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Exviera (dasabuvir sodium) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoExviera
Codice ATCJ05AX16
Principio Attivodasabuvir sodium
ProduttoreAbbVie Ltd

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Exviera 250 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di dasabuvir (come sodio monoidrato).

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 44,94 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film di forma ovoidale e colore beige, di dimensioni pari a 14,0 mm x 8,0 mm, con la scritta ‘AV2’ impressa su un lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Exviera è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Exviera deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dell’epatite C cronica.

Posologia

La dose raccomandata di dasabuvir è pari a 250 mg (una compressa) due volte al giorno (mattina e sera).

Exviera non deve essere somministrato come monoterapia. Exviera deve essere usato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’infezione da HCV (vedere paragrafo 5.1). Si rimanda anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Exviera.

Il(I) medicinale(i) raccomandato(i) in co-somministrazione con Exviera e la durata del trattamento sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Medicinale(i) raccomandato(i) co-somministrato (i) con Exviera e durata del trattamento in base alla popolazione di pazienti

Popolazione di pazienti

Trattamento*

Durata

Genotipo 1b,

Exviera +

12 settimane

senza cirrosi o con cirrosi

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

8 settimane possono essere

compensata

 

 

 

prese in considerazione per i

 

 

pazienti con infezione da

 

 

genotipo 1b non trattati in

 

 

precedenza con fibrosi di

 

 

intensità da minima a

 

 

moderata** (vedere sezione

 

 

5.1, studio GARNET)

Genotipo 1a,

Exviera +

12 settimane

senza cirrosi

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

 

 

ribavirina*

 

Genotipo 1a,

Exviera +

24 settimane (vedere paragrafo

con cirrosi compensata

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

5.1)

 

ribavirina*

 

*Nota: Seguire le raccomandazioni posologiche per il genotipo 1a nei pazienti con infezione da sottotipo non noto del genotipo 1 o con infezione da genotipo 1 misto.

** Durante la valutazione della gravità della malattia epatica tramite metodologie non invasive, la combinazione di biomarcatori del sangue o una combinazione della misurazione della rigidità epatica e dell’esame del sangue migliorano l’accuratezza e devono essere tenuti in considerazione in tutti i pazienti con fibrosi di intensità moderata prima del trattamento per 8 settimane.

Dosi dimenticate

Nel caso in cui una dose di Exviera venga dimenticata, la dose prescritta può essere assunta entro

6 ore. Se sono trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione di Exviera, la dose dimenticata NON deve essere assunta e il paziente deve assumere la dose successiva in base allo schema posologico abituale. I pazienti devono essere istruiti a non assumere una dose doppia.

Popolazioni speciali

Co-infezione da HIV-1

Seguire le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. Per le raccomandazioni posologiche relative agli agenti antivirali anti-HIV, fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5. Vedere i paragrafi 4.8 e 5.1 per informazioni aggiuntive.

Pazienti trapiantati di fegato

Si raccomanda un trattamento di associazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina di durata pari a 24 settimane nei pazienti trapiantati di fegato. Può essere appropriato l’impiego di una dose iniziale ridotta di ribavirina. Nello studio su pazienti dopo trapianto di fegato, la posologia di ribavirina è stata personalizzata e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto una dose compresa tra 600 e 800 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Per le raccomandazioni posologiche con gli inibitori della calcineurina vedere il paragrafo 4.5.

Anziani

Un aggiustamento della dose di Exviera nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di Exviera (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che necessitano di ribavirina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche di prodotto di ribavirina per le informazioni sull’uso in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Exviera. Exviera non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Exviera non deve essere impiegato nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dasabuvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere (ovvero i pazienti non devono masticare, frantumare o sciogliere la compressa). Per ottimizzare l’assorbimento, le compresse di Exviera devono essere assunte con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o di calorie del cibo stesso (vedere paragrafo 5.2).

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Impiego di medicinali contenenti etinilestradiolo, quali la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Si prevede che la co-somministrazione di Exviera con medicinali che sono induttori enzimatici forti o moderati riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5). Esempi di induttori controindicati sono elencati di seguito.

Induttori enzimatici:

carbamazapina, fenitoina, fenobarbitale

efavirenz, nevirapina, etravirina

enzalutamide

mitotane

rifampicina

erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

I medicinali che sono forti inibitori del CYP2C8 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e non devono essere co-somministrati con Exviera (vedere paragrafo 4.5). Esempi di inibitori del CYP2C8 controindicati sono elencati di seguito.

Inibitori del CYP2C8:

gemfibrozil

Exviera è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le controindicazioni con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze generali

Exviera non è raccomandato per la somministrazione in monoterapia e deve essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Rischio di scompenso epatico e insufficienza epatica in pazienti con cirrosi

Lo scompenso epatico e l’insufficienza epatica, inclusi il trapianto di fegato o gli esiti fatali, sono stati riportati successivamente all’immissione in commercio in pazienti trattati con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina. La maggior parte dei pazienti, che ha manifestato tali esiti gravi, presentava evidenza di cirrosi avanzata o scompensata prima di iniziare la terapia. Sebbene a causa della malattia epatica avanzata di base sia difficile determinarne la causalità, non è possibile escludere un potenziale rischio.

Exviera non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh). Exviera non deve essere impiegato nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Per i pazienti con cirrosi:

Monitorare i segni e sintomi clinici di scompenso epatico (come ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici).

Le analisi di laboratorio sulla funzione epatica, compresi i livelli della bilirubina diretta, devono essere eseguite al basale, entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, successivamente, laddove clinicamente indicato.

Interrompere il trattamento nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico.

Aumento dei livelli di ALT

Nel corso degli studi clinici con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina, innalzamenti transitori di ALT a livelli fino a 5 volte superiori il limite superiore di normalità si sono verificati in circa l’1% dei soggetti (35 su 3039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono verificati in genere nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, senza innalzamenti concomitanti della bilirubina, scendendo entro circa due settimane dall’esordio con la prosecuzione della somministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina.

Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più frequenti nel sottogruppo dei soggetti che stava utilizzando medicinali contenenti etinilestradiolo, quali contraccettivi orali di tipo combinato o anelli vaginali contraccettivi (6 soggetti su 25 ); (vedere paragrafo 4.3). Al contrario, il tasso di aumento dei livelli di ALT in soggetti che utilizzavano altri tipi di estrogeni, come quelli tipicamente impiegati nella terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo per uso orale e topico ed estrogeni coniugati), è stato simile al tasso osservato in soggetti che non stavano assumendo prodotti contenenti estrogeni (circa l’1% in ciascun gruppo).

I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestradiolo (ovvero, la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi) devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir siano stati asintomatici, i pazienti devono porre attenzione ai primi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, così come a segni più tardivi

come ittero e ipocolia (colore chiaro delle feci), e a consultare il prima possibile un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Non è necessario un monitoraggio di routine degli enzimi epatici. L’interruzione precoce può condurre a resistenza farmacologica, ma le implicazioni per la terapia successiva non sono note.

Gravidanza e uso concomitante di ribavirina

Si rimanda anche al paragrafo 4.6.

Quando Exviera è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile, vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per informazioni aggiuntive.

Utilizzo con tacrolimus, sirolimus e everolimus

La co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, sirolimus o everolimus aumenta le concentrazioni dell’immunosoppressore a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Eventi gravi e/o potenzialmente letali sono stati osservati con la co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, e un rischio analogo è previsto con sirolimus e everolimus.

Evitare l’uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a meno che i benefici non superino i rischi. Se tacrolimus o sirolimus sono utilizzati insieme a Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, si raccomanda cautela, consultare il paragrafo 4.5 per le dosi consigliate e le strategie di monitoraggio. Everolimus non può essere utilizzato a causa della mancanza di dosaggi adeguati ad un eventuale aggiustamento della dose.

Le concentrazioni ematiche di tacrolimus o sirolimus devono essere monitorate dopo l’inizio e durante la co-somministrazione con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e la dose e/o la frequenza di somministrazione deve essere regolata in base alle necessità. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per eventuali variazioni nella funzionalità renale o eventi avversi associati a tacrolimus o sirolimus. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tacrolimus o sirolimus per istruzioni di dosaggio e di monitoraggio aggiuntive.

Attività specifica per genotipo

Per i regimi raccomandati con i diversi genotipi di HCV, vedere il paragrafo 4.2. Per l’attività virologica e clinica specifica per genotipo, vedere il paragrafo 5.1.

L’efficacia di dasabuvir non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo diverso dal genotipo 1; Exviera non deve essere usato per il trattamento di pazienti con infezione da genotipi diversi dal genotipo 1.

Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV

La sicurezza e l’efficacia di Exviera sono state stabilite in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. La co-somministrazione di Exviera con altri antivirali non è stata studiata e, quindi, non può essere raccomandata.

Ri-trattamento

L’efficacia di dasabuvir in pazienti precedentemente esposti a dasabuvir, o a medicinali che si prevede presentino resistenza crociata, non è stata dimostrata.

Uso con statine

Rosuvastatina

Si prevede che dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir aumenti l’esposizione a rosuvastatina di oltre 3 volte. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con rosuvastatina, la dose giornaliera massima raccomandata deve essere pari a 5 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).

Pitavastatina e fluvastatina

Le interazioni con pitavastatina e fluvastatina non sono state studiate. Teoricamente, dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dovrebbe aumentare l’esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione temporanea dell’assunzione di pitavastatina/fluvastatina è raccomandata per la durata del trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a una dose ridotta di pravastatina/rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2).

Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV

Exviera è raccomandato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, e ritonavir può indurre una resistenza agli inibitori delle proteasi (protease inhibitors, PI) nei pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale. I pazienti con co-infezione da HIV non devono essere trattati con dasabuvir in assenza di una terapia antiretrovirale soppressiva. La possibilità di interazioni farmacologiche deve essere presa in attenta considerazione nel contesto della co- infezione da HIV (per i dettagli, vedere paragrafo 4.5, Tabella2):

Atazanavir può essere impiegato in associazione con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir se somministrati contemporaneamente. È importante osservare che atazanavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L’associazione causa un aumento del rischio di iperbilirubinemia (incluso ittero sclerale), soprattutto quando il regime di trattamento dell’epatite C comprende la ribavirina.

Darunavir, alla dose di 800 mg una volta al giorno, se somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, può essere usato in assenza di resistenza estesa ai PI (riduzione dell’esposizione a darunavir). È importante osservare che darunavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Per l’impiego di inibitori delle proteasi dell’HIV diversi da atazanavir e darunavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

L’esposizione a raltegravir aumenta in modo rilevante (di 2 volte). L’associazione non era legata ad alcun problema particolare di sicurezza in un gruppo limitato di pazienti trattati per 12-24 settimane.

L’esposizione a rilpivirina aumenta in modo rilevante (di 3 volte) quando rilpivirina viene somministrata in associazione a dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con conseguente possibilità di un prolungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitore delle proteasi dell’HIV (atazanavir, darunavir), l’esposizione a rilpivirina può ulteriormente aumentare, pertanto tale aggiunta non è raccomandata. Rilpivirina deve essere impiegata con cautela, nel contesto di un monitoraggio ECG ripetuto.

Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTI) diversi da rilpivirina (efavirenz, etravirina e nevirapina) sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

Riattivazione del virus dell’epatite B

Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dasabuvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Lattosio

Exviera contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Dasabuvir deve essere sempre somministrato insieme a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Quando co-somministrati, essi esercitano effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione.

Interazioni farmacodinamiche

La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di eventi avversi e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale di Exviera di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir. La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da dasabuvir quando associato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche relative a Exviera somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per maggiori dettagli (vedere anche la Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP)

Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per i dettagli sui substrati di OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1 (vedere anche la Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

Dasabuvir è un inibitore della BCRP in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali substrati trasportatori, con possibile necessità di aggiustamenti di

dose/monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2). Vedere anche la Tabella 2 per avvertenze specifiche relative a rosuvastatina, che è stata valutata in uno studio di interazione farmacologica.

Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale

Sebbene dasabuvir sia un inibitore in vitro della P-gp, nessuna variazione significativa è stata osservata nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Non si può escludere che dasabuvir aumenti l’esposizione sistemica a dabigatran etexilato a causa dell’inibizione della P-gp a livello intestinale.

Medicinali metabolizzati per glucuronidazione

Dasabuvir è un inibitore di UGT1A1 in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica. Inoltre, è stato scoperto che dasabuvir inibisce UGT1A4, 1A6 e UGT2B7 intestinale in vitro a concentrazioni rilevanti in vivo.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir può ridurre l’esposizione ai medicinali che sono metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., lansoprazolo, esomeprazolo, s-mefenitoina), la qual cosa potrebbe richiedere un aggiustamento della dose/di monitoraggio clinico. I substrati del CYP2C19 valutati in studi di interazione farmacologica includono omeprazolo ed escitalopram (Tabella 2).

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2C9 warfarin. Altri substrati del CYP2C9 (FANS [ad es., ibuprofene], antidiabetici [ad es., glimepiride, glipizide]) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.

Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP1A2

Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2D6/CYP1A2 duloxetina. L’esposizione alla ciclobenzaprina, un substrato del CYP1A2,diminuisce. Un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose potrebbero essere necessari per altri substrati del CYP1A2 (ad es., ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofillina e caffeina). I substrati del CYP2D6 (ad es., desipramina, metoprololo e destrometorfano) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose.

Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto

Dasabuvir non inibisce in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che dasabuvir non è un inibitore dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Pertanto, dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di dasabuvir

Medicinali che inibiscono il CYP2C8

La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che inibiscono il CYP2C8 (ad es., teriflunomide, deferasirox) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasabuvir. La co-somministrazione di inibitori forti del CYP2C8 è controindicata con dasabuvir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).

Induttori enzimatici

Si prevede che la co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3 e nella Tabella 2.

Dasabuvir è un substrato della P-gp e di BCRP e il suo principale metabolita M1 è un substrato di OCT1 in vitro. L’inibizione della P-gp e di BCRP non dovrebbe associarsi ad aumenti clinicamente rilevanti nell’esposizione a dasabuvir (Tabella 2).

Il metabolita M1 di dasabuvir è stato quantificato in tutti gli studi di interazione farmacologica. Le variazioni nell’esposizione al metabolita sono state generalmente coerenti con quelle osservate con dasabuvir, tranne che per gli studi con l’inibitore del CYP2C8 gemfibrozil, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite fino al 95%, e con l’induttore del CYP3A carbamazepina, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite solo fino al 39%.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Exviera somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Studi di interazione farmacologica

Le raccomandazioni per la co-somministrazione di Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2.

Se un paziente, mentre sta assumendo Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali ci si aspetta una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del(i) medicinale(i) concomitante(i) o deve essere considerata l’opportunità di un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2).

Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali in co-somministrazione a causa del trattamento con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato completato.

La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dei medicinali concomitanti.

La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (Cmax e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato (↑ = aumento maggiore del 20%,

= diminuzione maggiore del 20%, ↔ = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%).

Questo elenco non è esaustivo. Exviera è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le interazioni con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Tabella 2. Interazioni tra Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e altri medicinali

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

 

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICILATI

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazina

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

Deve essere prestata

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

cautela quando

Meccanismo:

paritaprevir

↑ sulfasalazina

 

 

sulfasalazina è co-

inibizione di BCRP

/ritonavir

 

 

 

 

 

somministrata con

da parte di

 

 

 

 

 

 

Exviera +

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir e

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARITMICI

 

 

 

 

 

 

 

Digossina

Exviera +

 

1,15

1,16

1,01

Sebbene non sia

 

ombitasvir/

digossina

(1,04-1,27)

(1,09-1,23)

(0,97-1,05

necessario un

0,5 mg in dose

paritaprevir

 

 

 

 

)

aggiustamento della dose

singola

/ritonavir

 

0,99

0,97

0,99

di digossina, è

 

 

dasabuvir

 

(0,92-1,07)

(0,91-1,02)

(0,92-1,07

raccomandato un

 

 

 

 

 

 

)

appropriato monitoraggio

 

 

 

1,03

1,00

0,99

dei livelli sierici di

Meccanismo:

 

ombitasvir

 

(0,97-1,10)

(0,98-1,03)

(0,96-

digossina.

 

 

 

 

 

1,02)

 

inibizione della P-gp

 

 

 

 

 

 

 

 

0,92

0,94

0,92

 

da parte di

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,80-1,06)

(0,81-1,08)

(0,82-

 

dasabuvir,

 

 

 

 

ir

 

 

 

1,02)

 

paritaprevir e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)

 

 

 

Sulfametossazolo,

Exviera +

 

1,21

1,17

1,15

Non è necessario un

trimetoprim

ombitasvir/

Sulfameto

(1,15-1,28)

(1,14-1,20)

(1,10-

aggiustamento della dose

 

paritaprevir

ssazolo,

 

 

 

1,20)

per Exviera +

800/160 mg due

/ ritonavir

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ri

 

1,17

1,22

1,25

volte al giorno

 

 

tonavir.

 

trimetopri

 

(1,12-1,22)

(1,18-1,26)

(1,19-

 

 

 

 

Meccanismo:

 

m

 

 

 

1,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento del

 

 

1,15

1,33

NA

 

dasabuvir

 

dasabuvir

 

(1,02-1,31)

(1,23-1,44)

 

 

probabilmente

 

 

0,88

0,85

NA

 

dovuto all’inibizione

 

ombitasvi

 

(0,83-0,94)

(0,80-0,90)

 

 

del CYP2C8 da

 

r

 

 

 

 

 

parte di trimetoprim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,78

0,87

NA

 

 

 

paritaprev

 

(0,61-1,01)

(0,72-1,06)

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

AGENTI ANTITUMORALI

 

 

 

 

 

 

Enzalutamide

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

L’uso concomitante è

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

controindicato (vedere

Mitotane

paritaprevir

↓ dasabuvir

 

 

 

paragrafo 4.3).

 

/ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

Meccanismo:

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

induzione di

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

 

 

 

enzalutamide o

 

 

 

 

 

 

 

mitotane.

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

Si raccomandano un

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

monitoraggio clinico e/o

Meccanismo:

paritaprevir

↑ imatinib

 

 

 

dosi più basse di imatinib.

inibizione di BCRP

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

da parte di

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

 

SOMMINI

EFFETTI

 

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

 

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

interazione

 

CON

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTICOAGULANTI

 

 

 

 

 

 

 

 

Warfarin

 

Exviera +

 

1,05

0,88

0,94

Sebbene non siano attese

 

 

 

ombitasvir/

R-warfari

 

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,0

variazioni della

5 mg in dose singola

 

paritaprevir

n

 

 

 

5)

farmacocinetica di

e altri antagonisti

 

/ritonavir

 

0,96

0,88

0,95

warfarin, si raccomanda

della vitamina K

 

 

S-warfarin

 

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,0

di eseguire un attento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2)

monitoraggio dell’INR

 

 

 

 

 

0,97

0,98

1,03

durante il trattamento con

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,1

tutti gli antagonisti della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3)

vitamina K. Tale

 

 

 

 

 

0,94

0,96

0,98

raccomandazione è

 

 

 

 

ombitasv

 

(0,89-

(0,93-1,00)

(0,95-

motivata dalle alterazioni

 

 

 

 

ir

 

1,00)

 

1,02)

della funzione epatica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

durante il trattamento con

 

 

 

 

 

 

0,98

1,07

0,96

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

paritapre

 

 

(0,82-

(0,89-1,27)

(0,85-

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

vir

 

 

1,18)

 

1,09)

 

 

 

 

 

 

onavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dabigatran etexilato

 

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

Exviera +

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

Meccanismo:

 

paritaprevir

↑ dabigatran etexilato

 

 

ritonavir possono

inibizione della P-

 

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

aumentare le

gp a livello

 

 

 

 

 

 

 

 

concentrazioni

intestinale da parte

 

 

 

 

 

 

 

 

plasmatiche di dabigatran

di paritaprevir e

 

 

 

 

 

 

 

 

etexilato. Usare con

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

cautela.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTICONVULSIVANTI

 

 

 

 

 

 

 

carbamazepina

 

Exviera +

 

1,10

1,17

1,35

L’uso concomitante è

 

 

 

ombitasvir/

carbamaze

 

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,4

controindicato (vedere

200 mg una volta al

 

paritaprevir

pina

 

 

 

5)

paragrafo 4.3).

giorno, seguita da

 

 

/ritonavir

 

0,84

0,75

0,57

 

200 mg due volte al

 

 

carbamaze

 

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,6

 

giorno

 

 

pina 10,

 

 

 

1)

 

 

 

 

 

11-epossi

 

 

 

 

 

Meccanismo:

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,45

0,30

NA

 

induzione del

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

(0,41-0,50)

(0,27-0,33)

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,69

0,69

NA

 

carbamazepina.

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

(0,61-

(0,64-0,74)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,78)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,34

0,30

NA

 

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

 

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

Fenobarbitale

 

 

Exviera +

Non studiati.

Attesi:

 

 

L’uso concomitante è

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

controindicato (vedere

Meccanismo:

 

paritaprevir

↓ dasabuvir

 

 

 

paragrafo 4.3).

induzione del

 

/ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

fenobarbitale.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenitoina

 

 

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

L’uso concomitante è

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

controindicato (vedere

Meccanismo:

 

paritaprevir

↓ dasabuvir

 

 

 

paragrafo 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

 

SOMMINI

EFFETTI

 

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

 

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

interazione

 

CON

 

 

 

 

 

 

 

induzione del

 

/ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

fenitoina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S-mefenitoina

 

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

Monitoraggio clinico e

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

aggiustamento della dose

Meccanismo:

 

paritaprevir

s-mefenitoina

 

 

potrebbero rendersi

induzione del

 

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

necessari per s-

CYP2C19 da parte

 

 

 

 

 

 

 

 

mefenitoina.

di ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSIVI

 

 

 

 

 

 

 

 

Escitalopram

 

Exviera +

 

1,00

0,87

NA

Non è necessario alcun

 

 

 

ombitasvir/

escitalopr

 

(0,96-1,05)

(0,80-0,95)

 

aggiustamento della dose

10 mg in dose

 

paritaprevir

am

 

 

 

 

per escitalopram.

singola

 

/ritonavir

 

1,15

1,36

NA

 

 

 

 

 

S-dismetil

(1,10-1,21)

(1,03-1,80)

 

 

 

 

 

 

citalopram

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,10

1,01

0,89

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0,95-1,27)

(0,93-1,10)

(0,79-1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0)

 

 

 

 

 

 

1,09

1,02

0,97

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

(1,01-1,18)

(1,00-1,05)

(0,92-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,02)

 

 

 

 

 

 

1,12

0,98

0,71

 

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,88-1,43)

(0,85-1,14)

(0,56-

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

0,89)

 

Duloxetina

 

 

Exviera +

 

 

0,79

0,75

NA

Non è necessario alcun

 

 

 

ombitasvir/

duloxetina

 

(0,67-0,94)

(0,67-0,83)

 

aggiustamento della dose

60 mg in dose

 

 

paritaprevir

 

 

0,94

0,92

0,88

per duloxetina

singola

 

/ritonavir

dasabuvir

 

(0,81-1,09)

(0,81-1,04)

(0,76-1,0

Non è necessario alcun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1)

 

 

 

 

 

 

0,98

1,00

1,01

aggiustamento della dose

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0,88-1,08)

(0,95-1,06)

(0,96-

per Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,06)

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

0,79

0,83

0,77

ritonavir.

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,53-1,16)

(0,62-1,10)

(0,65-

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

0,91)

 

ANTIFUNGINI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketoconazolo

 

Exviera +

 

1,15

2,17

NA

L’uso concomitante è

400 mg una volta al

 

ombitasvir/

ketoconaz

 

(1,09-1,21)

(2,05-2,29)

 

controindicato (vedere

giorno

 

paritaprevir

olo

 

 

 

 

il Riassunto delle

Meccanismo:

 

 

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

Caratteristiche del

 

 

 

 

 

1,16

1,42

NA

 

 

 

Prodotto per

inibizione di

 

 

 

dasabuvir

 

 

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

CYP3A4/P-gp da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir).

parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ketoconazolo e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,98

1,17

NA

 

paritaprevir/ritonavi

 

 

ombitasvir

 

(0,90-1,06)

(1,11-1,24)

 

 

r/ombitasvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,37

1,98

NA

 

 

 

 

 

paritaprev

 

(1,11-1,69)

(1,63-2,42)

 

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IPOLIPEMIZZANTI

 

 

 

 

 

 

 

 

Gemfibrozil

 

Exviera +

 

2,01

11,25

NA

L’uso concomitante è

600 mg due volte al

 

paritaprevir

dasabuvir

 

(1,71-2,38)

(9,05-13,99)

 

controindicato (vedere

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

 

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

 

-STRATO

 

 

 

 

 

 

interazione

 

CON

 

 

 

 

 

 

giorno

 

/ritonavir

 

1,21

1,38

NA

paragrafo 4.3).

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,94-1,57)

(1,18-1,61)

 

 

Meccanismo:

 

 

ir

 

 

 

 

 

l’incremento

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’esposizione a

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir è dovuto

 

 

 

 

 

 

 

 

all’inibizione del

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8 e

 

 

 

 

 

 

 

 

l’aumento

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’esposizione a

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir è

 

 

 

 

 

 

 

 

dovuto

 

 

 

 

 

 

 

 

probabilmente

 

 

 

 

 

 

 

 

all’inibizione di

 

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B1 da parte

 

 

 

 

 

 

 

 

di gemfibrozil.

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMICOBATTERICI

 

 

 

 

 

 

Rifampicina

 

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

L’uso concomitante è

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

controindicato (vedere

Meccanismo:

 

paritaprevir

↓ dasabuvir

 

 

 

paragrafo 4.3).

induzione del

 

/ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

CYP3A4/CYP2C8

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

rifampicina.

 

 

 

 

 

 

 

 

IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI

 

 

 

 

Metformina

 

Exviera +

 

0,77

0,90

NA

Non è necessario alcun

 

 

 

ombitasvir/

metformin

 

(0,71-0,83)

(0,84-0,97)

 

aggiustamento della dose

 

 

 

paritaprevi

a

 

 

 

 

di metformina quando co-

500 mg in dose

 

r/ritonavir

 

 

 

 

 

somministrata con

 

0,83

0,86

0,95

singola

 

 

dasabuvir

 

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07)

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

 

 

onavir.

 

 

 

 

 

0,92

1,01

1,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0,87-0,98)

(0,97-1,05)

(0,98-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,04)

 

 

 

 

 

 

0,63

0,80

1,22

 

 

 

 

 

paritaprevi

 

(0,44-0,91)

(0,61-1,03)

(1,13-

 

 

 

 

 

r

 

 

 

1,31)

 

CALCIO-ANTAGONISTI

 

 

 

 

 

 

Amlodipina

 

Exviera +

 

1,26

2,57

 

Ridurre la dose di

 

 

 

ombitasvir/

amlodipin

 

NA

amlodipina del 50% e

 

 

 

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

5 mg in dose singola

 

 

paritaprevir

a

 

 

monitorare i pazienti per

 

 

 

 

 

Meccanismo:

 

 

/ritonavir

 

1,05

1,01

0,95

gli effetti clinici.

 

 

dasabuvir

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,0

 

inibizione del

 

 

 

 

 

 

1)

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

1,00

1,00

1,00

 

ritonavir.

 

 

ombitasvir

 

(0,95-1,06)

(0,97-1,04)

(0,97-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,04)

 

 

 

 

 

 

0,77

0,78

0,88

 

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

0,95)

 

CONTRACCETTIVI

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinil estradiolo/

 

Exviera +

↔ etinil

 

1,16

1,06

1,12

I contraccettivi orali

Norgestimato

 

ombitasvir/

estradiolo

 

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,3

contenenti etinilestradiolo

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

3)

sono controindicati

 

 

 

ritonavir

 

 

Metaboliti del norgestimato:

 

(vedere paragrafo 4.3).

0,035/0,25 mg una

 

 

 

2,26

2,54

2,93

 

volta al giorno

 

 

norgestrel

 

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7)

 

 

 

 

 

 

2,01

2,60

3,11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

Meccanismo:

 

norelgestr

 

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,8

 

 

dovuto

 

omina

 

 

 

5)

 

 

probabilmente

 

 

0,51

0,48

0,53

 

 

all’inibizione di

 

dasabuvir

 

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30-0,9

 

 

UGT da parte di

 

 

 

 

 

5)

 

 

paritaprevir,

 

 

1,05

0,97

1,00

 

 

ombitasvir e

 

ombitasvi

 

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88-

 

 

dasabuvir.

 

r

 

 

 

1,12)

 

 

 

 

 

0,70

0,66

0,87

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-

 

 

 

 

ir

 

 

 

1,14)

 

 

Noretindrone

Exviera +

↔ nor-

 

0,83

0,91

0,85

 

Non è necessario alcun

(pillola contenente

ombitasvir/

etindrone

 

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,1

 

aggiustamento della dose

solo progestinico)

paritaprevir/

 

 

 

 

3)

 

per noretindrone o

0,35 mg una volta

ritonavir

 

1,01

0,96

0,95

 

Exviera +

al giorno

 

dasabuvir

 

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,1

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

3)

 

ritonavir.

