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Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoHarvoni
Codice ATCJ05AX65
Principio Attivoledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ProduttoreGilead Sciences International Ltd

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Harvoni 90 mg/400 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 156,8 mg di lattosio (come monoidrato) e 261 microgrammi di lacca alluminio giallo tramonto FCF.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di colore arancione e forma romboidale, di dimensioni 19 mm x 10 mm, con la scritta “GSI” impressa su un lato e “7985” sull’altro lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Harvoni è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Harvoni deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da CHC.

Posologia

La dose raccomandata di Harvoni è una compressa una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Tabella 1: Durata raccomandata del trattamento con Harvoni e uso raccomandato di ribavirina in co-somministrazione per alcuni sottogruppi

Popolazione di pazienti

Trattamento e durata

(inclusi i pazienti con co-infezione da

 

HIV)

 

Pazienti con CHC di genotipo 1, 4, 5 o 6

 

 

 

 

Harvoni per 12 settimane.

Pazienti senza cirrosi

Harvoni per 8 settimane può essere preso in

considerazione nei pazienti con infezione da genotipo 1

 

non precedentemente trattati (vedere paragrafo 5.1, studio

 

ION-3).

 

Harvoni + ribavirina A per 12 settimane

 

o

 

Harvoni (senza ribavirina) per 24 settimane.

Pazienti con cirrosi compensata

- Harvoni (senza ribavirina) per 12 settimane può essere

 

preso in considerazione per i pazienti giudicati a basso

 

rischio di progressione clinica della malattia e che hanno

 

opzioni successive di ripetizione del trattamento (vedere

 

paragrafo 4.4)

 

Harvoni + ribavirina A per 12 settimane (vedere

Pazienti in fase post-trapianto di fegato,

paragrafo 5.1).

- Harvoni (senza ribavirina) per 12 settimane (in pazienti

senza cirrosi o con cirrosi compensata

senza cirrosi) o 24 settimane (in pazienti con cirrosi) può

 

essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili

 

o intolleranti a ribavirina.

Pazienti con cirrosi scompensata,

Harvoni + ribavirina B per 12 settimane (vedere paragrafo 5.1).

- Harvoni (senza ribavirina) per 24 settimane può essere

indipendentemente dallo stato del

preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o

trapianto

intolleranti a ribavirina.

 

Pazienti con CHC di genotipo 3

 

 

 

Pazienti con cirrosi compensata e/o con

Harvoni + ribavirina A per 24 settimane (vedere paragrafi 4.4 e

fallimento della terapia precedente

5.1).

ARibavirina in base al peso corporeo (< 75 kg = 1.000 mg e ≥ 75 kg = 1.200 mg), somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo.

BPer le raccomandazioni riguardo al dosaggio di ribavirina nei pazienti con cirrosi scompensata, vedere la Tabella 2 sotto.CP

Tabella 2: Guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con Harvoni in pazienti con cirrosi scompensata

Paziente

Dose di ribavirina*

Cirrosi in fase pre-trapianto di classe

1.000 mg al giorno per pazienti < 75 kg e 1.200 mg per pazienti

B secondo la classificazione di

di peso ≥ 75 kg

Child-Pugh-Turcotte (CPT)

 

 

 

Cirrosi in fase pre-trapianto di classe

Dose iniziale di 600 mg che può essere titolata fino a un

C secondo CPT

massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti di peso

 

<75 kg e 1.200 mg per pazienti di peso ≥75 kg), se ben tollerata.

Cirrosi in fase post-trapianto di

Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere

classe B o C secondo CPT

ridotta secondo quanto clinicamente indicato in base ai livelli di

 

emoglobina

* - Se non è possibile raggiungere una dose più normalizzata di ribavirina (per peso e funzione renale) per motivi di tollerabilità, è necessario prendere in considerazione 24 settimane di Harvoni + ribavirina per ridurre al minimo il rischio di recidiva.

Quando viene aggiunta ribavirina ad Harvoni, si rimanda anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.

