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Galafold (migalastat hydrochloride) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoGalafold
Codice ATCAmicus Therapeu
Principio Attivomigalastat hydrochloride
ProduttoreAuthorised

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Galafold 123 mg capsule rigide

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene migalastat cloridrato equivalente a 123 mg di migalastat. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Capsula rigida, dimensione 2 (6,4 x 18,0 mm), con un cappuccio blu opaco e un corpo bianco opaco su cui è stampata la scritta “A1001” in nero, contenente una polvere da bianca a marrone chiaro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Galafold è indicato per il trattamento a lungo termine negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni, con una diagnosi accertata di malattia di Fabry (carenza dell’α -galattosidasi A) e caratterizzati da una mutazione suscettibile (vedere le tabelle del paragrafo 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Galafold deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Fabry. Galafold non è indicato per l’uso concomitante con la terapia enzimatica sostitutiva (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Il regime posologico raccomandato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni è migalastat 123 mg (1 capsula) a giorni alterni e alla stessa ora.

Dose dimenticata

Galafold non deve essere assunto per due giorni consecutivi. Se la dose viene completamente dimenticata nel giorno di somministrazione, i pazienti dovranno assumere nuovamente Galafold nel giorno di somministrazione successivo, all’ora stabilita.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Galafold nei bambini di età compresa tra 0 e 15 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Non è necessario un aggiustamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Galafold è controindicato in pazienti con malattia di Fabry che hanno un GFR (tasso di filtrazione glomerulare) stimato inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose di Galafold in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Poiché l’esposizione a Galafold diminuisce di circa il 40% in caso di assunzione con il cibo, il medicinale non deve essere assunto durante le due ore precedenti o successive a un pasto. Per garantire benefici ottimali per il paziente, Galafold deve essere assunto a giorni alterni alla stessa ora.

Le capsule devono essere deglutite intere. Le capsule non devono essere divise, rotte o frantumate.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nei pazienti che hanno iniziato o che sono passati alla terapia con Galafold si consiglia di monitorare periodicamente la funzione renale, i parametri ecocardiografici e i marker biochimici (ogni 6 mesi). In caso di deterioramento clinico significativo è necessario eseguire ulteriori valutazioni cliniche oppure considerare la sospensione del trattamento con Galafold.

Galafold non è indicato in pazienti con mutazioni non suscettibili (vedere paragrafo 5.1).

Non è stata riscontrata una riduzione della proteinuria in pazienti trattati con Galafold.

L’uso di Galafold non è raccomandato in pazienti con severa insufficienza renale, definita da un tasso di filtrazione glomerulare stimato inferiore a 30 mL/min/1,73m2 (vedere paragrafo 5.2).

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di una dose singola di Galafold e di una infusione della terapia enzimatica sostitutiva standard accresca l’esposizione all’agalsidasi fino a 5 volte. Questo studio indica inoltre che l’agalsidasi non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di migalastat. L’uso concomitante di Galafold con la terapia enzimatica sostitutiva non è indicato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Dati in vitro suggeriscono che migalastat non è un induttore di CYP1A2, 2B6 o 3A4. Inoltre, migalastat non è un inibitore o un substrato di CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4/5. Migalastat non è un substrato per MDR1 o BCRP né un inibitore dei trasportatori di efflusso umani BCRP, MDR1 o BSEP. In aggiunta, migalastat non è un substrato per MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 o OCT2 né è un inibitore dei trasportatori di captazione umani OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o MATE2-K.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne

Galafold non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Galafold in donne in gravidanza sono limitati. Nei conigli è stata riscontrata tossicità per lo sviluppo solo a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Galafold non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Galafold sia secreto nel latte materno umano. Tuttavia, si è visto che migalastat viene escreto nel latte materno dei ratti. Di conseguenza, non si esclude il rischio di esposizione a migalastat del neonato durante l’allattamento con latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Galafold, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti di Galafold sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati. Nei ratti maschi un’infertilità transitoria e completamente reversibile è stata associata al trattamento con migalastat a tutte le dosi valutate. È stata riscontrata la completa reversibilità dopo 4 settimane dalla sospensione della dose. Simili conclusioni sono state osservate in fase pre-clinica, in seguito a trattamento con altri iminozuccheri (vedere paragrafo 5.3). Migalastat non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti femmine.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Galafold non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più comune era la cefalea, che è stata riscontrata in circa il 10% dei pazienti che hanno ricevuto Galafold.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze sono definite in base ai seguenti parametri: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza, secondo la classificazione per sistemi e organi.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate con Galafold negli studi clinici