 

 

 

1,00

0,99

0,97

 

 

 

 

ombitasvi

 

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

(0,90-

 

 

 

 

r

 

 

 

1,03)

 

 

 

 

 

1,24

1,23

1,43

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

(1,13-

 

 

 

 

ir

 

 

 

1,80)

 

 

DIURETICI

 

 

 

 

 

 

 

 

Furosemide

Exviera +

 

1,42

1,08

NA

 

Monitorare i pazienti per

 

ombitasvir

furosemid

 

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

 

 

gli effetti clinici; può

20 mg in dose

/paritaprevi

e

 

 

 

 

 

essere richiesta una

singola

r/ritonavir

 

1,12

1,09

1,06

 

riduzione della dose di

 

 

dasabuvir

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,1

furosemide fino al 50%.

Meccanismo:

 

 

 

 

 

4)

 

Nessun aggiustamento di

 

 

1,14

1,07

1,12

 

dovuto

 

 

 

 

ombitasvir

 

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-

 

dose necessario per

probabilmente

 

 

 

 

 

 

 

 

1,16)

 

Exviera +

all’inibizione di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

0,93

0,92

1,26

 

UGT1A1 da parte di

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-

 

ritonavir.

paritaprevir,

 

 

 

 

ir

 

 

 

1,38)

 

 

ombitasvir e

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

Exviera +

 

1,61

2,12

NA

 

Non è necessario alcun

 

ombitasvir/

sofosbuvir

 

(1,38-1,88)

 

 

 

aggiustamento della dose

400 mg una volta al

paritaprevir

 

 

 

(1,91-2,37)

 

 

per sofosbuvir quando

giorno

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

somministrato con

↑ GS-

 

1,02

1,27

NA

Meccanismo:

 

 

(0,90-1,16)

(1,14-1,42)

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

inibizione del BCRP

 

 

 

 

 

 

 

onavir.

 

 

1,09

1,02

0,85

 

e P-gp da parte di

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0,98-1,22)

(0,95-1,10)

(0,76-

 

 

paritaprevir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,95)

 

 

ritonavir e dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,93

0,93

0,92

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0,84-1,03)

(0,87-0,99)

(0,88-

 

 

 

 

 

 

 

 

0,96)

 

 

 

 

 

0,81

0,85

0,82

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,65-1,01)

(0,71-1,01)

(0,67-

 

 

 

 

ir

 

 

 

1,01)

 

 

PRODOTTI ERBORISTICI

 

 

 

 

 

 

 

Erba di San

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

 

L’uso concomitante è

Giovanni

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

controindicato (vedere

(hypericum

/paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

 

paragrafo 4.3).

 

r/ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

 

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

perforatum)

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

Meccanismo:

 

 

 

 

 

 

 

induzione del

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 da parte

 

 

 

 

 

 

 

dell’erba di San

 

 

 

 

 

 

 

Giovanni.

 

 

 

 

 

 

 

MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI

Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV) e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Atazanavir

Exviera +

0,91

1,01

0,90

La dose raccomandata di

 

ombitasvir/

atazanavir

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01

atazanavir è di 300 mg,

300 mg una volta al

paritaprevir

 

 

 

)

senza ritonavir, in

giorno

/ritonavir

 

 

 

 

associazione con Exviera

(somministrato

 

 

 

 

 

+

 

0,83

0,82

0,79

contemporaneament

 

ombitasvir/paritaprevir/ri

 

dasabuvir

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94

e)

 

tonavir. Atazanavir deve

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

essere somministrato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

contemporaneamente a

 

 

 

 

 

 

Exviera

Meccanismo:

 

0,77

0,83

0,89

 

+ombitasvir/paritaprevir/

l’aumento

 

ombitasvir

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-

 

ritonavir.La dose di

nell’esposizione a

 

 

 

 

1,02)

 

 

 

 

ritonavir all’interno di

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ri

potrebbe essere

 

 

 

 

 

 

1,46

1,94

3,26

tonavir produrrà un

dovuto

 

 

paritaprev

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-

potenziamento

all’inibizione degli

 

 

ir

 

 

5,16)

farmacocinetico di

OATP da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

atazanavir.

atazanavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/

Exviera +

1,02

1,19

1,68

Nessun aggiustamento di

ritonavir

ombitasvir/

atazanavir

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-

dose necessario per

 

paritaprevir

 

 

 

1,95)

 

 

 

 

Exviera +

300/100 mg

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ri

una volta al giorno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tonavir.

 

 

 

 

 

 

(somministrato alla

 

 

 

 

 

L’associazione di

sera)

 

 

 

 

 

 

0,81

0,81

0,80

atazanavir e

 

 

Meccanismo:

 

dasabuvir

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-

ombitasvir/paritaprevir/ri

 

 

 

 

0,98)

tonavir + dasabuvir

l’aumento

 

 

 

 

 

aumenta i livelli di

nell’esposizione a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bilirubina, soprattutto

paritaprevir può

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

quando il regime di

essere dovuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trattamento dell’HCV

all’inibizione di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

include la ribavirina,

OATP1B1/B3 e del

 

0,83

0,90

1,00

 

vedere paragrafi 4.4 e

CYP3A da parte di

 

ombitasvir

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-

 

4.8.

atazanavir e del

 

 

 

 

1,13)

 

 

 

 

 

CYP3A da parte

 

 

 

 

 

 

della dose

 

 

 

 

 

 

aggiuntiva di

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

2,19

3,16

11,95

 

 

 

paritaprev

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-

 

 

 

ir

 

 

15,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

Darunavir

Exviera +

0,92

0,76

0,52

La dose raccomandata di

 

ombitasvir/

darunavir

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58

darunavir è di 800 mg

 

paritaprevir

 

 

 

)

una volta al giorno, senza

800 mg una volta al

/ritonavir

1,10

0,94

0,90

ritonavir, quando

giorno

 

dasabuvir

(0,88-1,37)

(0,78-1,14)

(0,76-1,06

somministrato

(somministrato

 

 

 

 

)

contemporaneamente a

contemporaneament

 

0,86

0,86

0,87

ombitasvir/paritaprevir/

e)

 

ombitasvir

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-

ritonavir + dasabuvir (la

 

 

 

 

 

0,92)

dose di ritonavir

Meccanismo: non

 

1,54

1,29

1,30

all’interno di

noto.

 

paritaprev

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

ir

 

 

1,54)

ritonavir produrrà un

Darunavir/ ritonavir

Exviera +

0,87

0,80

0,57

potenziamento

 

ombitasvir/

darunavir

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67

farmacocinetico di

 

paritaprevir

 

 

 

)

darunavir). Questo

600/100 mg due

/ritonavir

0,84

0,73

0,54

regime può essere

volte al giorno

 

dasabuvir

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61

impiegato in assenza di

 

 

 

 

 

)

resistenza estesa ai PI

 

 

 

 

 

 

(ovvero, assenza di

Meccanismo: non

 

0,76

0,73

0,73

noto.

 

ombitasvir

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-

mutazioni di resistenza

 

 

 

 

 

0,83)

[resistance associated

 

 

 

 

 

 

mutations, RAM]

 

 

0,70

0,59

0,83

 

 

associate a darunavir),

 

 

paritaprev

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-

 

 

vedere anche paragrafo

 

 

ir

 

 

1,01)

 

 

 

 

4.4.

Darunavir/ ritonavir

Exviera +

0,79

1,34

0,54

 

 

ombitasvir/

darunavir

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62

Darunavir associato con

800/100 mg una

paritaprevir

 

 

 

)

volta al giorno

/ritonavir

0,75

0,72

0,65

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

dasabuvir

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72

ritonavir + dasabuvir non

(somministrato alla

 

 

 

 

)

è raccomandato in

sera)

 

0,87

0,87

0,87

pazienti con resistenza

 

 

ombitasvir

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-

estesa ai PI.

Meccanismo: non

 

 

 

 

0,95)

Nessun aggiustamento di

noto.

 

0,70

0,81

1,59

 

 

paritaprev

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-

dose necessario per

 

 

ir

 

 

2,05)

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ri

 

 

 

 

 

 

tonavir.

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Exviera +

0,87

0,94

1,15

Lopinavir/ritonavir

 

ombitasvir/

lopinavir

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-

400/100 mg due volte al

 

paritaprevir

 

 

 

1,42)

giorno o 800/200 mg una

400/100 mg due

/ritonavir

 

 

 

 

volta al giorno è

volte al giorno1

 

 

 

 

 

controindicato con

 

 

 

 

 

 

dasabuvir e

Meccanismo:

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

0,99

0,93

0,68

l’aumento

 

dasabuvir

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

(0,57-

ritonavir a causa

dell’esposizione a

 

 

 

 

0,80)

dell’aumento

paritaprevir può

 

 

 

 

 

dell’esposizione a

essere dovuto

 

 

 

 

 

paritaprevir (vedere il

all’inibizione del

 

 

 

 

 

Riassunto delle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

 

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A/dei

 

 

 

 

1,14

 

1,17

 

1,24

 

Caratteristiche del

trasportatori di

 

 

 

ombitasvir

 

(1,01-1,28)

 

(1,07-1,28)

 

(1,14-

 

Prodotto di

efflusso da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,34)

 

ombitasvir/paritaprevir/

lopinavir e di dosi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir).

più alte di ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,04

 

2,17

 

2,36

 

 

 

 

 

 

paritaprev

 

(1,30-3,20)

 

(1,63-2,89)

 

(1,00-

 

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

5,55)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON

NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI

INVERSA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rilpivirina2

 

Exviera +

 

 

2,55

 

3,25

 

3,62

 

La co-somministrazione

 

 

ombitasvir/

rilpivirina

(2,08-3,12)

 

(2,80-3,77)

 

(3,12-4,2

 

di Exviera e

25 mg una volta al

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

1)

 

ombitasvir/paritaprevir/

giorno, al mattino,

 

/ritonavir

 

 

1,18

 

1,17

 

1,10

 

ritonavir con rilpivirina

con il cibo

 

 

 

dasabuvir

 

(1,02-1,37)

 

(0,99-1,38)

 

(0,89-1,3

 

una volta al giorno deve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7)

 

essere considerata solo

Meccanismo:

 

 

 

 

1,11

 

1,09

 

1,05

 

nei pazienti senza

 

 

 

ombitasvir

 

 

(1,02-1,20)

 

(1,04-1,14)

 

(1,01-1,0

 

prolungamento noto del

inibizione del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8)

 

QT e che non stiano

CYP3A da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

assumendo in

 

 

 

 

1,30

 

1,23

 

0,95

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprev

 

 

(0,94-1,81)

 

(0,93-1,64)

 

(0,84-1,0

 

concomitanza altri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

7)

 

farmaci che prolungano il

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QT. In caso di impiego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’associazione, è

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

necessario effettuare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

monitoraggi ECG ripetuti,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vedere paragrafo 4.4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nessun aggiustamento di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dose necessario per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz/

 

Exviera +

 

La co-somministrazione di

regimi a base di efavirenz

 

L’impiego concomitante

emtricitabina/

 

ombitasvir/

 

(induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir +

 

con regimi a base di

tenofovir

 

paritaprevir

 

dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT

 

efavirenz è controindicato

 

 

/ritonavir

 

e, quindi, a un’interruzione precoce dello studio.

 

(vedere paragrafo 4.3).

disoproxil fumarato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

600/300/200 mg una

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

volta al giorno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meccanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

possibile induzione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enzimatica da parte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

di efavirenz.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapina

 

Exviera +

 

Non studiati. Attesi:

 

 

 

 

L’uso concomitante è

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

controindicato (vedere

Etravirina

 

paritaprevir

 

↓ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

paragrafo 4.3).

 

 

/ritonavir

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Exviera +

1.22

1.38

1.36

 

Non è necessario alcun

 

ombitasvir/p

dolutegravi

(1.15-1.29)

(1.30-1.47)

(1.19-

 

aggiustamento della dose

50 mg una volta al

aritaprevir/ri

r

 

 

1.55)

 

per dolutegravir quando

giorno

tonavir

 

 

 

 

 

somministrato con

1.01

0.98

0.92

 

 

 

dasabuvir

(0.92-1.11)

(0.92-1.05)

(0.85-

 

Exviera +

Meccanismo:

 

 

 

 

0.99)

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

0.96

0.95

0.92

 

onavir.

probabilmente

 

ombitasvir

(0.89-1.03)

(0.90-1.00)

(0.87-

 

 

dovuto

 

 

 

 

0.98)

 

 

all’inibizione di

 

0.89

0.84

0.66

 

 

UGT1A1 da parte di

 

paritaprev

(0.69-1.14)

(0.67-1.04)

(0.59-

 

 

paritaprevir,

 

ir

 

 

0.75)

 

 

dasabuvir e

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir e

 

 

 

 

 

 

 

all’inibizione del

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Exviera +

2,33

2,34

2,00

 

Non è necessario alcun

 

ombitasvir/

raltegravir

(1,66-3,27)

(1,70-3,24)

(1,17-3,4

 

aggiustamento della dose

400 mg due volte al

paritaprevir

 

 

 

2)

 

per raltegravir o Exviera

giorno

/ritonavir

Durante

la co-somministrazione, non sono state

 

+ ombitasvir/paritaprevir/

 

 

osservate variazioni clinicamente rilevanti delle

 

ritonavir.

Meccanismo:

 

concentrazioni di dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir

 

 

 

(in base al confronto con dati storici).

 

 

inibizione di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1 da parte di

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir e

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI

 

 

 

Abacavir/

Exviera +

0.87

0.94

NA

 

Non è necessario alcun

Lamivudina

ombitasvir/p

abacavir

(0.78-0.98)

(0.90-0.99)

 

 

aggiustamento della dose

 

aritaprevir/ri

0.78

0.88

1.29

 

per abacavir o lamivudina

 

tonavir

lamivudin

(0.72-0.84)

(0.82-0.93)

(1.05-

 

quando somministrati con

600/300 mg una

 

a

 

 

1.58)

 

Exviera +

volta al giorno

 

0.94

0.91

0.95

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

dasabuvir

(0.86-1.03)

(0.86-0.96)

(0.88-

 

onavir.

