

concentrazioni plasmatiche di

controindicata (vedere

 

atazanavir e/o cobicistat.

paragrafo 4.3).

 

Il meccanismo dell'interazione

 

 

è l'induzione del CYP3A da parte

 

 

dell'antiepilettico.

 

ANTISTAMINICI

 

 

 

 

 

Astemizolo

EVOTAZ non deve essere usato

La co-somministrazione di

Terfenadina

in associazione con medicinali

EVOTAZ con astemizolo e

 

substrati di CYP3A4 che hanno

terfenadina è controindicata (vedere

 

un indice terapeutico stretto.

paragrafo 4.3).

ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI

 

 

 

 

Antineoplastici

 

 

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir inibisce l'UGT e può

Se EVOTAZ è co-somministrato

 

interferire con il metabolismo

con irinotecan, i pazienti devono

 

dell'irinotecan, determinando un

essere attentamente monitorati per

 

aumento di tossicità da

le reazioni avverse correlate

 

irinotecan.

all'irinotecan.

Dasatinib

Le concentrazioni di questi

Le concentrazioni di questi

Nilotinib

medicinali possono aumentare in

medicinali possono aumentare in

Vinblastina

caso di co-somministrazione con

caso di co-somministrazione con

Vincristina

EVOTAZ.

EVOTAZ, con possibile aumento

 

 

degli eventi avversi abitualmente

 

Il meccanismo dell'interazione è

associati a questi medicinali

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

antitumorali.

 

di cobicistat.

 

Immunosoppressori

 

 

 

 

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Ciclosporina

Le concentrazioni di questi

Si raccomanda un controllo più

Tacrolimus

immunosoppressori possono

frequente delle concentrazioni

Sirolimus

aumentare in caso di co-

terapeutiche degli

 

somministrazione con EVOTAZ.

immunosoppressori quando co-

 

Il meccanismo dell'interazione è

somministrati EVOTAZ.

 

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

ANTIPSICOTICI

 

 

 

 

 

Pimozide

Le concentrazioni di questi

L'associazione di pimozide o

Quetiapina

medicinali possono aumentare in

quetiapina ed EVOTAZ è

 

caso di co-somministrazione con

controindicata (vedere

 

EVOTAZ.

paragrafo 4.3).

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A da parte

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

CARDIOVASCOLARI

 

 

 

 

 

Antiaritmici

 

 

 

 

 

Disopiramide

Le concentrazioni di questi

La co-somministrazione con

Flecainide

medicinali antiaritmici possono

EVOTAZ può causare rezioni

Mexiletina

aumentare in caso di co-

avverse gravi e/o potenzialmente

Propafenone

somministrazione con EVOTAZ.

pericolose per la vita. È necessaria

 

Il meccanismo dell'interazione è

cautela e si raccomanda il

 

monitoraggio delle concentrazioni

 

l'inibizione del CYP3A da parte

terapeutiche di questi medicinali in

 

di atazanavir e cobicistat.

caso di uso concomitante con

 

 

EVOTAZ.

Amiodarone

Le concentrazioni di questi

Amiodarone, dronedarone,

Dronedarone

medicinali antiaritmici possono

chinidina e lidocaina sistemica

Chinidina

aumentare in caso di co

hanno una ristretta finestra

Lidocaina sistemica

somministrazione con EVOTAZ.

terapeutica e sono controindicati a

 

Il meccanismo dell'interazione è

causa della potenziale inibizione del

 

CYP3A da parte di EVOTAZ

 

l'inibizione del CYP3A da parte

(vedere paragrafo 4.3).

 

di atazanavir e cobicistat.

 

Digossina (0,5 mg singola

Le concentrazioni plasmatiche di

Il picco di concentrazione di

dose)/cobicistat (150 mg dosi

digossina possono aumentare in

digossina aumenta in caso di co-

multiple)

caso di co-somministrazione con

somministrazione con cobicistat. In

 

EVOTAZ.

caso di somministrazione con

 

 

EVOTAZ, titolare la dose e

 

Digossina:

monitorare le concentrazioni di

 

AUC: ↔

digossina. Inizialmente deve essere

 

Cmax: ↑41%

prescritta la dose più bassa di

 

Cmin: non determinato

digossina.

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione di P-gp da parte di

 

 

cobicistat.

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Antipertensivi

 

 

 

 

 

Metoprololo

Le concentrazioni dei

In caso di co-somministrazione con

Timololo

betabloccanti possono aumentare

EVOTAZ si raccomanda il

 

in caso di co-somministrazione

monitoraggio clinico e può essere

 

con EVOTAZ.

necessario ridurre la dose dei beta-

 

Il meccanismo dell'interazione è

bloccanti.

 

 

 

l'inibizione del CYP2D6 da parte

 

 

di cobicistat.

 

Calcio-antagonisti

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ non deve essere usato

La co-somministrazione con

 

in associazione con medicinali

bepridil è controindicata (vedere

 

substrati di CYP3A4 che hanno

paragrafo 4.3).

 

un indice terapeutico stretto.

 

Diltiazem 180 mg QD

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

L'esposizione al diltiazem ed al suo

(atazanavir 400 mg QD)

↑141%)

metabolita, desacetil-diltiazem, è

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

aumentata quando diltiazem è co-

 

↑119%)

somministrato con atazanavir, un

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

componente di EVOTAZ. Si deve

 

↑173%)

considerare una riduzione del 50%

 

Desacetil-diltiazem AUC ↑165%

della dose iniziale di diltiazem e si

 

raccomanda il monitoraggio

 

(↑145% ↑187%)

elettrocardiografico.

