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Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoFablyn
Codice ATCG03
Principio Attivolasofoxifene tartrate
ProduttoreDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

FABLYN 500 microgrammi compresse rivestite con film.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene lasofoxifene tartrato, equivalente a 500 microgrammi di lasofoxifene.
Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 71,34 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di forma triangolare e color pesca, con imp esso “Pfizer” da un lato e “OPR 05” dall’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

autorizzato

 

4.1 Indicazioni terapeutiche

FABLYN è indicato per il trattamento dell’osteoporosinon piùnelle donne in post-menopausa che sono a maggior rischio di fratture. È stata dimostrata una riduzi e significativa del rischio di fratture vertebrali e non vertebrali, ma non delle fratture dell’anca (vedere paragrafo 5.1).

mammario, i rischi e benefici c rdiov scolari (vedere paragrafo 5.1).

Nel determinareMedicinalela scelta di FABLYN o di altre terapie, inclusa quella con estrogeni, per una donna in post-menopausa, si devono consider re i sintomi della menopausa, gli effetti sui tessuti uterino e

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti (donne in post-menopausa):

La dose raccomandata è di una compressa da 500 microgrammi al giorno.

La compressa può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo e bevande.

Supplementi di calcio e/o vitamina D devono essere aggiunti alla dieta se l’assunzione giornaliera è inadeguata. Le donne in post-menopausa necessitano di un apporto medio di calcio elementare pari a 1500 mg/die. La dose raccomandata di vitamina D è di 400-800 UI/die.

Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età:

FABLYN non è indicato nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni perché questo medicinale è indicato solo nelle donne in post-menopausa. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Donne anziane (età maggiore o uguale a 65 anni):

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nelle donne anziane (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica:

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di lasofoxifene non sono state valutate in pazienti con insufficienza epatica con test di funzionalità epatica > 1,5 ULN; pertanto FABLYN deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale:

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio in pazienti con insufficienzaautorizzatorenale da lieve a moderata

(vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di lasofoxifene non sono state v lu e in pazienti con insufficienza renale grave; pertanto, FABLYN deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

In considerazione della natura cronica del processo della malattia, l’impiego di FABLYN è indicato per trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 5.1).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. più

Episodi trombotici venosi pregressi o in atto, compresi la trombosi venosa profonda, l’embolia polmonare e la trombosi venosa retinica.

Sanguinamento uterino di natura imprecisata.non

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Gravidanza e allattamento: FABLYN deve essere utilizzato solo nelle donne in post-menopausa. Non deve essere utilizzatoMedicinaledalle donne in tà f rtile, durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi clinici, nelle donne in trattamento con FABLYN è stato osservato un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto al placebo. Possono verificarsi anche altri eventi tromboembolici. Un evento meno grave, la tromboflebite superficiale, è stato segnalato anch’esso con maggiore frequenza in associazione all’impiego di FABLYN rispetto al placebo. Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi tromboembolici venosi da qualsiasi causa (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Poiché l’immobilizzazione aumenta il rischio di eventi tromboembolici venosi indipendenti dalla terapia, la somministrazione di FABLYN deve essere interrotta almeno 3 settimane prima e durante un periodo prolungato di immobilizzazione (ad es. fase di recupero post-chirurgico, riposo a letto prolungato) e la terapia deve essere ripresa solo quando la paziente avrà recuperato la completa mobilità. Inoltre, alle donne in trattamento con FABLYN si deve consigliare di muoversi periodicamente durante un viaggio prolungato.

Qualsiasi sanguinamento uterino inspiegato deve essere clinicamente valutato. I gruppi in trattamento con FABLYN e con placebo hanno evidenziato incidenze simili di iperplasia dell’endometrio e di cancro all’endometrio (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con lasofoxifene è stato associato ad effetti benigni a carico dell’endometrio. Questi hanno incluso, in alcuni soggetti, un piccolo aumento nell’incidenza di sanguinamento vaginale come anche alterazioni delle cisti endometriali rilevate all’ecografia ed un’atrofia benigna delle cisti rilevata con esame istologico (una variante dell’endometrio atrofico). Questi reperti di formazioni cistiche hanno contribuito ad un aumento di circa 1,5 mm dello spessore medio dell’endometrio. Come conseguenza di questi effetti benigni, nello studio clinico PEARL un maggior numero di pazienti trattate con FABLYN è stato sottoposto ad una procedura diagnostica dell’utero rispetto alle pazienti trattate con placebo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, nella pratica clinica questi riscontri benigni non richiedono un’ulteriore valutazione delle donne che non presentano sanguinamento vaginale (in accordo a quanto previsto dalle linee guida per il trattamento delle donne in post-menopausa), perché il rischio associato alle procedure diagnostiche dell’utero in donne asintomatiche supera i benefici. Nel valutare l’istologia dell’endometrio il medico patologo deve essere a conoscenza di un eventuale trattamento pregresso con lasofoxifene al fine di garantire una diagnosi accurata dell’atrofia cistica benigna, quando presente.

L’uso concomitante di FABLYN e di estrogeni per via sistemicaautorizzatoo di terapia ormonale n n è stato studiato e pertanto l’uso concomitante di FABLYN con estrogeni per via sistemica non è r ccom ndato.

L’impiego di FABLYN non è stato studiato nelle donne con anamnesi di cancro al seno. Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di FABLYN ed agenti utilizzati nel t attamento del cancro al seno in fase iniziale o avanzata. Pertanto, FABLYN deve essere utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi solo dopo che è stato completato il trattamento del cancro al seno, inclusa la erapia adiuvante.

Qualsiasi disturbo al seno inspiegato dovesse verificarsi durante la terapia con FABLYN dovrà essere analizzato. FABLYN non elimina il rischio di cancro al seno (vedere paragrafo 5.1).

FABLYN può aumentare l’incidenza degli episodi di vampiùate di calore e non è efficace nel ridurre le vampate di calore associate alla carenza di estrogeni. In alcune pazienti asintomatiche, le vampate di calore possono verificarsi all’inizio della terapianoncon FABLYN.