 

 

 

 

 

1.02)

 

 

 

 

0.82

0.91

0.92

 

 

 

 

ombitasvir

(0.76-0.89)

(0.87-0.95)

(0.88-

 

 

 

 

 

 

 

0.96)

 

 

 

 

0.84

0.82

0.73

 

 

 

 

paritaprev

(0.69-1.02)

(0.70-0.97)

(0.63-

 

 

 

 

ir

 

 

0.85)

 

 

Emtricitabina/

Exviera +

1,05

1,07

1,09

 

Non è necessario alcun

Tenofovir

ombitasvir/

emtricitab

(1,00-1,12)

(1,00-1,14)

(1,01-1,1

 

aggiustamento della dose

 

paritaprevir

ina

 

 

7)

 

per emtricitabina/

200 mg una volta al

/ritonavir

1,07

1,13

1,24

 

tenofovir ed Exviera +

giorno/300 mg una

 

tenofovir

(0,93-1,24)

(1,07-1,20)

(1,13-1,3

 

ombitasvir/paritaprevir/

volta al giorno

 

 

 

 

6)

 

ritonavir.

 

 

0,85

0,85

0,85

 

 

 

 

dasabuvir

(0,74-0,98)

(0,75-0,96)

(0,73-0,9

 

 

 

 

 

 

 

8)

 

 

 

 

0,89

0,99

0,97

 

 

 

 

ombitasvir

(0,81-0,97)

(0,93-1,05)

(0,90-

 

 

 

 

 

 

 

1,04)

 

 

 

 

0,68

0,84

1,06

 

 

 

 

paritaprev

(0,42-1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-

 

 

 

 

ir

 

 

1,35)

 

 

INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

 

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

 

Rosuvastatina

Exviera +

 

7,13

2,59

0,59

 

La dose massima

 

ombitasvir/

rosuvastat

 

(5,11-9,96)

(2,09-3,21)

(0,51-0,6

 

giornaliera di

5 mg una volta al

paritaprevir

ina

 

 

 

9)

 

rosuvastatina deve essere

giorno

/ritonavir

 

1,07

1,08

1,15

 

di 5 mg (vedere paragrafo

 

 

dasabuvir

 

(0,92-1,24)

(0,92-1,26)

(1,05-1,2

 

4.4).

 

 

 

 

 

 

 

5)

 

 

Meccanismo:

 

 

 

0,92

0,89

0,88

 

Nessun aggiustamento di

inibizione di

 

ombitasvir

 

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-

 

dose necessario per

OATP1B da parte di

 

 

 

 

 

 

0,94)

 

Exviera +

paritaprevir e

 

 

1,59

1,52

1,43

 

ombitasvir/paritaprevir/

inibizione di BCRP

 

paritaprev

 

(1,13-2,23)

(1,23-1,90)

(1,22-

 

ritonavir.

da parte di

 

ir

 

 

 

1,68)

 

 

paritaprevir e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatina

Exviera +

 

 

1,37

1,82

 

 

Ridurre la dose di

 

ombitasvir/

pravastati

 

(1,11-1,69)

(1,60-2,08)

 

 

pravastatina del 50%.

10 mg una volta al

paritaprevir

na

 

 

 

 

 

 

giorno

/ritonavir

 

 

1,00

0,96

1,03

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0,87-1,14)

(0,85-1,09)

(0,91-1,1

 

Nessun aggiustamento di

Meccanismo:

 

 

 

 

 

 

5)

 

dose necessario per

inibizione di

 

 

 

0,95

0,94

0,94

 

Exviera +

OATP1B1 da parte

 

ombitasvir

 

(0,89-1,02)

(0,89-0,99)

(0,89-

 

ombitasvir/paritaprevir/

di paritaprevir.

 

 

 

 

 

 

0,99)

 

ritonavir.

 

 

 

 

0,96

1,13

1,39

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,69-1,32)

(0,92-1,38)

(1,21-

 

 

 

 

ir

 

 

 

1,59)

 

 

Fluvastatina

Exviera +

Non studiati.

Attesi:

 

 

 

L’uso concomitante con

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

fluvastatina e

Meccanismo:

paritaprevir

↑ fluvastatina

 

 

 

 

pitavastatina non è

inibizione di

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

raccomandato (vedere

OATP1B/BCRP da

 

↑ pitavastatina

 

 

 

paragrafo 4.4).

parte di paritaprevir.

 

↔ dasabuvir

 

 

 

 

Una sospensione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pitavastatina

 

↔ ombitasvir

 

 

 

 

temporanea della terapia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

con fluvastatina e

Meccanismo:

 

↔ paritaprevir

 

 

 

pitavastatina è

inibizione di

 

 

 

 

 

 

 

 

raccomandata per la

OATP1B da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

durata del trattamento. Se

paritaprevir.

 

 

 

 

 

 

 

 

durante il periodo di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trattamento è richiesta una

 

 

 

 

 

 

 

 

 

terapia con statine, è

 

 

 

 

 

 

 

 

 

possibile passare a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pravastatina o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rosuvastatina a dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ridotta.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nessun aggiustamento di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dose necessario per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

IMMUNOSOPPRESSORI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciclosporina

Exviera +

 

1,01

5,82

15,8

 

Quando si inizia la co-

 

ombitasvir/

ciclospori

 

(0,85-1,20)

(4,73-7,14)

(13,8-18,

 

somministrazione di

30 mg una volta al

paritaprevir

na

 

 

 

09)

 

Exviera e

giorno in dose

/ritonavir

 

0,66

0,70

0,76

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

dasabuvir

 

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

(0,71-0,8

 

ritonavir, somministrare

 

 

 

 

 

 

 

2)

 

un quinto della dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

singola3

 

 

 

0,99

1,08

1,15

 

giornaliera totale di

 

 

 

ombitasvir

 

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

(1,08-

 

ciclosporina una volta al

Meccanismo: gli

 

 

 

 

 

 

1,23)

 

giorno con ombitasvir/

effetti sulla

 

 

 

1,44

1,72

1,85

 

paritaprevir/ritonavir.

ciclosporina sono

 

 

paritaprev

 

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

(1,58-

 

Monitorare i livelli di

dovuti all’inibizione

 

 

ir

 

 

 

2,18)

 

ciclosporina e, se

del CYP3A4 da

 

 

 

 

 

 

 

 

necessario, aggiustare la

parte di ritonavir e

 

 

 

 

 

 

 

 

dose e/o la frequenza di

l’aumento della

 

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione.

concentrazione di

 

 

 

 

 

 

 

 

Nessun aggiustamento di

paritaprevir può

 

 

 

 

 

 

 

 

essere dovuto

 

 

 

 

 

 

 

 

dose necessario per

all’inibizione di

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

OATP/BCRP/P-gp

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

ciclosporina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

Exviera +

 

 

4,74

27,1

16,1

 

La co-somministrazione

 

ombitasvir/

everolimus

(4,29-5,25)

(24,5-30,1)

(14,5-

 

di Exviera +

0,75 mg in dose

paritaprevir

 

 

 

 

 

17,9)4

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

singola

/ritonavir

 

 

1,03

1,08

1,14

 

onavir con everolimus

 

 

 

dasabuvir

 

(0,90-1,18)

(0,98-1,20)

(1,05-

 

non è raccomandata, a

Meccanismo:

 

 

 

 

 

 

1,23)

 

causa di un aumento

 

 

 

0,99

1,02

1,02

 

significativo delle

l’effetto su

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0,95-1,03)

(0,99-1,05)

(0,99-

 

esposizioni a everolimus,

everolimus è dovuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,06)

 

che non possono essere

alla inibizione del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adeguatamente aggiustate

 

 

 

1,22

1,26

1,06

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

 

 

paritaprevi

 

(1,03-1,43)

(1,07-1,49)

(0,97-

 

con i dosaggi disponibili.

ritonavir

 

 

 

 

 

 

r

 

 

 

1,16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirolimus

Exviera +

 

 

6,40

38,0

19,6

 

L’uso concomitante di

 

ombitasvir/

 

Sirolimus

 

(5,34-7,68)

(31,5-45,8)

(16,7-

 

sirolimus con Exviera +

0.5 mg in dose

paritaprevir

 

 

 

 

 

22,9)6

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

singola5

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

onavir non è

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raccomandato a meno che

Meccanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

i benefici non superino i

 

 

 

 

 

 

 

 

rischi (vedere paragrafo

l’effetto su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4). Se sirolimus viene

sirolimus è dovuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,04

1,07

1,13

 

utilizzato con Exviera +

alla inibizione del

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0,89-1,22)

(0,95-1,22)

(1,01-

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,25)

 

onavir, somministrare

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2 mg di sirolimus due

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

volte a settimana (ogni 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

o 4 giorni sempre negli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stessi due giorni ogni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

settimana). Le

 

 

 

 

1,03

1,02

1,05

 

concentrazioni ematiche

 

 

 

ombitasvir

 

(0,93-1,15)

(0,96-1,09)

(0,98-

 

di sirolimus devono

 

 

 

 

 

 

 

1,12)

 

essere monitorate ogni 4 -

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 giorni finché le

 

 

 

 

 

 

 

 

 

concentrazioni di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirolimus non risultino

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stabili per 3 rilevazioni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ematiche consecutive. La

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dose di sirolimus e/o la

 

 

 

 

1,18

1,19

1,16

 

 

 

 

paritaprev

 

(0,91-1,54)

(0,97-1,46)

(1,00-

 

frequenza delle

 

 

 

ir

 

 

 

1,34)

 

somministrazioni devono

 

 

 

 

 

 

 

 

 

essere aggiustate in base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alle necessità.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 giorni dopo il

 

 

 

 

 

 

 

completamento del

 

 

 

 

 

 

 

trattamento con Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

 

onavir, devono essere

 

 

 

 

 

 

 

riprese la dose e la

 

 

 

 

 

 

 

frequenza delle

 

 

 

 

 

 

 

somministrazioni di

 

 

 

 

 

 

 

sirolimus stabilite prima

 

 

 

 

 

 

 

dell’inizio della

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione di

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

 

onavir, insieme al

 

 

 

 

 

 

 

monitoraggio di routine

 

 

 

 

 

 

 

delle concentrazioni

 

 

 

 

 

 

 

ematiche di sirolimus.

Tacrolimus

Exviera +

3,99

57,1

16,6

 

L’uso concomitante di

 

ombitasvir/

tacrolimus

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,

 

tacrolimus con Exviera +

2 mg in dose

paritaprevir

 

 

 

2)

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

singola7

/ritonavir

0,85

0,90

1,01

 

onavir non è

 

 

dasabuvir

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,1

 

raccomandato a meno che

Meccanismo: gli

 

 

 

 

1)

 

i benefici non superino i

 

0,93

0,94

0,94

 

rischi (vedere paragrafo

effetti su tacrolimus

 

 

 

ombitasvir

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-

 

4.4).

sono dovuti

 

 

 

 

 

 

0,96)

 

Se si utilizzano in

all’inibizione del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

concomitanza tacrolimus

 

0,57

0,66

0,73

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

paritaprev

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-

 

con Exviera +

ritonavir.

 

 

 

ir

 

 

0,80)

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onavir, tacrolimus non

 

 

 

 

 

 

 

deve essere somministrato

 

 

 

 

 

 

 

il giorno dell’inizio della

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione di

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

 

onavir.

 

 

 

 

 

 

 

Iniziare la

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione il

 

 

 

 

 

 

 

giorno dopo l’inizio della

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione di

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

 

onavir; riprendere la

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione di

 

 

 

 

 

 

 

tacrolimus ad un dosaggio

 

 

 

 

 

 

 

ridotto in base alle

 

 

 

 

 

 

 

concentrazioni ematiche

 

 

 

 

 

 

 

di tacrolimus. Il dosaggio

 

 

 

 

 

 

 

raccomandato di

 

 

 

 

 

 

 

tacrolimus è di 0,5 mg

 

 

 

 

 

 

 

ogni 7 giorni.

 

 

 

 

 

 

 

Le concentrazioni

 

 

 

 

 

 

 

ematiche di tacrolimus

 

 

 

 

 

 

 

devono essere monitorate

 

 

 

 

 

 

 

dopo l’avvio della

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione e

 

 

 

 

 

 

 

durante la co-

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione con

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

onavir e la dose e/o

 

 

 

 

 

 

frequenza di

 

 

 

 

 

 

somministrazione deve

 

 

 

 

 

 

essere aggiustata in base

 

 

 

 

 

 

alle necessità. Al

 

 

 

 

 

 

completamento del

 

 

 

 

 

 

trattamento con Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/rit

 

 

 

 

 

 

onavir, la dose e la

 

 

 

 

 

 

frequenza di

 

 

 

 

 

 

somministrazioni

 

 

 

 

 

 

appropriate per tacrolimus

 

 

 

 

 

 

devono essere valutate in

 

 

 

 

 

 

base alle concentrazioni

 

 

 

 

 

 

ematiche di tacrolimus.

CHELANTI DEL FERRO

 

 

 

 

 

Deferasirox

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

Deferasirox può

 

ombitasvir/

 

 

 

 

aumentare l’esposizione

 

paritaprevir

↑ dasabuvir

 

 

 

di dasabuvir e deve essere

 

/ritonavir

 

 

 

 

usato con cautela.

MEDICINALI UTILIZZATI NELLA SCLEROSI MULTIPLA

 

 

Teriflunomide

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

Teriflunomide può

 

ombitasvir/

 

 

 

 

aumentare l’esposizione

 

paritaprevir

↑ dasabuvir

 

 

 

di dasabuvir e deve essere

 

/ritonavir

 

 

 

 

usato con cautela.

 

 

 

 

 

 

 

OPPIOIDI

 

 

 

 

 

 

Metadone

Exviera +

1,04

1,05

0,94

Non è necessario alcun

 

ombitasvir/

R-metado

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,0

aggiustamento della dose

20-120 mg una volta

paritaprevir

ne

 

 

1)

per metadone e Exviera +

al giorno8

/ritonavir

0,99

0,99

0,86

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

S-metado

(0,91-1,08)

(0,89-1,09)

(0,76-0,9

ritonavir.

 

 

ne

 

 

6)

 

 

 

↔ ombitasvir/paritaprevir

e dasabuvir (in base ad un

 

 

 

 

confronto incrociato tra studi)

 

 

Buprenorfina/

Exviera +

2,18

2,07

3,12

Non è necessario alcun

Naloxone

ombitasvir/

buprenorfi

(1,78-2,68)

(1,78-2,40)

(2,29-4,2

aggiustamento della dose

 

paritaprevir

na

 

 

7)

per

4-24 mg/1-6 mg una

/ritonavir

2,07

1,84

2,10

buprenorfina/naloxone e

volta al giorno8

 

norbupren

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

(1,49-2,9

Exviera +

 

 

orfina

 

 

7)

ombitasvir/paritaprevir/

Meccanismo:

 

1,18

1,28

NA

ritonavir.