Modifiche della dose di ribavirina in pazienti che assumono 1.000-1.200 mg al giorno

Qualora Harvoni sia usato in associazione con ribavirina e un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la somministrazione deve essere interrotta, se necessario, fino a che la reazione avversa non sia regredita o risulti di minore entità. Nella Tabella 3 sono riportate indicazioni sulle modifiche della dose e l’interruzione della somministrazione sulla base della concentrazione di emoglobina e della funzione cardiaca del paziente.

Tabella 3: Indicazioni sulle modifiche della dose di ribavirina in caso di co-somministrazione con Harvoni

Analisi di laboratorio

Ridurre la dose di ribavirina a

Interrompere la

 

600 mg/die se:

somministrazione di

 

 

ribavirina se:

Emoglobina nei pazienti senza

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

patologia cardiaca

 

 

Emoglobina nei pazienti con

riduzione

< 12 g/dL nonostante

patologia cardiaca stabile

dell’emoglobina ≥ 2 g/dL in un

4 settimane a dose ridotta

all’anamnesi

qualsiasi periodo di 4 settimane

 

 

del trattamento

 

Una volta interrotta la somministrazione di ribavirina a causa di un’anomalia delle analisi di laboratorio o di una manifestazione clinica, si può tentare di riprendere la somministrazione di ribavirina a 600 mg al giorno e quindi di aumentare la dose a 800 mg al giorno. Non è raccomandato, tuttavia, di aumentare la dose di ribavirina fino al valore originario (1.000 mg-1.200 mg al giorno).

I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 5 ore dall’assunzione, devono assumere una nuova compressa. In caso di vomito dopo più di 5 ore dall’assunzione non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva (vedere paragrafo 5.1).

Se viene dimenticata una dose e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la compressa appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all’orario abituale. Se viene dimenticata una dose e ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva all’orario abituale. I pazienti devono essere informati di non assumere una dose doppia.

Anziani

Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni. La sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir non è stata determinata in pazienti con severa compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) o nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che rende necessaria l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classe A, B o C secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con cirrosi scompensata sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Harvoni nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

I pazienti devono essere istruiti a deglutire la compressa intera, con o senza cibo. A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film (vedere paragrafo 5.2).

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Uso con potenti induttori della P-gp

Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) nell’intestino (rifampicina, rifabutina, iperico [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoina). La somministrazione congiunta riduce in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir e potrebbe determinare una perdita dell’efficacia di Harvoni (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Harvoni non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Attività specifica per il genotipo

Per quanto riguarda i regimi raccomandati con genotipi HCV diversi, vedere paragrafo 4.2. Per quanto riguarda l’attività virologica e clinica specifica per il genotipo, vedere paragrafo 5.1.

I dati clinici a supporto dell’uso di Harvoni nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 sono limitati (vedere paragrafo 5.1). L’efficacia relativa di un regime di 12 settimane costituito da ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina in confronto a un regime di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina non è stata studiata. Una terapia conservativa di 24 settimane è consigliata in tutti i pazienti con genotipo 3 precedentemente trattati e nei pazienti con genotipo 3 naïve al trattamento e affetti da cirrosi (vedere paragrafo 4.2). Nell’infezione con genotipo 3, l’uso di Harvoni (sempre in associazione con ribavirina) deve essere considerato solo per i pazienti considerati ad alto rischio di progressione clinica della malattia e che non dispongono di opzioni alternative di trattamento.

I dati clinici a supporto dell’uso di Harvoni nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 e 6 sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando Harvoni è usato in concomitanza con amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito.

L’uso concomitante di amiodarone è stato limitato mediante lo sviluppo clinico di sofosbuvir più antivirali ad azione diretta (DAA). I casi possono avere esito fatale, pertanto nei pazienti trattati con Harvoni amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all’inizio della terapia con Harvoni. I pazienti identificati come ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati ininterrottamente per 48 ore, in un opportuno contesto clinico.

A causa della lunga emivita di amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Harvoni.