 

Desacetil-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetil-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Non è stato osservato un effetto

 

 

significativo sulle concentrazioni

 

 

di atazanavir. Si è osservato un

 

 

aumento del massimo intervallo

 

 

PR rispetto ad atazanavir

 

 

somministrato da solo.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

Amlodipina

Le concentrazioni di questi

Si richiede cautela. Deve essere

Felodipina

calcio-antagonisti possono

considerato l'aumento graduale della

Nicardipina

aumentare in caso di co-

dose dei calcio-antagonisti. Si

Nifedipina

somministrazione con EVOTAZ.

raccomanda il monitoraggio

Verapamil

Il meccanismo dell'interazione è

elettrocardiografico.

 

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

Quando questi medicinali sono co-

 

di atazanavir e cobicistat.

somministrati con EVOTAZ, si

 

 

raccomanda il monitoraggio clinico

 

 

dell'effetto terapeutico e degli eventi

 

 

avversi.

 

 

Medicinali suddivisi per area

 

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

 

somministrazione

 

 

 

 

Antagonisti dei recettori dell'endotelina

 

 

 

 

 

Bosentan

 

La co-somministrazione di

Le concentrazioni plasmatiche di

 

 

bosentan con cobicistat può

atazanavir possono diminuire in

 

 

ridurre le concentrazioni

seguito alla riduzione delle

 

 

plasmatiche di cobicistat.

concentrazioni plasmatiche di

 

 

 

cobicistat, con possibile perdita

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

dell'effetto terapeutico e sviluppo di

 

 

l'induzione del CYP3A4 da parte

resistenza.

 

 

di bosentan.

La co-somministrazione non è

 

 

 

 

 

 

raccomandata (vedere

 

 

 

paragrafo 4.4).

CORTICOSTEROIDI

 

 

 

 

 

Corticosteroidi metabolizzati

 

Interazioni non studiate con uno

L’utilizzo concomitante di

principalmente da CYP3A

 

qualsiasi dei componenti di

EVOTAZ e corticosteroidi

(compreso betametasone,

 

EVOTAZ.

metabolizzati da CYP3A (per

budesonide, fluticasone,

 

Le concentrazioni plasmatiche di

esempio fluticasone propionato o

mometasone, prednisone,

 

altri corticosteroidi assunti per via

triamcinolone).

 

questi medicinali potrebbero

nasale o inalatoria) può aumentare il

 

 

aumentare quando somministrati

rischio di sviluppare effetti sistemici

 

 

in concomitanza a EVOTAZ,

dovuti ai corticosteroidi, comprese

 

 

provocando una riduzione delle

la sindrome di Cushing e la

 

 

concentrazioni sieriche di

soppressione surrenalica.

 

 

cortisolo.

La somministrazione in

 

 

 

 

 

 

concomitanza a corticosteroidi

 

 

 

metabolizzati da CYP3A è

 

 

 

sconsigliata, a meno che i potenziali

 

 

 

benefici per il paziente non superino

 

 

 

i rischi; in questo caso è necessario

 

 

 

monitorare i pazienti per verificare

 

 

 

l’assenza di effetti sistemici dovuti

 

 

 

ai corticosteroidi. Deve essere

 

 

 

valutato l’impiego di corticosteroidi

 

 

 

alternativi che sono metabolizzati in

 

 

 

misura minore dal CYP3A, ad

 

 

 

esempio beclometasone per via

 

 

 

nasale o inalatoria, in particolare per

 

 

 

l’utilizzo a lungo termine.

ANTIDEPRESSIVI

 

 

 

 

 

Altri antidepressivi:

 

 

 

 

 

Trazodone

 

Le concentrazioni plasmatiche di

In caso di co-somministrazione di

 

 

trazodone possono aumentare in

trazodone ed EVOTAZ,

 

 

caso di co-somministrazione con

l'associazione deve essere usata con

 

 

EVOTAZ.

cautela e si deve considerare una

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

dose più bassa di trazodone.

 

 

 

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

DISFUNZIONE ERETTILE

 

 

 

 

 

Inibitori della PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

I pazienti devono essere informati di

Tadalafil

sono metabolizzati dal CYP3A4.

questi possibili effetti indesiderati

Vardenafil

La co-somministrazione con

quando usano gli inibitori della

Avanafil

EVOTAZ può causare aumenti

PDE5 per la disfunzione erettile con

 

delle concentrazioni dell'inibitore

EVOTAZ (vedere paragrafo 4.4).

 

della PDE5 ed un aumento delle

Per il trattamento della disfunzione

 

reazioni avverse associate alla

 

PDE5, inclusi ipotensione,

erettile, in caso di co-

 

modificazioni della visione e

somministrazione con EVOTAZ,

 

priapismo.

sildenafil deve essere somministrato

 

con cautela alle dosi ridotte di

 

 

 

Il meccanismo di questa

25 mg ogni 48 ore; tadalafil deve

 

essere usato con cautela alle dosi

 

interazione è l'inibizione del

 

ridotte di 10 mg ogni 72 ore;

 

CYP3A4 da parte di atazanavir e

 

vardenafil deve essere

 

cobicistat.

 

somministrato con cautela alle dosi

 

 

 

 

ridotte non superiori a 2,5 mg in 72

 

 

ore.

 

 

Aumentare il monitoraggio per

 

 

evidenziare eventuali reazioni

 

 

avverse.

