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Foclivia (influenza virus surface antigens, inactivated:...) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J07BB02

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoFoclivia
Codice ATCJ07BB02
Principio Attivoinfluenza virus surface antigens, inactivated: A/Viet Nam/1194/2004 (H5N1)
ProduttoreSeqirus S.r.l.  

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Foclivia sospensione iniettabile in siringa preriempita

Vaccino influenzale pandemico (H5N1) (antigene di superficie, inattivato, adiuvato)

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Antigeni di superficie del virus dell’influenza (emoagglutinina e neuraminidasi)* del ceppo:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

7,5 microgrammi**

per dose da 0,5 ml

 

*propagato su uova

**espresso in microgrammi di emoagglutinina.

Adiuvante MF59C.1 contenente:

 

Squalene

9,75 milligrammi

Polisorbato 80

1,175 milligrammi

Sorbitan trioleato

1,175 milligrammi

Il vaccino è conforme alle raccomandazioni OMS e alla decisione EU sulla pandemia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile in siringa preriempita.

Liquido bianco lattiginoso.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Profilassi dell’influenza nell’ambito di una pandemia ufficialmente dichiarata. Foclivia deve essere utilizzato in conformità alle Linee Guida ufficiali.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti e anziani: 0,5 ml in una data stabilita.

Una seconda dose di vaccino deve essere somministrata dopo un intervallo di almeno 3 settimane.

Foclivia è stato studiato in adulti (di età compresa tra 18 e 60 anni) e in anziani (di età superiore a 60 anni) seguendo lo schema della vaccinazione primaria di 1, 22 giorni.

I dati relativi a una terza dose (booster) somministrata 6 mesi dopo la prima dose sono limitati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Foclivia in soggetti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state studiate. I dati attualmente disponibili in soggetti di età compresa tra 6 mesi e 18 anni sono descritti nel paragrafo 5.1, ma non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia.

Non sono disponibili dati relativi a bambini di età inferiore a 6 mesi.

Metodo di somministrazione

L’immunizzazione deve essere eseguita tramite iniezione intramuscolare nel muscolo deltoide o nella regione anterolaterale della coscia (a seconda della massa muscolare).

4.3Controindicazioni

Precedente reazione anafilattica (ad es. con pericolo di vita) a uno qualsiasi dei componenti di questo vaccino o a residui di uova, proteine di pollo, kanamicina e neomicina solfato, solfato di bario, formaldeide e cetiltrimetilammonio bromuro (CTAB). Tuttavia, in caso di pandemia, può essere opportuno somministrare il vaccino, a condizione che, in caso di necessità, siano immediatamente disponibili le attrezzature necessarie per la rianimazione. Vedere paragrafo 4.4.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È necessario prestare attenzione in caso di somministrazione del vaccino a soggetti con ipersensibilità nota (reazioni diverse dall’anafilassi) al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 e a uova, proteine di pollo, kanamicina e neomicina solfato, solfato di bario, formaldeide e cetiltrimetilammonio bromuro (CTAB).

Come per tutti i vaccini iniettabili, devono sempre essere prontamente disponibili i trattamenti e la supervisione medica appropriati nel raro caso di comparsa di reazioni anafilattiche in seguito alla somministrazione del vaccino.

Se la situazione di pandemia lo consente, l’immunizzazione deve essere rimandata nei pazienti con grave affezione febbrile o infezione acuta.

Foclivia non deve essere somministrato per alcuna ragione per via endovenosa o sottocutanea. Pertanto, gli operatori sanitari devono valutare i benefici e i potenziali rischi della somministrazione del vaccino a soggetti affetti da trombocitopenia o da qualsiasi disordine del sanguinamento che controindichi l'iniezione intramuscolare, a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio legato al sanguinamento.

Nei pazienti con immunosoppressione endogena o iatrogena la risposta anticorpale può essere insufficiente.

È possibile che la risposta protettiva non sia raggiunta in tutti i soggetti vaccinati (vedere paragrafo 5.1).

Negli studi clinici è stata osservata una certa protezione crociata contro le varianti di virus correlati a H5N1 (vedere paragrafo 5.1).

Considerando che è raccomandata la somministrazione di una seconda dose, è opportuno notare che non sono disponibili dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia per supportare l’intercambiabilità di Foclivia con altri vaccini monovalenti H5N1.

Anche se non ci sono dati disponibili sull’uso di Foclivia, sono stati segnalati casi di convulsioni accompagnate o meno da febbre in soggetti vaccinati con Focetria, un vaccino per l’influenza pandemica H1N1 adiuvato con MF59.1 simile a Foclivia.

La maggior parte degli episodi di convulsioni febbrili si sono manifestati in pazienti pediatrici. Sono stati osservati alcuni casi in soggetti con storia di epilessia. È necessario prestare particolare attenzione a soggetti che soffrono di epilessia e il medico deve informare i soggetti (o i genitori) della possibilità di manifestare convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

È possibile che si manifesti una sincope (svenimento) dopo, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione come risposta psicogena all’iniezione. Ciò può essere accompagnato da diversi segni neurologici,

come disturbi visivi transitori, parestesia e movimenti tonico-clonici durante il periodo di ripresa. È importante che vi siano procedure in atto per evitare lesioni derivanti dallo svenimento.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Foclivia non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri vaccini. Se, tuttavia, la cosomministrazione con un altro vaccino è indicata, l’immunizzazione deve essere eseguita in arti differenti. Deve essere notato che le reazioni avverse possono essere più intense.

La risposta immunologica può essere ridotta se il paziente riceve un trattamento immunosoppressivo.

Dopo la vaccinazione anti-influenzale, è possibile che si riscontrino risultati falsi positivi ai test sierologici condotti con il metodo ELISA per il virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), dell’epatite C e, soprattutto, dell’HTLV-1. In questi casi, il test effettuato con il metodo Western blot è negativo. Questi risultati falsi positivi transitori potrebbero essere dovuti alla produzione di IgM in risposta al vaccino.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono stati prodotti dati riguardo alla somministrazione di Foclivia in donne in gravidanza.

I dati sulla sicurezza sono tuttavia disponibili nelle donne incinte esposte a Focetria (un vaccino per l’influenza pandemica H1N1 simile a Foclivia), che contiene la stessa quantità di MF59C.1 di Foclivia. Gli eventi avversi riportati spontaneamente durante il periodo post-marketing e uno studio interventistico non suggeriscono effetti dannosi diretti o indiretti derivanti dall’esposizione a Focetria in gravidanza. Inoltre, due studi osservazionali estesi che miravano a valutare la sicurezza dell’esposizione a Focetria durante la gravidanza non hanno mostrato alcun aumento nella percentuale di casi di diabete gestazionale, pre-eclampsia, aborti, mortinatalità, peso corporeo basso alla nascita, prematurità, morte neonatale e malformazioni congenite tra le 10.000 donne incinte vaccinate e i loro neonati confrontati con controlli non vaccinati.

Gli operatori sanitari devono valutare i benefici e i potenziali rischi della somministrazione del vaccino Foclivia a donne incinte, tenendo in considerazione le raccomandazioni ufficiali.

Allattamento

Il vaccino può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni degli effetti elencati al paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati” potrebbero avere effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti e anziani (sopra i 18 anni di età)

Nelle sperimentazioni cliniche condotte sul vaccino influenzale pandemico adiuvato H5N1 mock-up (vaccino prototipo) negli adulti e negli anziani (vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni), la maggior parte delle reazioni è stata di entità lieve, di breve durata e qualitativamente simile a quelle indotte dai vaccini influenzali stagionali convenzionali. Si ritiene comunemente che, in confronto ai vaccini influenzali convenzionali non adiuvati, l’effetto adiuvante, responsabile della maggiore

immunogenicità, sia associato a una frequenza leggermente maggiore di reazioni locali (soprattutto lieve dolore). Dopo la seconda dose si sono verificate meno reazioni che dopo la prima dose.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni:

In una sperimentazione clinica di fase II (Studio V87P6) è stata valutata la sicurezza del vaccino influenzale pandemico adiuvato H5N1 mock-up (prototipo) nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni).

Indipendentemente dall’età, la reattogenicità era superiore dopo la prima dose che dopo la seconda vaccinazione. La reattogenicità dopo una terza dose, somministrata 12 mesi dopo la seconda dose, era superiore rispetto a quella dopo sia la prima che la seconda dose. Le percentuali di soggetti che hanno segnalato reazioni locali erano maggiori nei gruppi di età più avanzata, principalmente a causa del numero più elevato di segnalazioni di dolore. Nei bambini di età inferiore ai 24 mesi, le reazioni locali attese più comunemente riportate erano eritema e dolorabilità, mentre le reazioni sistemiche attese più comunemente riportate erano irritabilità e pianto insolito. Nei bambini e negli adolescenti, la reazione locale attesa più comunemente riportata era dolore, mentre le reazioni sistemiche attese più comunemente riportate erano affaticamento e cefalea. In tutte le fasce di età, una bassa percentuale

di soggetti ha segnalato febbre. I dati sulla sicurezza dopo la prima e seconda dose in bambini

e adolescenti con un vaccino pandemico simile (Focetria H1N1v) suggeriscono un profilo di sicurezza comparabile a quello riportato con la formulazione mock-up H5N1 adiuvato (Foclivia).

La frequenza delle reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche e durante la sorveglianza post-marketing è riportata sotto.

Studi clinici

Reazioni avverse in studi clinici in adulti e anziani (di età superiore a 18 anni)

L’incidenza di reazioni avverse è stata valutata in quattro studi clinici con diversi ceppi e formulazioni influenzali (H5N3, H9N2 e H5N1); sono stati trattati 3696 soggetti adulti e anziani. Di

questi, 3618 soggetti hanno ricevuto il vaccino mock-up Foclivia (A/H5N1) (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse osservate in studi clinici con il vaccino mock-up Foclivia sono riportate di seguito.

L’incidenza dei sintomi osservati nei soggetti di età superiore a 60 anni è stata inferiore all’incidenza riscontrata nella popolazione di età compresa tra 18 e 60 anni.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Comune (>1/100, <1/10): cefalea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune (>1/100, <1/10): sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune (>1/100, <1/10): artralgia e mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune (>1/100, <1/10): arrossamento della sede d’iniezione, gonfiore nella sede d’iniezione, indurimento della sede d’iniezione, ecchimosi nella sede d’iniezione e dolore della sede d’iniezione, febbre, malessere, affaticamento e brividi

La maggior parte di queste reazioni scompare generalmente entro 1-2 giorni senza trattamento.

Reazioni avverse nello studio clinico in bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni

È stato condotto uno studio clinico (studio V87P6) con un vaccino H5N1 adiuvato con MF59C.1 (n = 334) rispetto al vaccino influenzale stagionale (n = 137).