Classificazione per sistemi e

Molto comune

Comune

organi

 

 

Disturbi psichiatrici

 

Depressione

 

 

 

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Parestesia

 

 

Capogiri

 

 

Ipoestesia

 

 

 

Patologie dell’orecchio e del

 

Vertigini

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

Palpitazioni

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche

 

Dispnea

e mediastiniche

 

Epistassi

 

 

 

 

 

Patologie gastrointestinali

 

Diarrea

 

 

Nausea

 

 

Dolore addominale

 

 

Stipsi

 

 

Bocca secca

 

 

Bisogno urgente di defecare

 

 

Dispepsia

 

 

 

Patologie della cute e del

 

Eruzione cutanea

tessuto sottocutaneo

 

Prurito

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

 

Spasmi muscolari

muscoloscheletrico e del

 

Mialgia

 

Torcicollo

tessuto connettivo

 

Dolore alle estremità

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Proteinuria

 

 

 

Patologie sistemiche e

 

Affaticamento

condizioni relative alla sede di

 

Dolore

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

Aumento della

 

 

creatinfosfochinasi nel sangue

 

 

Peso aumentato

 

 

 

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si consiglia di sottoporsi alle cure mediche di base. La cefalea e i capogiri erano le reazioni avverse più comuni riportate con dosi di Galafold fino a 1 250 mg e 2 000 mg, rispettivamente.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: {non ancora assegnata}, codice ATC: {non ancora assegnato}

La malattia di Fabry è una patologia da accumulo lisosomiale progressivo legata al cromosoma X che colpisce sia i maschi che le femmine. La malattia di Fabry causa mutazioni del gene GLA provocando una carenza dell’enzima lisosomiale α-galattosidasi A (α-Gal A) necessario per il metabolismo del substrato glicosfingolipidico (ad es., GL-3, liso-Gb3). La ridotta attività di α-Gal A è, quindi, associata all’accumulo progressivo di substrato in organi e tessuti vulnerabili, che comporta la morbilità e la mortalità associate alla malattia di Fabry.

Meccanismo d’azione

Alcune mutazioni di GLA possono provocare la produzione di forme di α-Gal A mutanti, instabili e piegate in modo anomalo. Migalastat è una proteina chaperone farmacologica progettata per stabilire legami ad alta affinità, selettivi e reversibili, con i siti attivi di alcune forme mutanti di α-Gal A, i cui

genotipi sono definiti come mutazioni suscettibili. Il legame con migalastat stabilizza queste forme mutanti di α-Gal A nel reticolo endoplasmatico e facilita il loro corretto traffico verso i lisosomi. Una volta nei lisosomi, la dissociazione di migalastat ripristina l’attività di α-Gal A, inducendo il catabolismo di GL-3 e dei relativi substrati.

Le mutazioni di GLA suscettibili e non suscettibili mediante trattamento con Galafold sono elencate nella tabella 2 e nella successiva tabella 3, rispettivamente. Inoltre, gli operatori sanitari possono controllare le mutazioni di GLA all’indirizzo www.galafoldamenabilitytable.com.

I cambiamenti dei nucleotidi elencati rappresentano potenziali cambiamenti nella sequenza di DNA che risultano nella mutazione degli amminoacidi. La mutazione degli amminoacidi (cambiamento nella sequenza della proteina) è più rilevante quando determina suscettibilità. In caso di doppia mutazione sullo stesso cromosoma (maschi e femmine), il paziente è suscettibile se la doppia mutazione è presente in corrispondenza di una voce della tabella 2 (ad es. D55V/Q57L). Se la doppia mutazione è presente in cromosomi differenti (solo nelle femmine), il paziente è suscettibile se una delle due mutazioni singole è presente nella tabella 2.