 

 

L'associazione di avanafil ed

 

 

EVOTAZ è controindicata (vedere

 

 

paragrafo 4.3).

 

 

Vedere anche IPERTENSIONE

 

 

DELL'ARTERIA POLMONARE in

 

 

questa tabella per ulteriori

 

 

informazioni sulla co-

 

 

somministrazione di EVOTAZ con

 

 

sildenafil.

PRODOTTI ERBORISTICI

 

 

 

 

 

Erba di S. Giovanni (Hypericum

Con l'uso concomitante dell'Erba

La co-somministrazione di

perforatum)

di San Giovanni ed EVOTAZ si

EVOTAZ con prodotti contenenti

 

può verificare una significativa

l'Erba di S. Giovanni è

 

riduzione dei livelli plasmatici di

controindicata (vedere

 

cobicistat ed atazanavir. L'effetto

paragrafo 4.3).

 

può essere dovuto ad una

 

 

induzione del CYP3A4. C'è il

 

 

rischio di una perdita dell'effetto

 

 

terapeutico e di sviluppo di

 

 

resistenza ad atazanavir (vedere

 

 

paragrafo 4.3).

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

CONTRACCETTIVI ORMONALI

 

 

 

 

 

Progestinici/estrogeni

Le concentrazioni di

La co-somministrazione di

 

etinilestradiolo e noretindrone

EVOTAZ con contraccettivi

 

aumentano quando un

ormonali deve essere evitata. Si

 

contraccettivo orale di

raccomanda un metodo

 

combinazione contenente queste

contraccettivo alternativo affidabile

 

due sostanze è co-somministrato

(non ormonale).

 

con atazanavir. Il meccanismo

 

 

dell'interazione è l'inibizione del

 

 

metabolismo da parte di

 

 

atazanavir.

 

 

Gli effetti della co-

 

 

somministrazione di EVOTAZ su

 

 

progestinici ed estrogeni non

 

 

sono noti.

 

AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI

 

 

 

 

 

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi

 

 

 

 

 

Simvastatina

Simvastatina e lovastatina sono

La co-somministrazione di

Lovastatina

altamente dipendenti dal

simvastatina o lovastatina con

 

CYP3A4 per il loro metabolismo

EVOTAZ è controindicata a causa

 

e la co-somministrazione con

dell'aumentato rischio di miopatia,

 

EVOTAZ può causare un

inclusa la rabdomiolisi (vedere

 

aumento delle concentrazioni.

paragrafo 4.3).

Atorvastatina

Il rischio di miopatia, inclusa la

La co-somministrazione di

 

rabdomiolisi, può aumentare

atorvastatina ed EVOTAZ non è

 

anche con atorvastatina, che è

raccomandata. Se l'uso di

 

ugualmente metabolizzata dal

atorvastatina è considerato

 

CYP3A4.

strettamente necessario, deve essere

 

 

somministrata la più bassa dose

 

 

possibile di atorvastatina con un

 

 

attento monitoraggio della sicurezza

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

Pravastatina

Sebbene non studiate, esiste la

Si deve esercitare cautela.

Fluvastatina

possibilità di un incremento

 

Pitavastatina

dell'esposizione alla pravastatina

 

 

o alla fluvastatina quando sono

 

 

co-somministrate con gli inibitori

 

 

delle proteasi. La pravastatina

 

 

non è metabolizzata dal CYP3A4.

 

 

La fluvastatina è parzialmente

 

 

metabolizzata dal CYP2C9.

 

 

Le concentrazioni plasmatiche di

 

 

pitavastatina possono aumentare

 

 

in caso di co-somministrazione

 

 

con EVOTAZ.

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

Rosuvastatina (10 mg singola

Rosuvastatina:

La dose di rosuvastatina non deve

dose)/Elvitegravir (150 mg

AUC: ↑38%

superare 10 mg/die. Il rischio di

QD)/Cobicistat (150 mg QD)

Cmax: ↑89%

miopatia, inclusa la rabdomiolisi,

 

Cmin: ↑43%

può essere aumentato.

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

la potenziale inibizione del

 

 

trasportatore OATP1B1 da parte

 

 

di cobicistat.

 

BETA-AGONISTI INALATORI

 

 

 

 

 

Salmeterolo

La co-somministrazione con

La co-somministrazione di

 

EVOTAZ può portare ad un

salmeterolo ed EVOTAZ non è

 

aumento delle concentrazioni di

raccomandata (vedere

 

salmeterolo e ad un aumento

paragrafo 4.4).

 

degli eventi avversi associati al

 

 

salmeterolo.

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di atazanavir e cobicistat.

 

DERIVATI DELL'ERGOT

 

 

 

 

 

Diidroergotamina

EVOTAZ non deve essere usato

La co-somministrazione di

Ergometrina

in associazione con medicinali

EVOTAZ e questi derivati dell'ergot

Ergotamina

substrati di CYP3A4 che hanno

è controindicata (vedere

Metilergonovina

un indice terapeutico stretto.

paragrafo 4.3).

NEUROLETTICI

 

 

 

 

 

Perfenazina

La co-somministrazione di

Una riduzione della dose dei

Risperidone

neurolettici con EVOTAZ può

neurolettici metabolizzati da

Tioridazina

aumentare le concentrazioni

CYP3A o CYP2D6 può essere

 

plasmatiche dei neurolettici.

necessaria in caso di co-

 

Il meccanismo dell'interazione è

somministrazione con EVOTAZ.