Dati clinici limitati suggeriscono che nelle pazienti con episodi precedenti di ipertrigliceridemia (> 5,6

Lasofoxifene è altamente legato alle proteine, viene principalmente eliminato attraverso processi metabolici ed è probab lmente sottoposto al circolo enteroepatico (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di FABLYN non sono state valutate in pazienti con test della funzionalità epatica > 1,5 ULN; pertanto, FABLYN eve essere utilizzato con cautela in queste pazienti.

mmol/l) causata dall'assunzione di estroge i per via orale, lasofoxifene può essere associato ad un marcato aumento dellaMedicinaletrigliceridemia. Ne pazi nti con questa anamnesi che assumono lasofoxifene i valori sierici dei trigliceridi devono essere monitorati.

La sicurezza e l’efficacia di FABLYN non sono state valutate in pazienti con insufficienza renale grave; pertanto, FABLYN deve essere impiegato con cautela in queste pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

FABLYN contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In base all’assenza di effetti clinicamente rilevanti di colestiramina (resina a scambio anionico), fluconazolo (inibitore del CYP2C9), ketoconazolo (inibitore del CYP3A4/5) e paroxetina (inibitore del CYP2D6) sulla farmacocinetica di lasofoxifene, è improbabile che altre resine a scambio anionico ed altri inibitori di queste isoforme del CYP producano alterazioni clinicamente significative dell’esposizione a FABLYN e non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio.

Gravidanza

La clearance di lasofoxifene può aumentare in pazienti in trattamento cronico con induttori del CYP3A4 ed UGT (ad es. fenitoina, carbamazepina, barbiturici ed Erba di S. Giovanni), con conseguente riduzione delle concentrazioni steady-state ed una possibile riduzione dell’efficacia.

Ketoconazolo – Il ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4/5, ha aumentato l’esposizione sistemica di lasofoxifene del 20% e questo dato non è considerato clinicamente significativo.

Paroxetina – La paroxetina, inibitore potente del CYP2D6, ha aumentato l’esposizione di lasofoxifene del 35% e questo dato non è considerato clinicamente significativo.

Inibitori di pompa protonica – Non sono disponibili dati sugli effetti della somministrazione concomitante degli inibitori di pompa protonica (PPI) e lasofoxifene; pertanto l’utilizzo di questi agenti con lasofoxifene

deve essere considerato con attenzione.

autorizzato

 

Negli studi clinici, lasofoxifene non ha alterato il metabolismo del destrometorfano (subs rato del CYP2D6) e del clorzoxazone (substrato del CYP2E1) o la farmacocinetica di warf rin (substrato del CYP2C9), metilprednisolone (substrato del CYP3A4) o digossina (substrato della MDR1 P- glicoproteina). Pertanto, è improbabile che FABLYN alteri la farmacocinet ca dei medicinali eliminati attraverso il metabolismo di queste isoforme del CYP o trasportati dalla MDR1 P-glicoproteina.

Warfarin – Il lasofoxifene non avuto effetti sulla farmacocinetica del warfarin R ed S. L’AUC del rapporto internazionale normalizzato medio (INR) ed il valore m ssimo di INR dopo somministrazione di

una singola dose di warfarin con lasofoxifene sono stati inferiori rispettivamente dell’8% e del 16% rispetto a quando il warfarin è stato somministrato da piùsolo. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente significative.

4.6 Gravidanza e allattamento

donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio pote z ale per gli esseri umani non è noto.

non FABLYN è diMedicinaleuso esclusivo delle donne dopo la menopausa. FABLYN non deve essere assunto dalle donne in età fertile (vedere par gr fo 4.3). Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di lasofoxifene in

Allattamento

FABLYN è di uso sclusivo delle donne dopo la menopausa. FABLYN non deve essere assunto durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se lasofoxifene venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato l’escrezione di lasofoxifene nel latte materno.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Non è noto se FABLYN influisca sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8Effetti indesiderati

La sicurezza di FABLYN nel trattamento dell’osteoporosi è stata valutata in un ampio studio internazionale (8556 pazienti) in doppio cieco, randomizzato, placebo controllato, di fase 3 sulle fratture

(studio PEARL). La durata del trattamento delle donne in post-menopausa è stata di 60 mesi; 2852 pazienti sono state randomizzate al trattamento con FABLYN e 2852 a quello con placebo.

Nell’ambito di questo studio, la terapia è stata interrotta a causa di eventi avversi nel 12,9% delle donne in trattamento con FABLYN e nel 12,3% di quelle del gruppo placebo.

Eventi tromboembolici venosi: La reazione avversa più grave correlata al trattamento con FABLYN è stata la VTE (trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi venosa retinica). Nei 5 anni di follow- up, in 37 donne trattate con FABLYN (1,3%, o 2,90 per 1.000 pazienti anno) è stata segnalata la VTE rispetto a 18 donne trattate con placebo (0,6%, o 1,41 per 1.000 pazienti anno) e l’hazard ratio è stato di 2,06 (95% IC: 1,17, 3,61).

Come osservato con altri Modulatori Selettivi del Recettore Estrogenico (SERM), lievi riduzioni della autorizzato

conta piastrinica (circa del 4%) sono state osservate in pazienti trattate con lasofoxifene nello studio PEARL.

Le reazioni avverse comuni ritenute correlate alla terapia con FABLYN sono state sp smi muscolari, vampate di calore e perdite vaginali. Gli spasmi muscolari si sono verificati n c rca una paziente su 9. Le vampate di calore sono state segnalate in circa una paziente su 11 ed è stato l’evento più comunemente segnalato nei primi 6 mesi di trattamento. Le perdite vaginali si sono ve ificate in circa una paziente su 26.

La sicurezza di FABLYN nel trattamento dell’osteoporosi è stata val a a anche in uno studio di fase 2 controllato verso placebo condotto in donne di Giappone, Corea e T iwan. La durata del trattamento nelle donne in post-menopausa è stata di 12 mesi; 124 donne sono st te esposte al trattamento con FABLYN e 125 donne sono state trattate con placebo. Nell’ambitopiùdi questo studio, la terapia è stata interrotta a causa di eventi avversi nel 3,2% delle donne trattate con FABLYN e nell’8,0% di quelle trattate con placebo.

Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avversenonosservate nei due studi clinici sull’osteoporosi e che si sono verificate con un’incidenza superiore al placebo.

La maggior parte delle reazioni avverse seg alate nel corso degli studi è stata di entità lieve e generalmenteMedicinalenon ha comportato ’int rruzione della terapia.