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C o c.70T>A

c.T70C o c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C o c.72G>T

c.G72C o c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G o c.102T>A

c.T102G o c.T102A

N34K

c.103G>C o c.103G>A

c.G103C o c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C o c.108G>T

c.G108C o c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C o c.124A>T

c.A124C o c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A o c.126G>C o

c.G126A o c.G126C o c.G126T

M42I

c.126G>T

 

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A o c.153G>T o

c.G153A o c.G153T o c.G153C

M51I

c.153G>C

 

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A o c.207C>G

c.C207A o c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A o c.216G>T o

c.G216A o c.G216T o c.G216C

M72I

c.216G>C

 

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c.G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C o c.261G>T

c.G261C o c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A o c.288G>T o

c.G288A o c.G288T o c.G288C

M96I

c.288G>C

 

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C o c.339T>A o

c.T337C o c.T339A o c.T339G

F113L

c.339T>G

 

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A o c.408T>G

c.T408A o c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C o c.471G>T

c.G471C o c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G o c.525C>A

c.C525G o c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T o c.561G>A o

c.G561T o c.G561A o c.G561C

M187I

c.561G>C

 

 

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C o c.609G>T

c.G609C o c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A o c.687T>G

c.T687A o c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C o c.720G>T

c.G720C o c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C o c.729G>T

c.G729C o c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G o c.747C>A

c.C747G o c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C o c.772G>A

c.G772C o c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T o c.831G>C

c.G831T o c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T o c.840A>C

c.A840T o c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.868A>C o c.868A>T

c.A868C o c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A o c.870G>C o

c.G870A o c.G870C o c.G870T

M290I

c.870G>T

 

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T o c.886A>C

c.A886T o c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A o c.888G>T o

c.G888A o c.G888T o c.G888C

M296I

c.888G>C

 

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G o c.897C>A

c.C897G o c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T o c.924A>C

c.A924T o c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T o c.936G>C

c.G936T o c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C o c.963G>T

c.G963C o c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A o c.966C>G

c.C966A o c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C o c.978G>T

c.G978C o c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T o c.1074G>C

c.G1074T o c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Le mutazioni non suscettibili al trattamento con Galafold sono elencate nella tabella 3 sottostante.

Il termine NON NOTO nella colonna di “cambio di sequenza proteica” indica che i cambiamenti della sequenza proteica causati dalla mutazione non possono essere facilmente dedotti dai cambiamenti del nucleotide e devono essere determinati sperimentalmente. In questi casi, i punti interrogativi nelle parentesi allegate indicano che i cambiamenti forniti nel documento non sono stati confermati sperimentalmente e potrebbero non essere corretti.

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.1A>C o c.1A>T

c.A1C o c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A o c.3G>T o c.3G>C

c.G3A o c.G3T o c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A o c.72G>A

c.G71A o c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A o c.132G>A

c.G131A o c.G132A

W44X

c.132G>T o c.132G>C

c.G132T o c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

G

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C o c.139T>A

c.T139C o c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A o 141G>A

c.G140A o G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C o c.141G>T

c.G141C o c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T o c.144G>C

c.G144T o c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A o c.155G>C

c.T154A o c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A o c.167G>C

c.T166A o c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A o c.188G>C

c.T187A o c.G188C

C63S

c.194G>C (sito putativo di

c.G194C (sito putativo di

NON NOTO (S65T )

splicing)

splicing)

 

c.194G>T (sito putativo di

c.G194T (sito putativo di

NON NOTO (S65I )

splicing)

splicing)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.228G>C o c.228G>A o

c.G228C o c.G228A o c.G228T

M76I

c.228G>T

 

 

c.233C>G o c.233C>A

c.C233G o c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C o c.241T>A

c.T241C o c.T241A

W81R

c.242G>A o c.243G>A

c.G242A o c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T o c.243G>C

c.G243T o c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G o c.258T>A

c.T258G o c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G o c.279C>A

c.C279G o c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A o c.281G>C

c.T280A o c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A o c.285G>A

c.G284A o c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T o c.285G>C

c.G285T o c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G o c.305C>A

c.C305G o c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G o c.369T>A

c.T369G o c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A o c.394G>C

c.G394A o c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G o c.402T>A

c.T402G o c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A o c.412G>C

c.G412A o c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A o c.439G>C

c.G439A o c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C o c.444T>A o

c.A442C o c.T444A o c.T444G

S148R

c.444T>G

 