 

Prima dose

Seconda dose

Terza dose (12 mesi

 

 

(21 giorni dopo

dopo la seconda

 

 

la prima dose)

dose)

 

 

Vaccino H5N1 adiuvato

 

Bambini(6-<36 mesi)

N=145

N=138

N=124

Qualsiasi

76%

68%

80%

Locale

47%

46%

60%

Sistemica

59%

51%

54%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

0%

0%

0%

Qualsiasi altro evento

54%

49%

35%

avverso

 

 

 

Bambini (3-<9 years)

N=96

N=93

N=85

Qualsiasi

72%

68%

79%

Locale

66%

58%

74%

Sistemica

32%

33%

45%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

4%

2%

6%

Qualsiasi altro evento

36%

31%

19%

avverso

 

 

 

Adolescenti (9-<18 anni)

N=93

N=91

N=83

Qualsiasi

91%

82%

89%

Locale

81%

70%

81%

Sistemica

69%

52%

69%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

0%

1%

2%

Qualsiasi altro evento

30%

27%

22%

avverso

 

 

 

Focetria (H1N1v)

Le reazioni avverse nella settimana successiva alla vaccinazione con Focetria H1N1v di 77 bambini di età compresa tra i 3 e gli 8 anni e 80 bambini e adolescenti di età compresa tra i 9 e i 17 anni che hanno ricevuto la formulazione da 7,5 µg sono le seguenti:

 

Iniezione 1

Iniezione 2

Bambini (da 3 a 8 anni di età)

N=77

N=75

Qualsiasi reazione avversa

74%

69%

Locale

62%

56%

Sistemica

39%

35%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

4%

1%

Febbre da 39°C a 39,9°C

0%

1%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

14%

17%

Adolescenti (da 9 a 17 anni di età)

N=80

N=79

Qualsiasi reazione avversa

79%

66%

Locale

70%

58%

Sistemica

45%

30%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

3%

1%

Febbre da 39°C a 39,9°C

0%

0%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

13%

10%

I dati nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 3 e i 17 anni suggeriscono una leggera diminuzione della reattogenicità dopo la seconda dose, senza aumento nelle percentuali di febbre.

Reazioni molto comuni segnalate in bambini e adolescenti di età compresa tra i 3 e i 17 anni: dolore, indurimento ed eritema, malessere, mialgia, cefalea e affaticamento.

Le reazioni avverse nella settimana successiva alla vaccinazione con Focetria H1N1v di 73 bambini di età compresa tra 6 e 11 mesi e 73 bambini di età compresa tra 12 e 35 mesi che hanno ricevuto la formulazione da 7,5 µg sono le seguenti:

 

Iniezione 1

Iniezione 2

Lattanti (tra 6 e 11 mesi di età)

N=73

N=68

Qualsiasi reazione avversa

79%

65%

Locale

44%

26%

Sistemica

70%

56%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

11%

9%

Febbre da 39°C a 39,9°C

3%

4%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

32%

31%

Bambini (tra 12 e 35 mesi di età)

N=73

N=71

Qualsiasi reazione avversa

70%

71%

Locale

51%

49%

Sistemica

60%

49%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

10%

11%

Febbre da 39°C a 39,9°C

4%

1%

Febbre ≥ 40° C

1%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

21%

24%

I dati nei lattanti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 35 mesi suggeriscono una leggera diminuzione della reattogenicità dopo la seconda dose, senza aumento nelle percentuali di febbre.

Reazioni molto comuni segnalate in 146 lattanti e bambini di età compresa tra i 6 e i 35 mesi: dolorabilità, eritema, irritabilità, pianto insolito, sonnolenza, diarrea, vomito e cambiamento nelle abitudini alimentari. L’indurimento e le ecchimosi sono state reazioni molto comuni nei bambini, ma meno comuni nei lattanti.

Sorveglianza post-marketing

Oltre alle reazioni avverse segnalate nell'ambito delle sperimentazioni cliniche, le seguenti reazioni sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing con Focetria H1N1v:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Linfadenopatia

Patologie cardiache

Palpitazione, tachicardia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e osseo

Debolezza muscolare, dolore agli arti

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Tosse

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazione cutanea diffusa, compresi prurito, orticaria o eruzione cutanea non specifica, angioedema

Patologie gastrointestinali

Patologie gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale e diarrea

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, capogiro, sonnolenza, sincope. Disturbi neurologici come nevralgia, parestesia, convulsioni e neurite

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche, anafilassi compresi dispnea, broncospasmo, edema della laringe, che in alcuni casi causano shock

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate nell’ambito della sorveglianza post-marketing di vaccini trivalenti interpandemici adiuvati dalla composizione simile a quella di Foclivia (un vaccino pandemico adiuvato con MF59C.1 per H1N1):

Raro (>1/10.000, < 1/1.000):

Trombocitopenia (alcuni casi molto rari erano gravi, con conta delle piastrine di meno di 5.000 per mm3).

Molto raro (<1/10.000):

Vasculite con transitorio coinvolgimento renale ed eritema multiforme essudativo. Disturbi neurologici, come encefalomielite, neurite e sindrome di Guillain Barré.

Evento(i) avverso(i) osservato(i) nell’ambito della sorveglianza post-marketing con il vaccino pandemico: non pertinente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Appendice V

4.9Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vaccino influenzale, codice ATC: J07BB02

Questo paragrafo descrive l’esperienza clinica ottenuta con vaccini mock-up H5N1 in seguito alla somministrazione di due dosi da 7,5 microgrammi.

I vaccini mock-up contengono antigeni influenzali differenti da quelli presenti nei virus influenzali attualmente circolanti. Tali antigeni possono essere considerati antigeni “nuovi”, e con essi è possibile simulare una situazione nella quale la popolazione target per la vaccinazione è immunologicamente naive. I dati ottenuti con un vaccino mock-up saranno di sostegno alla strategia di vaccinazione che verosimilmente sarà applicata al vaccino pandemico: i dati di efficacia clinica e sicurezza ottenuti con i vaccini mock-up sono rilevanti per i vaccini pandemici.

Adulti (18-60 anni)

È stato condotto uno studio clinico di fase II (studio V87P1) con un vaccino H5N1 adiuvato con MF59C.1 in 312 adulti sani. Due dosi del vaccino contenente H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg

emoagglutinina (HA)/dose adiuvata) sono state somministrate con un intervallo di tre settimane a 156 pazienti.

In un altro studio clinico (di fase III) (studio V87P13) sono stati arruolati 2693 adulti sani ai quali sono state somministrate con un intervallo di tre settimane due dosi di vaccino contenente

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg HA/dose adiuvata). L’immunogenicità è stata valutata in un sottogruppo (n = 197) della popolazione in studio.

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** degli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004 negli adulti, determinati tramite emolisi radiale singola (SRH), sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=149

N=197

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

85% (79-91)

91% (87-95)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

85% (78-90)

78% (72-84)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

 

 

 

 

Studio V87P13

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=69

N=128

Sierostato basale

< 4 mm2

≥ 4 mm2

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

87% (77-94)

94% (88-97)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

87% (77-94)

73% (65-81)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

I risultati di microneutralizzazione (MN) verso A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione e sieroconversione che va rispettivamente da 67% (60-74) a 85% (78-90) e da 65% (58-72) a 83% (77-89). La risposta immune alla vaccinazione valutata da test MN è in linea con

i risultati ottenuti con SRH.

La persistenza di anticorpi dopo la vaccinazione primaria in questa popolazione è stata valutata con i test di inibizione dell'emoagglutinazione (HI), SRH e MN. Rispetto ai livelli anticorpali ottenuti al giorno 43 dopo il completamento degli schemi di vaccinazione primaria, i livelli anticorpali al giorno 202 sono stati ridotti da 1/5 a 1/2 rispetto ai livelli precedenti.

Anziani (>60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004 in soggetti di età superiore a 60 anni (un numero limitato di soggetti era di età superiore a 70 anni), determinati tramite SRH, valutati in due studi clinici sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=84

N=210

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

80% (70-88)

82% (76-87)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

70% (59-80)

63% (56-69)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

 

Studio V87P13

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=66

N=143

Sierostato basale

< 4 mm2

≥ 4 mm2

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

82% (70-90)

82% (75-88)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

82% (70-90)

54% (45-62)

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)**

8,58 (6,57-11)

1,91 (1,72-2,12)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

I risultati MN contro A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione e sieroconversione che va rispettivamente da 57% (50-64) a 79% (68-87) e da 55% (48-62) a 58% (47-69). I risultati MN, simili ai risultati SRH, hanno dimostrato una forte risposta immune dopo il completamento della serie di vaccinazione primaria in una popolazione di soggetti anziani.

La persistenza di anticorpi dopo la vaccinazione primaria in questa popolazione è stata valutata con i test HI, SRH e MN ridotti da 1/2 a 1/5 del loro livello post-vaccinazione al giorno 202 rispetto al giorno 43 dopo il completamento dello schema primario come valutato tramite test HI, SRH e MN. Fino al 50% dei soggetti anziani immunizzati con il vaccino H5N1 adiuvato con MF59C erano sieroprotetti a distanza di sei mesi.

Dose booster (richiamo)

È stata somministrata una terza dose (booster) di vaccino H5N1 adiuvato con MF59C 6 mesi dopo la serie di vaccinazione primaria. I risultati sono mostrati mediante SRH.

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004, determinati tramite SRH, sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1 adulti

Study V87P1 anziani

 

booster (6 mesi dopo la 2a dos

booster (6 mesi dopo la 2a dos

 

e)

e)

SRH

N=71

N=38

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

89% (79-95)

84% (69-94)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

83% (72-91)

63% (46-78)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)

5,96 (4,72-7,53)

5,15 (3,46-7,66)

**

 

 

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

L’esperienza relativa alla dose booster nella popolazione di anziani è limitata.

Dati di supporto nelle popolazioni adulte e anziane

In due studi di determinazione della dose, 78 adulti hanno ricevuto un vaccino mock-up adiuvato (H5N3 o H9N2). Due dosi del vaccino contenente il ceppo H5N3 (A/Duck/Singapore/97) sono state somministrate con un intervallo di tre settimane a 3 dosaggi differenti (7,5; 15 e 30 µg HA/dose).

I campioni di siero sono stati analizzati rispetto al virus originale H5N3 e con una serie di isolati H5N1.

Le risposte sierologiche ottenute con il test SRH hanno mostrato che il 100% dei soggetti ha ottenuto sieroprotezione e il 100% ha presentato sieroconversione dopo due iniezioni da 7,5 g. Lo studio ha anche mostrato che il vaccino adiuvato ha indotto la formazione di anticorpi conferenti una protezione crociata nei confronti dei ceppi H5N1 isolati nel 2003 e nel 2004, che presentano alcune variazioni antigeniche minori (drift) rispetto ai ceppi originali.

Due dosi del vaccino contenente il ceppo H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) sono state somministrate, con un intervallo di quattro settimane, a 4 dosaggi differenti (3,75; 7,5; 15 e 30 μg HA/dose). Le risposte sierologiche ottenute con il test HI hanno mostrato che nel 92% dei soggetti si è ottenuta sieroprotezione e che il 75% ha presentato sieroconversione dopo due iniezioni da 7,5 g.