Le reazioni avverse sono elenc te in b se alla classificazione per sistemi e organi ed in base alla frequenza (molto comune (≥1/10), comu e (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e raro (≥1/10.000, <1/1.000)). Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi e frequenza, le reazioni avverse non sono riportate in ordine de res ente di gravità ma in ordine alfabetico.

Tabella 1: Reazioni avverse osservate negli studi clinici controllati verso placebo sul trattamento dell’osteoporosi e riportate con una frequenza maggiore nelle donne in trattamento con FABLYN rispetto a quelle trattate con placebo

Infezioni ed infestazioni

Non Candidiasi vaginale, infezioni delle vie urinarie, infezioni vaginali, vulvovaginite comune:

Raro: Artrite infettiva, bronchite, cellulite, cervicite, diverticolite, infezioni micotiche, foruncoli, candidiasi genitale, herpes simplex oculare, impetigine, labirintite, pielonefrite, piometra

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non Fibroma, leiomioma uterino comune:

Raro: Emangioma, fibroma della mammella, leiomioma, leucemia cronica linfocitica, mieloma multiplo, neoplasie benigne della mammella, neoplasia dell’endometrio, neoplasia riproduttiva

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

della donna, neoplasia epatica maligna, neoplasia, nevo melanocitico, tumore benigno della paratiroide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non Anemia, macrocistosi, trombocitopenia comune:

Raro: Anemia megaloblastica, ipocromasia

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Allergie stagionali

Patologie endocrine

Raro: Iperparatiroidismo

Non

Diabete mellito

 

 

 

comune:

 

 

 

 

Raro:

Anoressia, aumento dell’appetito, diabete mellito di tipo 2, ipertrigliceridemi ,

 

ipoalbuminemia, ipofosfatemia, riduzione dell’appetito, tetania

Disturbi

psichiatrici

 

 

 

Raro:

Disturbi ciclotimici, sogni anomali

 

Patologie

del sistema nervoso

 

 

 

Non

Cefalea, infarto cerebrale, sensazione di bruciore, sindrome delle gambe senza riposo

comune:

 

 

 

 

Raro:

Amnesia, capogiri posturali, cefalea vascolare, compressione dei nervi, compromissione della

 

memoria, demenza di tipo Alzheimer, disgeusia, disturbiautorizzatoneuronali motori, emicrania,

 

emicrania con aura, epilessia, idrocefalo, i ogeus a, paresi, presincope, sciatica

Patologie

dell’occhio

 

 

più

Non

Secchezza oculare

 

 

 

comune:

 

 

 

 

Raro:

Afachia, anisocoria, cheratoco giu tivite secca, corioretinopatia, degenerazione maculare,

 

distacco della retina, disturbi vascolari della retina, disturbi della vista, edema della palpebra,

 

 

 

non

 

 

emorragia congiuntivale, morragia oculare, iperemia congiuntivale, iperemia oculare, prurito

 

agli occhi, retinopati

, riduzione dell’acuità visiva,

Patologie

dell’orecchio e del l

birinto

 

 

Raro:

Disturbi dell’ore h o i terno, fastidio all’orecchio, vertigini posturali

Patologie

cardiache

 

 

 

Non

Palpitazioni, tachicardia

 

 

comune:

 

 

 

 

Raro:

Arresto sinusale, cardiomegalia, cuore polmonare, extrasistole sopraventricolare, insufficienza

 

della valvola tricuspide, insufficienza cardiaca

 

Medicinale

 

 

Patologie vascolari

 

 

 

Comune: Vampate di calore

Non Flebite, rossore al viso, stasi venosa trombosi venosa profonda, tromboflebite, tromboflebite comune: superficiale

Raro: Aneurisma aortico, claudicatio intermittente, disturbi dei capillari, ematoma, embolia, emorragia, linfostasi, malattia arteriosa occlusiva, stenosi vascolare, trombosi, trombosi venosa, trombosi venosa degli arti

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non Embolia polmonare, rinite allergica, tosse comune:

Raro: Broncopneumopatia cronica ostruttiva, granuloma polmonare, rinite vasomotoria

Patologie gastrointestinali

Comune:

Stipsi

 

 

 

 

 

Non

Dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, flatulenza,

comune:

gastrite, secchezza della bocca, sindrome del colon irritabile

Raro:

Dolorabilità addominale, cheilite, cheilosi, colite ulcerosa, disturbi dello stomaco, dolore del

 

cavo orale, disfagia, duodenite, ernia inguinale, esofagite, polipi gastrici, polipi rettali, ragadi

 

anali, spasmo anale, ulcera duodenale, ulcerazione della bocca, ulcera rettale

Patologie

epatobiliari

 

 

 

 

Non

Colelitiasi, steatosi epatica

 

 

 

 

comune:

 

 

 

 

 

 

Raro:

Calcoli del dotto biliare, colecistite, disturbi del fegato, epatite, ittero

Patologie

della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

Comune:

Iperidrosi

 

 

 

 

 

Non

Alopecia, eritema, prurito, sudorazioni notturne

 

comune:

 

 

 

 

 

 

Raro:

Acne rosacea, alterazione della struttura dei capelli, angioedema, disturbi alle unghie, edema

 

cutaneo, iperpigmentazione della cute, irritazione cutanea, lesioni cutanee, onicoclasia,

 

orticaria, prurito generalizzato, rash maculopapulare, rash pru itico, reazioni di fotosensibilità,

 

secchezza della cute

 

 

 

 

Patologie

del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto

Spasmi muscolari

 

 

 

autorizzato

comune:

 

 

 

 

 

Non

Dolore al collo, dolore alle estremità, dolore alla schiena

comune:

 

 

 

 

 

 

Raro:

Artrite reumatoide, artropatia, borsite, coccigodinia, contrattura delle estremità, contratture

 

 

 

 

 

più

 

 

muscolari, costocondrite, crampi musc lari, dattilite, disturbi muscolari, dolore alla mandibola,

 

emartrosi, esostosi, ippocratismo digitale, periatrite, rigidità delle articolazioni, sindrome della

 

cuffia dei rotatori, tenosinovite

non

 

 

Patologie

renali e urinarie

 

 

 

 

Non

Disturbi dell’uretra, incontin

nza urinaria, notturia, pollachiuria, urgenza minzionale

comune:

 

 

 

 

 

 

Raro:

Calcoli alla cist fellea, disturbi del tratto urinario, emorragia dell’uretra, nefrosclerosi,