 

c.453C>G o c.453C>A

c.C453G o c.C453A

Y151X

c.456C>A o c.456C>G

c.C456A o c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.484T>C o c.484T>A

c.T484C o c.T484A

W162R

c.485G>A o c.486G>A

c.G485A o c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C o c.486G>T

c.G486C o c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C o c.504A>T

c.A504C o c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A o c.515G>C

c.T514A o c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A o c.519C>G

c.C519A o c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (sito putativo di

c.G547A (sito putativo di

NON NOTO (G183S )

splicing)

splicing)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A o c.552T>G

c.T552A o c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T o c.588A>C

c.A588T o c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C o c.610T>A

c.T610C o c.T610A

W204R

c.611G>A o 612G>A

c.G611A o G612A

W204X

c.612G>T o c.612G>C

c.G612T o c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (sito putativo di

c.G639A (sito putativo di

NON NOTO

splicing)

splicing)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A o c.648T>G

c.T648A o c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A o c.666C>G

c.C666A o c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C o c.676T>A

c.T676C o c.T676A

W226R

c.677G>A o c.678G>A

c.G677A o c.G678A

W226X

c.678G>T o c.678G>C

c.G678T o c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G o c.702T>A

c.T702G o c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C o c.706T>A

c.T706C o c.T706A

W236R

c.707G>A o c.708G>A

c.G707A o c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C o c.708G>T

c.G708C o c.G708T

W236C

c.712A>C o c.714T>A o

c.A712C o c.T714A o c.T714G

S238R

c.714T>G

 

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A o c.735G>A

c.G734A o c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C o c.778G>A

c.G778C o c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A o c.784T>C

c.T784A o c.T784C

W262R

c.785G>A o c.786G>A

c.G785A o c.G786A

W262X

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C o c.786G>T

c.G786C o c.G786T

W262C

c.789T>A o c.789T>G

c.T789A o c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A o c.798T>G

c.T798A o c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (sito putativo di

c.G801A (sito putativo di

NON NOTO (M267I )

splicing)

splicing)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A o c.816C>G

c.C816A o c.C816G

N272K

c.817T>C o c.819T>A o

c.T817C o c.T819A o c.T819G

F273L

c.819T>G

 

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A o c.831G>A

c.G830A o c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C o c.837G>T

c.G837C o c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C o c.859T>A

c.T859C o c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A o c.861G>A

c.G860A o c.G861A

W287X

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.861G>C o c.861G>T

c.G861C o c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G o c.881T>A

c.T881G o c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G o c.894T>A

c.T894G o c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G o c.960T>A

c.T960G o c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A o c.982G>C

c.G982A o c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C o c.1018T>A

c.T1018C o c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A o c.1020G>A

c.G1019A o c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C o c.1023A>T

c.A1023C o c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G o c.1034C>A

c.C1034G o c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C o c.1045T>A

c.T1045C o c.T1045A

W349R

c.1046G>A o c.1047G>A

c.G1046A o c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A o c.1065C>G

c.C1065A o c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A o c.1081G>C

c.G1081A o c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A o c.1095T>G

c.T1095A o c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C o c.1149C>G o

c.T1147C o c.C1149G o

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.1196G>A o c.1197G>A

c.G1196A o c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G o c.1202C>A

c.C1202G o c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NON NOTO (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NON NOTO

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

NON NOTO

 

sCG

 

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NON NOTO (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

NON NOTO (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NON NOTO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NON NOTO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NON NOTO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NON NOTO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NON NOTO

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NON NOTO (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NON NOTO (del Exon3 e 4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NON NOTO (del Exon3 e 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NON NOTO (del Exon3 e 4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NON NOTO (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NON NOTO (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NON NOTO

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NON NOTO (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NON NOTO

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NON NOTO

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NON NOTO

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NON NOTO

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NON NOTO

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NON NOTO

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NON NOTO

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NON NOTO

IVS1-2A>G; IVS1-49T>C

c.[195-2A>G; 195-49T>C]

NON NOTO

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NON NOTO

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NON NOTO

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NON NOTO

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NON NOTO

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NON NOTO

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NON NOTO

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NON NOTO

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NON NOTO

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NON NOTO

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NON NOTO

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NON NOTO

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NON NOTO

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NON NOTO

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NON NOTO

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NON NOTO

Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)

Cambio di nucleotide

Cambio di nucleotide

Cambio di sequenza proteica

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NON NOTO

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NON NOTO

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NON NOTO

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NON NOTO

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NON NOTO

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NON NOTO

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NON NOTO

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NON NOTO

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NON NOTO

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NON NOTO

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NON NOTO

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NON NOTO

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NON NOTO

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NON NOTO

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NON NOTO

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NON NOTO

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NON NOTO

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NON NOTO

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NON NOTO

 

 

NP GAL 0719

Non tutte le mutazioni sono state testate.