Reattività crociata

Adulti (18-60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/turkey/Turkey/05 dopo la 2a dose in adulti di età compresa

tra 18 e 60 anni, determinati tramite SRH e HI, sono stati i seguenti:

 

 

Studio V87P1

 

Studio V87P13

 

 

21 giorni dopo la 2

a

 

Anticorpi anti-HA

 

21 giorni dopo la 2a dose

 

 

dose

 

N=197

 

 

N=70

 

 

 

 

 

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

70% (58-80)

 

59% (52-66)

SRH

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

NA***

 

49% (42-56)

 

Fattore di sieroprotezione (IC 95%)**

NA***

 

2,37 (2,1-2,67)

 

 

N=69

 

N=197

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)°

36%(25-49)

 

23% (18-30)

HI

Tasso di sieroconversione (IC 95%)°

NA***

 

19% (14-25)

 

Fattore di sieroprotezione (IC 95%)°°

NA***

 

1,92 (1,64-2,25)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH ° determinato tramite test HI ≥ 40

°° rapporti delle medie geometriche di HI

***In V87P1: basale non testato

I risultati MN per gli studi clinici indicati nella tabella soprariportata hanno evidenziato un tasso di sieroprotezione verso A/turkey/Turkey/05 compreso tra 27% (17-39) (V87P1) e 39% (32-46) (V87P13) e un tasso di sieroconversione di 36% (29-43) per lo studio V87P13. I risultati MN nello studio V87P13 hanno prodotto un GMR verso A/turkey/Turkey/05 pari a 2,77 (2,4-3,2).

Anziani (>60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/turkey/Turkey/05 dopo la 2a dose in soggetti anziani di età superiore ai 60 anni, determinati tramite test SRH e HI, sono stati i seguenti:

 

 

Studio V87P1

 

Studio V87P13

 

 

21 giorni dopo la 2

a

 

Anticorpi anti-HA

 

21 giorni dopo la 2a dose

 

 

dose

 

N=207

 

 

N=37

 

 

 

 

 

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

57% (39-73)

 

20% (18-23)

SRH

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

NA***

 

48% (41-55)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

NA***

 

1,74 (1,57-1,94)

 

 

N=36

 

N=208

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)°

36%(21-54)

 

25% (19-32)

HI

Tasso di sieroconversione (IC 95%)°

NA***

 

19% (14-25)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)°°

NA***

 

1,79 (1,56-2,06)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH ° determinato tramite test HI ≥ 40

°° rapporti delle medie geometriche di HI

***In V87P1: basale non testato

I risultati MN per gli studi clinici indicati nella tabella soprariportata hanno evidenziato un tasso di sieroprotezione verso A/turkey/Turkey/05 compreso tra 11% (3-25) (studio V87P1) e 30% (24-37) (studio V87P13) e un tasso di sieroconversione di 25% (19-31) per lo studio V87P13. I risultati MN nello studio V87P13 hanno prodotto un GMR verso A/turkey/Turkey/05 pari a 2,01 (1,78-2,26).

Dati nelle popolazioni pediatriche

È stato condotto uno studio clinico (studio V87P6) con un vaccino H5N1 adiuvato con

MF59C.1 in 471 bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni. Due dosi da 7,5 microgrammi sono state somministrate a tre settimane di distanza e una terza dose 12 mesi dopo la prima dose.

Dopo 3 settimane dalla 2a vaccinazione (giorno 43) tutti i gruppi di età (6-35 mesi, 3-8 anni

e 9-17 anni) hanno raggiunto livelli elevati di anticorpi per (A/Vietnam/1194/2004) come valutato con i test SRH e HI come presentato nella tabella sotto*. In questo studio non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al vaccino.

 

 

Bambini

Bambini

Adolescenti

 

 

(6-<36 mesi)

(3-<9 anni)

(9-<18 anni)

 

 

N=134

N=91

N=89

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroprotezione

97%

97%

89%

 

(IC 95%)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

giorno 43

 

 

 

 

Fattore di

 

 

 

HI

sieroconversione

(IC 95%)

(109-151)

(97-142)

(51-88)

 

 

da giorno 43 a giorno 1

 

 

 

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroconversione

97%

97%

89%

 

(IC 95%)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

giorno 43

 

 

 

 

 

N=133

N=91

N=90

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroprotezione

100%

100%

100%

 

(IC 95%)

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

giorno 43

 

 

 

 

Fattore di

 

 

 

SRH

sieroconversione

 

(IC 95%)

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

da giorno 43 a giorno 1

 

 

 

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroconversione

98%

100%

99%

 

(IC 95%)

(95-100)

(96-100)

(94-100)

 

giorno 43

 

 

 

*In assenza di criteri di immunogenicità CHMP per i bambini, i criteri di immunogenicità CHMP usati per valutare i vaccini dell’influenza stagionale negli adulti sono stati applicati ai dati sierologici ottenuti dopo la vaccinazione dei bambini. Tuttavia, la rilevanza della protezione clinica non è nota.

I risultati MN verso A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione pari al 99% (IC 95%: 94-100), un tasso di sieroconversione compreso tra 97% (IC 95%: 91-99) e 99% (IC 95%: 96-100) e un GMR compreso tra 29 (IC 95%: 25-35) e 50 (IC 95%: 44-58).

Risultati di immunogenicità con Focetria H1N1v (Studio V111_03):

I tassi di sieroprotezione e di sieroconversione misurati mediante test HI e il fattore di sieroconversione espresso come rapporto della media geometrica di HI per l’anticorpo anti-HA all’H1N1 dopo la somministrazione di una e due dosi da 7,5 µg di Focetria sono stati valutati

in 70 bambini e adolescenti (9-17 anni), 60 bambini (3-8 anni), 58 bambini (12-35 mesi) e 49 lattanti (6-11 mesi). I criteri del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) per l'immunogenicità stabiliti per gli adulti (18-60 anni) sono stati entrambi soddisfatti dopo la prima e la seconda dose in tutti i gruppi di età menzionati sopra (sia nella popolazione complessiva che nel sottogruppo sieronegativo al basale).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Foclivia in uno o più sottogruppi delle popolazioni pediatriche nell’immunizzazione attiva verso il sottotipo H5N1 del virus dell’influenza A. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Foclivia è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.

Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, ove necessario.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Non pertinente.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici ottenuti con Foclivia e con il vaccino influenzale stagionale contenente MF59C.1 adiuvato non hanno segnalato nessun particolare pericolo per l'uomo in base a studi

convenzionali di tossicità a dose ripetuta, tolleranza locale, fertilità femminile e tossicità riproduttiva e dello sviluppo (fino alla fine del periodo dell’allattamento).

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro,

Potassio cloruro,

Potassio fosfato monobasico,

Sodio fosfato dibasico diidrato,

Magnesio cloruro esaidrato,

Calcio cloruro diidrato,

Sodio citrato,

Acido citrico,

Acqua per preparazioni iniettabili.

Per informazioni sull’adiuvante, vedere paragrafo 2.

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3Periodo di validità

1 anno.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5Natura e contenuto del contenitore

0,5 ml in siringa preriempita (vetro tipo I) con tappo dello stantuffo (gomma bromobutile). Confezioni da 1 e 10 unità.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Attendere che il vaccino abbia raggiunto la temperatura ambiente prima dell’uso. Agitare delicatamente prima dell’uso.

Ispezionare visivamente la sospensione prima della somministrazione. In caso vi siano particelle e/o l’aspetto sia anormale, il vaccino deve essere eliminato.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Italia

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 ottobre 2009

Data del rinnovo più recente: 19 ottobre 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Foclivia sospensione iniettabile

Vaccino influenzale pandemico (H5N1) (antigene di superficie, inattivato, adiuvato)

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Antigeni di superficie del virus dell’influenza (emoagglutinina e neuraminidasi)* del ceppo:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

7,5 microgrammi**

per dose da 0,5 ml

 

*propagato su uova

**espresso in microgrammi di emoagglutinina.

Adiuvante MF59C.1 contenente:

 

Squalene

9,75 milligrammi

Polisorbato 80

1,175 milligrammi

Sorbitan trioleato

1,175 milligrammi

Il vaccino è conforme alle raccomandazioni OMS e alla decisione EU sulla pandemia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

Liquido bianco lattiginoso.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Profilassi dell’influenza nell’ambito di una pandemia ufficialmente dichiarata. Foclivia deve essere utilizzato in conformità alle Linee Guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti e anziani: 0,5 ml in una data stabilita.

Una seconda dose di vaccino deve essere somministrata dopo un intervallo di almeno 3 settimane.

Foclivia è stato studiato in adulti (di età compresa tra i 18 e i 60 anni) e in anziani (di età superiore ai 60 anni) seguendo lo schema della vaccinazione primaria di 1, 22 giorni.

I dati relativi a una terza dose (booster) somministrata 6 mesi dopo la prima dose sono limitati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1)

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di Foclivia in soggetti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili in soggetti di età compresa tra 6 mesi e 18 mesi sono descritti nel paragrafo 5.1, ma non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia.

Non sono disponibili dati relativi a bambini di età inferiore a 6 mesi.

Metodo di somministrazione

L’immunizzazione deve essere eseguita tramite iniezione intramuscolare nel muscolo deltoide o nella regione anterolaterale della coscia (a seconda della massa muscolare).

4.3 Controindicazioni

Precedente reazione anafilattica (ad es. con pericolo di vita) a uno qualsiasi dei componenti di questo vaccino o a residui di uova, proteine di pollo, kanamicina e neomicina solfato, solfato di bario, formaldeide e cetiltrimetilammonio bromuro (CTAB). Tuttavia, in caso di pandemia, può essere opportuno somministrare il vaccino, a condizione che, in caso di necessità, siano immediatamente disponibili le attrezzature necessarie per la rianimazione. Vedere il paragrafo 4.4.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È necessario prestare attenzione in caso di somministrazione del vaccino a soggetti con ipersensibilità nota (reazioni diverse dall’anafilassi) al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 e a uova, proteine di pollo, kanamicina e neomicina solfato, solfato di bario, formaldeide e cetiltrimetilammonio bromuro (CTAB).

Come per tutti i vaccini iniettabili, devono sempre essere prontamente disponibili i trattamenti e la supervisione medica appropriati nel raro caso di comparsa di reazioni anafilattiche in seguito alla somministrazione del vaccino.

Se la situazione di pandemia lo consente, l’immunizzazione deve essere rimandata nei pazienti con grave affezione febbrile o infezione acuta.

Foclivia non deve essere somministrato per alcuna ragione per via endovenosa o sottocutanea. Pertanto, gli operatori sanitari devono valutare i benefici e i potenziali rischi della somministrazione del vaccino a soggetti affetti da trombocitopenia o da qualsiasi disordine del sanguinamento che controindichi l'iniezione intramuscolare, a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio legato al sanguinamento.

Nei pazienti con immunosoppressione endogena o iatrogena la risposta anticorpale può essere insufficiente.

È possibile che la risposta protettiva non sia raggiunta in tutti i soggetti vaccinati (vedere paragrafo 5.1).

Negli studi clinici è stata osservata una certa protezione crociata contro le varianti di virus correlati a H5N1 (vedere paragrafo 5.1).

Considerando che è raccomandata la somministrazione di una seconda dose, è opportuno notare che non sono disponibili dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia per supportare l’intercambiabilità di Foclivia con altri vaccini monovalenti H5N1.

Anche se non ci sono dati disponibili sull’uso di Foclivia, sono stati segnalati casi di convulsioni accompagnate o meno da febbre in soggetti vaccinati con Focetria, un vaccino per l’influenza pandemica H1N1 adiuvato con MF59.1 simile a Foclivia.