 

 

 

l'inibizione del CYP3A4 e/o del

 

 

CYP2D6 da parte di atazanavir

 

 

e/o cobicistat.

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

OPPIODI

 

 

 

 

 

Buprenorfina, QD, dose stabile di

Buprenorfina AUC ↑67%

La co-somministrazione richiede un

mantenimento

Buprenorfina Cmax ↑37%

controllo clinico degli effetti

(atazanavir 300 mg QD con ritonavir

Buprenorfina Cmin ↑69%

cognitivi e di sedazione. Si può

100 mg QD)

Norbuprenorfina AUC ↑105%

considerare una riduzione della dose

 

della buprenorfina.

 

Norbuprenorfina Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfina Cmin ↑101%

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 e

 

 

dell'UGT1A1 da parte di

 

 

atazanavir.

 

 

Le concentrazioni di atazanavir

 

 

non sono state significativamente

 

 

modificate.

 

Buprenorfina/naloxone in

Buprenorfina AUC: ↑35%

 

associazione con cobicistat

Buprenorfina Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfina Cmin: ↑12%

 

 

Naloxone AUC: ↓28%

 

 

Naloxone Cmax: ↓28%

 

 

Il meccanismo dell'interazione è

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di cobicistat.

 

Metadone, dose stabile di

Non è stato osservato un effetto

Se il metadone è co-somministrato

mantenimento

significativo sulle concentrazioni

con EVOTAZ, non è necessario

(atazanavir 400 mg QD)

di metadone, quando co-

alcun aggiustamento del dosaggio.

 

somministrato con atazanavir.

 

 

Dal momento che cobicistat ha

 

 

mostrato di non avere un effetto

 

 

significativo sulle concentrazioni

 

 

di metadone, non sono attese

 

 

interazioni se il metadone è co-

 

 

somministrato con EVOTAZ.

 

IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE

 

 

 

 

Inibitori della PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

La co-somministrazione con

Non è stata stabilita una dose sicura

 

EVOTAZ può portare ad un

ed efficace per sildenafil quando

 

aumento delle concentrazioni

utilizzato in associazione con

 

dell'inibitore della PDE5 e ad un

EVOTAZ per il trattamento

 

aumento degli eventi avversi

dell'ipertensione dell'arteria

 

associati agli inibitori della

polmonare. Sildenafil, quando

 

PDE5.

utilizzato per il trattamento

 

Il meccanismo dell'interazione è

dell'ipertensione dell'arteria

 

polmonare, è controindicato (vedere

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

paragrafo 4.3).

 

di atazanavir e cobicistat.

 

 

 

Medicinali suddivisi per area

Interazione

Raccomandazioni per la co-

terapeutica

 

somministrazione

 

 

 

SEDATIVI/IPNOTICI

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam e triazolam sono

EVOTAZ non deve essere co-

Triazolam

ampiamente metabolizzati dal

somministrato con triazolam o

 

CYP3A4. La co-

midazolam per via orale (vedere

 

somministrazione con EVOTAZ

paragrafo 4.3), mentre bisogna fare

 

può causare un elevato aumento

attenzione alla co-somministrazione

 

della concentrazione di queste

di EVOTAZ con midazolam per via

 

benzodiazepine. Per

parenterale. Se EVOTAZ viene co-

 

estrapolazione dai dati osservati

somministrato con midazolam per

 

con altri inibitori del CYP3A4,

via parenterale, questo deve essere

 

sono attesi aumenti delle

fatto presso una unità di terapia

 

concentrazioni significativamente

intensiva o simile che assicuri un

 

maggiori a seguito di

attento controllo clinico ed

 

somministrazione orale di

appropriata assistenza medica in

 

midazolam. Dati sull'uso

caso di depressione respiratoria e/o

 

concomitante di midazolam per

sedazione prolungata. Si deve

 

via parenterale con altri inibitori

prendere in considerazione

 

delle proteasi suggeriscono un

l'aggiustamento del dosaggio del

 

possibile aumento di 3-4 volte dei

midazolam, soprattutto se viene

 

livelli plasmatici di midazolam.

somministrata più di una dose di

 

 

midazolam.

Buspirone

Le concentrazioni di questi

Per questi sedativi/ipnotici può

Clorazepato

sedativi/ipnotici possono

essere necessario ridurre la dose e si

Diazepam

aumentare in caso di co-

raccomanda il monitoraggio delle

Estazolam

somministrazione con EVOTAZ.

concentrazioni.

Flurazepam

Il meccanismo dell'interazione è

 

Zolpidem

 

 

l'inibizione del CYP3A4 da parte

 

 

di cobicistat.

 

REGOLATORI DELLA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE

 

 

 

 

Cisapride

EVOTAZ non deve essere usato

La co-somministrazione di

 

in associazione con medicinali

EVOTAZ e cisapride è

 

substrati di CYP3A4 che hanno

controindicata (vedere

 

un indice terapeutico stretto.

paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all'uso di EVOTAZ in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di EVOTAZ durante la gravidanza deve essere considerato soltanto se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.

Atazanavir

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se atazanavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un ulteriore controllo.

Cobicistat

I dati clinici relativi all'uso di cobicistat in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva da parte di cobicistat (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Atazanavir, un componente attivo di EVOTAZ, è stato rilevato nel latte materno. Non è noto se cobicistat/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi negli animali hanno dimostrato l'escrezione di cobicistat/dei metaboliti nel latte. A causa della possibile trasmissione del virus HIV e delle potenziali reazioni avverse gravi nei neonati allattati con latte materno, è necessario informare le madri di non allattare se assumono EVOTAZ.