Effetti farmacodinamici

Il trattamento con Galafold negli studi di farmacodinamica di fase 2 ha provocato, in genere, aumenti dell’attività di α-Gal A endogena nei globuli bianchi, nella pelle e nei reni per la maggioranza dei pazienti. Nei pazienti con mutazioni suscettibili i livelli di GL-3 tendevano a diminuire nelle urine e nei capillari interstiziali dei reni.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e sicurezza clinica di Galafold sono state valutate in due studi pivotal di fase 3 e in uno studio di estensione in aperto (OLE). Tutti i pazienti hanno ricevuto il dosaggio raccomandato di 123 mg di Galafold a giorni alterni.

Il primo studio di fase 3 (ATTRACT) era uno studio di confronto attivo in aperto, randomizzato che valutava l’efficacia e la sicurezza di Galafold rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva (ERT) (agalsidasi beta, agalsidasi alfa) in 52 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry che avevano ricevuto l’ERT prima dell’ingresso nello studio e con mutazioni suscettibili (studio su pazienti pretrattati con ERT). Lo studio era articolato in due periodi: durante il primo periodo (18 mesi) i pazienti pretrattati con ERT sono stati randomizzati al passaggio da ERT a Galafold oppure al proseguimento della ERT. Il secondo periodo era un’estensione in aperto facoltativa della durata di 12 mesi, in cui tutti i soggetti hanno ricevuto Galafold.

Il secondo studio di fase 3 (FACETS) era uno studio controllato verso placebo, di 6 mesi in doppio cieco, randomizzato, (fino al mese 6) seguito da un periodo di 18 mesi in aperto che valutava l’efficacia e la sicurezza di Galafold in 50 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry e mutazioni suscettibili, che non avevano mai assunto la ERT o che avevano ricevuto la ERT in precedenza ma l’avevano sospesa per almeno 6 mesi (studio su pazienti non trattati con ERT).

CKD-EPI

Funzionalità renale

Nello studio condotto su pazienti pretrattati con ERT, la funzionalità renale è rimasta stabile fino a 18 mesi di trattamento con Galafold. Il tasso di variazione annualizzato medio del eGFR

era -0,40 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) nel gruppo Galafold rispetto

a -1,03 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) nel gruppo ERT. Il tasso medio annualizzato di variazione del eGFRCKD-EPI rispetto al basale in pazienti trattati per 30 mesi con Galafold era

di -1,72 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).

Nello studio condotto su pazienti non trattati con ERT e nell’estensione in aperto, la funzionalità renale è rimasta stabile per 3 anni di trattamento con Galafold. Dopo una media di 36 mesi di trattamento, il tasso di variazione annualizzato medio del eGFRCKD-EPI era -0,81 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -2,00, 0,37). Non sono state osservate differenze cliniche significative durante il periodo iniziale di 6 mesi controllato verso placebo.

Indice di massa ventricolare sinistra (LVMi)

Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, è stata riscontrata una riduzione statisticamente significativa dell’indice LVMi (p< 0,05) dopo 18 mesi di trattamento con Galafold. I valori al basale erano 95,3 g/m2 per il braccio Galafold e 92,9 g/m2 per il braccio ERT e la variazione media rispetto al basale dell'indice LVMi al Mese 18 era pari a -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1; n=31) per Galafold e

-2,0 (95% CI: -11,0, 7,0; n=13) per ERT. La variazione dal valore basale al mese 18 nell’indice LVMi (g/m2) in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra (femmine con LVMi basale > 95 g/m2 e maschi con LVMi basale > 115 g/m2) era -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) per migalastat e 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) per ERT. Dopo 30 mesi di trattamento con Galafold, la variazione media dal valore basale nell’indice LVMi era di -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28) e la variazione media dal valore basale nell’indice LVMi in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale era di

-10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).

Nello studio su pazienti non trattati con ERT, Galafold ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del LVMi (p< 0,05); la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 18-24 era -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). In seguito, nello studio di estensione, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 30-36 era -17,0 (95% CI: -26,2, -7,9; n=15). La variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 18-24, in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale (femmine con LVMi basale > 95 g/m2 o maschi con LVMi basale > 115 g/m2-) era

-18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). In seguito, nello studio di estensione, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale ai mesi 30-36 era -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4). Non sono state osservate differenze cliniche significative nell’indice LVMi durante il periodo basale di 6 mesi controllato verso placebo.