La maggior parte degli episodi di convulsioni febbrili si sono manifestati in pazienti pediatrici. Sono stati osservati alcuni casi in soggetti con storia di epilessia. È necessario prestare particolare attenzione a soggetti che soffrono di epilessia e il medico deve informare i soggetti (o i genitori) della possibilità di manifestare convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

Èpossibile che si manifesti una sincope (svenimento) dopo, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione come risposta psicogena all’iniezione. Ciò può essere accompagnato da diversi segni neurologici, come disturbi visivi transitori, parestesia e movimenti tonico-clonici durante il periodo di ripresa.

Èimportante che vi siano procedure in atto per evitare lesioni derivanti dallo svenimento.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Foclivia non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri vaccini. Se, tuttavia, la cosomministrazione con un altro vaccino è indicata, l’immunizzazione deve essere eseguita in arti differenti. Deve essere notato che le reazioni avverse possono essere più intense.

La risposta immunologica può essere ridotta se il paziente riceve un trattamento immunosoppressivo.

Dopo la vaccinazione anti-influenzale, è possibile che si riscontrino risultati falsi positivi ai test sierologici condotti con il metodo ELISA per il virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), dell’epatite C e, soprattutto, dell’HTLV-1. In questi casi, il test effettuato con il metodo Western blot è negativo. Questi risultati falsi positivi transitori potrebbero essere dovuti alla produzione di IgM in risposta al vaccino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono stati prodotti dati riguardo alla somministrazione di Foclivia in donne in gravidanza.

I dati sulla sicurezza sono tuttavia disponibili nelle donne incinte esposte a Focetria (un vaccino per l’influenza pandemica H1N1 simile a Foclivia), che contiene la stessa quantità di MF59C.1 di Foclivia. Gli eventi avversi riportati spontaneamente durante il periodo post-marketing e uno studio interventistico non suggeriscono effetti dannosi diretti o indiretti derivanti dall’esposizione a Focetria in gravidanza. Inoltre, due studi osservazionali estesi che miravano a valutare la sicurezza dell’esposizione a Focetria durante la gravidanza non hanno mostrato alcun aumento nella percentuale di casi di diabete gestazionale, pre-eclampsia, aborti, mortinatalità, peso corporeo basso alla nascita, prematurità, morte neonatale e malformazioni congenite tra le 10.000 donne incinte vaccinate e i loro neonati confrontati con controlli non vaccinati.

Gli operatori sanitari devono valutare i benefici e i potenziali rischi della somministrazione del vaccino Foclivia a donne incinte, tenendo in considerazione le raccomandazioni ufficiali.

Allattamento

Il vaccino può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni degli effetti elencati al paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati” potrebbero avere effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti e anziani (sopra i 18 anni di età)

Nelle sperimentazioni cliniche condotte sul vaccino influenzale pandemico adiuvato H5N1 mock-up (vaccino prototipo) negli adulti e negli anziani (vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni), la maggior parte delle reazioni è stata di entità lieve, di breve durata e qualitativamente simile a quelle indotte dai vaccini influenzali stagionali convenzionali. Si ritiene comunemente che, in confronto ai

vaccini influenzali convenzionali non adiuvati, l’effetto adiuvante, responsabile della maggiore immunogenicità, sia associato a una frequenza leggermente maggiore di reazioni locali (soprattutto lieve dolore). Dopo la seconda dose si sono verificate meno reazioni che dopo la prima dose.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni:

In una sperimentazione clinica di fase II (Studio V87P6) è stata valutata la sicurezza del vaccino influenzale pandemico adiuvato H5N1 mock-up (prototipo) nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni).

Indipendentemente dall’età, la reattogenicità era superiore dopo la prima dose che dopo la seconda vaccinazione. La reattogenicità dopo una terza dose, somministrata 12 mesi dopo la seconda dose, era superiore rispetto a quella dopo sia la prima che la seconda dose. Le percentuali di soggetti che hanno segnalato reazioni locali erano maggiori nei gruppi di età più avanzata, principalmente a causa del numero più elevato di segnalazioni di dolore. Nei bambini di età inferiore ai 24 mesi, le reazioni locali attese più comunemente riportate erano eritema e dolorabilità, mentre le reazioni sistemiche attese più comunemente riportate erano irritabilità e pianto insolito. Nei bambini e negli adolescenti, la reazione locale attesa più comunemente riportata era dolore, mentre le reazioni sistemiche attese più comunemente riportate erano affaticamento e cefalea. In tutte le fasce di età, una bassa percentuale

di soggetti ha segnalato febbre. I dati sulla sicurezza dopo la prima e seconda dose in bambini

e adolescenti con un vaccino pandemico simile (Focetria H1N1v) suggeriscono un profilo di sicurezza comparabile a quello riportato con la formulazione mock-up H5N1 adiuvato (Foclivia).

La frequenza delle reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche e durante la sorveglianza post-marketing è riportata sotto.

Studi clinici

Reazioni avverse in studi clinici in adulti e anziani (di età superiore ai 18 anni)

L’incidenza di reazioni avverse è stata valutata in quattro studi clinici con diversi ceppi e formulazioni influenzali (H5N3, H9N2 e H5N1); il vaccino è stato somministrato a 3696 soggetti adulti e anziani. Di questi, 3618 soggetti hanno ricevuto il vaccino mock-up Foclivia (A/H5N1) (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse osservate in studi clinici con il vaccino mock-up Foclivia sono riportate di seguito.

L’incidenza dei sintomi osservati nei soggetti di età superiore ai 60 anni è stata inferiore all’incidenza riscontrata nella popolazione di età compresa tra i 18 e i 60 anni.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Comune (>1/100, <1/10): cefalea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune (>1/100, <1/10): sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune (>1/100, <1/10): artralgia e mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune (>1/100, <1/10): arrossamento della sede d’iniezione, gonfiore nella sede d’iniezione, indurimento della sede d’iniezione, ecchimosi nella sede d’iniezione e dolore della sede d’iniezione, febbre, malessere, affaticamento e brividi

La maggior parte di queste reazioni scompare generalmente entro 1-2 giorni senza trattamento.

Reazioni avverse nello studio clinico in bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni

È stato condotto uno studio clinico (studio V87P6) con un vaccino H5N1 adiuvato con MF59C.1 (n = 334) rispetto al vaccino influenzale stagionale (n = 137).

 

 

Seconda dose

Terza dose ?

 

Prima dose

(21 giorni dopo

(12 mesi dopo la

 

 

la prima dose)

seconda dose)

 

 

Vaccino H5N1 adiuvato

 

Bambini (6-<36 mesi)

N=145

N=138

N=124

Qualsiasi

76%

68%

80%

Locale

47%

46%

60%

Sistemico

59%

51%

54%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

0%

0%

0%

Qualsiasi altro evento

54%

49%

35%

avverso

 

 

 

Bambini (3-<9 years)

N=96

N=93

N=85

Qualsiasi

72%

68%

79%

Locale

66%

58%

74%

Sistemico

32%

33%

45%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

4%

2%

6%

Qualsiasi altro evento

36%

31%

19%

avverso

 

 

 

Adolescenti (9-<18 anni)

N=93

N=91

N=83

Qualsiasi

91%

82%

89%

Locale

81%

70%

81%

Sistemico

69%

52%

69%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

0%

1%

2%

Qualsiasi altro evento

30%

27%

22%

avverso

 

 

 

Focetria (H1N1v)

Le reazioni avverse nella settimana successiva alla vaccinazione con Focetria H1N1v di 77 bambini di età compresa tra i 3 e gli 8 anni e 80 bambini e adolescenti di età compresa tra i 9 e i 17 anni che hanno ricevuto la formulazione da 7,5 µg sono le seguenti:

 

Iniezione 1

Iniezione 2

Bambini (da 3 a 8 anni di età)

N=77

N=75

Qualsiasi reazione avversa

74%

69%

Locale

62%

56%

Sistemica

39%

35%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

4%

1%

Febbre da 39°C a 39,9°C

0%

1%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

14%

17%

Adolescenti (da 9 a 17 anni di età)

N=80

N=79

Qualsiasi reazione avversa

79%

66%

Locale

70%

58%

Sistemica

45%

30%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

3%

1%

Febbre da 39°C a 39,9°C

0%

0%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

13%

10%

I dati nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 3 e i 17 anni suggeriscono una leggera diminuzione della reattogenicità dopo la seconda dose, senza aumento nelle percentuali di febbre.

Reazioni molto comuni segnalate in bambini e adolescenti di età compresa tra i 3 e i 17 anni: dolore, indurimento ed eritema, malessere, mialgia, cefalea e affaticamento.

Le reazioni avverse nella settimana successiva alla vaccinazione con Focetria H1N1v di 73 bambini di età compresa tra 6 e 11 mesi e 73 bambini di età compresa tra 12 e 35 mesi che hanno ricevuto la formulazione da 7,5 µg sono le seguenti:

 

Iniezione 1

Iniezione 2

Lattanti (tra 6 e 11 mesi di età)

N=73

N=68

Qualsiasi reazione avversa

79%

65%

Locale

44%

26%

Sistemica

70%

56%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

11%

9%

Febbre da 39°C a 39,9°C

3%

4%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

32%

31%

Bambini (tra 12 e 35 mesi di età)

N=73

N=71

Qualsiasi reazione avversa

70%

71%

Locale

51%

49%

Sistemica

60%

49%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

10%

11%

Febbre da 39°C a 39,9°C

4%

1%

Febbre ≥ 40° C

1%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

21%

24%

I dati nei lattanti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 35 mesi suggeriscono una leggera diminuzione della reattogenicità dopo la seconda dose, senza aumento nelle percentuali di febbre.

Reazioni molto comuni segnalate in 146 lattanti e bambini di età compresa tra i 6 e i 35 mesi: dolorabilità, eritema, irritabilità, pianto insolito, sonnolenza, diarrea, vomito e cambiamento nelle abitudini alimentari. L’indurimento e le ecchimosi sono state reazioni molto comuni nei bambini, ma meno comuni nei lattanti.

Sorveglianza post-marketing

Oltre alle reazioni avverse segnalate nell'ambito delle sperimentazioni cliniche, le seguenti reazioni sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing con Focetria H1N1v:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Linfadenopatia

Patologie cardiache

Palpitazione, tachicardia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e osseo

Debolezza muscolare, dolore agli arti

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Tosse

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazione cutanea diffusa, compresi prurito, orticaria o eruzione cutanea non specifica, angioedema

Patologie gastrointestinali

Patologie gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale e diarrea

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, capogiro, sonnolenza, sincope. Disturbi neurologici come nevralgia, parestesia, convulsioni e neurite

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche, anafilassi compresi dispnea, broncospasmo, edema della laringe, che in alcuni casi causano shock

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate nell’ambito della sorveglianza post-marketing di vaccini trivalenti interpandemici adiuvati dalla composizione simile a quella di Foclivia (un vaccino pandemico adiuvato con MF59C.1 per H1N1):

Raro (>1/10.000, < 1/1.000):

Trombocitopenia (alcuni casi molto rari erano gravi, con conta delle piastrine di meno di 5.000 per mm3).