Tutti i pazienti trattati con Harvoni in associazione ad amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere avvertiti inoltre dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Trattamento di pazienti con esposizione precedente ad antivirali anti-HCV ad azione diretta

Nei pazienti che non rispondono al trattamento con ledipasvir/sofosbuvir, si osserva, nella maggior parte dei casi, una selezione di mutazioni dell’NS5A associate a resistenza che riducono in misura significativa la suscettibilità a ledipasvir (vedere paragrafo 5.1). Dati limitati indicano che queste mutazioni dell’NS5A non presentano reversione al follow-up a lungo termine. Al momento non vi sono dati a supporto dell’efficacia di una ripetizione del trattamento nei pazienti che non hanno risposto a ledipasvir/sofosbuvir con un successivo regime contenente un inibitore dell’NS5A. Parimenti, al momento non vi sono dati a supporto dell’efficacia degli inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti che non hanno risposto a una terapia precedente comprendente un inibitore della proteasi NS3/4A. Questi pazienti possono quindi necessitare di un trattamento con altre classi di medicinali per l’eliminazione dell’infezione da HCV. Pertanto, si consideri l’opportunità di un trattamento prolungato per i pazienti con successive opzioni di ripetizione del trattamento incerte.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di Harvoni. La sicurezza di Harvoni non è stata determinata in pazienti con severa compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) o nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che rende necessaria l’emodialisi. Quando Harvoni è usato in associazione con ribavirina, si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 mL/min (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con cirrosi scompensata e/o che sono in attesa di trapianto di fegato o sono in fase post-trapianto

L’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 e 6 con cirrosi scompensata e/o in attesa di trapianto di fegato o in fase post-trapianto non è stata studiata. Il trattamento con Harvoni deve essere guidato dalla valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Uso con induttori moderati della P-gp

I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es. oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Harvoni. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Harvoni non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Uso con alcuni regimi antiretrovirali per l’HIV

Harvoni ha dimostrato di aumentare l’esposizione a tenofovir, in particolare quando usato insieme a un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Harvoni e della compressa combinata a dose fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato assunti congiuntamente a un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir) devono essere presi in considerazione, specialmente nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono Harvoni congiuntamente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse associate a tenofovir. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato per le raccomandazioni sul monitoraggio renale.

Uso con inibitori della HMG-CoA reduttasi

La co-somministrazione di Harvoni e inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) può aumentare in misura significativa la concentrazione della statina, con conseguente aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)

Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Popolazione pediatrica

L’uso di Harvoni non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in tale popolazione.

Eccipienti

Harvoni contiene il colorante azoico lacca alluminio giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche. Inoltre, contiene lattosio. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio- galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché Harvoni contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Harvoni.

Potenziale effetto di Harvoni su altri medicinali

Ledipasvir è un inibitore in vitro del trasportatore dei farmaci P-gp e della proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) e può aumentare l’assorbimento intestinale dei substrati di questi trasportatori se somministrati congiuntamente. I dati in vitro indicano che ledipasvir può essere un debole induttore di enzimi metabolizzanti come CYP3A4, CYP2C e UGT1A1. I composti che sono substrati di tali enzimi possono presentare concentrazioni plasmatiche ridotte quando somministrati in associazione con ledipasvir/sofosbuvir. In vitro, ledipasvir inibisce gli enzimi intestinali CYP3A4 e UGT1A1. I medicinali con stretto indice terapeutico che sono metabolizzati da questi isoenzimi devono essere utilizzati con cautela e monitorati con attenzione.

Potenziale effetto di altri medicinali su Harvoni

Ledipasvir e sofosbuvir sono substrati del trasportatore dei farmaci P-gp e della BCRP, al contrario di GS-331007.

I medicinali che sono potenti induttori della P-gp (rifampicina, rifabutina, iperico, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di ledipasvir/sofosbuvir, e sono quindi controindicati con Harvoni (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es. oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Harvoni. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Harvoni non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co- somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir senza che aumenti la concentrazione plasmatica di GS-331007; Harvoni può essere somministrato in associazione con gli inibitori di P-gp e/o BCRP. Non ci si attendono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con ledipasvir/sofosbuvir mediate dagli enzimi CYP450 o UGT1A1.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Harvoni.