Fertilità

L'effetto di EVOTAZ sulla fertilità negli esseri umani non è stato studiato. In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull'effetto di cobicistat sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di cobicistat sulla fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

EVOTAZ non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti atazanavir o cobicistat (vedere paragrafo 4.8).

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di EVOTAZ è basato sui dati disponibili dagli studi clinici condotti con atazanavir, atazanavir potenziato con cobicistat o ritonavir e sui dati post-marketing.

Poiché EVOTAZ contiene atazanavir e cobicistat, ci si possono attendere reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

Nello studio clinico GS-US-216-0114, uno studio clinico di Fase 3 randomizzato, con controllo attivo nel quale 692 pazienti naïve al trattamento hanno ricevuto almeno una dose di atazanavir potenziato con cobicistat (n = 344) o atazanavir potenziato con ritonavir (n = 348) somministrati con altri medicinali antiretrovirali, le reazioni avverse segnalate più frequentemente nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat durante 144 settimane sono state associate ad un aumento dei livelli di bilirubina (vedere Tabella 2).

Di questi 692 pazienti, rispettivamente 613 (300 trattati con atazanavir e cobicistat e 313 trattati con atazanavir e ritonavir) e 496 (250 trattati con atazanavir e cobicistat e 246 trattati con atazanavir e ritonavir) hanno ricevuto, rispettivamente, almeno 48 e 144 settimane di trattamento.

In 2 studi clinici controllati sulla terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali, 1.806 pazienti adulti che avevano ricevuto atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, durata mediana di 52 settimane e durata massima di 152 settimane) o atazanavir 300 mg potenziato con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, durata mediana di 96 settimane e durata massima di 108 settimane), le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state nausea, diarrea ed ittero.

Nella maggioranza dei casi, l'ittero era riferito da poche settimane a pochi mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle Reazioni Avverse

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune

(≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, 1/1.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Classificazione per

 

sistemi e organi

Reazioni avverse

Frequenza

 

Disturbi del sistema immunitario

non comune

ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune

aumento dell'appetito

non comune

perdita di peso, aumento di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici

 

Comune

insonnia, sogni anormali

non comune

depressione, disturbi del sonno, disorientamento, ansia

Patologie del sistema nervoso

Comune

cefalea, capogiri, sonnolenza, disgeusia

non comune

neuropatia periferica, sincope, amnesia

Patologie dell'occhio

 

molto comune

ittero oculare

Patologie cardiache

 

non comune

torsioni di puntaa

Raro

prolungamento dell'intervallo QTca, edema, palpitazione

Patologie vascolari

 

non comune

ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

non comune

dispnea

Patologie gastrointestinali

molto comune

nausea

Comune

vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, distensione addominale,

 

flatulenza, secchezza della bocca

non comune

pancreatite, gastrite, stomatite aftosa

Patologie epatobiliari

 

molto comune

ittero

Comune

iperbilirubinemia

non comune

epatite, colelitiasia, colestasia

Raro

epatosplenomegalia, colecistitea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

rash

non comune

prurito, eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco

 

con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS)a,b,

 

angioedemaa, orticaria, alopecia

Raro

sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema,

 

vasodilatazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

non comune

mialgia, atrofia muscolare, artralgia

Raro

miopatia

 

Classificazione per

 

sistemi e organi

Reazioni avverse

Frequenza

 

Patologie renali e urinarie

non comune

nefrolitiasia, ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale

Raro

dolore renale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

non comune

ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune

affaticamento

non comune

piressia, astenia, dolore toracico, malessere

Raro

disturbi dell'andatura

a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing; tuttavia, le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir (con e

senza ritonavir) in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321). bPer maggiori dettagli, vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da riattivazione immunitaria e disturbi autoimmuni

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria ad infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.

Con l'uso di atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat, un componente di EVOTAZ, riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L'aumento della creatinina sierica dal basale unicamente a causa dell'effetto inibitorio di cobicistat non supera

generalmente 0,4 mg/dl.

Nello studio GS-US-216-0114, le riduzioni della clearance stimata della creatinina si sono verificate precocemente durante il trattamento con cobicistat e successivamente si sono stabilizzate. La variazione media (± DS) della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) con il metodo di Cockcroft-Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata -15,1 ± 16,5 mL/min nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF e -

8,0 ± 16,8 mL/min nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF.

Effetti sul fegato

Nello studio GS-US-216-0114, in 144 settimane di trattamento, l’iperbilirubinemia (> 1 x limite massimo della norma) è stata comune: 97,7% nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF, e 97,4% nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF. Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo atazanavir potenziato con cobicistat ha presentato aumenti della bilirubina totale > 2 x limite massimo della norma rispetto ai pazienti del gruppo atazanavir potenziato con ritonavir (88,0% vs 80,9%). La frequenza di interruzione del medicinale sperimentale a causa di eventi avversi correlati alla bilirubina è stata bassa e simile nei due gruppi (4,9% nel gruppo potenziato con cobicistat e 4,0% nel gruppo potenziato con ritonavir). Un aumento > 3 x limite massimo della norma di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi è stato registrato nel 12,8% dei soggetti del gruppo potenziato con cobicistat e nel 9,0% del gruppo potenziato con ritonavir.