Molto raro (<1/10.000):

Vasculite con transitorio coinvolgimento renale ed eritema multiforme essudativo. Disturbi neurologici, come encefalomielite, neurite e sindrome di Guillain Barré.

Evento(i) avverso(i) osservato(i) nell’ambito della sorveglianza post-marketing con il vaccino pandemico: non pertinente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Appendice V

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vaccino influenzale, codice ATC: J07BB02

Questo paragrafo descrive l’esperienza clinica ottenuta con vaccini mock-up H5N1 in seguito alla somministrazione di due dosi da 7,5 microgrammi.

I vaccini mock-up contengono antigeni influenzali differenti da quelli presenti nei virus influenzali attualmente circolanti. Tali antigeni possono essere considerati antigeni “nuovi”, e con essi è possibile simulare una situazione nella quale la popolazione target per la vaccinazione è immunologicamente naive. I dati ottenuti con un vaccino mock-up saranno di sostegno alla strategia di vaccinazione che verosimilmente sarà applicata al vaccino pandemico: i dati di efficacia clinica e sicurezza ottenuti con i vaccini mock-up sono rilevanti per i vaccini pandemici.

Adulti (18-60 anni)

È stato condotto uno studio clinico di fase II (studio V87P1) con un vaccino H5N1 adiuvato con MF59C.1 in 312 adulti sani. Due dosi del vaccino contenente H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg

emoagglutinina (HA)/dose adiuvata) sono state somministrate con un intervallo di tre settimane a 156 pazienti.

In un altro studio clinico (di fase III) (studio V87P13) sono stati arruolati 2693 adulti sani ai quali sono state somministrate con un intervallo di tre settimane due dosi di vaccino contenente

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg HA/dose adiuvata). L’immunogenicità è stata valutata in un sottogruppo (n = 197) della popolazione di studio.

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** degli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004 negli adulti, determinati tramite emolisi radiale singola (SRH), sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=149

N=197

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

85% (79-91)

91% (87-95)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

85% (78-90)

78% (72-84)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

 

 

 

 

Studio V87P13

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=69

N=128

Sierostato basale

< 4 mm2

≥ 4 mm2

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

87% (77-94)

94% (88-97)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

87% (77-94)

73% (65-81)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

I risultati di microneutralizzazione (MN) contro A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione e sieroconversione che va rispettivamente da 67% (60-74) a 85% (78-90) e da 65% (58-72) a 83% (77-89). La risposta immune alla vaccinazione valutata da test MN è in linea con i risultati ottenuti con SRH.

La persistenza di anticorpi dopo la vaccinazione primaria in questa popolazione è stata valutata con i test di inibizione dell'emoagglutinazione (HI), SRH e MN. Rispetto ai livelli anticorpali ottenuti al giorno 43 dopo il completamento dei programmi di vaccinazione primaria, i livelli anticorpali al giorno 202 sono stati ridotti da 1/5 a 1/2 rispetto ai livelli precedenti.

Anziani (>60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004 in soggetti di età superiore a 60 anni (un numero limitato di soggetti era di età superiore ai 70 anni), determinati tramite SRH, valutati in due studi clinici sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=84

N=210

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

80% (70-88)

82% (76-87)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

70% (59-80)

63% (56-69)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

 

Studio V87P13

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=66

N=143

Sierostato basale

< 4 mm2

≥ 4 mm2

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

82% (70-90)

82% (75-88)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

82% (70-90)

54% (45-62)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

8,58 (6,57-11)

1,91 (1,72-2,12)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

I risultati MN contro A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione e sieroconversione che va rispettivamente da 57% (50-64) a 79% (68-87) e da 55% (48-62) a 58% (47-69). I risultati MN, simili ai risultati SRH, hanno dimostrato una forte risposta immune dopo il completamento della serie di vaccinazione primaria in una popolazione di soggetti anziani.

La persistenza di anticorpi dopo la vaccinazione primaria in questa popolazione è stata valutata con i test HI, SRH e MN ridotti 1/2 a 1/5 rispetto al loro livello post-vaccinazione al giorno 202 rispetto

al giorno 43 dopo il completamento dello schema primario come valutato tramite test HI, SRH e MN. Fino al 50% dei soggetti anziani immunizzati con il vaccino H5N1 adiuvato con MF59C erano sieroprotetti a distanza di sei mesi.

Dose booster (richiamo)

È stata somministrata una terza dose (booster) di vaccino H5N1 adiuvato con MF59C 6 mesi dopo la serie di vaccinazione primaria. I risultati sono mostrati da SRH.

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004, determinati tramite SRH, sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1 adulti

Study V87P1 anziani

 

booster (6 mesi dopo la 2a dos

booster (6 mesi dopo la 2a dos

 

e)

e)

SRH

N=71

N=38

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

89% (79-95)

84% ( 69-94)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

83% (72-91)

63% (46-78)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)

5,96 (4,72-7,53)

5,15 (3,46-7,66)

**

 

 

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

L’esperienza relativa alla dose booster nella popolazione di anziani è limitata.

Dati di supporto nelle popolazioni adulte e anziane

In due studi di determinazione della dose, 78 adulti hanno ricevuto un vaccino mock-up adiuvato (H5N3 o H9N2). Due dosi del vaccino contenente il ceppo H5N3 (A/Duck/Singapore/97) sono state somministrate con un intervallo di tre settimane a 3 dosaggi differenti (7,5; 15 e 30 µg HA/dose).

I campioni di siero sono stati analizzati rispetto al virus originale H5N3 e con una serie di isolati H5N1.

Le risposte sierologiche ottenute con il test SRH hanno mostrato che il 100% dei soggetti ha ottenuto sieroprotezione e il 100% ha presentato sieroconversione dopo due iniezioni da 7,5 g.

Lo studio ha anche mostrato che il vaccino adiuvato ha indotto la formazione di anticorpi conferenti una protezione crociata nei confronti dei ceppi H5N1 isolati nel 2003 e nel 2004, che presentano alcune variazioni antigeniche minori (drift) rispetto ai ceppi originali.

Due dosi del vaccino contenente il ceppo H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) sono state somministrate, con un intervallo di quattro settimane, a 4 dosaggi differenti (3,75; 7,5; 15 e 30 μg HA/dose).

Le risposte sierologiche ottenute con il test HI hanno mostrato che nel 92% dei soggetti si è ottenuta sieroprotezione e che il 75% ha presentato sieroconversione dopo due iniezioni da 7,5 g.

Reattività crociata

Adulti (18-60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/turkey/Turkey/05 dopo la 2a dose in adulti di età compresa

tra 18 e 60 anni, determinati tramite SRH e HI, sono stati i seguenti:

 

 

Studio V87P1

Studio V87P13

 

Anticorpi anti-HA

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

 

N=70

N=197

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

70% (58-80)

59% (52-66)

SRH

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

NA***

49% (42-56)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

NA***

2,37 (2,1-2,67)

 

 

N=69

N=197

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)°

36%(25-49)

23% (18-30)

HI

Tasso di sieroconversione (IC 95%)°

NA***

19% (14-25)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)°°

NA***

1,92 (1,64-2,25)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH ° determinato tramite test HI ≥ 40

°° rapporti delle medie geometriche di HI

***In V87P1: basale non testato

I risultati MN per gli studi clinici indicati nella tabella soprariportata hanno evidenziato un tasso di sieroprotezione verso A/turkey/Turkey/05 compreso tra 27% (17-39) (V87P1) e 39% (32-46) (V87P13) e un tasso di sieroconversione di 36% (29-43) per lo studio V87P13. I risultati MN nello studio V87P13 hanno prodotto un GMR verso A/turkey/Turkey/05 pari a 2,77 (2,4-3,2).

Anziani (>60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/turkey/Turkey/05 dopo la 2a dose in anziani di età superiore a 60 anni, determinati tramite test SRH e HI, sono stati i seguenti:

 

 

Studio V87P1

Studio V87P13

 

Anticorpi anti-HA

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

 

N=37

N=207

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

57% (39-73)

20% (18-23)

SRH

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

NA***

48% (41-55)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

NA***

1,74 (1,57-1,94)

 

 

N=36

N=208

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)°

36%(21-54)

25% (19-32)

HI

Tasso di sieroconversione (IC 95%)°

NA***

19% (14-25)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)°°

NA***

1,79 (1,56-2,06)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH ° determinato tramite test HI ≥ 40

°° rapporti delle medie geometriche di HI

***In V87P1: basale non testato

I risultati MN per gli studi clinici indicati nella tabella soprariportata hanno evidenziato un tasso

di sieroprotezione verso A/turkey/Turkey/05 compreso tra 11% (3-25) (studio V87P1) e 30% (24-37) (studio V87P13) e un tasso di sieroconversione di 25% (19-31) per lo studio V87P13. I risultati MN nello studio V87P13 hanno prodotto un GMR verso A/turkey/Turkey/05 pari a 2,01 (1,78-2,26).

Dati nelle popolazioni pediatriche

È stato condotto uno studio clinico (studio V87P6) con un vaccino H5N1 adiuvato con

MF59C.1 in 471 bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni. Due dosi da 7,5 microgrammi sono state somministrate a tre settimane di distanza e una terza dose 12 mesi dopo la prima dose.

Dopo 3 settimane dalla 2a vaccinazione (giorno 43) tutti i gruppi di età (ossia 6-35 mesi, 3-8 anni

e 9-17 anni) hanno raggiunto livelli elevate di anticorpi per (A/Vietnam/1194/2004) come valutato con i test SRH e HI come presentato nella tabella sotto*. In questo studio non sono stati osservati SAE correlate al vaccino.

 

 

Bambini

Bambini

Adolescenti

 

 

(6-<36 mesi)

(3-<9 anni)

(9-<18 anni)

 

 

N=134

N=91

N=89

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroprotezione

97%

97%

89%

 

(IC 95%)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

giorno 43

 

 

 

 

Fattore di

 

 

 

HI

sieroconversione

(IC 95%)

(109-151)

(97-142)

(51-88)

 

 

da giorno 43 a giorno 1

 

 

 

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroconversione

97%

97%

89%

 

(IC 95%)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

giorno 43

 

 

 

 

 

N=133

N=91

N=90

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroprotezione

100%

100%

100%

 

(IC 95%)

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

giorno 43

 

 

 

 

Fattore di

 

 

 

SRH

sieroconversione

 

(IC 95%)

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

da giorno 43 a giorno 1

 

 

 

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroconversione

98%

100%

99%

 

(IC 95%)

(95-100)

(96-100)

(94-100)

 

giorno 43

 

 

 

*In assenza di criteri di immunogenicità CHMP per bambini, i criteri di immunogenicità CHMP usati per valutare i vaccini dell’influenza stagionale negli adulti sono stati applicati ai dati sierologici ottenuti dopo la vaccinazione dei bambini. Tuttavia la rilevanza della protezione clinica non è nota.

I risultati MN verso A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione pari al 99% (IC 95%: 94-100), un tasso di sieroconversione compreso tra 97% (IC 95%: 91-99) e 99% (IC 95%: 96-100) e un GMR compreso tra 29 (IC 95%: 25-35) e 50 (IC 95%: 44-58).