Substrato della malattia

Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, i livelli plasmatici di liso-Gb3 sono leggermente aumentati, pur rimanendo bassi, in pazienti con mutazioni suscettibili trattati con Galafold per la durata dello studio (30 mesi), I livelli plasmatici di liso-Gb3 sono rimasti bassi anche in pazienti in terapia con ERT fino a 18 mesi.

Nello studio su pazienti non trattati, Galafold ha mostrato riduzioni statisticamente significative delle concentrazioni plasmatiche di liso-Gb3 e delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali dei reni in pazienti con mutazioni suscettibili. I pazienti randomizzati a Galafold nella fase 1 hanno dimostrato una riduzione maggiore e statisticamente significativa (±SEM) della deposizione media di GL-3 nei capillari interstiziali (-0,25±0,10; -39%) al mese 6 rispetto al placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Anche i pazienti randomizzati a placebo nella fase 1 e passati a Galafold al mese 6 (fase 2) hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali al mese 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Sono state osservate riduzioni di tipo qualitativo dei livelli di GL-3 in più tipi di cellule renali: podociti, cellule mesangiali e cellule endoteliali glomerulari, rispettivamente, dopo 12 mesi di trattamento con Galafold.

Risultati clinici compositi

Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, l’analisi di un risultato clinico composito costituito da eventi renali, cardiaci, cerebrovascolari o decesso ha mostrato che la frequenza degli eventi riscontrata era del 29% per il gruppo di trattamento con Galafold rispetto al 44% per il gruppo ERT nell’arco di 18 mesi. La frequenza degli eventi nei pazienti trattati con Galafold nell’arco di 30 mesi (32%) era simile a quella del periodo di 18 mesi.

Risultato riportato dai pazienti - Scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali

Nello studio su pazienti non trattati con ERT, le analisi della scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali hanno dimostrato che il trattamento con Galafold era associato a miglioramenti statisticamente significativi (p<0,05) rispetto al placebo dal valore basale al mese 6 per i pazienti con sintomi al basale per quanto riguarda la diarrea e relativamente al reflusso. Durante l’estensione in aperto, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi (p<0,05) dal basale per quanto riguarda la diarrea e l’indigestione, con tendenza al miglioramento relativamente alla stipsi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Galafold in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in terapia per la malattia di Fabry (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta (AUC) di una dose singola di migalastat cloridrato di 150 mg per via orale o di una dose singola di infusione di 150 mg di 2 ore era circa del 75%. Dopo una singola dose di una soluzione di 150 mg di migalastat cloridrato per via orale, il tempo per il raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica era di circa 3 ore. L’esposizione plasmatica a migalastat (AUC0-∞ ) e la Cmax hanno dimostrato aumenti proporzionali alla dose, per dosi di migalastat cloridrato da 50 mg a

1 250 mg per via orale.

Migalastat somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi oppure un’ora prima di un pasto ad alto contenuto di grassi o leggero oppure un’ora dopo un pasto leggero ha prodotto riduzioni significative dal 37% al 42% nell’esposizione totale media a migalastat (AUC0-∞) e riduzioni dal 15% al 40% nell’esposizione di picco media a migalastat (Cmax) rispetto allo stato di digiuno. Vedere paragrafo 4.2.

Distribuzione

In volontari sani il volume di distribuzione (Vz/F) di migalastat in seguito a dosi singole crescenti per via orale (25-675 mg migalastat HCl) variava da 77 a 133 L, indicando la buona distribuzione nei tessuti e il valore maggiore rispetto all’acqua corporea totale (42 litri). Non è stato riscontrato alcun legame evidente alle proteine plasmatiche dopo la somministrazione di [14C]-migalastat cloridrato nell’intervallo di concentrazione compreso tra 1 e 100 M.

Biotrasformazione

In base a dati in vivo migalastat è un substrato per UGT, rappresentando una via di eliminazione minore. Migalastat non è un substrato per la glicoproteina-P (P-gP) in vitro e si ritiene improbabile che migalastat sia soggetto a interazioni farmaco-farmaco con il citocromo P450s. Uno studio farmacocinetico condotto su volontari maschi sani con 150 mg [14C]-migalastat HCl ha rivelato che il 99% della dose radiomarcata riscontrata nel plasma era costituito da migalastat invariato (77%) e metaboliti coniugati con 3-O-glucoronide deidrogenato, da M1 a M3 (13%). Il 9% circa della radioattività totale non è stato assegnato.