Alterazioni di laboratorio

L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% Grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori della bilirubina totale di Grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% Grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3-4. Tra i pazienti naïve trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (Grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di Grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto atazanavir è stata l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, Grado 3- 4) nel 45% dei pazienti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infettati con il virus dell'epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano coinfetti con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano coinfetti con il virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti coinfetti sembravano mostrare più facilmente dei valori elevati di transaminasi epatiche al basale rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei

pazienti co infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con coinfezione cronica da epatite B o virus dell'epatite C

Nello studio GS-US-216-0114, il 3,6% dei soggetti era positivo agli antigeni di superificie del virus dell’epatite B e il 5,3% era sieropositivo al virus dell’epatite C. I soggetti con significative alterazioni dei test di funzionalità epatica avevano generalmente transaminasi anormali al basale (AST o ALT), sottolineando una coinfezione da epatite B o C acuta o cronica, assunzione concomitante di medicinali epatotossici (ad esempio, isoniazide), o una storia medica di alcolismo o di abuso di alcol.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9Sovradosaggio

L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con EVOTAZ è limitata.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da EVOTAZ. In caso di sovradosaggio con EVOTAZ, il paziente deve essere monitorato per evidenziare un'eventuale tossicità. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali, l'ECG e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché atazanavir e cobicistat sono estesamente metabolizzati dal fegato ed altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia utile per l'eliminazione significativa di questo medicinale.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni. Codice ATC: J05AR15

Meccanismo d'azione

EVOTAZ è una combinazione a dose fissa del medicinale antivirale atazanavir potenziato dal potenziatore farmacocinetico cobicistat.

Atazanavir

L'atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l'elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate da HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.

Cobicistat

Cobicistat è un inibitore selettivo non reattivo dei citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A. L'inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica dei substrati di CYP3A, come atazanavir, la cui biodisponibilità è limitata e l'emivita è più breve a causa del metabolismo CYP3A-dipendente.

Attività antivirale in vitro

Atazanavir

L'atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.

Cobicistat

Cobicistat non possiede un'attività antivirale.

Effetti farmacodinamici

Effetto di cobicistat sulla farmacocinetica di atazanavir

L'effetto antiretrovirale di EVOTAZ è dovuto al componente atazanavir. L'attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di atazanavir è stata dimostrata in studi di farmacocinetica. In questi studi di farmacocinetica, l'esposizione di atazanavir 300 mg con cobicistat 150 mg era coerente con quella osservata in caso di potenziamento con ritonavir 100 mg. EVOTAZ è bioequivalente ad atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno co- somministrati come agenti singoli (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento

La sicurezza e l'efficacia di atazanavir con cobicistat in pazienti infetti da HIV-1 sono state valutate nello studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo GS-US-216-0114 in pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento, con clearance stimata della creatinina al basale superiore a

70 mL/min (n = 692).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere atazanavir 300 mg e cobicistat 150 mg una volta al giorno oppure atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno, entrambi con regime di base fisso contenente tenofovir DF 300 mg ed emtricitabina 200 mg somministrato sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. La randomizzazione è stata stratificata tramite screening del livello di HIV-1 RNA (≤ 100.000 copie/mL o > 100.000 copie/mL). La percentuale di risposta virologica è stata determinata in entrambi i bracci di trattamento e la risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di una carica virale non rilevabile (< 50 copie/mL di HIV-1 RNA). I virus risultavano suscettibili ad atazanavir, emtricitabina e tenofovir DF al basale.

Le caratteristiche demografiche e basali erano simili nei gruppi di atazanavir con cobicistat e atazanavir con ritonavir. L'età media dei soggetti era di 36 anni (range: 19-70). L'HIV-1 RNA log10 plasmatico mediano al basale era 4,81 (range: 3,21-6,44). La conta mediana al baseline delle cellule CD4+ era 352 cellule/mm3 (range: 1-1455) e il 16,9% aveva la conta delle cellule CD4+ ≤

200 cellule/mm3. La percentuale di soggetti con carica virale al basale > 100.000 copie/mL è stata del 39,7%. I risultati del trattamento alle settimane 48 e144 per studio GS-US-216-0114 sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3: Esito virologico del trattamento randomizzato nello studio GS-US-216-0114 alle settimane 48a e 144b

 

Settimana 48

Settimana 144

 

Atazanavir e

Atazanavir e

Atazanavir e

Atazanavir e

 

cobicistatf

ritonavirf

cobicistatf

ritonavirf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Successo virologico

85%

87%

72%

74%

HIV-1 RNA < 50 copie/mL

 

 

 

 

Differenza di

-2,2% (IC 95%

= -7,4%, 3,0%)

-2,1% (IC 95% = -8,7%, 4,5%)

trattamento

 

 

 

 

Fallimento virologicoc

6%

4%

8%

5%

Nessun dato virologico nella

9%

9%

20%

21%

finestra di osservazione

 

 

 

 

della settimana 48 o della

 

 

 

 

settimana 144

 

 

 

 

 

 

 

 

Interruzione del medicinale

6%

7%

11%

11%

sperimentale a causa di EA

 

 

 

 

o decessod

 

 

 

 

Interruzione del medicinale

3%

2%

8%

10%

sperimentale per motivi

 

 

 

 

diversi ed ultimo HIV-1

 

 

 

 

RNA disponibile

 

 

 

 

< 50 copie/mLe

 

 

 

 

Dati assenti nella finestra di

0%

0%

< 1%

< 1%

osservazione, ma con

 

 

 

 

assunzione del medicinale

 

 

 

 

sperimentale

 

 

 

 

aFinestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 309 e 378 (inclusi).

bFinestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1.050 (inclusi).

cInclude i soggetti con ≥ 50 copie/mL nella finestra della settimana 48 o 144, i soggetti che hanno interrotto prematuramente l'assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell'efficacia, i soggetti che hanno interrotto l'assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/mL.

dInclude i pazienti che hanno interrotto l'assunzione a causa di eventi avversi (EA) o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

eInclude i soggetti che hanno interrotto l'assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell'efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up.

fPiù regime di base con combinazione a dose fissa di emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg.