 

naloxone

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

 

 

inibizione del

 

 

 

 

↔ ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base a un

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

confronto incrociato tra studi)

 

 

ritonavir e

 

 

 

 

inibizione di UGT

 

 

 

 

 

 

da parte di

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ombitasvir e

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

 

 

 

MIORILASSANTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Carisoprodolo

Exviera +

0,54

 

0,62

 

NA

Non è necessario alcun

250 mg dose singola

ombitasvir/

Carisopro

(0,47-

 

(0,55-0,70)

 

 

aggiustamento della dose

 

 

paritaprevir

dolo

0,63)

 

 

 

 

per carisoprodolo;

Meccanismo:

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

incrementare la dose se

0,96

 

1,02

 

1,00

induzione di

 

 

 

clinicamente indicato.

 

dasabuvir

(0,91-

 

(0,97-1,07)

 

(0,92-

CYP2C19 da parte

 

 

 

 

 

 

 

1,01)

 

 

 

1,10)

 

di ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

0,98

 

0,95

 

0,96

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvi

(0,92-

 

(0,92-0,97)

 

(0,92-

 

 

 

 

r

1,04)

 

 

 

0,99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,88

 

0,96

 

1,14

 

 

 

 

paritaprev

(0,75-

 

(0,85-1,08)

 

(1,02-

 

 

 

 

ir

1,03)

 

 

 

1,27)

 

Ciclobenzaprina

Exviera +

0,68

 

0,60

 

NA

Non è necessario alcun

5 mg dose singola

ombitasvir/

ciclobenz

(0,61-

 

(0,53-0,68)

 

 

aggiustamento della dose

 

 

paritaprevir

aprina

0,75)

 

 

 

 

per ciclobenzaprina;

Meccanismo:

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

incrementare la dose se

0,98

 

1,01

 

1,13

diminuzione

 

dasabuvir

(0,90-

 

(0,96-1,06)

 

(1,07-

clinicamente indicato.

probabilmente

 

 

 

1,07)

 

 

 

1,18)

 

dovuta all’induzione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,98

 

1,00

 

1,01

 

di CYP1A2 da parte

 

ombitasvi

(0,92-

 

(0,97-1,03)

 

(0,98-

 

di ritonavir

 

r

1,04)

 

 

 

1,04)

 

 

 

 

1,14

 

1,13

 

1,13

 

 

 

 

paritaprev

(0,99-

 

(1,00-1,28)

 

(1,01-

 

 

 

 

ir

1,32)

 

 

 

1,25)

 

ANALGESICI NARCOTICI

 

 

 

 

 

 

 

 

Paracetamolo

 

Exviera +

 

1,02

 

1,17

 

NA

Non è necessario alcun

(somministrato in

 

ombitasvir/

Paraceta

 

(0,89-1,18)

 

(1,09-1,26)

 

 

aggiustamento della dose

dose fissa

 

paritaprevir/

molo

 

 

 

 

 

 

per paracetamolo quando

idrocodone/

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

somministrato con

 

1,13

 

1,12

 

1,16

paracetamolo)

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasv

 

(1,01-1,26)

 

(1,05-

 

(1,08-1,25)

 

300 mg dose singola

 

 

ir

 

 

 

1,19)

 

 

 

 

 

 

1,01

 

1,03

 

1,10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapre

 

(0,80-1,27)

 

(0,89-1,18)

 

(0,97-1,26)

 

 

 

 

vir

 

 

 

 

 

 

 

Idrocodone

 

Exviera +

 

1,27

 

1,90

 

NA

Deve essere presa in

(somministrato in

 

ombitasvir/

idrocodo

 

(1,14-1,40)

 

(1,72-2,10)

 

 

considerazione una

dose fissa

 

paritaprevir/

ne

 

 

 

 

 

 

riduzione della dose di

idrocodone/

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

idrocodone pari al 50%

Le variazioni per dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir

paracetamolo)

 

 

e/o un monitoraggio

 

 

sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.

 

 

 

clinico quando

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dose singola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

somministrato con

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

Meccanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ri

inibizione di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tonavir.

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

 

 

 

 

 

 

Omeprazolo

 

Exviera +

0,62

 

0,62

 

NA

Dosi più elevate di

 

 

ombitasvir/

omeprazol

(0,48-0,80)

 

(0,51-0,75)

 

 

omeprazolo devono

40 mg una volta al

 

paritaprevir

o

 

 

 

 

 

essere usate, se

giorno

 

/ritonavir

1,13

 

1,08

 

1,05

clinicamente indicato.

 

 

 

dasabuvir

(1,03-1,25)

 

(0,98-1,20)

 

(0,93-1,1

 

Meccanismo:

 

 

 

 

 

 

 

 

9)

Nessun aggiustamento di

 

1,02

 

1,05

 

1,04

induzione del

 

 

 

 

dose necessario per

CYP2C19 da parte

 

 

ombitasvir

(0,95-1,09)

 

(0,98-1,12)

 

(0,98-

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale/Possibil

SOMMINI

EFFETTI

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

-STRATO

 

 

 

 

 

interazione

CON

 

 

 

 

 

di ritonavir.

 

1,19

1,18

0,92

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

paritaprev

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-

ritonavir.

 

 

ir

 

 

1,12)

 

Esomeprazolo

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

Potrebbero essere

 

ombitasvir/

 

 

 

 

necessarie dosi più

Lansoprazolo

paritaprevir

↓ esomeprazolo, lansoprazolo

 

elevate di esomeprazolo/

 

/ritonavir

 

 

 

 

lansoprazolo, se

Meccanismo:

 

 

 

 

 

clinicamente indicato.

 

 

 

 

 

 

induzione del

 

 

 

 

 

 

CYP2C19 da parte

 

 

 

 

 

 

di ritonavir.

 

 

 

 

 

 

SEDATIVI/IPNOTICI

 

 

 

 

 

Zolpidem

Exviera +

0,94

0,95

NA

Non è necessario alcun

 

ombitasvir/

zolpidem

(0,76-1,16)

(0,74-1,23)

 

aggiustamento della dose

5 mg in dose singola

paritaprevir

 

 

 

 

per zolpidem.

 

/ritonavir

0,93

0,95

0,92

 

 

 

dasabuvir

(0,84-1,03)

(0,84-1,08)

(0,83-1,0

Non è necessario alcun

 

 

 

 

 

1)

aggiustamento della dose

 

 

1,07

1,03

1,04

per Exviera +

 

 

ombitasvir

(1,00-1,15)

(1,00-1,07)

(1,00-

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

1,08)

ritonavir.

 

 

0,63

0,68

1,23

 

 

 

paritaprev

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-

 

 

 

ir

 

 

1,38)

 

 

 

 

 

 

 

 

Diazepam

Exviera +

↓diazepa

1,18

0,78

NA

Non è necessario alcun

 

ombitasvir/

m

(1,07-1,30)

(0,73-0,82)

 

aggiustamento della dose

2 mg in dose singola

paritaprevir

 

 

 

 

di diazepam:

1,10

0,56

NA

 

/ritonavir

incrementare la dose se

 

nordiazep

(1,03-1,19)

(0,45-0,70)

 

Meccanismo:

 

 

clinicamente indicato.

 

am

 

 

 

Induzione di

 

 

 

 

 

 

1,05

1,01

1,05

 

CYP2C19 da parte

 

 

 

dasabuvir

(0,98-1,13)

(0,94-1,08)

(0,98-

 

del ritonavir

 

 

 

 

 

 

1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,00

0,98

0,93

 

 

 

ombitasvir

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

(0,88-

 

 

 

 

 

 

0,98)

 

 

 

0,95

0,91

0,92

 

 

 

paritaprev

(0,77-1,18)

(0,78-1,07)

(0,82-

 

 

 

ir

 

 

1,03)

 

Alprazolam

Exviera +

1,09

1,34

NA

E’ raccomandato un

 

ombitasvir/

alprazola

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

 

monitoraggio clinico dei

0,5 mg in dose

paritaprevir

m

 

 

 

pazienti. In base alla

singola

/ritonavir

0,93

0,98

1,00

risposta clinica, si può

 

 

dasabuvir

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,1

considerare una riduzione

Meccanismo:

 

 

 

 

5)

della dose di alprazolam.

 

0,98

1,00

0,98

 

inibizione del

 

 

 

ombitasvir

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-

Nessun aggiustamento di

CYP3A4 da parte di

 

ritonavir.

 

 

 

 

1,04)

dose necessario per

 

 

0,91

0,96

1,12

Exviera +

 

 

paritaprev

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

ir

 

 

1,23)

ritonavir.

Medicinale/Possibil

 

SOMMINI

EFFETTI

 

Cmax

AUC

Ctrough

Commenti clinici

e meccanismo di

 

-STRATO

 

 

 

 

 

 

 

interazione

 

CON

 

 

 

 

 

 

 

ORMONI TIROIDEI

 

 

 

 

 

 

 

 

Levotiroxina

 

Exviera +

Non studiati. Attesi:

 

 

 

Monitoraggio clinico e

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

aggiustamento della dose

Meccanismo:

 

paritaprevir

↑ levotiroxina

 

 

 

 

potrebbero rendersi

inibizione di

 

/ritonavir

 

 

 

 

 

 

necessari per levotiroxina.

UGT1A1 da parte di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato anche con

dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti su Cmax e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

2.Nell’ambito dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e 4 ore dopo la cena insieme a Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo insieme a Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

3.Ciclosporina 100 mg somministrata da sola e ciclosporina 30 mg somministrata con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

4.C12:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.

5.Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

6.C24:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.

7.Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo e con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus per l’interazione con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

8.Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose.

Nota: Le dosi utilizzate per Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Exviera +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Quando Exviera è somministrato con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte a ribavirina;pertanto, ribavirina è controindicata nelle donne in stato di gravidanza e nei partner di sesso maschile di donne in stato di gravidanza. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto ribavirina per informazioni aggiuntive.

Pazienti di sesso femminile: le donne in età fertile non devono assumere ribavirina, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 4 mesi dopo la fine del trattamento.

Pazienti di sesso maschile e relative partner di sesso femminile: sia i pazienti di sesso maschile che le rispettive partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 7 mesi dopo la fine del trattamento.

Etinilestradiolo è controindicato in associazione con Exviera (vedere paragrafo 4.3). Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 per informazioni ulteriori su specifici contraccettivi ormonali.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Exviera in donne in stato di gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Exviera durante la gravidanza.

In caso di co-somministrazione di ribavirina con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina).

Allattamento

Non è noto se dasabuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno dimostrato un’escrezione di dasabuvir e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei potenziali effetti indesiderati del medicinale nei bambini allattati al seno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento oppure il trattamento con Exviera, tenendo in considerazione l’importanza del trattamento per la madre. Le pazienti che assumono ribavirina devono fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di dasabuvir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Exviera in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina è stato segnalato un senso di affaticamento (vedere paragrafo 4.8).

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza è basato sui dati aggregati provenienti da studi clinici di fase 2 e 3 condotti in più di 2600 soggetti che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (più del 20% dei soggetti) nei soggetti che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina sono state affaticamento e nausea. La percentuale di soggetti che ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,2% (5/2044) e la dose di ribavirina è stata ridotta a causa dell’insorgenza di reazioni avverse nel 4,8% (99/2044) dei soggetti.

Gli eventi avversi tipicamente associati alla ribavirina (ad es. nausea, insonnia, anemia) sono stati meno frequenti nei soggetti che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina e nessun soggetto (0/588) ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse.

Il profilo di sicurezza di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir era simile in pazienti senza cirrosi e con cirrosi compensata, con l’eccezione di un incremento transitorio dei tassi di iperbilirubinemia quando la ribavirina faceva parte del regime di trattamento.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella Tabella 3 sono elencate le reazioni avverse per le quali una relazione causale tra dasabuvir in associazione con paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, con o senza ribavirina, e l’evento avverso è per lo meno una possibilità ragionevole. La maggior parte delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 è stata di grado 1 per i regimi contenenti Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) o molto raro (<1/10.000).

Tabella 3. Reazioni avverse riscontrate con Exviera in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir o ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina

 

Exviera

Exviera

Frequenza

eombitasvir/paritaprevir/ritonavir+

eombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ribavirina*

 

 

 

 

N = 2044

N = 588

Patologie del sistema

emolinfopoietico

 

Comune

Anemia

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Molto comune

Insonnia

 

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune

Nausea

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune

Prurito

 

Comune

 

Prurito

Rara

angioedema

angioedema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Molto comune

Affaticamento

*Il set di dati include tutti i soggetti con infezione da genotipo 1 in studi clinici di fase 2 e 3,inclusi i soggetti con cirrosi. Nota: Per le anomalie di laboratorio si rimanda alla Tabella 4.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Anomalie di laboratorio

Alterazioni in parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Si fornisce una tabella comparativa per facilitare la presentazione dei dati; si sconsiglia un confronto diretto tra gli studi a causa delle differenze nei disegni sperimentali.

Tabella 4. Anomalie di laboratorio selezionate emergenti dal trattamento

 

SAPPHIRE I e II

PEARL II, III e IV

TURQUOISE II

 

 

 

(soggetti con cirrosi)

 

 

 

 

Parametri di

Exviera e

Exviera e

Exviera e

ombitasvir/paritaprevir

ombitasvir/paritapre

ombitasvir/paritaprevir

laboratorio

/ritonavir+ ribavirina

vir/ritonavir

/ritonavir+ ribavirina

 

12 settimane

12 settimane

12 o 24 settimane

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n (%)

n (%)

n (%)

ALT

 

 

 

>5-20 × ULN* (grado 3)

6/765 (0,8%)

1/509 (0,2%)

4/380 (1,1%)

>20 × ULN(grado 4)

3/765 (0,4%)

2/380 (0,5%)

 

 

 

 

Emoglobina

 

 

 

<100-80 g/L(grado 2)

41/765 (5,4%)

30/380 (7,9%)

<80-65 g/L(grado 3)

1/765 (0,1%)

3/380 (0,8%)

<65 g/L (grado 4)

1/380 (0,3%)

Bilirubina totale

 

 

 

>3-10 × ULN(grado 3)

19/765 (2,5%)

2/509 (0,4%)

37/380 (9,7%)

 

 

 

 

>10 × ULN(grado 4)

1/765 (0,1%)

*ULN: limite superiore di normalità

Aumento dei livelli sierici di ALT

In un’analisi aggregata degli studi clinici su Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina, l’1% dei soggetti ha mostrato livelli sierici di ALT superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (ULN) dopo l’inizio del trattamento. Dal momento che l’incidenza di tali aumenti è stata del 26% nelle donne che assumevano in concomitanza medicinali contenenti etinilestradiolo, tali medicinali sono controindicati con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Nessun incremento nell’incidenza degli aumenti di ALT è stato osservato con altri tipi di estrogeni comunemente impiegati per la terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo ed estrogeni coniugati). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati tipicamente asintomatici, si sono verificati in genere durante le prime

4 settimane di trattamento (media di 20 giorni, intervallo 8-57 giorni) e per la maggior parte si sono risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Due pazienti hanno sospeso Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a causa di livelli elevati di ALT, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. Tre pazienti hanno interrotto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per un numero di giorni da uno a sette, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. La maggior parte di questi aumenti di ALT è stata transitoria e valutata come correlata a Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli aumenti di ALT non si sono associati in genere a innalzamenti della bilirubina. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4).