Risultati di immunogenicità con Focetria H1N1v (Studio V111_03):

I tassi di sieroprotezione e di sieroconversione misurati mediante test HI e il fattore di sieroconversione espresso come rapporto della media geometrica di HI per l’anticorpo anti-HA

all’H1N1 dopo la somministrazione di una e due dosi da 7,5 µg di Focetria sono stati valutati

in 70 bambini e adolescenti (9-17 anni), 60 bambini (3-8 anni), 58 bambini (12-35 mesi) e 49 lattanti (6-11 mesi). I criteri del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) per l'immunogenicità stabiliti per gli adulti (18-60 anni) sono stati entrambi soddisfatti dopo la prima e la seconda dose in tutti i gruppi di età menzionati sopra (sia nella popolazione complessiva che nel sottogruppo sieronegativo al basale).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha posticipato l’obbligo di presentare i risultati di studi con Foclivia in uno o più sottogruppi delle popolazioni pediatriche nell’immunizzazione attiva verso il sottotipo H5N1 del virus dell’influenza A. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Foclivia è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.

Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, ove necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Non pertinente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici ottenuti con Foclivia e con il vaccino influenzale stagionale contenente MF59C.1 adiuvato non hanno segnalato nessun particolare pericolo per l'uomo in base a studi

convenzionali di tossicità a dose ripetuta, tolleranza locale, fertilità femminile e tossicità riproduttiva e dello sviluppo (fino alla fine del periodo dell’allattamento).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro,

Potassio cloruro,

Potassio fosfato monobasico,

Sodio fosfato dibasico diidrato,

Magnesio cloruro esaidrato,

Calcio cloruro diidrato,

Sodio citrato,

Acido citrico,

Acqua per preparazioni iniettabili.

Per informazioni sull’adiuvante, vedere paragrafo 2.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 Periodo di validità

1 anno.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

0,5 ml in flaconcino monodose (vetro tipo I) con tappo (gomma alobutile). Confezioni da 10 unità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Attendere che il vaccino abbia raggiunto la temperatura ambiente prima dell’uso. Agitare delicatamente prima dell’uso.

Ispezionare visivamente la sospensione prima della somministrazione. In caso vi siano particelle e/o l’aspetto sia anormale, il vaccino deve essere eliminato.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/577/003

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 ottobre 2009

Data del rinnovo più recente: 19 ottobre 2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Foclivia sospensione iniettabile in contenitore multidose

Vaccino influenzale pandemico (H5N1) (antigene di superficie, inattivato, adiuvato)

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Antigeni di superficie del virus dell’influenza (emoagglutinina e neuraminidasi)* del ceppo:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

7,5 microgrammi**

per dose da 0,5 ml

 

*propagato su uova

**espresso in microgrammi di emoagglutinina.

Adiuvante MF59C.1 contenente:

 

Squalene

9,75 milligrammi

Polisorbato 80

1,175 milligrammi

Sorbitan trioleato

1,175 milligrammi

Eccipienti:

 

thiomersal

0,05 milligrammi

Contenitore multidose. Vedere il paragrafo 6.5 riguardo al numero di dosi per flaconcino.

Il vaccino è conforme alle raccomandazioni OMS e alla decisione EU sulla pandemia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

Liquido bianco lattiginoso.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Profilassi dell’influenza nell’ambito di una pandemia ufficialmente dichiarata. Foclivia deve essere utilizzato in conformità alle Linee Guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti e anziani: 0,5 ml in una data stabilita.

Una seconda dose di vaccino deve essere somministrata dopo un intervallo di almeno 3 settimane.

Foclivia è stato studiato in adulti (di età compresa tra i 18 e i 60 anni) e in anziani (di età superiore ai 60 anni) seguendo lo schema della vaccinazione primaria di 1, 22 giorni.

I dati relativi a una terza dose (booster) somministrata 6 mesi dopo la prima dose sono limitati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di Foclivia in soggetti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state studiate. I dati attualmente disponibili in soggetti di età compresa tra 6 mesi e 18 mesi sono descritti nel paragrafo 5.1, ma non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia.

Non sono disponibili dati relativi a bambini di età inferiore a 6 mesi.

Metodo di somministrazione

L’immunizzazione deve essere eseguita tramite iniezione intramuscolare nel muscolo deltoide o nella regione anterolaterale della coscia (a seconda della massa muscolare).

4.3 Controindicazioni

Precedente reazione anafilattica (ad es. con pericolo di vita) a uno qualsiasi dei componenti di questo vaccino o a residui di uova, proteine di pollo, kanamicina e neomicina solfato, solfato di bario, formaldeide e cetiltrimetilammonio bromuro (CTAB). Tuttavia, in caso di pandemia, può essere opportuno somministrare il vaccino, a condizione che, in caso di necessità, siano immediatamente disponibili le attrezzature necessarie per la rianimazione. Vedere il paragrafo 4.4.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È necessario prestare attenzione in caso di somministrazione del vaccino a soggetti con ipersensibilità nota (reazioni diverse dall’anafilassi) al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, al thiomersal e a uova, proteine di pollo, kanamicina e neomicina solfato, solfato di bario, formaldeide e cetiltrimetilammonio bromuro (CTAB).

Come per tutti i vaccini iniettabili, devono sempre essere prontamente disponibili i trattamenti e la supervisione medica appropriati nel raro caso di comparsa di reazioni anafilattiche in seguito alla somministrazione del vaccino.

Se la situazione di pandemia lo consente, l’immunizzazione deve essere rimandata nei pazienti con grave affezione febbrile o infezione acuta.

Foclivia non deve essere somministrato per alcuna ragione per via endovenosa o sottocutanea. Pertanto, gli operatori sanitari devono valutare i benefici e i potenziali rischi della somministrazione del vaccino a soggetti affetti da trombocitopenia o da qualsiasi disordine del sanguinamento che controindichi l'iniezione intramuscolare, a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio legato al sanguinamento.

Nei pazienti con immunosoppressione endogena o iatrogena la risposta anticorpale può essere insufficiente.

È possibile che la risposta protettiva non sia raggiunta in tutti i soggetti vaccinati (vedere paragrafo 5.1).

Negli studi clinici è stata osservata una certa protezione crociata contro le varianti di virus correlati a H5N1 (vedere paragrafo 5.1).

Poiché è raccomandata la somministrazione di una seconda dose, è opportuno notare che non sono disponibili dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia per supportare l’intercambiabilità di Foclivia con altri vaccini monovalenti H5N1.

Anche se non ci sono dati disponibili sull’uso di Foclivia, sono stati segnalati casi di convulsioni accompagnate o meno da febbre in soggetti vaccinati con Focetria, un vaccino per l’influenza pandemica H1N1 adiuvato con MF59.1 simile a Foclivia.

La maggior parte degli episodi di convulsioni febbrili si sono manifestati in pazienti pediatrici. Sono stati osservati alcuni casi in soggetti con storia di epilessia. È necessario prestare particolare attenzione a soggetti che soffrono di epilessia e il medico deve informare i soggetti (o i genitori) della possibilità di manifestare convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

Èpossibile che si manifesti una sincope (svenimento) dopo, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione come risposta psicogena all’iniezione. Ciò può essere accompagnato da diversi segni neurologici, come disturbi visivi transitori, parestesia e movimenti tonico-clonici durante il periodo di ripresa.

Èimportante che vi siano procedure in atto per evitare lesioni derivanti dallo svenimento.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Foclivia non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri vaccini. Se, tuttavia, la cosomministrazione con un altro vaccino è indicata, l’immunizzazione deve essere eseguita in arti differenti. Deve essere notato che le reazioni avverse possono essere più intense.

La risposta immunologica può essere ridotta se il paziente riceve un trattamento immunosoppressivo.

Dopo la vaccinazione anti-influenzale, è possibile che si riscontrino risultati falsi positivi ai test sierologici condotti con il metodo ELISA per il virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), dell’epatite C e, soprattutto, dell’HTLV-1. In questi casi, il test effettuato con il metodo Western blot è negativo. Questi risultati falsi positivi transitori potrebbero essere dovuti alla produzione di IgM in risposta al vaccino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono stati prodotti dati riguardo alla somministrazione di Foclivia in donne in gravidanza.

I dati sulla sicurezza sono tuttavia disponibili nelle donne incinte esposte a Focetria (un vaccino per l’influenza pandemica H1N1 simile a Foclivia), che contiene la stessa quantità di MF59C.1 di Foclivia. Gli eventi avversi riportati spontaneamente durante il periodo post-marketing e uno studio interventistico non suggeriscono effetti dannosi diretti o indiretti derivanti dall’esposizione a Focetria in gravidanza. Inoltre, due studi osservazionali estesi che miravano a valutare la sicurezza dell’esposizione a Focetria durante la gravidanza non hanno mostrato alcun aumento nella percentuale di casi di diabete gestazionale, pre-eclampsia, aborti, mortinatalità, peso corporeo basso alla nascita, prematurità, morte neonatale e malformazioni congenite tra le 10.000 donne incinte vaccinate e i loro neonati confrontati con controlli non vaccinati.

Gli operatori sanitari devono valutare i benefici e i potenziali rischi della somministrazione del vaccino Foclivia a donne incinte, tenendo in considerazione le raccomandazioni ufficiali.

Allattamento

Il vaccino può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni degli effetti elencati al paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati” potrebbero avere effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti e anziani (sopra i 18 anni di età)

Nelle sperimentazioni cliniche condotte sul vaccino influenzale pandemico adiuvato H5N1 mock-up (vaccino prototipo) negli adulti e negli anziani (vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni), la maggior parte delle reazioni è stata di entità lieve, di breve durata e qualitativamente simile a quelle indotte dai vaccini influenzali stagionali convenzionali. Si ritiene comunemente che, in confronto ai vaccini influenzali convenzionali non adiuvati, l’effetto adiuvante, responsabile della maggiore immunogenicità, sia associato a una frequenza leggermente maggiore di reazioni locali (soprattutto lieve dolore). Dopo la seconda dose si sono verificate meno reazioni che dopo la prima dose.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni:

In una sperimentazione clinica di fase II (Studio V87P6) è stata valutata la sicurezza del vaccino influenzale pandemico adiuvato H5N1 mock-up (prototipo) nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni).

Indipendentemente dall’età, la reattogenicità era superiore dopo la prima dose che dopo la seconda vaccinazione. La reattogenicità dopo una terza dose, somministrata 12 mesi dopo la seconda dose, era superiore rispetto a quella dopo sia la prima che la seconda dose. Le percentuali di soggetti che hanno segnalato reazioni locali erano maggiori nei gruppi di età più avanzata, principalmente a causa del numero più elevato di segnalazioni di dolore. Nei bambini di età inferiore ai 24 mesi, le reazioni locali attese più comunemente riportate erano eritema e dolorabilità, mentre le reazioni sistemiche attese più comunemente riportate erano irritabilità e pianto insolito. Nei bambini e negli adolescenti, la reazione locale attesa più comunemente riportata era dolore, mentre le reazioni sistemiche attese più comunemente riportate erano affaticamento e cefalea. In tutte le fasce di età, una bassa percentuale

di soggetti ha segnalato febbre. I dati sulla sicurezza dopo la prima e seconda dose in bambini

e adolescenti con un vaccino pandemico simile (Focetria H1N1v) suggeriscono un profilo di sicurezza comparabile a quello riportato con la formulazione mock-up H5N1 adiuvato (Foclivia).