Atazanavir con cobicistat e combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF non è stato inferiore nel raggiungimento di HIV-1 RNA < 50 copie/mL rispetto ad atazanavir con ritonavir e combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir DF.

Nello studio GS-US-216-0114, l'aumento medio dal basale della conta delle cellule CD4+ alle settimane 48 e 144 è stato, rispettivamente, di 213 e 310 cellule/mm3 nei pazienti che avevano ricevuto atazanavir potenziato con cobicistat e di 219 e 332 cellule/mm3 nei pazienti che avevano ricevuto atazanavir potenziato con ritonavir.

Resistenza

Il profilo di resistenza di EVOTAZ è guidato da atazanavir. Cobicistat non seleziona mutazioni di HIV associate a resistenza, data la sua mancanza di attività antivirale.

Atazanavir

Durante studi clinici condotti su pazienti naïve al precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per l'atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di REYATAZ.

Atazanavir con cobicistat

Sono disponibili dati limitati sullo sviluppo della resistenza ad atazanavir potenziato con cobicistat.

In un'analisi dei soggetti in fallimento terapeutico che hanno ricevuto atazanavir 300 mg co- somministrato con cobicistat 150 mg fino alla settimana 144 nello studio GS-US-216-0114, dati genotipici valutabili di campioni appaiati al basale e al fallimento del trattamento sono disponibili per tutti i 21 casi di fallimento virologico in questo gruppo (6%, 21/344). Tra i 21 soggetti, 3 hanno sviluppato la sostituzione M184V associata a resistenza ad emtricitabina. Nessun soggetto ha sviluppato la sostituzione K65R associata a resistenza a tenofovir o la sostituzione K70E o qualsiasi sostituzione primaria associata a resistenza agli inibitori della proteasi. Per il gruppo che ha ricevuto

atazanavir 300 mg co-somministrato con ritonavir 100 mg sono disponibili dati genotipici per tutti i 19 casi di fallimento virologico (5%, 19/348). Tra i 19 pazienti, uno ha sviluppato la sostituzione M184V associata a resistenza ad emtricitabina senza sostituzioni associate a resistenza a tenofovir o ad inibitori della proteasi.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con EVOTAZ per il trattamento dell'infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Una compressa di EVOTAZ è bioequivalente ad una capsula di atazanavir (300 mg) più una compressa di cobicistat (150 mg) dopo somministrazione di un singola dose orale con un pasto leggero in soggetti sani (n = 62).

I dati riportati di seguito riflettono le proprietà farmacocinetiche di atazanavir in associazione con cobicistat o i singoli componenti di EVOTAZ.

Assorbimento

In uno studio in cui i soggetti affetti da HIV (n = 22) erano stati istruiti ad assumere atazanavir 300 mg

con cobicistat 150 mg una volta al giorno con il cibo, i valori di Cmax, AUCtau, e Ctau di atazanavir allo stato stazionario (media ± DS) erano, rispettivamente, di 3,9 ± 1,9 μg/mL, 46,1 ± 26,2 μg•hr/mL e

0,80 ± 0,72 μg/mL. I valori di Cmax, AUCtau e Ctau (media ± DS) di cobicistat allo stato stazionario erano, rispettivamente, di 1,5 ± 0,5 μg/mL, 11,1 ± 4,5 μg•hr/mL e 0,05 ± 0,07 μg/mL (n = 22).

Effetti del cibo

La somministrazione di una dose singola di EVOTAZ con un pasto leggero (336 kcal, 5,1 g di grassi, 9,3 g di proteine) ha determinato un incremento del 42% della Cmax di atazanavir, un incremento del 28% dell'AUC di atazanavir, un incremento del 31% della Cmax di cobicistat ed un incremento del 24% dell'AUC di cobicistat relativamente ad uno stato di digiuno. La somministrazione di una dose singola di EVOTAZ con un pasto ad alto contenuto di grassi (1.038 kcal, 59 g di grassi, 37 g di proteine) ha determinato una riduzione del 14% della Cmax di atazanavir senza variazioni della AUC di atazanavir o delle esposizioni a cobicistat (Cmax, AUC) rispetto all'assunzione a digiuno. La concentrazione a 24 ore di atazanavir dopo un pasto ad alto contenuto di grassi aumentava di circa il 23% a causa di un ritardo nell'assorbimento; il Tmax mediano aumentava da 2,0 a 3,5 ore. La Cmax e l'AUC dopo un pasto ricco di grassi sono diminuite rispettivamente del 36% e del 25% rispetto ad un pasto leggero; tuttavia, la concentrazione di atazanavir a 24 ore era simile a quello di EVOTAZ quando somministrato con un pasto leggero e con un pasto ricco di grassi. Per potenziare la biodisponibilità, EVOTAZ deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione

Atazanavir

L'atazanavir è risultato legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/mL. L'atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1- acida (AAG) sia all'albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/mL). In uno studio a dosi ripetute su pazienti affetti da HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Cobicistat

Cobicistat è legato per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane ed il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato di 2.