Aumento dei livelli sierici di bilirubina

Innalzamenti transitori dei livelli sierici di bilirubina (in predominanza indiretta) sono stati osservati in soggetti che ricevevano Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, correlati all’inibizione dei trasportatori della bilirubina OATP1B1/1B3 da parte di paritaprevir e all’emolisi indotta da ribavirina. Gli innalzamenti della bilirubina si sono verificati dopo l’inizio del trattamento, hanno raggiunto il picco entro la settimana 1 dello studio e si sono generalmente risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Gli innalzamenti della bilirubina non si sono associati ad aumenti delle aminotransferasi. La frequenza degli innalzamenti della bilirubina indiretta è stata minore nei soggetti che non ricevevano ribavirina.

Pazienti trapiantati di fegato

Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti trapiantati di fegato con infezione da HCV che hanno ricevuto Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina (in aggiunta ai loro medicinali immunosoppressori) è stato simile a quello dei soggetti trattati con Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina in studi clinici di fase 3, sebbene la frequenza di alcune reazioni avverse sia stata superiore. Dieci soggetti (29,4%) hanno presentato almeno un valore post- basale di emoglobina inferiore a 10 g/dl. Dieci soggetti su 34 (29,4%) hanno modificato la dose di ribavirina a causa di una riduzione dei livelli di emoglobina e il 2,9% (1/34) ha avuto un’interruzione del trattamento con ribavirina. La modifica della dose di ribavirina non ha influito sui tassi di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR). Cinque soggetti hanno richiesto la somministrazione di eritropoietina, in tutti i casi il trattamento era stato avviato con una dose di partenza pari a 1000 - 1200 mg al giorno. Nessun soggetto è stato sottoposto a trasfusione di sangue.

Pazienti con co-infezione da HIV/HCV

Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 è stato simile a quello osservato in soggetti con sola infezione da HCV. Aumenti transitori dei livelli di bilirubina totale superiori a 3 volte l’ULN (prevalentemente indiretta) si sono verificati in 17 (27,0%) soggetti; 15 di questi stavano ricevendo atazanavir. Nessuno dei soggetti con iperbilirubinemia ha mostrato aumenti concomitanti delle amminotransferasi.

Reazioni avverse insorte nella fase successiva alla commercializzazione

Patologie epatobiliari: Sono stati osservati scompenso epatico e insufficienza epatica duante il trattamento con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza ribavirina (vedere paragrafo 4.4). La frequenza di questi eventi non è nota.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Exviera in bambini e adolescenti di età < 18 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

La più alta dose documentata di dasabuvir somministrata a volontari sani è stata una singola dose di 2 g. Non sono state osservate reazioni avverse correlate al farmaco in studio o anomalie di laboratorio clinicamente significative. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni e sintomi di reazioni o effetti avversi e deve essere istituito immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirali ad azione diretta, codice ATC: J05AX16

Meccanismo d’azione

Dasabuvir è un inibitore non nucleosidico dell’RNA polimerasi RNA-dipendente di HCV, codificata dal gene NS5B, che è essenziale per la replicazione del genoma virale.

La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combina tre agenti antivirali ad azione diretta, con meccanismi di azione distinti e con profili di resistenza non sovrapposti per colpire l’HCV a livelli multipli del suo ciclo di vita. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per le relative proprietà farmacologiche.

Attività in colture cellulari e negli studi biochimici

L’EC50 di dasabuvir contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 7,7 e 1,8 nM. L’attività di dasabuvir sul replicone è risultata attenuata da 12 a 13 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di dasabuvir contro repliconi contenenti NS5B derivati da un gruppo di isolati di genotipo 1a e 1b naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,77 nM (intervallo 0,4–

2,1 nM; n = 11) e 0,46 nM (intervallo 0,2-2 nM; n = 10). In saggi biochimici, dasabuvir ha inibito un gruppo di polimerasi con genotipo 1a e 1b con un valore medio di IC50 di 4,2 nM (intervallo 2,2-10,7 nM; n = 7).

Il metabolita M1 di dasabuvir ha mostrato valori di EC50 pari rispettivamente a 39 e 8 nM contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV e l’attività del metabolita M1 è risultata attenuata da 3 a 4 volte in presenza del 40% di plasma umano. In saggi biochimici, dasabuvir ha mostrato un’attività ridotta contro la polimerasi NS5B di HCV di genotipo 2a, 2b, 3a e 4a (valori di IC50 da 900 nM a >20 μm).

Resistenza

In coltura cellulare

La resistenza a dasabuvir conferita dalle varianti di NS5B, selezionate in colture cellulari o identificate in studi clinici di fase 2b e 3, è stata caratterizzata fenotipicamente in repliconi appropriati di 1a o 1b.

Nel genotipo 1a, le sostituzioni C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R e Y561H nell’NS5B di HCV hanno ridotto la sensibilità a dasabuvir. Nel replicone di genotipo 1a, l’attività di dasabuvir è apparsa ridotta da 21 a 32 volte dalle sostituzioni M414T, S556G o Y561H; da 152 a 261 volte dalle sostituzioni A553T, G554S o S556R; e di 1472 e 975 volte dalle sostituzioni C316Y e Y448H, rispettivamente. G558R e D559G/N sono state riscontrate come sostituzioni emergenti dal trattamento, ma l’attività di dasabuvir contro queste varianti non può essere valutata a causa della scarsa capacità di replicazione. Nel genotipo 1b, le sostituzioni C316N, C316Y, M414T, Y448H e S556G nell’NS5B di HCV hanno ridotto la sensibilità a dasabuvir. L’attività di dasabuvir è apparsa ridotta di 5 e 11 volte da C316N e S556G, rispettivamente; di 46 volte da M414T o Y448H e di 1569 volte dalle sostituzioni C316Y nel replicone di genotipo 1b. Dasabuvir ha mantenuto una piena attività contro repliconi contenenti sostituzioni S282T nel sito di legame nucleosidico, M423T nel dominio “lower thumb” e P495A/S, P496S o V499A nel dominio “upper thumb”.

Effetto delle sostituzioni/polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento

Un’analisi dei dati aggregati dei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, trattati con dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir con o senza ribavirina nell’ambito di studi clinici di fase 2b e 3, è stata condotta per valutare l’associazione tra sostituzioni/polimorfismi di NS3/4A, NS5A o NS5B al basale e l’esito del trattamento con questi regimi raccomandati.

Negli oltre 500 campioni basali di genotipo 1a considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state M28V (7,4%) per NS5A e S556G (2,9%) per

NS5B. Q80K, nonostante rappresenti un polimorfismo altamente prevalente in NS3 (41,2% dei campioni), conferisce una resistenza minima a paritaprevir. Le varianti associate a resistenza nelle posizioni amminoacidiche R155 e D168 di NS3 sono state osservate raramente (meno dell’1% dei casi) al basale. Negli oltre 200 campioni basali di genotipo 1b considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state Y93H (7,5%) per NS5A e C316N (17,0%) e S556G (15%) per NS5B. Dati i bassi tassi di fallimento virologico osservati con i regimi di trattamento consigliati in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b, la presenza di varianti al basale sembra avere scarso impatto sulla probabilità di ottenere una SVR.

In studi clinici

Dei 2510 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con regimi contenenti dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir con o senza ribavirina (per 8, 12, o 24 settimane) in studi clinici di fase 2b e 3, un totale di 74 soggetti (3%) ha mostrato un fallimento virologico (essenzialmente recidiva post-trattamento). Nella Tabella 5 sono mostrate le varianti emergenti dal trattamento e la loro prevalenza in queste popolazioni con fallimento virologico. Nei 67 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a, varianti di NS3 sono state osservate in 50 soggetti, varianti di NS5Ain 46 soggetti, varianti di NS5b in 37 soggetti e varianti emergenti dal trattamento di tutti e 3 i bersagli farmacologici in 30 soggetti. Nei 7 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b, varianti emergenti dal trattamento sono state osservate in NS3 in 4 soggetti, in NS5A in 2 soggetti e sia in NS3 che in NS5A in

1 soggetto. Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha mostrato varianti emergenti dal trattamento in tutti e 3 i bersagli farmacologici.

Tabella 5. Sostituzioni amminoacidiche emergenti dal trattamento nell’analisi dei dati aggregati di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, in regimi con e senza RBV, negli studi clinici di fase 2b e 3 (N = 2510)

 

 

Genotipo 1a

Genotipo 1b

 

Sostituzioni amminoacidiche

N = 67b

N = 7

Bersaglio

emergentia

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

--

 

Y56Hc

9 (6)

 

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

 

--

 

R155K

13,4

(9)

--

 

D168A

6 (4)

 

--

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5 (5)

--

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5%

--

NS5A

M28T

20,9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

 

--

 

Q30Re

40,3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

< 5%

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

 

S556G

33,3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5%

--

 

D559G, D559N, Y561H

 

 

 

a.Osservata in almeno 2 soggetti dello stesso sottotipo.

b.N = 66 per il bersaglio NS5B.

c.Sono state osservate sostituzioni in combinazione con altre sostituzioni emergenti nella posizione R155 o D168 di NS3.

d.Osservata in combinazione in soggetti con infezione di genotipo 1b.

e.Osservata in combinazione nel 6% (4/67) dei soggetti.

Nota: Le seguenti varianti sono state selezionate in coltura cellulare, ma non sono state varianti emergenti dal trattamento: NS3, varianti A156T nel genotipo 1a e R155Q e D168H nel genotipo 1b; NS5A, varianti Y93C/H nel genotipo 1a e L31F/V o Y93H in combinazione con L28M, L31F/V o P58S nel genotipo 1b; e NS5B, varianti Y448H nel genotipo 1a e M414T e Y448H nel genotipo 1b.

Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza

La persistenza delle sostituzioni amminoacidiche associate a resistenza a dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir in NS5B, NS5A e NS3, rispettivamente, è stata valutata in studi di fase 2b in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a. Le varianti di NS5B emergenti dal trattamento con dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N sono state osservate in 34 soggetti. Le varianti di NS5A emergenti dal trattamento con ombitasvir M28T, M28V o Q30R sono state osservate in 32 soggetti. Le varianti di NS3 emergenti dal trattamento con paritaprevir V36A/M, R155K o D168V sono state osservate in 47 soggetti.

Le varianti V36A/ M e R155K di NS3 e le varianti M414T e S556G di NS5B sono risultate rilevabili alla settimana 48 post-trattamento, mentre la variante D168V di NS3 e tutte le altre varianti di NS5B non sono state osservate alla settimana 48 post-trattamento. Tutte le varianti di NS5A emergenti dal trattamento sono rimaste rilevabili alla settimana 48 post-trattamento. Dati gli alti tassi di SVR nel genotipo 1b, non è stato possibile stabilire l’andamento della persistenza delle varianti emergenti dal trattamento in questo genotipo.

La mancata rilevazione del virus contenente una sostituzione associata a resistenza non indica che il virus resistente non è più presente a livelli clinicamente significativi. Non è noto l’impatto clinico a lungo termine della comparsa o della persistenza del virus con sostituzioni associate a resistenza a Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sulla terapia successiva.

Resistenza crociata

Una resistenza crociata è attesa tra le classi degli inibitori di NS5A, degli inibitori della proteasi NS3/4A e degli inibitori non nucleosidici di NS5B. Non è stato studiato l’impatto di un precedente trattamento con dasabuvir, ombitasvir o paritaprevir sull’efficacia di altri inibitori di NS5A, della proteasi NS3/4A o di NS5B.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di Exviera in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina sono state valutate in otto studi clinici di fase 3, tra cui due studi condotti esclusivamente su soggetti con cirrosi compensata (Classe A secondo Child-Pugh), su oltre 2360 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6. Studi multicentrici globali, di fase 3,con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina (RBV).

Studio

Numero di

Genotipo (GT)

Riassunto del disegno sperimentale

soggetti trattati

dell’HCV

 

 

 

Soggetti naïve alla trattamento, senza cirrosi

 

 

 

Braccio A: Exviera e

SAPPHIRE I

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV

 

 

 

Braccio B: Placebo

 

 

 

Braccio A: Exviera e

PEARL III

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV

Braccio B: Exviera e

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

Braccio A: Exviera e

PEARL IV

GT1a

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV

Braccio B: Exviera e

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET

 

 

Exviera e

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(in aperto)

 

 

(8 settimane)

 

 

 

Soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, senza cirrosi

 

 

 

Braccio A: Exviera e

SAPPHIRE II

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Braccio B: Placebo

 

 

 

Braccio A: Exviera e

PEARL II

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV

(in aperto)

Braccio B: Exviera e

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Soggetti naïve al trattamento e soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, con cirrosi compensata

 

 

 

Braccio A: Exviera e

TURQUOISE II

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

GT1

(12 settimane)

(in aperto)

Braccio B: Exviera e

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

(24 settimane)

TURQUOISE III

GT1b

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(in aperto)

(12 settimane)

 

 

In tutti e otto gli studi, la dose di Exviera era di 250 mg due volte al giorno e la dose di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir era di 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno. Nei soggetti che hanno ricevuto ribavirina, la dose di ribavirina è stata di 1000 mg al giorno per i soggetti di peso inferiore a 75 kg o di 1200 mg al giorno per i soggetti di peso eguale o superiore a 75 kg.

La risposta virologica sostenuta (SVR) è stata l’endpoint primario per la determinazione del tasso di guarigione dell’infezione da HCV negli studi di fase 3; essa è stata definita come HCV RNA non quantificabile o non rilevabile alla settimana 12 dopo la fine del trattamento (SVR12). La durata del trattamento era prefissata in ognuno degli studi e non è stata guidata dai livelli di HCV RNA dei soggetti (nessun algoritmo basato sulla risposta). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), utilizzato con il sistema High Pure (ad eccezione dello studio GARNET che ha utilizzato il test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0). Il saggio del sistema High Pure aveva un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 IU per ml ed il saggio AmpliPrep aveva un LLOQ di 15 IU per ml.

Studi clinici in adulti naïve al trattamento

SAPPHIRE-I – genotipo 1, naïve al trattamento

SAPPHIRE-I è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che è stato condotto su 631 soggetti adulti naïve al trattamento con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, senza cirrosi. Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono stati somministrati per 12 settimane di trattamento in associazione con ribavirina. I soggetti randomizzati al braccio con placebo hanno ricevuto il placebo per 12 settimane, seguito dalla somministrazione in aperto di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinazione con ribavirina per 12 settimane.