 

ipercalciuria, pol pi alla vescica, vescica ipertonica

 

Patologie

dell’apparato r produttivo e della mammella

 

Comune: Cistoc l ,

isturbi dell’endometrio, disturbi vaginali, ipertrofia dell’endometrio* (ispessimento

 

dell’ ndom

trio all’ecografia), perdite vaginali, polipi uterini

Non

Colpocele, displasia della cervice, disturbi della cervice, disturbi della mammella nella donna,

comune:

dolore alla mammella, emorragia genitale, emorragia in donne in post-menopausa, emorragia

 

Medicinale

 

 

 

 

vaginale, erosione della cervice uterina, idrometra, indurimento della mammella, iperplasia

 

dell’endometrio** (sulla base delle segnalazioni dello sperimentatore), metrorragia, perdite

 

vaginali, polipi della cervice, prolasso uterino, prolasso vaginale, prurito vulvovaginale,

 

rectocele

 

 

 

 

 

Raro Adenomiosi, cisti degli annessi uterini, cisti della tube di falloppio, congestione della parete vaginale, disturbi del capezzolo, dolore al capezzolo, dolore vaginale, dolore vulvare, emorragia uterina, erosione vaginale, fibrosi della mammella, infiammazione vaginale, ingorgo mammario, ingrossamento del clitoride, lacerazione perineale, massa a livello degli annessi uterini, massa uterina, metaplasia squamosa della cervice uterina, secrezione dal seno, vene varicose vulvari

Patologie congenite, familiari e genetiche

4.9 Sovradosaggio

Raro: Malformazione venosa

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Risposta terapeutica imprevista

Non Affaticamento, dolore al torace, edema periferico, sensazione di calore comune:

Raro: Disturbo al torace, edema, infiammazione, ipertermia, massa, polipi, sensazione di stato di ubriachezza

Esami diagnostici

Comune:

Aumento della aspartato-aminotransferasi

 

 

Non

Aumento della alanino-aminotransferasi, aumento della glicemia, aumento delle transaminasi,

comune:

aumento di peso, striscio della cervice alterato

 

 

Raro:

Alterazione della creatininemia, alterazione dell’onda T all’elettrocardiogramma, aumento della

 

gamma-glutamiltransferasi, aumento della nucleotidasi 5′, aumento dei trigliceridi, aumento

 

delle lipoproteine a bassa densità, ecografia del seno alterata, ecografia ov

rica alterata,

 

positività per l’antigene superficiale del virus dell’epatite B, presen a di s

ngue nelle urine,

 

riduzione dell’albuminemia, riduzione della conta piastrinica, ridu ione della densità ossea,

 

riduzione delle lipoproteine ad alta densità, riduzione del polso ped d o, RX del torace alterata

Traumatismo e avvelenamento

 

 

Raro:

Escoriazione, frattura dei denti, frattura delle vertebre del race, frattura spinale, traumatismo

 

degli arti, traumatismo dei tessuti molli, traumatismo geni ale, traumatismo scheletrico

 

 

autorizzato

* Ipertrofia dell’endometrio è un termine del dizionario MedDRA che indica l’individuazione tramite ecografia di un ispessimento dell’endometrio.

** Gli eventi di iperplasia dell’endometrio si basano sullepiùsegnalazioni dello sperimentatore piuttosto che su riscontri istopatologici e non hanno richiestononu a conferma istologica.

Non sono statiMedicinalesegnalati casi di sovradosaggio con FABLYN.

Lasofoxifene è stato somministr to lle donne in post-menopausa in dosi singole fino a 100 mg (200 volte la dose unitaria raccomandata) e dosi multiple fino a 10 mg/die (20 volte la dose raccomandata) per un periodo fino ad un anno senza reazioni avverse gravi correlate alla dose.

Non è disponibile un anti oto specifico per FABLYN. In caso di sovradosaggio, si devono avviare le misure di supporto g n rali in base ai segni e sintomi del paziente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Modulatore Selettivo del Recettore Estrogenico (SERM), codice ATC: {not yet assigned}

Le riduzioni dei livelli di estrogeni dopo la menopausa o l’ovariectomia portano ad un’accelerata perdita della massa ossea dovuta ad un aumento del turnover osseo, quando il riassorbimento osseo supera la formazione ossea. L’aumentato turnover causa un’accelerata perdita ossea perché l’aumento compensatorio della formazione ossea non è sufficiente per contrastare l’aumento del riassorbimento osseo. In alcune donne, questi cambiamenti possono portare a riduzione della massa ossea, osteoporosi ed

Turnover osseo
aumento del rischio di fratture, in particolare di colonna vertebrale, anca e polsi. Le fratture vertebrali sono il tipo più comune di frattura osteoporotica nelle donne in post-menopausa.
Il lasofoxifene è un SERM le cui attività biologiche sono in gran parte mediate attraverso il legame ai recettori estrogenici. Questo legame determina l’attivazione di alcuni percorsi estrogenici ed un blocco di altri. Il lasofoxifene produce effetti specifici per i tessuti e per le cellule nei tessuti sensibili agli estrogeni.
I dati clinici indicano che FABLYN ha un effetto agonista estrogeno-simile sulle ossa ed anche effetti antagonisti a carico della mammella. Gli effetti di FABLYN sulle ossa si manifestano con riduzioni dei livelli sierici ed urinari dei marker del turnover osseo, aumenti della densità minerale ossea (BMD) e riduzioni dell’incidenza di fratture.
Effetti sull’apparato scheletrico:

Negli studi clinici sul trattamento dell’osteoporosi, la terapia conautorizzatoFABLYN ha port to d una

soppressione importante e statisticamente significativa del riassorbimento osseo e della formazione ossea,

come evidenziato dalle alterazioni dei livelli sierici ed urinari del marker del turnover osseo (ad es., C-

pelopeptide e marker della formazione ossea: osteocalcina, propeptide N-te minale del procollagene di tipo I e fosfatasi alcalina osseo-specifica). La soppressione del marker del turnover osseo è risultata

evidente a 3 mesi dall’inizio del trattamento e si è mantenuta nel periodo di osservazione di 36 mesi in un sottostudio dello studio PEARL.