La frequenza delle reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche e durante la sorveglianza post-marketing è riportata sotto.

Studi clinici

Reazioni avverse in studi clinici in adulti e anziani (di età superiore ai 18 anni)

L’incidenza di reazioni avverse è stata valutata in quattro studi clinici con diversi ceppi e formulazioni influenzali (H5N3, H9N2 e H5N1); il vaccino è stato somministrato a 3696 soggetti adulti e

anziani, 3618 soggetti hanno ricevuto il vaccino mock-up Foclivia (A/H5N1) (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse osservate in studi clinici con il vaccino mock-up Foclivia sono riportate di seguito (vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni sui vaccini mock-up).

L’incidenza dei sintomi osservati nei soggetti di età superiore ai 60 anni è stata inferiore all’incidenza riscontrata nella popolazione di età compresa tra i 18 e i 60 anni.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Comune (>1/100, <1/10): cefalea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune (>1/100, <1/10): sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune (>1/100, <1/10): artralgia e mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune (>1/100, <1/10): arrossamento della sede d’iniezione, gonfiore nella sede d’iniezione, indurimento della sede d’iniezione, ecchimosi nella sede d’iniezione e dolore della sede d’iniezione, febbre, malessere, affaticamento e brividi

La maggior parte di queste reazioni scompare generalmente entro 1-2 giorni senza trattamento.

Reazioni avverse nello studio clinico in bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni

Uno studio clinico (studio V87P6) è stato condotto con un vaccino H5N1 adiuvato con MF59C.1 (n = 334)rispetto al vaccino influenzale stagionale (n = 137).

 

 

Seconda dose

Terza dose

 

Prima dose

(21 giorni dopo la

(12 mesi dopo la

 

 

prima dose)

seconda dose)

 

 

Vaccino H5N1 adiuvato

 

Bambini (6-<36 mesi)

N=145

N=138

N=124

Qualsiasi

76%

68%

80%

Locale

47%

46%

60%

Sistemico

59%

51%

54%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

0%

0%

0%

Qualsiasi altro evento

54%

49%

35%

avverso

 

 

 

Bambini (3-<9 years)

N=96

N=93

N=85

Qualsiasi

72%

68%

79%

Locale

66%

58%

74%

Sistemico

32%

33%

45%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

4%

2%

6%

Qualsiasi altro evento

36%

31%

19%

avverso

 

 

 

Adolescenti (9-<18 anni)

N=93

N=91

N=83

Qualsiasi

91%

82%

89%

Locale

81%

70%

81%

Sistemico

69%

52%

69%

Febbre ≥ 38°C (≥ 40°C)

0%

1%

2%

Qualsiasi altro evento

30%

27%

22%

avverso

 

 

 

Focetria (H1N1v)

Le reazioni avverse nella settimana successiva alla vaccinazione con Focetria H1N1v di 77 bambini di età compresa tra i 3 e gli 8 anni e 80 bambini e adolescenti di età compresa tra i 9 e i 17 anni che hanno ricevuto la formulazione da 7,5 µg sono le seguenti:

 

Iniezione 1

Iniezione 2

Bambini (da 3 a 8 anni di età)

N=77

N=75

Qualsiasi reazione avversa

74%

69%

Locale

62%

56%

Sistemica

39%

35%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

4%

1%

Febbre da 39°C a 39,9°C

0%

1%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

14%

17%

 

 

 

Iniezione 1

Iniezione 2

Adolescenti (da 9 a 17 anni di età)

N=80

N=79

Qualsiasi reazione avversa

79%

66%

Locale

70%

58%

Sistemica

45%

30%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

3%

1%

Febbre da 39°C a 39,9°C

0%

0%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

13%

10%

I dati nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 3 e i 17 anni suggeriscono una leggera diminuzione della reattogenicità dopo la seconda dose, senza aumento nelle percentuali di febbre.

Reazioni molto comuni segnalate in bambini e adolescenti di età compresa tra i 3 e i 17 anni: dolore, indurimento ed eritema, malessere, mialgia, cefalea e affaticamento.

Le reazioni avverse nella settimana successiva alla vaccinazione con Focetria H1N1v di 73 bambini di età compresa tra 6 e 11 mesi e 73 bambini di età compresa tra 12 e 35 mesi che hanno ricevuto la formulazione da 7,5 µg sono le seguenti:

 

Iniezione 1

Iniezione 2

Lattanti (tra 6 e 11 mesi di età)

N=73

N=68

Qualsiasi reazione avversa

79%

65%

Locale

44%

26%

Sistemica

70%

56%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

11%

9%

Febbre da 39°C a 39,9°C

3%

4%

Febbre ≥ 40° C

0%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

32%

31%

Bambini (tra 12 e 35 mesi di età)

N=73

N=71

Qualsiasi reazione avversa

70%

71%

Locale

51%

49%

Sistemica

60%

49%

Febbre da ≥ 38°C a 38,9°C

10%

11%

Febbre da 39°C a 39,9°C

4%

1%

Febbre ≥ 40° C

1%

0%

Qualsiasi altro evento avverso

21%

24%

I dati nei lattanti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 35 mesi suggeriscono una leggera diminuzione della reattogenicità dopo la seconda dose, senza aumento nelle percentuali di febbre.

Reazioni molto comuni segnalate in 146 lattanti e bambini di età compresa tra i 6 e i 35 mesi: dolorabilità, eritema, irritabilità, pianto insolito, sonnolenza, diarrea, vomito e cambiamento nelle abitudini alimentari. L’indurimento e le ecchimosi sono state reazioni molto comuni nei bambini, ma meno comuni nei lattanti.

Sorveglianza post-marketing

Oltre alle reazioni avverse segnalate nell'ambito delle sperimentazioni cliniche, le seguenti reazioni sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing con Focetria H1N1v:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Linfadenopatia

Patologie cardiache

Palpitazione, tachicardia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e osseo

Debolezza muscolare, dolore agli arti

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Tosse

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazione cutanea diffusa, compresi prurito, orticaria o eruzione cutanea non specifica, angioedema

Patologie gastrointestinali

Patologie gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale e diarrea

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, capogiro, sonnolenza, sincope. Disturbi neurologici come nevralgia, parestesia, convulsioni e neurite

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche, anafilassi compresi dispnea, broncospasmo, edema della laringe, che in alcuni casi causano shock

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate nell’ambito della sorveglianza post-marketing di vaccini trivalenti interpandemici adiuvati dalla composizione simile a quella di Foclivia (un vaccino pandemico adiuvato con MF59C.1 per H1N1):

Raro (>1/10.000, < 1/1.000):

Trombocitopenia (alcuni casi molto rari erano gravi, con conta delle piastrine di meno di 5.000 per mm3).

Molto raro (<1/10.000):

Vasculite con transitorio coinvolgimento renale ed eritema multiforme essudativo. Disturbi neurologici, come encefalomielite, neurite e sindrome di Guillain Barré.

Evento(i) avverso(i) osservato(i) nell’ambito della sorveglianza post-marketing con il vaccino pandemico: non pertinente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Appendice V

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vaccino influenzale, codice ATC: J07BB02

Questo paragrafo descrive l’esperienza clinica ottenuta con vaccini mock-up H5N1 in seguito alla somministrazione di due dosi da 7,5 microgrammi.

I vaccini mock-up contengono antigeni influenzali differenti da quelli presenti nei virus influenzali attualmente circolanti. Tali antigeni possono essere considerati antigeni “nuovi”, e con essi è possibile simulare una situazione nella quale la popolazione target per la vaccinazione è immunologicamente naive. I dati ottenuti con un vaccino mock-up saranno di sostegno alla strategia di vaccinazione che verosimilmente sarà applicata al vaccino pandemico: i dati di efficacia clinica e sicurezza ottenuti con i vaccini mock-up sono rilevanti per i vaccini pandemici.

Adulti (18-60 anni)

È stato condotto uno studio clinico di fase II (studio V87P1) con un vaccino H5N1 adiuvato con MF59C.1 in 312 adulti sani. Due dosi del vaccino contenente H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg emoagglutinina (HA)/dose adiuvata) sono state somministrate con un intervallo di tre settimane

a 156 pazienti.

In un altro studio clinico (di fase III) (studio V87P13) sono stati arruolati 2693 adulti sani ai quali sono state somministrate con un intervallo di tre settimane due dosi di vaccino contenente

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg HA/dose adiuvata). L’immunogenicità è stata valutata in un sottogruppo (n = 197) della popolazione di studio.

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** degli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004 negli adulti, determinati tramite emolisi radiale singola (SRH), sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=149

N=197

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

85% (79-91)

91% (87-95)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

85% (78-90)

78% (72-84)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

 

 

 

 

Studio V87P13

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=69

N=128

Sierostato basale

< 4 mm2

≥ 4 mm2

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

87% (77-94)

94% (88-97)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

87% (77-94)

73% (65-81)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

I risultati di microneutralizzazione (MN) contro A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione e sieroconversione che va rispettivamente da 67% (60-74) a 85% (78-90) e da 65% (58-72) a 83% (77-89). La risposta immune alla vaccinazione valutata da test MN è in linea con

i risultati ottenuti con SRH.

La persistenza di anticorpi dopo la vaccinazione primaria in questa popolazione è stata valutata con i test di inibizione dell'emoagglutinazione (HI), SRH e MN. Rispetto ai livelli anticorpali ottenuti al giorno 43 dopo il completamento dei programmi di vaccinazione primaria, i livelli anticorpali al giorno 202 sono stati ridotti da 1/5 a ½ dai rispettivi livelli precedenti.

Anziani (>60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004 in soggetti di età superiore a 60 anni (un numero limitato di soggetti di età superiore ai 70 anni), determinati tramite SRH, valutati in due studi clinici sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=84

N=210

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

80% (70-88)

82% (76-87)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

70% (59-80)

63% (56-69)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

 

 

 

 

Studio V87P13

Studio V87P13

Anticorpi anti-HA (SRH)

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

N=66

N=143

Sierostato basale

< 4 mm2

≥ 4 mm2

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

82% (70-90)

82% (75-88)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

82% (70-90)

54% (45-62)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

8,58 (6,57-11)

1,91 (1,72-2,12)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

I risultati MN contro A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione e sieroconversione che va rispettivamente da 57% (50-64) a 79% (68-87) e da 55% (48-62) a 58% (47-69). I risultati MN, simili ai risultati SRH, hanno dimostrato una forte risposta immune dopo il completamento della serie di vaccinazione primaria in una popolazione di soggetti anziani.

La persistenza di anticorpi dopo la vaccinazione primaria in questa popolazione è stata valutata con

i test HI, SRH e MN ridotti da 1/2 a 1/5 del rispettivo livello post-vaccinazione al giorno 202 rispetto al giorno 43 dopo il completamento dello schema principale come valutato tramite test HI, SRH e MN. Fino al 50% dei soggetti anziani immunizzati con il vaccino H5N1 adiuvato con MF59C erano sieroprotetti a distanza di sei mesi.