Biotrasformazione

Atazanavir

Studi nell'uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che atazanavir è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nella N- dealchilazione e nell'idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell'atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un'attività antivirale.

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e CYP2D6 (via secondaria) e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [14C] cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma è dovuta a cobicistat in forma immodificata. Nelle urine e nelle feci si osservano livelli bassi di metaboliti che non contribuiscono all'attività inibitoria di cobicistat su CYP3A.

Eliminazione

Atazanavir

Dopo una singola dose di 400 mg di [14C] atazanavir, il 79% ed il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al medicinale immodificato rispettivamente nelle feci e nell'urina. L'escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti affetti da HIV (n = 33, studi combinati) l'emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.

Cobicistat

In seguito a somministrazione orale di [14C] cobicistat, l'86% e l'8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L'emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di cobicistat è di circa 3-4 ore.

Linearità/Non linearità

Atazanavir

L'atazanavir presenta una farmacocinetica non lineare con incrementi dei valori di AUC e Cmax superiori agli incrementi proporzionali alla dose dei valori nell'intervallo compreso tra 200 mg e 800 mg una volta al giorno.

Cobicistat

Le esposizioni a cobicistat sono non-lineari e maggiori rispetto alla dose proporzionale nell'intervallo compreso tra 50 mg e 400 mg, il che depone per un inibitore CYP3A non reattivo.

Popolazioni speciali

Compromissione renale Atazanavir

Nei soggetti sani, l'eliminazione renale dell'atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir in associazione con cobicistat in pazienti con compromissione renale. Atazanavir è stato studiato in pazienti adulti con compromissione renale severa (n = 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (ossia non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale

normale erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.)

Cobicistat

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con severa compromissione renale (clearance stimata della creatinina inferiore a 30 mL/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con severa compromissione renale e i soggetti sani e ciò è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Compromissione epatica Atazanavir

L'atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Non sono stati studiati gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir somministrato con cobicistat. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza cobicistat siano aumentati in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafi 4.2e 4.4).

Cobicistat

Cobicistat è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con moderata compromissione epatica (Classe B di Child-Pugh). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con compromissione epatica moderata ed i soggetti sani. L'effetto di una severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cobicistat non è stato studiato.

Anziani

La farmacocinetica di atazanavir e cobicistat, da soli o in associazione, non è stata interamente determinata nella popolazione anziana (65 anni e oltre).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di atazanavir e cobicistat in associazione nei pazienti pediatrici.

Sesso

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso per atazanavir o cobicistat.

Etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all'etnia per atazanavir o cobicistat.

5.3Dati preclinici di sicurezza

In uno studio della durata di 3 mesi sulla tossicità orale dell'associazione di atazanavir e cobicistat nei ratti, non sono risultate evidenti interazioni tossicologiche poiché non sono state osservate tossicità additive o sinergiche. Rispetto ai profili delle singole sostanze, tutti i risultati potevano essere attribuiti ad atazanavir o cobicistat.

In uno studio farmacologico ex vivo su conigli, cuori isolati sono stati esposti ad atazanavir, cobicistat o ad un'associazione di atazanavir e cobicistat. Ogni sostanza da sola produceva effetti sulla contrattilità del ventricolo sinistro ed un prolungamento dell'intervallo PR pari ad almeno 35 volte le concentrazioni di atazanavir e cobicistat liberi alla Cmax della dose raccomandata nell'uomo (RHD). Quando sono state somministrate in associazione, non si osservavano chiari effetti cardiovascolari additivi o sinergici a concentrazioni di atazanavir e cobicistat almeno 2 volte superiori alle concentrazioni di atazanavir e cobicistat liberi alla Cmax della dose raccomandata nell'uomo.

I dati riportati di seguito riflettono i dati preclinici di sicurezza dei singoli principi attivi di EVOTAZ.

Atazanavir

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all'atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato ed hanno incluso generalmente incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L'esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l'esposizione ad atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si ha nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

Nel corso di studi in vitro, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 µM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell'uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (APD90). Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR, prolungamento dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull'uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell'intervallo PR (vedere

paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, l'atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici su ratti o conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell'intestino nell'animale morto o moribondo a dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell'embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l'atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L'esposizione sistemica ad atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.

L'atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità dell'atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L'aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l'uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l'opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull'irritabilità oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.

Cobicistat

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati

effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti su ratti e conigli. Nei ratti sono state osservate variazioni dell'ossificazione della colonna vertebrale e dello sternebro dei feti ad una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo sui conigli e gli studi in vivo sui cani indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e che può prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all'esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat sui ratti ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie che è considerato irrilevante per l'uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nei topi non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

cellulosa microcristallina (E460(i)) croscarmellosa sodica (E468) sodio amido glicolato crospovidone (E1202)

acido stearico (E570) magnesio stearato (E470b) idrossipropilcellulosa (E463) biossido di silicio (E551)

Rivestimento

ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa, E464) titanio diossido (E171)

talco (E553b) triacetina (E1518)

ossido di ferro rosso (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

2 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film ed un gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: astucci contenenti 1 flacone da 30 compresse rivestite con film ed astucci contenenti 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1025/001-002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 13 Luglio 2015

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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