Risultati a 5 anni dell’ampio studio internazionale sulle fratture (PEARL)

Gli effetti di FABLYN sull’incidenza delle fratture (tabella 2) sono stati esaminati nell’arco di 5 anni e la

BMD ed i biomarker per le ossa nelle donne in post-menopausapiù

con osteporosi sono stati esaminati per un

periodo di 3 anni nello studio PEARL. La p p lazi e in studio era costituita da 8556 donne in post-

menopausa con osteoporosi definita da un bassononBMD (BMD delle vertebre o dell’anca pari ad almeno 2,5 deviazioni standard al di sotto del valore medio per le donne giovani sane). Le donne arruolate in questo studio avevano un’età media di 67 anni (range 59-80) ed un tempo medio dalla menopausa di 20 anni. Tutte le donne arruolate nello studio h nno ricevuto calcio (1000 mg/die) e vitamina D (400-800 UI/die).

Tabella 2: Incidenza delle fratture nelle donne in post-menopausa nell’arco di 5 anni

 

FABLYN

Placebo

Riduzione di rischio

 

 

 

relativo (95% IC) vs.

 

 

 

placebo

Nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia.

n=2748

n=2744

41%a

Percentuale di pazienti con fratture nuove

5.6%

9.3%

(28%, 52%)

Medicinale

 

 

 

Nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia in pazienti

n=778

n=774

b

42%

con fratture al basale ≥ 1.

8.7%

14.2%

(21%, 57%)

Percentuale di pazienti con fratture nuove

 

 

 

Nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia in pazienti

n=1970

n=1970

41%c

senza fratture prevalenti al basale. Percentuale di pazienti con

4.4%

7.4%

(23%, 55%)

fratture nuove

 

 

 

Fratture non vertebraliPercentuale di pazienti con fatture non

n=2852

n=2852

24%d

vertebrali

8.1%

10.4%

(9%, 36%)

Fratture cliniche totaliPercentuale di pazienti con fratture

n=2852

n=2852

25%e

cliniche

9.3%

12.1%

(12%, 36%)

Abbreviazioni: n= numero di pazienti; IC = Intervallo di Confidenza a p < 0.0001; b p = 0.0004; c p =

 

 

 

-Fratture non vertebrali

0.0002; d p = 0.0020; e p = 0.0004

-Fratture vertebrali osservate alla radiografia

FABLYN ha ridotto in modo significativo l’incidenza di nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia (escluso il peggioramento di precedenti fratture) dal 9,3% per il placebo al 5,6% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 41%, p < 0,0001). Questa riduzione è stata osservata nel corso del primo anno e si è mantenuta per 5 anni.

Nelle donne con fratture vertebrali prevalenti al basale, FABLYN ha ridotto in modo significativo l’incidenza di nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia dal 14,2% per il placebo all’8,7% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 42%, p=0,0004). Nelle donne senza alcuna frattura prevalente al

Un numero significativamente inferiore di donne ha riportato fratture vertebrali multiple osservate alla radiografia nel gruppo di trattamento con FABLYN rispetto al gruppo placebo nell’arco dei 5 anni di trattamento (p > 0,0001).

basale, l’incidenza di nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia si è ridotta in modo significativo dal 7,4% per il placebo al 4,4% per FABLYN (riduzione di rischioautorizzatorelativo = 41%, p=0,0002).

Un numero significativamente inferiore di donne trattate con FABLYN ha iportato fratture vertebrali moderate o gravi (come determinato dalla scala di Genant) rispetto alle d nne trattate con placebo (5,2% per le donne trattate con placebo rispetto al 3,3% delle donne trattate con FABLYN; p=0,0006).

FABLYN ha ridotto in modo significativo l’incidenzapiùdelle fratture non vertebrali dal 10,4% per il

placebo all’8,1% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 24%, p=0,0020). Questa riduzione è stata osservata nel corso del primo anno e si è mantenonuta ell’arco dei 5 anni. La riduzione nell’incidenza di fratture non vertebrali è stata osservata anche nelle donne in post-menopausa con osteoporosi grave

(definita come T-score della BMD della spi a l mbare al basale ≤ -2.5 + frattura prevalente o T-score

della BMD ≤ -3) (p = 0,0183).

-Fratture clinicheMedicinaletotali

FABLYN ha ridotto in modo s g ificativo l’incidenza di tutte le fratture cliniche da 12,1% per il placebo al 9,3% per FABLYN (r duzione di rischio relativo = 25%, p = 0,0004). Questa riduzione è stata osservata nel corso del primo anno e si è mantenuta nell’arco dei 5 anni.

-Densità minerale oss a

In un sottostudio di 3 anni nell’ambito dello studio PEARL (n=760), FABLYN ha aumentato in modo significativo la BMD (rispetto al placebo) a livello di spina lombare (3,3%), anca totale (3,%), collo femorale (3,3%), grande trocantere (3,6%), area intertrocanterica (2,6%), triangolo di Ward (5,9%) e avambraccio (18,3%) dopo 3 anni di trattamento. FABLYN ha inoltre aumentato in modo significativo il contenuto minerale osseo di tutto l’organismo (BMC), rispetto al placebo, dopo 3 anni di trattamento. Aumenti significativi della BMD sono stati osservati già dopo 3 mesi per la spina lombare e l’anca totale.

È stata condotta un’analisi dei soggetti ai quali era stato chiesto di rivolgersi al medico per prendere in considerazione un trattamento con un farmaco alternativo per l’osteoporosi qualora si fosse osservata una delle seguenti condizioni: a) perdita di BMD ≥7% a livello della spina lombare (LS) o perdita di BMD del collo femorale ≥10% al Mese 12; b) perdita di BMD ≥11% alla spina lombare (LS) o perdita di BMD del collo femorale ≥14% al Mese 24; c) fratture vertebrali osservate alla radiografia in corso di studio ≥2 al

Mese 24. Questi riscontri sono stati significativamente meno frequenti nel gruppo FABLYN (0,9%) rispetto al gruppo placebo (3,3%).

Risultati di uno studio di un anno condotto in soggetti asiatici

Gli effetti di FABLYN sulla BMD in donne in post-menopausa di Giappone, Corea e Taiwan con osteoporosi sono stati esaminati anche in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo sull’osteoporosi della durata di un anno. La popolazione in studio era costituita da 497 donne con osteoporosi definita come BMD delle vertebre lombari (T score ≤ 2,5). Le donne in questo studio avevano un’età media di 63 anni (range 44-79 anni) ed un tempo mediano dalla menopausa di 13 anni. Tutte le donne in questo studio hanno ricevuto calcio (600-1200 mg/die) e Vitamina D (400-800 UI/die).