Interazioni tra Harvoni e altri medicinali

La Tabella 4 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di equivalenza prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con ledipasvir/sofosbuvir o con ledipasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con ledipasvir/sofosbuvir. La tabella non è esaustiva.

Tabella 4: Interazioni tra Harvoni e altri medicinali

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ

 

 

 

La solubilità di ledipasvir diminuisce con l’aumento

 

 

del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano

 

 

il pH gastrico riducano la concentrazione di

 

 

ledipasvir.

Antiacidi

 

 

Ad es. idrossido di

Interazione non studiata.

Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la

alluminio o di magnesio;

Effetto atteso:

somministrazione dell’antiacido e la

carbonato di calcio

↓ Ledipasvir

somministrazione di Harvoni.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Aumento del pH gastrico)

 

Antagonisti dei recettori H2

 

 

Famotidina

Ledipasvir

Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere

(dose singola da 40 mg)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

somministrati contemporaneamente o a distanza da

ledipasvir (dose singola da

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

Harvoni a una dose che non ecceda dosi

90 mg)c/ sofosbuvir (dose

 

paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al

singola da 400 mg)c, d

Sofosbuvir

giorno.

 

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidina somministrata

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

contemporaneamente a

GS-331007

 

Harvonid

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidinae

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

Nizatidinae

 

 

Ranitidinae

(Aumento del pH gastrico)

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Famotidina

Ledipasvir

 

(dose singola da 40 mg)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (dose singola da

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

90 mg)c/ sofosbuvir (dose

 

 

singola da 400 mg)c, d

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidina somministrata

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

12 ore prima di Harvonid

GS-331007

 

 

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Aumento del pH gastrico)

 

 

 

 

Inibitori della pompa protonica

 

Omeprazolo

Ledipasvir

Gli inibitori della pompa protonica a dosi

(20 mg una volta al giorno)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

paragonabili a 20 mg di omeprazolo possono essere

ledipasvir (dose singola da

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

somministrati contemporaneamente a Harvoni. Gli

90 mg)c/ sofosbuvir (dose

 

inibitori della pompa protonica non devono essere

singola da 400 mg)c

Sofosbuvir

assunti prima di Harvoni.

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazolo somministrato

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

contemporaneamente a

GS-331007

 

Harvoni

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazoloe

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazoloe

 

 

Pantoprazoloe

(Aumento del pH gastrico)

 

Esomeprazoloe

 

 

ANTIARITMICI

 

 

Amiodarone

Interazione non studiata.

Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si

 

 

raccomanda un attento monitoraggio in caso di

 

 

somministrazione di questo medicinale in

 

 

concomitanza con Harvoni (vedere paragrafi 4.4 e

 

 

4.8).

Digossina

Interazione non studiata.

La co-somministrazione di Harvoni con digossina

 

Effetto atteso:

può aumentare la concentrazione di digossina. È

 

↑ Digossina

necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio

 

↔ Ledipasvir

della concentrazione terapeutica di digossina

 

↔ Sofosbuvir

qualora questa venga somministrata in associazione

 

GS-331007

con Harvoni.

 

(Inibizione della P-gp)

 

ANTICOAGULANTI

 

 

Dabigatran etexilato

Interazione non studiata.

Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando

 

Effetto atteso:

segni di sanguinamento e anemia, quando

 

↑ Dabigatran

dabigatran etexilato è somministrato in associazione

 

↔ Ledipasvir

con Harvoni. Un test di coagulazione aiuta a

 

↔ Sofosbuvir

identificare i pazienti a maggior rischio di

 

GS-331007

sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione

 

(Inibizione della P-gp)

a dabigatran.

 

 

Antagonisti della

Interazione non studiata.