Dose booster (richiamo)

È stata somministrata una terza dose (booster) di vaccino H5N1 adiuvato con MF59C 6 mesi dopo la serie di vaccinazione primaria. I risultati sono mostrati da SRH.

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/Vietnam/1194/2004, determinati tramite SRH, sono stati i seguenti:

 

Studio V87P1 adulti

Study V87P1 anziani

 

booster (6 mesi dopo la 2a dos

booster (6 mesi dopo la 2a dos

 

e)

e)

SRH

N=71

N=38

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

89% (79-95)

84% ( 69-94)

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

83% (72-91)

63% (46-78)

Fattore di sieroconversione (IC 95%)

5,96 (4,72-7,53)

5,15 (3,46-7,66)

**

 

 

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH

L’esperienza relativa alla dose booster nella popolazione di anziani è limitata.

Dati di supporto nelle popolazioni adulte e anziane

In due studi di determinazione della dose, 78 adulti hanno ricevuto un vaccino mock-up adiuvato (H5N3 o H9N2). Due dosi del vaccino contenente il ceppo H5N3 (A/Duck/Singapore/97) sono state somministrate con un intervallo di tre settimane a 3 dosaggi differenti (7,5; 15 e 30 µg HA/dose).

I campioni di siero sono stati analizzati rispetto al virus originale H5N3 e con una serie di isolati H5N1.

Le risposte sierologiche ottenute con il test SRH hanno mostrato che il 100% dei soggetti ha ottenuto sieroprotezione e il 100% ha presentato sieroconversione dopo due iniezioni da 7,5 g.

Lo studio ha anche mostrato che il vaccino adiuvato ha indotto la formazione di anticorpi conferenti una protezione crociata nei confronti dei ceppi H5N1 isolati nel 2003 e nel 2004, che presentano alcune variazioni antigeniche minori (drift) rispetto ai ceppi originali.

Due dosi del vaccino contenente il ceppo H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) sono state somministrate, con un intervallo di quattro settimane, a 4 dosaggi differenti (3,75; 7,5; 15 e 30 μg HA/dose).

Le risposte sierologiche ottenute con il test HI hanno mostrato che nel 92% dei soggetti si è ottenuta sieroprotezione e che il 75% ha presentato sieroconversione dopo due iniezioni da 7,5 g.

Reattività crociata

Adulti (18-60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/turkey/Turkey/05 dopo la 2a dose in adulti di età compresa

tra 18 e 60 anni, determinati tramite SRH e HI, sono stati i seguenti:

 

 

Studio V87P1

Studio V87P13

 

Anticorpi anti-HA

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

 

N=70

N=197

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

70% (58-80)

59% (52-66)

SRH

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

NA***

49% (42-56)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

NA***

2,37 (2,1-2,67)

 

 

N=69

N=197

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)°

36%(25-49)

23% (18-30)

HI

Tasso di sieroconversione (IC 95%)°

NA***

19% (14-25)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)°°

NA***

1,92 (1,64-2,25)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH ° determinato tramite test HI ≥ 40

°° rapporti delle medie geometriche di HI

***In V87P1: basale non testato

I risultati MN per gli studi clinici nella tabella sopra hanno evidenziato un tasso di sieroprotezione verso A/turkey/Turkey/05 compreso tra 27% (17-39) (V87P1) e 39% (32-46) (V87P13) e un tasso di sieroconversione di 36% (29-43) per lo studio V87P13. I risultati MN nello studio V87P13 hanno prodotto un GMR verso A/turkey/Turkey/05 pari a 2,77 (2,4-3,2).

Anziani (>60 anni)

Il tasso di sieroprotezione*, il tasso di sieroconversione* e il fattore di sieroconversione** per gli anticorpi anti-HA per H5N1 A/turkey/Turkey/05 dopo la 2a dose in anziani di età superiore a 60 anni, determinati tramite test SRH e HI, sono stati i seguenti:

 

 

Studio V87P1

Studio V87P13

 

Anticorpi anti-HA

21 giorni dopo la 2a dose

21 giorni dopo la 2a dose

 

 

N=37

N=207

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)*

57% (39-73)

20% (18-23)

SRH

Tasso di sieroconversione (IC 95%)*

NA***

48% (41-55)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)**

NA***

1,74 (1,57-1,94)

 

 

N=36

N=208

 

Tasso di sieroprotezione (IC 95%)°

36%(21-54)

25% (19-32)

HI

Tasso di sieroconversione (IC 95%)°

NA***

19% (14-25)

 

Fattore di sieroconversione (IC 95%)°°

NA***

1,79 (1,56-2,06)

*determinato tramite test SRH ≥ 25 mm2

**rapporti delle medie geometriche di SRH ° determinato tramite test HI ≥ 40

°° rapporti delle medie geometriche di HI

***In V87P1: basale non testato

I risultati MN per gli studi clinici indicati nella tabella sopra riportata hanno evidenziato un tasso di sieroprotezione verso A/turkey/Turkey/05 compreso tra 11% (3-25) (studio V87P1) e 30% (24-37) (studio V87P13) e un tasso di sieroconversione di 25% (19-31) per lo studio V87P13. I risultati MN nello studio V87P13 hanno prodotto un GMR verso A/turkey/Turkey/05 pari a 2,01 (1,78-2,26).

Dati nelle popolazioni pediatriche

È stato condotto uno studio clinico (studio V87P6) con un vaccino H5N1 adiuvato con

MF59C.1 in 471 bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni. Due dosi da 7,5 microgrammi sono state somministrate a tre settimane di distanza e una terza dose 12 mesi dopo la prima dose.

Dopo 3 settimane dalla 2a vaccinazione (giorno 43) tutti i gruppi di età (ossia 6-35 mesi, 3-8 anni

e 9-17 anni) hanno raggiunto livelli elevati di anticorpi per (A/Vietnam/1194/2004) come valutato con i test SRH e HI come presentato nella tabella sotto*. In questo studio non sono stati osservati SAE correlati al vaccino.

 

 

Bambini

 

Bambini

Adolescenti

 

 

(6-<36 mesi)

 

(3-<9 anni)

(9-<18 anni)

 

 

N=134

 

N=91

N=89

 

Tasso di

 

 

 

 

 

sieroprotezione

97%

 

97%

89%

HI

(IC 95%)

(92-99)

 

(91-99)

(80-94)

giorno 43

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fattore di

 

 

sieroconversione

(109-151)

 

(97-142)

(51-88)

 

 

 

 

 

 

Bambini

Bambini

Adolescenti

 

(6-<36 mesi)

(3-<9 anni)

(9-<18 anni)

(IC 95%)

 

 

 

da giorno 43 a giorno 1

 

 

 

Tasso di

 

 

 

sieroconversione

97%

97%

89%

(IC 95%)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

giorno 43

 

 

 

 

 

N=133

N=91

N=90

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroprotezione

100%

100%

100%

 

(IC 95%)

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

giorno 43

 

 

 

 

Fattore di

 

 

 

SRH

sieroconversione

 

(IC 95%)

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

da giorno 43 a giorno 1

 

 

 

 

Tasso di

 

 

 

 

sieroconversione

98%

100%

99%

 

(IC 95%)

(95-100)

(96-100)

(94-100)

 

giorno 43

 

 

 

*In assenza di criteri di immunogenicità CHMP per bambini, i criteri di immunogenicità CHMP usati per valutare i vaccini dell’influenza stagionale negli adulti sono stati applicati ai dati sierologici ottenuti dopo la vaccinazione dei bambini. Tuttavia, la rilevanza della protezione clinica non è nota.

I risultati MN verso A/Vietnam/1194/2004 indicano un tasso di sieroprotezione pari al 99% (IC 95%: 94-100), un tasso di sieroconversione compreso tra 97% (IC 95%: 91-99) e 99% (IC 95%: 96-100) e un GMR compreso tra 29 (IC 95%: 25-35) e 50 (IC 95%: 44-58).

Risultati di immunogenicità con Focetria H1N1v (Studio V111_03):

I tassi di sieroprotezione e di sieroconversione misurati mediante test HI e il fattore di sieroconversione espresso come rapporto della media geometrica di HI per l’anticorpo anti-HA all’H1N1 dopo la somministrazione di una e due dosi da 7,5 µg di Focetria sono stati valutati

in 70 bambini e adolescenti (9-17 anni), 60 bambini (3-8 anni), 58 bambini (12-35 mesi) e 49 lattanti (6-11 mesi). I criteri del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) per l'immunogenicità stabiliti per gli adulti (18-60 anni) sono stati entrambi soddisfatti dopo la prima e la seconda dose in tutti i gruppi di età menzionati sopra (sia nella popolazione complessiva che nel sottogruppo sieronegativo al basale).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha posticipato l’obbligo di presentare i risultati di studi con Foclivia in uno o più sottogruppi delle popolazioni pediatriche nell’immunizzazione attiva verso il sottotipo H5N1 del virus dell’influenza A. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Foclivia è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.

Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, ove necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Non pertinente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici ottenuti con Foclivia e con il vaccino influenzale stagionale contenente MF59C.1 adiuvato non hanno segnalato nessun particolare pericolo per l'uomo in base a studi

convenzionali di tossicità a dose ripetuta, tolleranza locale, fertilità femminile e tossicità riproduttiva e dello sviluppo (fino alla fine del periodo dell’allattamento).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro,

Potassio cloruro,

Potassio fosfato monobasico,

Sodio fosfato dibasico diidrato,

Magnesio cloruro esaidrato,

Calcio cloruro diidrato,

Sodio citrato,

Acido citrico,

Thiomersal,

Acqua per preparazioni iniettabili.

Per informazioni sull’adiuvante, vedere paragrafo 2.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 Periodo di validità

1 anno.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5,0 ml in flaconcino da 10 dosi (vetro tipo I) con tappo (gomma alobutile). Confezioni da 10 unità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ispezionare visivamente la sospensione prima della somministrazione. In caso vi siano particelle e/o l’aspetto sia anormale, il vaccino deve essere eliminato. Agitare delicatamente il flaconcino multidose ogni volta prima di estrarre una dose (0,5 ml) del vaccino in una siringa. Prima della somministrazione, è necessario attendere che il vaccino estratto raggiunga la temperatura ambiente. Sebbene Foclivia in flaconcino multidose contenga un conservante che impedisce la proliferazione microbica, è responsabilità dell’utente minimizzare il rischio di contaminazione del flaconcino multidose durante l’estrazione di ogni dose.

Registrare data e ora dell’estrazione della prima dose sull’etichetta del flaconcino.

Tra i diversi usi, riporre il flaconcino multidose nelle condizioni di conservazione raccomandate tra i 2° e gli 8°C. Il flaconcino multidose deve essere preferibilmente utilizzato entro 24 ore dalla prima estrazione.

Sono disponibili dati che suggeriscono che il flaconcino multidose possa essere utilizzato fino a un massimo di 72 ore dopo la prima estrazione, sebbene la conservazione prolungata non deve essere l’opzione preferita.

I vaccini non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/577/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 ottobre 2009

Data del rinnovo più recente: 19 ottobre 2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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