In questo studio, FABLYN ha aumentato in modo significativo la BMD spinale e dell’anca (anca totale e tutti i componenti dell’anca) dal 2% al 4%. FABLYN ha ridotto anche i marker del turn ver sseo.

Istomorfometria ossea

Le ossa che si formano nell’arco della somministrazione di due anni di lasofox fene sono di qualità normale. Per valutare la qualità ossea, sono state ottenute le biopsie ossee da 71 donne in post-menopausa arruolate negli studi BMD dopo 2 anni di trattamento. Non vi è stata evidenza di osteomalacia, fibrosi midollare, tossicità cellulare, osso lamellare o altre anomalie che al erano la qualità delle ossa a seguito di trattamento con lasofoxifene.

Effetti sull’endometrio:

 

autorizzato

 

 

I seguenti risultati degli effetti di FABLYN sull’endometr o nell’arco dell’esposizione di 5 anni

provengono dallo studio PEARL.

più

 

 

 

Non è stata osservata alcuna differenza nell’incide za di carcinoma dell’endometrio e di iperplasia

dell’endometrio tra le donne in trattame to c FABLYN e quelle in trattamento con placebo.

Il trattamento con lasofoxifene può

ss re associatononad effetti benigni sull’endometrio: alterazioni delle

cisti dell’endometrio visualizzate

’ cografia ed atrofia cistica benigna rilevata all’esame istologico (una

variante dell’endometrio atrofico), che contribuiscono ad un aumento di circa 1,5 mm nello spessore

menopausa (vedere paragrafo 4.4.).

medio dell’endometrio.MedicinaleNella pratica clinica, questi reperti benigni non richiedono ulteriori indagini nelle donne che non presentano sangu namento vaginale, come previsto dalla linee guida sulle donne in post-

L’incidenza di alt razioni delle cisti dell’endometrio e dello spessore dell’endometrio è stata analizzata in un sottogruppo della popolazione in studio (298 pazienti) con ecografia transvaginale annuale (TVU) nell’arco di 3 anni. Le donne trattate con placebo hanno presentato un’incidenza dell’1,9% dei cambiamenti delle cisti nell’arco di 3 anni, mentre le donne trattate con FABLYN hanno riportato un’incidenza del 20,4%. Tutti questi reperti istologici erano benigni. Le donne trattate con placebo hanno evidenziato nell’arco di 3 anni una riduzione media dello spessore dell’endometrio di 0,7 mm rispetto al basale, mentre le donne trattate con FABLYN hanno riportato un incremento medio di 1,4 mm. Questo incremento è stato osservato a 12 mesi e non è aumentato in modo significativo nel corso dei 3 anni. È stato osservato che in alcuni casi questi reperti si sono risolti spontaneamente durante il trattamento.

In tutte le donne con utero al basale, la presenza di polipi endometriali benigni all’esame istologico è stata osservata in 34 delle 2302 (1,5%) donne trattate con FABLYN rispetto alle 18 donne su 2309 (0,8%) del gruppo placebo. In un sottogruppo della popolazione in studio valutata per esaminare l’istologia dell’endometrio (1080 pazienti) con una TVU a 3 anni, la presenza di polipi endometriali benigni

all’esame istologico è stata segnalata in 20 delle 366 (5,5%) donne trattate con FABLYN e in 12 donne delle 360 (3,3%) donne del gruppo placebo.

L’incidenza complessiva dei casi di sanguinamento vaginale è stata bassa (≤ 2,6% in tutti i gruppi di trattamento). Episodi di sanguinamento vaginale sono stati segnalati in 74 (2,6%) donne trattate con FABLYN rispetto a 37 donne (1,3%) del gruppo placebo. Il numero di soggetti che ha interrotto il trattamento come risultato del sanguinamento vaginale è stato basso [FABLYN: 4 (0,1%), placebo: 0].

Il numero di isterectomie nel gruppo in trattamento con FABLYN (27/2302 pazienti, 1,2%) e nel gruppo placebo (24/2309 pazienti, 1,0%) è stato simile. Per valutare l’effetto di FABLYN sulle procedure diagnostiche uterine (isteroscopia, soluzione salina somministrata mediante infusione con sonoisterografia, biopsia endometriale, polipectomia o dilatazione e curettage) è stata condotta un’analisi delle donne per le quali non era stata pianificata una sorveglianza con TVU (4055 pazienti). Un numero maggiore di donne trattate con FABLYN (7,0%) è stato sottoposto ad una procedura diagn stica rispetto al gruppo placebo (2,7%). Le procedure diagnostiche uterine sono state eseguite in un maggi r numero di donne trattate con FABLYN a causa degli episodi di sanguinamento vaginale (così come richiesto dal protocollo) e dei riscontri asintomatici a carico dell’endometrio (ad es. sospetti polipi uterini, spessore endometriale).

Effetti sulla mammella:

Nell’arco dei 5 anni dello studio PEARL (che ha coinvolto 8556 pazien i), il trattamento con FABLYN

rispetto a quello con placebo ha ridotto il rischio di cancro inv sivo

l seno dell’85% (placebo: 20 (0,7%),

FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (IC 0,04, 0,50)), il rischio di c ncro

l seno da qualsiasi causa del 79%

autorizzato

(placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (IC 0,08, 0,55)), il rischio di cancro al seno invasivo

positivo per i recettori estrogenici (ER) dell’83% (placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17 (IC

0,05, 0,57)) e il rischio di cancro al seno positivo per i recettori estrogenici (ER) dell’81% (placebo: 21

non

(0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); HR 0,19 (IC 0,07, 0,56))più. FABLYN non ha effetti sul rischio di cancro al

seno negativo per i recettori estrogenici (ER)

sul ca cro al seno invasivo negativo per i recettori

estrogenici (ER). Queste osservazioni supp rta

la conclusione che lasofoxifene non possiede un’attività

agonista intrinseca per gli estrogeni a livello del tessuto mammario. Effetti sul metabolismoMedicinalelipidico e rischio cardiovascolare:

L’effetto di FABLYN sul prof lo lipidico è stato valutato in un sottostudio a 3 anni dello studio PEARL; nel sottostudio sono state arruolate 1014 donne in post-menopausa. Rispetto al placebo, FABLYN ha ridotto in modo signif cat vo il colesterolo totale, il colesterolo LDL, l’apolipoproteina B-100 associata alle LDL e la proteina-C reattiva ad alta sensibilità (variazioni mediane -10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%, rispettivamente); non sono state osservate variazioni significative rispetto al placebo per il colesterolo HDL o per il colesterolo VLDL. Incrementi statisticamente significativi sono stati osservati per l’apolipoproteina A-1, la quale è associata al colesterolo HDL, e per i trigliceridi sierici (variazioni mediane vs. placebo 6,1% e 4,9%, rispettivamente).