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio

vitamina K

 

dell’INR durante il trattamento con tutti gli

 

 

antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione

 

 

è motivata dalle alterazioni della funzione epatica

 

 

durante il trattamento con Harvoni.

 

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

ANTICONVULSIVI

 

 

Carbamazepina

Interazione non studiata.

Harvoni è controindicato con carbamazepina,

Fenobarbital

Effetto atteso:

fenobarbital e fenitoina, potenti induttori della P-gp

Fenitoina

↓ Ledipasvir

intestinale (vedere paragrafo 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Induzione della P-gp)

 

Oxcarbazepina

Interazione non studiata.

Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni

 

Effetto atteso:

con oxcarbazepina riduca la concentrazione di

 

↓ Ledipasvir

ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione

 

↓ Sofosbuvir

dell’effetto terapeutico di Harvoni. Tale

 

GS-331007

somministrazione congiunta non è raccomandata

 

(Induzione della P-gp)

(vedere paragrafo 4.4).

 

 

ANTIMICOBATTERICI

 

 

Rifampicina (600 mg una

Interazione non studiata.

Harvoni è controindicato con rifampicina, un

volta al giorno)/ ledipasvir

Effetto atteso:

potente induttore della P-gp intestinale (vedere

(dose singola da 90 mg)d

Rifampicina

paragrafo 4.3).

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Effetto osservato:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(Induzione della P-gp)

 

Rifampicina (600 mg una

Interazione non studiata.

 

volta al giorno)/ sofosbuvir

Effetto atteso:

 

(dose singola da 400 mg)d

Rifampicina

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Effetto osservato:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Induzione della P-gp)

 

Rifabutina

Interazione non studiata.

Harvoni è controindicato con rifabutina, un potente

Rifapentina

Effetto atteso:

induttore della P-gp intestinale (vedere

 

↓ Ledipasvir

paragrafo 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni

 

 

con rifapentina riduca la concentrazione di

 

(Induzione della P-gp)

ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione

 

 

dell’effetto terapeutico di Harvoni. Tale co-

 

 

somministrazione non è raccomandata.

 

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

MEDICINALI ANTI-HCV

 

 

Simeprevir (150 mg una

Simeprevir

Le concentrazioni di ledipasvir, sofosbuvir e

volta al giorno)/ ledipasvir

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

simeprevir aumentano quando simeprevir è

(30 mg una volta al giorno)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

somministrato in associazione con Harvoni. La co-

 

Ledipasvir

somministrazione non è raccomandata.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA

Efavirenz/ emtricitabina/

Efavirenz

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

per Harvoni o efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir

fumarato

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

disoproxil fumarato.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

una volta al giorno)/

Emtricitabina

 

ledipasvir (90 mg una volta

 

al giorno)c/ sofosbuvir

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

(400 mg una volta al

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

giorno)c, d

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Emtricitabina/ rilpivirina/

Emtricitabina

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

per Harvoni o emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir

fumarato

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

disoproxil fumarato.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

una volta al giorno)/

Rilpivirina

 

ledipasvir (90 mg una volta

 

al giorno)c/ sofosbuvir

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

(400 mg una volta al

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

giorno)c, d

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abacavir/ lamivudina

Abacavir

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

(600 mg/ 300 mg una volta

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

per Harvoni o abacavir/ lamivudina.

al giorno)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

una volta al giorno)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg una

Lamivudina

 

volta al giorno)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI DELL’HIV

Atazanavir potenziato con

Atazanavir

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

per Harvoni o atazanavir (potenziato con ritonavir).

(300 mg/ 100 mg una volta

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

al giorno)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Per l’associazione di tenofovir/emtricitabina +

una volta al giorno)c/

 

atazanavir/ritonavir, vedere in basso.

sofosbuvir (400 mg una

Ledipasvir

 

volta al giorno)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Atazanavir potenziato con

Atazanavir

Quando somministrato con tenofovir disoproxil

ritonavir (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

fumarato utilizzato congiuntamente ad

una volta al

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

atazanavir/ritonavir, Harvoni ha aumentato la

giorno) + emtricitabina/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

concentrazione di tenofovir.

tenofovir disoproxil

Ritonavir

 

fumarato (200 mg/ 300 mg

La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in

una volta al giorno/

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore

ledipasvir (90 mg una volta

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è

al giorno)c/ sofosbuvir

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

stata stabilita.