I soggetti trattati (N = 631) avevano un’età mediana di 52 anni (intervallo: 18-70); il 54,5% era di sesso maschile; il 5,4% era di etnia nera; il 16,2% aveva un indice di massa corporea pari almeno a 30 kg/m2; il 15,2% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 69,3% aveva il genotipo IL28B non-CC; il 79,1% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 15,4% mostrava fibrosi portale (F2) e l’8,7% fibrosi a ponte (F3); il 67,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 32,3% da HCV di genotipo 1b.

La Tabella 7 mostra i tassi di SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, naïve al trattamento, che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinazione con ribavirina per 12 settimane all’interno dello studio SAPPHIRE-I.

Tabella 7. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 dello studio SAPPHIRE-I

 

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Esito del trattamento

con RBV per 12 settimane

 

n/N

%

95% IC

SVR12 complessiva

456/473

96,4

94,7, 98,1

HCV di genotipo 1a

308/322

95,7

93,4, 97,9

HCV di genotipo 1b

148/151

98,0

95,8, 100,0

Esito per i soggetti senza SVR12

 

 

 

VF in trattamentoa

1/473

0,2

 

Recidiva

7/463

1,5

 

Altrob

9/473

1,9

 

a.Valore confermato di HCV ≥ 25 UI/ml dopo HCV RNA < 25 UI/ml durante il trattamento, aumento

confermato di HCV RNA rispetto al nadir pari a 1 log10 UI/ml, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 UI/ml con almeno 6 settimane di trattamento.

b.Altro include l’interruzione precoce del trattamento con il medicinale non dovuta a fallimento virologico e valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12.

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha sperimentato un fallimento virologico in corso trattamento e un soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto una recidiva.

PEARL-III – genotipo 1b, naïve al trattamento

PEARL-III è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato,che è stato condotto su 419 soggetti adulti naïve al trattamento con infezione cronica da virus dell’epatite C cronica di genotipo 1b, senza cirrosi. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza ribavirina, per 12 settimane di trattamento.

I soggetti trattati (N = 419) avevano un’età mediana di 50 anni (intervallo: 19-70); il 45,8% era di sesso maschile; il 4,8% era di etnia nera; il 16,5% aveva un indice di massa corporea pari almeno a 30 kg/m2; il 9,3% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 79,0% aveva il genotipo IL28B non-CC; il 73,3% presentava livelli di HCV RNA al baale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 20,3% mostrava fibrosi portale (F2) e il 10,0% fibrosi a ponte (F3).

La Tabella 8 mostra i tassi di SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b, naïve al trattamento, che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per 12 settimane nell’ambito dello studio PEARL III. In questo studio, Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina hanno raggiunto tassi di SVR12 (100%) simili a quelli osservati con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina (99,5%).

Tabella 8. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b dello studio PEARL III

 

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 settimane

Esito del trattamento

 

 

 

 

 

 

con RBV

 

 

senza RBV

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 complessiva

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

98,2, 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Esito per i soggetti senza SVR12

 

 

 

 

 

VF in trattamento

1/210

0,5

 

0/209

 

Recidiva

0/210

 

0/209

 

Altro

0/210

 

0/209

 

PEARL-IV– genotipo 1a, naïve al trattamento

PEARL-IV è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato,che è stato condotto su 305 adulti naïve al trattamento cronica dal infezione da virus dell’epatite C di genotipo 1a, senza cirrosi. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:2 a ricevere Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza ribavirina, per 12 settimane di trattamento.

I soggetti trattati (N = 305) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-70); il 65,2% era di sesso maschile; l’11,8% era di etnia nera; il 19,7% aveva un indice di massa corporea pari almeno a 30 kg/m2; il 20,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 69,2% aveva il genotipo IL28B non-CC; l’86,6% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 18,4% presentava fibrosi portale (F2), il 17,7% fibrosi a ponte (F3).

La Tabella 9 mostra i tassi di SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a, naïve al trattamento, che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per 12 settimane nell’ambito dello studio PEARL IV. L’associazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina è stata non inferiore a Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina

Tabella 9. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1a dello studio PEARL IV

 

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 settimane

Esito del trattamento

 

con RBV

 

senza RBV

 

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% IC

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 complessiva

97/100

97,0

93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

Esito per i soggetti senza SVR12

 

 

 

 

 

VF in trattamento

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Recidiva

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Altro

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – genotipo 1b, naïve al trattamento e senza cirrosi.

Disegno dello studio:

in aperto, a braccio singolo, multicentrico globale

Trattamento:

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 8 settimane

I soggetti trattati (N=166) avevano un’età mediana di 53 anni (intervallo: da 22 a 82); il 56,6% era di sesso femminile; il 3,0% erano asiatici; lo 0,6% era di etnia nera; il 14,5% aveva un indice di massa corporea di almeno 30 kg per m2; il 68,5% aveva il genotipo IL28B non-CC; il 7,2% aveva livelli basali di HCV RNA pari almeno a 6.000.000 UI per ml; il 9% aveva una fibrosi avanzata (F3) e il 98,2% aveva infezione da HCV di genotipo 1b (tre pazienti restanti avevano infezione rispettivamente da genotipo 1a, genotipo 1d e genotipo 6).

Tabella 10. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b senza cirrosi

 

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 8 settimane

 

n/N (%)

 

 

SVR12

160/163 (98,2)

95% CIa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Calcolato utilizzando la normale approssimazione della distribuzione binomiale

b.Trattamento interrotto in 1 paziente a causa di mancata aderenza

c.Recidiva in 2 pazienti su 15 (confermato HCV RNA ≥ 15 UI/ml post trattamento prima o durante il periodo

SVR12 tra i soggetti con HCV RNA < 15 UI/ml nell’ultima osservazione con almeno 51 giorni di trattamento).

Studi clinici in adulti già precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

SAPPHIRE-II – genotipo 1, soggetti precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

SAPPHIRE-II è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che è stato condotto su 394 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, senza cirrosi, che non avevano ottenuto una SVR con un precedente trattamento con pegIFN/RBV. L’associazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina è stata somministrata per 12 settimane di trattamento. I soggetti randomizzati al braccio placebo hanno ricevuto il placebo per 12 settimane, seguito dalla somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in associazione con ribavirina per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 394) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-71); il 49,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 21,8% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 29,2% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 57,6% era di sesso maschile; l’8,1% era di etnia nera; il 19,8% aveva un indice di massa corporea pari almeno a 30 kg/m2; il 20,6% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’89,6% aveva il genotipo IL28B non CC; l’87,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,8% presentava fibrosi portale (F2), il 14,5% fibrosi a ponte (F3); il 58,4% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 41,4% da HCV di genotipo 1b.

La Tabella 11 mostra i tassi di SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati, che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in associazione con ribavirina per 12 settimane nell’ambito dello studio SAPPHIRE-II.

Tabella 11. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio SAPPHIRE-II

 

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con

Esito del trattamento

 

RBV per 12 settimane

n/N

%

95% IC

SVR12 complessiva

286/297

96,3

94,1, 98,4

HCV di genotipo 1a

166/173

96,0

93,0, 98,9

Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0,

99,8

36/36

100,0,

100,0

47/50

94,0

87,4, 100,0

HCV di genotipo 1b

119/123

96,7

93,6, 99,9

Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3, 100,0

28/28

100,0, 100,0

35/36

97,2

91,9, 100,0

Esito per i soggetti senza SVR12

VF in trattamento

0/297

Recidiva

7/293

2,4

Altro

4/297

1,3

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto un fallimento virologico durante il trattamento e 2 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b hanno mostrato una recidiva.

PEARL-II – genotipo 1b, soggetti precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

PEARL-II è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in aperto, che è stato condotto su

179 soggetti adulti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1b, senza cirrosi, che non avevano ottenuto una SVR al precedente trattamento con pegIFN/RBV. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza ribavirina, per 12 settimane di trattamento.

I soggetti trattati (N = 179) avevano un’età mediana di 57 anni (intervallo: 26-70); il 35,2% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 28,5% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 36,3% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 54,2% era di sesso maschile; il 3,9% era di etnia nera; il 21,8% aveva un indice di massa corporea pari almeno a 30 kg/m2; il 12,8% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 90,5% aveva il genotipo IL28B non-CC; l’87,7% mostrava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a

800.000 UI/ml; il 17,9% presentava fibrosi portale (F2), il 14,0% fibrosi a ponte (F3).

La Tabella 12 mostra i tassi di SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b, precedentemente trattati, che hanno ricevuto Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per 12 settimane nell’ambito dello studio PEARL II. In questo studio, i tassi di SVR12 (100%) per Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina sono stati simili a quelli per Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina (97,7%).

Tabella 12. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio PEARL II

 

 

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per

Esito del trattamento

 

 

12 settimane

 

 

con RBV

 

senza RBV

 

 

 

 

 

n/N

%

95% IC

n/N

%

95% IC

SVR12 complessiva

86/88

97,7

94,6, 100,0

91/91

95,9, 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Null responder a precedente

30/31

96,8

90,6, 100,0

32/32

89,3, 100,0

trattamento con pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Partial responder a precedente

24/25

96,0

88,3, 100,0

26/26

87,1, 100,0

trattamento con pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Relapser a precedente trattamento

32/32

89,3, 100,0

33/33

89,6, 100,0

con pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Esito per i soggetti senza SVR12

 

 

 

 

 

 

VF in trattamento

0/88

 

0/91

 

Recidiva

0/88

 

0/91

 

Altro

2/88

2,3

 

0/91

 

Studi clinici in soggetti con cirrosi compensata

TURQUOISE-II– genotipo 1, soggetti con cirrosi compensata, naïve al trattamento o precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

TURQUOISE-II è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in aperto, che è stato condotto esclusivamente su 380 soggetti con cirrosi compensata (Classe A secondo Child-Pugh) e infezione da HCV di genotipo 1, naïve al trattamento o che non avevano ottenuto una SVR con un precedente trattamento con pegIFN/RBV. L’associazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina è stata somministrata per 12 o 24 settimane di trattamento.

I soggetti trattati (N = 380) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 21-71); il 42,1% era naïve al trattamento, il 36,1% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, l’8,2% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13,7% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70,3% era di sesso maschile; il 3,2% era di etnia nera; il 28,4% aveva un indice di massa corporea pari almeno a 30 kg/m2; il 14,7% aveva una conta piastrinica inferiore a 90x109/l; il 49,7% aveva valori di albumina inferiori a 40 g/l; l’86,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; l’81,8% aveva il genotipo IL28B non CC; il 24,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 68,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 31,3% da HCV di genotipo 1b.

La Tabella 13 mostra i tassi di SVR12 in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN/RBV.

Tabella 13. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN/RBV

Esito del trattamento

 

Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV

 

 

12 settimane

 

24 settimane

 

 

n/N

%

ICa

n/N

%

ICa

 

SVR12 complessiva

191/208

91,8

87,6,96,1

166/172

96,5

93,4, 99,6

 

HCV di genotipo 1a

124/140

88,6

83,3, 93,8

115/121

95,0

91,2, 98,9

 

Naïve al trattamento

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

Null responder a precedente

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

trattamento con pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Partial responder a

11/11

 

10/10

 

 

precedente trattamento con

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Relapser a precedente

14/15

93,3

 

13/13

 

 

trattamento con pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

HCV di genotipo 1b

67/68

98,5

95,7, 100

51/51

93,0, 100

 

Naïve al trattamento

22/22

 

18/18

 

 

Null responder a precedente

25/25

 

20/20

 

 

trattamento con pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Partial responder a

85,7

 

 

 

precedente trattamento con

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Relapser a precedente

14/14

 

10/10

 

 

trattamento con pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Esito per i soggetti senza

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

 

 

VF in trattamento

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

Recidiva

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

Altro

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

 

a.Intervalli di confidenza al 97,5% sono utilizzati per gli endpoint primari di efficacia (tasso complessivo di SVR12); intervalli di confidenza al 95% sono utilizzati per gli endpoint di efficacia aggiuntivi (tassi SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b).

I tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale nei soggetti cirrotici con infezione da genotipo GT 1a sono presentati nella Tabella 14.

Tabella 14. TURQUOISE-II: Tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale dopo 12 e 24 settimane di trattamento nei soggetti con infezione da genotipo 1a e cirrosi compensata

 

Exviera e

Exviera e

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

con RBV

con RBV

 

braccio con durata di

braccio con durata di

 

trattamento di 12 settimane

trattamento di 24 settimane

Numero di responder alla

fine del trattamento

 

 

AFP* < 20 ng/ml,

piastrine ≥ 90 x 109/l E albumina ≥ 35 g/l prima del trattamento

Sì (per tutti i parametri

1/87 (1%)

0/68 (0%)

di cui sopra)

 

 

No (per qualsiasi dei

10/48 (21%)

1/45 (2%)

parametri di cui sopra)

 

 

*AFP= alfafetoproteina sierica

Nei soggetti con valori basali favorevoli per tutti e tre i parametri di laboratorio (AFP < 20 ng/ml, piastrine ≥ 90 x 109/l e albumina ≥ 35 g/l), i tassi di recidiva sono stati simili con una durata di trattamento di 12 o 24 settimane.

TURQUOISE-III: studio clinico su soggetti con infezione da GT1b con cirrosi senza RBV

TURQUOISE-III è uno studio di fase 3b, in aperto, a braccio singolo, multicentrico volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (senza ribavirina) somministrati per 12 settimane a adulti con infezione da HCV GT1b, naïve al trattamento e già trattati precedentemente con pegIFN/RBV, con cirrosi compensata.

60 pazienti sono stati randomizzati e trattati, e 60 pazienti su 60 (100%) hanno ottenuto una SVR12.

Tabella 15. Caratteristiche demografiche principali dello studio TURQUOISE-III

Caratteristiche

N = 60

Età, mediana degli anni (intervallo)

60.5 (26-78)

Genere maschile, n (%)

37 (61)

Genotipo IL28B Non-CC, n (%)

50 (83)

Precedente trattamento per infezione da HCV:

 

naïve, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Valore basale di albumina, mediana g/L

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Valore basale della conta piastrinica, mediana

132.0

< 90, n (%)

13 (22)

≥ 90, n (%)

47 (78)

Analisi dei dati aggregati degli studi clinici

Durata della risposta

Complessivamente, sono disponibili i risultati dell’HCV RNA per entrambi i time point, SVR12 e SVR24, di 660 soggetti arruolati in studi clinici di fase 2 e 3. In questi soggetti, il valore predittivo positivo di SVR12 su SVR24 è stato del 99,8%.