A distanza di 5 anni nella popolazione globale dello studio (N=8556), l’incidenza degli eventi coronarici maggiori, inclusa la morte coronarica, l’infarto miocardico non fatale, l’ischemia cardiaca di nuova insorgenza, l’ospedalizzazione per angina instabile e le procedure di rivascolarizzazione, è stata significativamente inferiore. Ci sono stati 0,51 eventi/100 pazienti-anno per le pazienti trattate con FABLYN rispetto a 0,75 eventi/100 pazienti-anno nelle pazienti del gruppo placebo (HR 0,68; 95% IC 0,50, 0,93, p= 0,016). Nello stesso studio a distanza di 5 anni non è stato osservato un aumento del rischio di ictus, incluso l’ictus emorragico, l’ictus ischemico ed embolico, l’ictus di tipo non specificato e gli attacchi ischemici transitori nelle pazienti in trattamento con FABLYN. Ci sono stati 0,48 eventi/100 pazienti-anno nel gruppo placebo e 0,36 eventi/100 pazienti-anno tra le pazienti in trattamento con FABLYN (HR = 0,75; 95% IC 0,51, 1,10 p = 0,140).

Effetti sull’atrofia vulvare e vaginale (VVA):

L’efficacia di FABLYN nel trattamento della VVA è stata dimostrata in due studi a 12 settimane di Fase 3 in donne in post-menopausa (889 pazienti) con segni e sintomi moderati o gravi di VVA, indipendentemente dallo status di osteoporosi. In entrambi gli studi, FABLYN ha ridotto la gravità del sintomo più fastidioso della VVA al basale, ha ridotto il pH vaginale, la percentuale delle cellule parabasali vaginali derivate dall’indice di maturazione (MI) ed ha aumentato la percentuale delle cellule superficiali vaginali derivate dall’indice di maturazione. Risultati simili per il pH vaginale e l’indice di maturazione sono stati osservati nello studio PEARL.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

 

autorizzato

L’eliminazione di lasofoxifene è stata valutata in 758 soggetti nell’ambito di studi clinici di farmacologia

convenzionale. I dati di farmacocinetica provenienti da oltre 2000 donne in post-men

pausa, incluse le

pazienti arruolate in studi clinici selezionati sull’osteoporosi, hanno contribuito all’ n

lisi farmacocinetica

di popolazione.

 

 

Assorbimento:

Il lasofoxifene viene lentamente assorbito dal tratto gastrointestinale c n c ncentrazioni plasmatiche massime raggiunte in media entro circa 6 ore dalla somministrazione. L’assunzione di un pasto ricco di grassi non altera la biodisponibilità orale di lasofoxifene. FABLYN p ò essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo e bevande.

Distribuzione:più

Il volume apparente di distribuzione (V/F)nondi lasofoxifene nelle donne in post-menopausa è di circa 1350 l.

Metabolismo:

Lasofoxifene è altamente legato alle protei e plasmatiche nell’uomo (>99%). Lasofoxifene si lega ad entrambe l’albuminaMedicinalee l’ α1-glicoprot ina acida. Tuttavia, non altera il legame del warfarin o del propranololo.

La biotrasformazione ed el minazione di lasofoxifene nell’uomo sono state determinate a seguito di somministrazione orale i lasofoxifene marcato con 14C. Lasofoxifene viene ampiamente metabolizzato nell’uomo. Sono state identificate cinque vie metaboliche di lasofoxifene: glucuronidazione diretta; sulfazione diretta; idrossilazione della porzione fenil tetralina (con conseguente metabolismo coniugativo degli intermedi catecolici attraverso metilazione e glucuronidazione); ossidazione a livello dell’anello pirrolinidico; idrossilazione fenilica. Tre metaboliti di lasofoxifene sono stati rilevati nel plasma: coniugato glucuronide diretto, glucuronide di un metabolita idrossilato e catecolo metilato.

Le affinità di legame dei principali metaboliti circolanti di lasofoxifene sono state almeno 31 volte e 18 volte inferiori a quelle di lasofoxifene per i recettori estrogenici alfa e beta rispettivamente e questo indica che è improbabile che questi metaboliti contribuiscano all’attività farmacologica di lasofoxifene. L’ossidazione da parte di diversi citocromi del P450, inclusi il CYP 2D6 e 3A4/5, e la coniugazione di lasofoxifene sono i due principali meccanismi di eliminazione di lasofoxifene dalla circolazione sistemica. La clearance orale apparente (CL/F) di lasofoxifene nelle donne in post-menopausa è di circa 6,6 l/hr.

Eliminazione:

Lasofoxifene ha un’emivita di circa 6 giorni. Lasofoxifene ed i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati nelle feci, con una componente minore di escrezione urinaria di materiale correlato alla sostanza attiva. Dopo somministrazione orale nell’uomo di lasofoxifene marcato con 14C in soluzione, circa il 72% della dose radioattiva è stato identificato entro il giorno 24 (circa il 66% nelle feci ed il 6% nelle urine). Meno del 2% della dose somministrata è stato identificato nelle urine sotto forma di farmaco immodificato.

Linearità/non-linearità:

Lasofoxifene presenta una farmacocinetica lineare nell’ambito di un ampio range di dosaggio a seguito di somministrazione in dose singola (fino a 100 mg) e in dosi multiple (fino a 20 mg una volta al giorno. La farmacocinetica di lasofoxifene allo steady-state è in linea con la farmacocinetica prevista per una dose singola.

L’emivita di lasofoxifene allo steady-state nelle donne in post-menopausa è di circa 6 gi rni, con conseguenti piccole fluttuazioni delle concentrazioni nell’intervallo delle 24 ore successive alla somministrazione.