(400 mg una volta al

 

 

giorno)c, d

Emtricitabina

L’associazione deve essere utilizzata con cautela,

 

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

con un frequente monitoraggio renale, se non sono

Somministrati

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).

contemporaneamentef

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Anche le concentrazioni di atazanavir sono

 

Tenofovir

 

aumentate ed esiste il rischio di un aumento dei

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

livelli di bilirubina/ittero. Il rischio è ancora

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

maggiore se ribavirina è utilizzata come parte del

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

trattamento anti-HCV.

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Darunavir potenziato con

Darunavir

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

ritonavir

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

per Harvoni o darunavir (potenziato con ritonavir).

(800 mg/ 100 mg una volta

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

al giorno)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Per l’associazione di tenofovir/emtricitabina +

una volta al giorno)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, vedere in basso.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavir potenziato con

Darunavir

 

ritonavir

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg una volta

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

al giorno)/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

(400 mg una volta al giorno)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Darunavir potenziato con

Darunavir

Quando somministrato con darunavir/ritonavir

ritonavir (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil

una volta al

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

fumarato, Harvoni ha aumentato la concentrazione

giorno) + emtricitabina/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

di tenofovir.

tenofovir disoproxil

Ritonavir

 

fumarato (200 mg/ 300 mg

La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in

una volta al giorno/

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore

ledipasvir (90 mg una volta

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è

al giorno)c/ sofosbuvir

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

stata stabilita.

(400 mg una volta al

 

 

giorno)c, d

Emtricitabina

L’associazione deve essere utilizzata con cautela,

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

con un frequente monitoraggio renale, se non sono

Somministrati

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).

contemporaneamentef

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Lopinavir potenziato con

Interazione non studiata.

Quando somministrato con lopinavir/ritonavir

ritonavir + emtricitabina/

Effetto atteso:

utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil

tenofovir disoproxil

↑ Lopinavir

fumarato, si prevede che Harvoni aumenti la

fumarato

↑ Ritonavir

concentrazione di tenofovir.

 

↔ Emtricitabina

La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in

 

↑ Tenofovir

caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore

 

 

farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è

 

↑ Ledipasvir

stata stabilita.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

L’associazione deve essere utilizzata con cautela,

 

 

con un frequente monitoraggio renale, se non sono

 

 

disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).

Tipranavir potenziato con

Interazione non studiata.

Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni

ritonavir

Effetto atteso:

con tipranavir (potenziato con ritonavir) riduca la

 

↓ Ledipasvir

concentrazione di ledipasvir, con conseguente

 

↓ Sofosbuvir

riduzione dell’effetto terapeutico di Harvoni. La co-

 

GS-331007

somministrazione non è raccomandata.

 

(Induzione della P-gp)

 

ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI

 

Raltegravir

Raltegravir

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

(400 mg due volte al

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

per Harvoni o raltegravir.

giorno)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

una volta al giorno)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg due volte al

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

giorno)/ sofosbuvir (400 mg

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

una volta al giorno)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Medicinale per area

 

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

 

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

 

Rapporto medio

 

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

 

Cmina,b

 

Elvitegravir/ cobicistat/

 

Interazione non studiata.

Quando somministrato con elvitegravir/ cobicistat/

emtricitabina/ tenofovir

 

Effetto atteso:

emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato, si

disoproxil fumarato

 

↔ Emtricitabina

prevede che Harvoni aumenti la concentrazione di

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

 

↑ Tenofovir

tenofovir.

300 mg una volta al giorno)/

 

Effetto osservato:

 

ledipasvir (90 mg una volta

 

La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in

al giorno)c/ sofosbuvir

 

Elvitegravir

caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore

(400 mg una volta al

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è

giorno)c

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

stata stabilita.