Eliminazione

Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari maschi sani con 150 mg [14C]-migalastat cloridrato ha rivelato che circa il 77% della dose radiomarcata è stata ritrovata nelle urine. Il 55% della dose è stata escreta come migalastat invariato e il 4% come metaboliti combinati M1, M2 e M3. Circa il 5% della radioattività totale del campione proveniva da componenti non assegnati. Circa il 20% della dose radiomarcata totale è stato escreto nelle feci, e l’unico componente misurato era il migalastat invariato.

In seguito a dosi singole ascendenti per via orale (25-675 mg migalastat cloridrato), non sono state riscontrate tendenze per la clearance, CL/F. Alla dose di 150 mg la CL/F era approssimativamente da 11 a 14 L/ora. In seguito alla somministrazione delle stesse dosi, l’emivita di eliminazione media (t1/2) variava tra 3 e 5 ore circa.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

Galafold non è stato studiato in pazienti con malattia di Fabry con GFR inferiore a

30 mL/min/1,73 m2. In uno studio a dose singola con Galafold in soggetti non-Fabry con insufficienza renale di vario grado, le esposizioni erano maggiori di 4,3 volte in quelli con compromissione renale severa ( < 30 mL/min/1,73 m2).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi in soggetti con compromissione epatica. Sulla base delle vie metaboliche e delle vie di escrezione non si prevede che una funzionalità epatica ridotta possa influenzare la farmacocinetica di migalastat.

Anziani (> 65 anni)

Gli studi clinici su Galafold hanno incluso un piccolo numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni. L’effetto dell’età è stato valutato in un’analisi farmacocinetica della popolazione sulla

clearance di migalastat nel plasma, nella popolazione dello studio su pazienti non trattati con ERT. La differenza nella clearance tra i pazienti con malattia di Fabry di età ≥ 65 e quelli di età < 65 anni era del 20%, ma non è stata considerata clinicamente significativa.

Sesso

Le caratteristiche farmacocinetiche di migalastat non erano significativamente diverse tra maschi e femmine sia nei volontari sani sia nei pazienti con malattia di Fabry.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Gli studi non clinici suggeriscono che non vi siano pericoli specifici per l’uomo associati al trattamento con migalastat, sulla base degli studi a dose singola e a dose ripetuta, con l’eccezione di infertilità transitoria e completamente reversibile nei ratti maschi. L’infertilità associata al trattamento con migalastat è stata riportata per esposizioni clinicamente rilevanti. È stata riscontrata la completa reversibilità dopo 4 settimane dalla sospensione della dose. Conclusioni simili sono state riscontrate in fase preclinica, in seguito a trattamento con altri iminozuccheri. Nello studio sulla tossicità embrio-fetale nel coniglio, sono stati osservati esiti tra cui morte embrio-fetale, riduzione del peso fetale medio, ossificazione ritardata e incidenze lievemente aumentate di anomalie scheletriche minori solo con dosi associate a tossicità materna.

In uno studio sulla cancerogenicità su ratti di 104 settimane è stata rilevata un’incidenza aumentata di adenoma degli isolotti pancreatici nei maschi, a dosi 19 volte maggiori rispetto all’esposizione (AUC) alla dose clinicamente efficace. Questo adenoma è un tumore spontaneo comune in ratti maschi nutriti a volontà. In assenza di riscontri analoghi nelle femmine, in assenza di riscontri in una batteria di test di genotossicità, in assenza di riscontri nello studio di cancerogenicità con ratti Tg.rasH2 e in assenza

di reperti pancreatici preneoplastici in roditori o scimmie, questa osservazione nei ratti maschi non si considera legata al trattamento e la sua rilevanza per l’uomo è sconosciuta.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Amido (mais) pregelatinizzato

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Indigotina (E132)

Inchiostro da stampa

Gommalacca

Ossido di ferro nero

Potassio idrossido

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

4 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC / PCTFE / PVC/Al.

Confezione di 14 capsule.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Regno unito

tel: +44 1753 888 567 fax +44 1753 437 192 e-mail info@amicusrx.co.uk

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1082/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

26 maggio 2016

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

GG mese AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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