Pazienti pediatrici:

La farmacocinetica di lasofoxifene non è stata valutata nella popolazi ne pediatrica.

Pazienti anziani:

 

autorizzato

 

 

Non sono state osservate differenze clinicamente signif cat ve nella farmacocinetica di lasofoxifene nel

 

più

 

range di età 40-80 anni sulla base dei risultati di un’anal si di farmacocinetica di popolazione. Non sono necessari aggiustamenti della posologia di FABLYN in azienti anziane.

Razza:

 

In un’analisi di farmacocinetica di popolazio e on sono state osservate differenze rilevanti nella

Medicinale

nontnici differenti. Questa analisi ha incluso 2049 donne in post-

farmacocinetica di lasofoxifene in gruppi

menopausa rappresentate per l’85,5% da donne caucasiche, 8,6% ispaniche, 3,4% asiatiche e 1,9% afro- americane. I risultati di uno studio di f se 1 in donne giapponesi e caucasiche sono stati in linea con l’analisi farmacocinetica di popolazione e non hanno evidenziato differenze rilevanti nella farmacocinetica di lasofoxifene in queste due popolazioni di pazienti.

Sesso:

Poichè FABLYN è indicato solo per le donne in post-menopausa, non è stata effettuata alcuna valutazione dell’effetto del sesso sulla farmacocinetica di lasofoxifene.

Pazienti con insufficienza epatica:

Lasofoxifene è stato studiato come singola dose da 0,25 mg in soggetti sani ed in soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata. L’esposizione plasmatica di lasofoxifene è stata circa la stessa tra i soggetti sani e quelli con insufficienza epatica lieve (Classe Child-Pugh A) ed è aumentata in misura modesta (38%) in soggetti con insufficienza epatica moderata (Classe Child-Pugh B) rispetto ai soggetti sani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di FABLYN in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. I soggetti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.4.).

Pazienti con insufficienza renale:

Poiché meno del 2% di lasofoxifene si ritrova nelle urine sotto forma di sostanza attiva immodificata, non è stato condotto uno studio in soggetti con insufficienza renale. In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di lasofoxifene tra le donne in post-menopausa con clearance della creatinina stimata fino a 32 ml/min e quelle con clearance della creatinina normale. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di FABLYN in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere paragrafo 4.4.).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Lasofoxifene non è risultato genotossico in nessuna delle batterie di test utilizzate. In uno studio di cancerogenesi a due anni condotto nei ratti (≥1 mg/kg/die; 7 volte l’esposizione sistemica a seguito della somministrazione nell’uomo di una dose da 0,5 mg/die sulla base della AUC plasmatica) è stato osservato un aumento di incidenza di adenoma e carcinoma tubulare renale nei maschi e di tum ri a cellule della granulosa delle ovaie nelle femmine. Nel corrispondente studio a 2 anni nel topo (≥2 mg/kg/die; inferiore all’esposizione sistemica a seguito della somministrazione nell’uomo di una dose da 0,5 mg/die sulla base della AUC plasmatica) è stato osservato un aumento di incidenza di adenoma e c rcinoma surrenalico corticale, tumori cellulari interstiziali dei testicoli, tumori ovarici benigni e mal gni e polipi ghiandolari uterini benigni. Sebbene si ritenga che tutti questi tumori siano il risultato di meccanismi ormonali specifici dei roditori, la rilevanza per l’uomo non è stata al momento stabilita. Sulla base dei dati a 3 e 5

anni sull’uomo derivanti dalla sperimentazione clinica, l’incidenza di cancro durante il trattamento con

lasofoxifene non è stata più elevata di quella osservata con il placebo.

Lasofoxifene non è risultato teratogeno nei ratti con dosi fino 10 mg/kg (circa 53 volte l’AUC

 

autorizzato

nell’uomo) o nei conigli con dosi fino a 3 mg/kg (al di sotto del livello di esposizione sistemica

nell’uomo). L’aumento di incidenza di ano imperforato, coda ipolastica, edema e flessure degli arti

osservati nei feti di ratte gravide trattate con 100 mg/kg (circa 400 volte l’AUC nell’uomo) è stato

associato ad un aumento di letalità embrio-fetale e ad piùuna mancata crescita generalizzata. Negli studi di

fertilità condotti nei ratti con lasofoxifene c n d

saggio ≥10 mg/kg/die (circa 42 volte l’AUC nell’uomo)

si sono verificati lievi effetti a carico della perf

rmance riproduttiva maschile, come evidenziato dalle

riduzioni negli indici di copulazione, siti dinonimpianto e nel numero dei feti generati. Una riduzione della fertilità ed un aumento delle perdite pre post-impianto con conseguente riduzione della dimensione della prole ed un prolungamento del tempo di g stazione sono stati invece osservati nelle femmine con l’impiego di un dosaggio ≥0,01 mg/kg/die (al di sotto del livello di esposizione sistemica nell’uomo). In

il raggiungimentoMedicinaledelle fasi hiave dello sviluppo ed ha ridotto la crescita. Nel complesso, gli effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo osservati negli animali sono in linea con quelli della classe di farmaci

uno studio prenatale e post atale condotto nei ratti l’impiego di un dosaggio di lasofoxifene ≥0,01 mg/kg/die ha ritardato e/o nterrotto il parto, ha aumentato la mortalità dei cuccioli alla nascita, ha alterato

SERM.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Parte interna della compressa:

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

 

Magnesio stearato

 

Rivestimento della compressa:

 

Giallo tramonto FCF lacca di alluminio (E110)

 

Ipromellosa

 

Lattosio monoidrato

 

Titanio diossido (E171)

autorizzato

Triacetina

 

6.2

Incompatibilità

 

Non pertinente.

 

6.3

Periodo di validità

 

4 anni.

 

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

più

 

 

Questo medicinale non richiede alcuna condizione articolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film di FABLYNnonso o confezionate in blister di polivinil cloruro (PVC) con lamina di rivestimentoMedicinalein allumino o in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusure a prova di bambino rivestite da una lamina in poli tilene/alluminio.

Confezioni in blister da 7, 28 o 30 compresse e flaconi da 90 compresse. È possibile che non tutte le onfezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Germania

8.NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

24 febbraio 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

autorizzato

 

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

non

più

Medicinale

 

 

 

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