 

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

L’associazione deve essere utilizzata con cautela,

 

 

Cobicistat

 

 

con un frequente monitoraggio renale, se non sono

 

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

 

Ledipasvir

 

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

 

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

 

 

Effetti attesi:

 

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

GS-331007

 

INTEGRATORI VEGETALI

 

 

 

Iperico

 

Interazione non studiata.

Harvoni è controindicato con iperico, un potente

 

 

Effetto atteso:

induttore della P-gp intestinale (vedere

 

 

↓ Ledipasvir

paragrafo 4.3).

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

GS-331007

 

 

 

(Induzione della P-gp)

 

INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI

 

Rosuvastatinag

 

↑ Rosuvastatina

La co-somministrazione di Harvoni con

 

 

 

rosuvastatina può aumentare in misura significativa

 

 

(Inibizione dei

la concentrazione di rosuvastatina (aumento di

 

 

trasportatori dei farmaci

diverse volte dell’AUC), con conseguente aumento

 

 

OATP e BCRP)

del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. La co-

 

 

 

somministrazione di Harvoni con rosuvastatina è

 

 

 

controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Pravastatinag

↑ Pravastatina

La co-somministrazione di Harvoni con pravastatina

 

 

può aumentare in misura significativa la

 

 

concentrazione di pravastatina, con conseguente

 

 

aumento del rischio di miopatia. In questi pazienti è

 

 

raccomandato un controllo clinico e biochimico e

 

 

potrebbe essere necessario un aggiustamento della

 

 

dose (vedere paragrafo 4.4).

Altre statine

Effetto atteso:

Non possono essere escluse interazioni con altri

 

↑ Statine

inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-

 

 

somministrazione con Harvoni deve essere presa in

 

 

considerazione una riduzione della dose delle

 

 

statine e le reazioni avverse delle statine devono

 

 

essere monitorate con attenzione (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

ANALGESICI NARCOTICI

 

 

Metadone

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

 

Effetto atteso:

per Harvoni o metadone.

 

↔ Ledipasvir

 

Metadone

R-metadone

 

(terapia di mantenimento

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

con metadone

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

[30-130 mg/die])/

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

sofosbuvir (400 mg una

S-metadone

 

volta al giorno)d

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMMUNOSOPPRESSIVI

 

 

Ciclosporinag

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

 

Effetto atteso:

per Harvoni o ciclosporina.

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Ciclosporina

 

Ciclosporina

Ciclosporina

 

(dose singola da 600 mg)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuvir (dose singola da

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Medicinale per area

Effetti sui livelli del

Raccomandazione relativa alla co-

terapeutica

medicinale.

somministrazione con Harvoni

 

Rapporto medio

 

 

(intervallo di confidenza

 

 

al 90%) per AUC, Cmax,

 

 

Cmina,b

 

Tacrolimus

Interazione non studiata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

 

Effetto atteso:

per Harvoni o tacrolimus.

 

↔ Ledipasvir

 

Tacrolimus

Tacrolimus

 

(dose singola da 5 mg)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (dose singola da

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

AUC 1,00 (0,87; 1,13)

CONTRACCETTIVI ORALI

Norgestimato/ etinil

Norelgestromina

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

estradiolo (norgestimato

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

per i contraccettivi orali.

0,180 mg/ 0,215 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,25 mg/ etinil estradiolo

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

0,025 mg)/ ledipasvir

 

 

(90 mg una volta al giorno)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinil estradiolo

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimato/ etinil

Norelgestromina

 

estradiolo (norgestimato

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,180 mg/ 0,215 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,25 mg/ etinil estradiolo

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

0,025 mg)/ sofosbuvir

 

 

(400 mg una volta al

Norgestrel

 

giorno)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etinil estradiolo

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Rapporto medio (90% CI) della farmacocinetica dei farmaci co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00.

b.Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.

c.Somministrato come Harvoni.

d.Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70-143%.

e.Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.