Analisi dei dati aggregati di efficacia

Negli studi clinici di fase 3, 1075 soggetti (inclusi 181 soggetti con cirrosi compensata) hanno ricevuto i dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 16 mostra i valori di SVR per questi soggetti.

Nei soggetti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati, complessivamente il 97% ha ottenuto una SVR (dei 181 soggetti con cirrosi compensata, il 97% ha ottenuto l’SVR), mentre lo 0,5% ha sperimentato un breakthrough virologico e l’1,2% una recidiva post-trattamento.

Tabella 16. Tassi di SVR12 per i regimi di trattamento raccomandati in base alla popolazione di pazienti

 

 

HCV di genotipo 1b

 

HCV di genotipo 1a

 

 

Exviera e ombitasvir/

 

Exviera e ombitasvir/

 

 

paritaprevir/

 

 

paritaprevir/

 

 

ritonavir

 

 

ritonavir con RBV

 

Senza cirrosi

Con cirrosi

Senza cirrosi

Con cirrosi

 

 

 

compensata

 

 

compensata

Durata del

 

 

 

 

12 settimane

12 settimane

12 settimane

24 settimane

trattamento

 

 

 

 

 

 

 

Naïve al trattamento

100%

(210/210)

100%

(27/27)

96%

(403/420)

95% (53/56)

Precedentemente

100%

(91/91)

100%

(33/33)

96%

(166/173)

95% (62/65)

trattati con

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN+RBV

 

 

 

 

 

 

 

Precedente recidiva

100%

(33/33)

100%

(3/3)

94%

(47/50)

100% (13/13)

Precedente partial

100%

(26/26)

100%

(5/5)

100% (36/36)

100% (10/10)

response

 

 

 

 

 

 

 

Precedente null

100%

(32/32)

100%

(7/7)

95%

(83/87)

93% (39/42)

response

 

 

 

 

 

 

 

Altri fallimenti di

 

100%

(18/18)+

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

TOTALE

100%

(301/301)

100%

(60/60)

96%

(569/593)

95% (115/121)

+Altri tipi di fallimento di pegIFN/RBV includono mancata risposta non documentata altrettanto bene, recidiva/breakthrough o altri fallimenti di pegIFN.

Impatto dell’aggiustamento della dose di ribavirina sulla probabilità di SVR

Negli studi clinici di fase 3, il 91,5% dei soggetti non ha richiesto aggiustamenti del dosaggio di ribavirina durante la terapia. Nell’8,5% dei soggetti che hanno ricevuto aggiustamenti della dose di ribavirina durante la terapia, il tasso di SVR (98,5%) è stato paragonabile a quello dei soggetti che hanno mantenuto la dose iniziale di ribavirina nel corso di tutto il trattamento.

Studio clinico in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1/ co-infezione da HIV-1

In uno studio clinico in aperto (TURQUOISE-I), la sicurezza e l’efficacia di 12 o 24 settimane di trattamento con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina sono state valutate in

63 soggetti con epatite C cronica di genotipo 1, co-infettati da HIV-1. Vedere il paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1. I soggetti seguivano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) anti-HIV-1, comprendente atazanavir potenziato con ritonavir o raltegravir, co-somministrati con un backbone di tenofovir più emtricitabina o lamivudina.

I soggetti trattati (N = 63) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 31-69); il 24% dei soggetti era di etnia nera; l’81% dei soggetti presentava un genotipo IL28B non-CC; il 19% aveva una cirrosi compensata; il 67% era naïve al trattamento per infezione da HCV; il 33% aveva fallito ad un precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’89% presentava un’infezione da HCV di genotipo 1a.

La Tabella 17 mostra i tassi di SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 e co- infezione da HIV-1 nello studio TURQUOISE-I.

Tabella 17. SVR12 nei soggetti con co-infezione da HIV-1 dello studio TURQUOISE-I

 

Braccio A

Braccio B

 

12 settimane

24 settimane

Endpoint

N = 31

N = 32

SVR12, n/N (%) [95% IC]

29/31 (93,5) [79,3, 98,2]

29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

 

 

 

Esito per soggetti senza SVR12

 

 

Fallimento virologico in trattamento

Recidiva post-trattamento

2a

Altro

a.Questi fallimenti virologici sembrano essere stati provocati da una reinfezione in base alle analisi di campioni basali e dopo fallimento virologico

Nello studio TURQUOISE-I, i tassi di SVR12 nei soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 sono stati coerenti con i tassi di SVR12 osservati negli studi di fase 3 in soggetti con sola infezione da HCV. Sette soggetti su 7 con infezione da genotipo 1b e 51 soggetti su 56 con infezione da genotipo 1a hanno ottenuto una SVR12. Cinque soggetti su 6 con cirrosi compensata in ciascun braccio hanno ottenuto una SVR12.

Studio clinico in soggetti trapiantati di fegato

Nello studio CORAL-1, la sicurezza e l’efficacia di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina somministrati per 24 settimane sono state studiate in 34 pazienti trapiantati di fegato con infezione da HCV di genotipo 1, che al momento dell’arruolamento si trovavano ad almeno 12 mesi dal trapianto. La dose di ribavirina è stata lasciata a discrezione dello sperimentatore, con la maggior parte dei pazienti trattati con una dose iniziale compresa tra 600 e 800 mg al giorno e una dose giornaliera compresa tra 600 e 800 mg anche al termine del trattamento.

Sono stati arruolati 34 soggetti (29 con infezione da HCV di genotipo 1a e 5 con infezione da HCV di genotipo 1b) che non avevano ricevuto un trattamento per l’infezione da HCV dopo il trapianto e presentavano un punteggio METAVIR per la fibrosi pari a F2 o inferiore. Trentatré soggetti su 34 (97,1%) hanno ottenuto una SVR12 (96,6% nei soggetti con infezione da genotipo 1a e 100% nei soggetti con infezione da genotipo 1b). Un soggetto con infezione da HCV di genotipo 1a ha avuto una recidiva post-trattamento.

Studio clinico in pazienti in corso di terapia cronica sostitutiva degli oppiacei

In uno studio di fase 2multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 38 soggetti con infezione da genotipo 1, non cirrotici, naïve al trattamento o già precedentemente trattati con pegIFN/RBV, in terapia con dosi stabili di metadone (N = 19) o buprenorfina con o senza naloxone (N = 19), hanno ricevuto Exviera in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 26-64); il 65,8% era di sesso maschile e il 5,3% di etnia nera. Una maggioranza (86,8%) presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a

800.000 UI/ml e una maggioranza (84,2%) aveva un’infezione da genotipo 1a; il 68,4% presentava un genotipo IL28B non-CC; il 15,8% mostrava fibrosi portale (F2) e il 5,3% fibrosi a ponte (F3); il 94,7% era naïve a precedente trattamento per infezione da HCV.

Complessivamente, 37 soggetti (97,4%) su 38 hanno ottenuto una SVR12. Nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche dell’associazione di Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite C cronica. La Tabella 18 mostra la media dei valori di Cmax e AUC di Exviera 250 mg due volte al giorno con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani.

Tabella 18. Medie geometriche di Cmax e AUC per Exviera 250 mg due volte al giorno e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg 150 mg/100 mg una volta al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani

 

Cmax (ng/ml) (CV%)

AUC (ng*h/ml) (CV%)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

 

 

 

Assorbimento

Dasabuvir è stato assorbito dopo somministrazione orale con un Tmax medio di circa 4-5 ore. L’esposizione a dasabuvir è aumentata in maniera proporzionale e l’accumulo è apparso minimo. Lo stato stazionario farmacocinetico per dasabuvir, quando somministrato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è raggiunto dopo circa 12 giorni di somministrazione.

Effetti dovuti all’assunzione di cibo

Dasabuvir deve essere somministrato con il cibo. Tutti gli studi clinici sono stati condotti con dasabuvir somministrato con il cibo.

Rispetto all’assunzione a digiuno, l’assunzione di cibo ha aumentato l’esposizione (AUC) a dasabuvir fino al 30%. L’aumento nell’esposizione è stato simile indipendentemente dal tipo di pasto (ad es., alto contenuto di grassi rispetto a moderato contenuto di grassi) o dal contenuto calorico (circa 600 kcal rispetto a circa 1000 kcal). Per massimizzarne l’assorbimento, Exviera deve essere assunto con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o calorie.

Distribuzione

Dasabuvir è altamente legato alle proteine plasmatiche. Il legame proteico plasmatico non è significativamente alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Nell’uomo, i rapporti tra concentrazione ematica e plasmatica sono apparsi variabili da 0,5 a 0,7, a indicare che dasabuvir si distribuiva preferenzialmente nel compartimento plasmatico del sangue intero. In un intervallo di

concentrazione da 0,05 a 5 g ml, dasabuvir è risultato legato per oltre il 99,5% alle proteine plasmatiche umane e il metabolita principale di dasabuvir M1 per una percentuale pari al 94,5%. Allo stato stazionario, il rapporto tra l’esposizione a M1 e a dasabuvir è di circa 0,6. Tenendo conto del legame alle proteine e dell’attività in vitro di M1 contro l’HCV di genotipo 1, il suo contributo in termini di efficacia dovrebbe essere simile a quello di dasabuvir. Inoltre, M1 è un substrato dei trasportatori di captazione epatica della famiglia OATP e del trasportatore di captazione epatica OCT1 e, quindi, la concentrazione epatocitaria e di conseguenza il contributo in termini di efficacia potrebbero essere maggiori di quello di dasabuvir.

Biotrasformazione

Dasabuvir è prevalentemente metabolizzato dal CYP2C8 e, in misura minore, dal CYP3A. Dopo una dose da 400 mg di 14C-dasabuvir nell’uomo, dasabuvir immodificato ha rappresentato la componente maggiore (circa il 60%) della radioattività correlata al farmaco rilevabile nel plasma. Sono stati identificati sette metaboliti nel plasma. Il metabolita plasmatico più abbondante è stato M1, che ha rappresentato il 21% della radioattività correlata al farmaco (AUC) rilevabile in circolo dopo somministrazione di una dose singola; M1 si forma per metabolismo ossidativo mediato prevalentemente dal CYP2C8.

Eliminazione

Dopo somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, l’emivita plasmatica media di dasabuvir è stata di circa 5,5-6 ore. A seguito di una dose da 400 mg di 14C-dasabuvir, circa il 94,4% della radioattività era rilevabile nelle feci, con una radioattività limitata (circa il 2%) rilevabile nelle urine. Dasabuvir immodificato ha rappresentato il 26,2% e M1 il 31,5% della dose totale rilevabile nelle feci. M1 viene eliminato prevalentemente attraverso l‘escrezione biliare diretta, con il contributo della glucuronidazione mediata da UGT e, in misura ridotta, del metabolismo ossidativo.

Dasabuvir non inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT1) in vivo e non si ritiene che inibisca i trasportatori di cationi organici (OCT2), il trasportatore di anioni organici (OAT3) o le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti; pertanto, Exviera non influisce sul trasporto dei medicinali da parte di tali proteine.

Popolazioni speciali

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, un aumento o un decremento di 10 anni rispetto all’età di 54 anni (mediana dell’età negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a dasabuvir. Non vi sono informazioni di farmacocinetica per i pazienti di età >75 anni.

Sesso o peso corporeo

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti di sesso femminile avrebbero un’esposizione a dasabuvir del 14%-30% più elevata rispetto ai soggetti di sesso maschile. Una variazione di 10 kg rispetto a un peso corporeo di 76 kg (mediana del peso negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a dasabuvir.

Razza o etnia

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3,i soggetti asiatici hanno mostrato un’esposizione a dasabuvir del 29%-39% più elevata rispetto ai soggetti non asiatici.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg e ritonavir 100 mg, con dasabuvir 400 mg, è stata valutata in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl: 60-89 ml/min), moderata (CrCl: 30-59 ml/min) e grave (CrCl: 15-29 ml/min), in rapporto a quella di soggetti con funzione renale normale.

In soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, i valori medi di AUC di dasabuvir sono stati del 21%, 37% e 50% più elevati, rispettivamente. I valori di AUC del metabolita M1 di dasabuvir sono stati del 6%, 10% e 13% più bassi, rispettivamente.

Le variazioni dell’esposizione a dasabuvir in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave non sono ritenute clinicamente significative. Dati limitati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non indicano un cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione anche in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata, o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Exviera (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica dell’associazione di dasabuvir 400 mg con ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg è stata valutata in soggetti con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh), in rapporto a quella di soggetti con funzione epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, i valori di AUC di dasabuvir sono stati del 17%, 16% e 325% più alti, rispettivamente. I valori di AUC del metabolita M1 di dasabuvir sono risultati immodificati, del 57% più bassi e del 77% più alti, rispettivamente. Il legame alle proteine plasmatiche di dasabuvir e del suo metabolita M1 non è stato significativamente diverso in soggetti con insufficienza epatica rispetto a soggetti di controllo normali (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nei pazienti pediatrici non è stata studiata (vedere paragrafo 4.2).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Dasabuvir non è risultato genotossico in una batteria di saggi in vitro o in vivo comprendenti saggi di mutagenicità batterica, saggi di aberrazione cromosomica con impiego di linfociti umani da sangue periferico e test del micronucleo nel ratto in vivo.

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, dasabuvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (2 g/kg/die), risultante in esposizione AUC a dasabuvir di circa 19 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose raccomandata di 500 mg (250 mg due volte al giorno).

In maniera analoga, in uno studio di 2 anni su ratti, dasabuvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (800 mg/kg/die), risultante in esposizioni a dasabuvir di circa 19 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose di 500 mg.

Dasabuvir non ha avuto effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla fertilità nei roditori e non è risultato teratogeno in due specie. Non sono stati segnalati effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole. La dose massima testata di dasabuvir ha prodotto esposizioni pari a 16-24 volte (ratto) o 6 volte (coniglio) le esposizioni nell’uomo alla dose clinica massima raccomandata.

Dasabuvir è stato il principale componente osservato nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. L’emivita di eliminazione nel latte di femmine di ratto è stata leggermente inferiore a quella nel plasma, l’AUC è risultata circa doppia di quella plasmatica. Poiché dasabuvir è un substrato di BCRP, la distribuzione nel latte può variare se tale trasportatore viene inibito o indotto dalla co-somministrazione di altri medicinali. I derivati di dasabuvir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Lattosio monoidrato

Copovidone

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Alcool polivinilico (E1203)

Biossido di titanio (E171)

Glicole polietilenico 3350

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film di Exviera sono disponibili in blister in PVC/PE/PCTFE, rivestiti con foglio di alluminio.

56 compresse (confezione multipla contenente 4 astucci interni da 14 compresse ognuno).

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/983/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2015

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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