f.La somministrazione sfalsata (a distanza di 12 ore) di atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e Harvoni ha fornito risultati simili.

g.Questo studio è stato condotto in presenza di altri due antivirali ad azione diretta.

h.Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Quando Harvoni è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. Le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al termine del trattamento, come raccomandato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina. Per ulteriori informazioni si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di ledipasvir, sofosbuvir o Harvoni in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti di tossicità riproduttiva. Con ledipasvir o sofosbuvir non sono stati osservati effetti significativi sullo sviluppo fetale nel ratto e nel coniglio. Non è stato tuttavia possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere

paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Harvoni durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ledipasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Harvoni non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Harvoni sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di ledipasvir o sofosbuvir sulla fertilità.

In caso di co-somministrazione di ribavirina con Harvoni, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza e l’allattamento (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Harvoni (somministrato da solo o in associazione con ribavarina) non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti che l’affaticamento è stato più comune nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir che in quelli trattati con placebo.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir si basa sui dati raggruppati di tre studi clinici di fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) nei quali sono stati inclusi 215, 539 e 326 pazienti che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane e 216, 328 e 328 pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane. In questi studi non era incluso un gruppo di controllo che non riceveva ledipasvir/sofosbuvir. Altri dati includono un confronto in doppio cieco della sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir (12 settimane) e placebo in 155 pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.1).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi è stata di 0%, < 1% e 1% per i pazienti che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane e di < 1%, 0% e 2% per i pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina rispettivamente per 8, 12 e 24 settimane.

Negli studi clinici, affaticamento e cefalea sono stati più comuni nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir che in quelli trattati con placebo. Quando ledipasvir/sofosbuvir è stato studiato in associazione con ribavirina, le reazioni avverse al farmaco più frequenti nei confronti della terapia di associazione ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto per ribavirina, senza che la frequenza o la severità delle reazioni avverse al farmaco previste fossero aumentate.

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riscontrate con Harvoni (Tabella 5). Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

Tabella 5: Reazioni avverse al farmaco riscontrate con Harvoni

Frequenza

Reazione avversa al farmaco

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune

cefalea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune

eruzione cutanea

Frequenza non nota

angioedema

Patologie sistemiche:

 

Molto comune

affaticamento

Pazienti con cirrosi scompensata e/o che sono in attesa di trapianto di fegato o sono in fase post-trapianto

Il profilo di sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina per 12 o 24 settimane nei pazienti con epatopatia scompensata e/o in fase post-trapianto di fegato è stato determinato in due studi in aperto (SOLAR-1 e SOLAR-2). Non sono state osservate nuove reazioni avverse al farmaco nei pazienti con cirrosi scompensata e/o in fase post-trapianto di fegato che ricevevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. Benché gli eventi avversi, tra cui eventi avversi gravi, si fossero manifestati più frequentemente in questo studio rispetto agli studi che escludevano i pazienti scompensati e/o in fase post-trapianto di fegato, gli eventi avversi osservati erano quelli attesi come sequele cliniche dell’epatopatia avanzata e/o del trapianto o erano compatibili con il profilo di sicurezza noto di ribavirina (vedere paragrafo 5.1 per i dati dettagliati su questo studio).

Riduzioni dell’emoglobina fino a < 10 g/dL e < 8,5 g/dL durante il trattamento sono state osservate, rispettivamente, nel 39% e nel 13% dei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. La somministrazione di ribavirina è stata interrotta nel 15% dei pazienti.

Gli agenti immunosoppressivi sono stati modificati nel 7% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Harvoni nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aritmie cardiache

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando Harvoni è usato in concomitanza con amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Le più alte dosi documentate di ledipasvir e sofosbuvir sono state, rispettivamente, 120 mg due volte al giorno per 10 giorni e una singola dose di 1.200 mg. In questi studi condotti su volontari sani non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose e le reazioni avverse sono state simili per frequenza e severità a quelle segnalate nei gruppi trattati con placebo. Gli effetti di dosi superiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Harvoni. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in merito ai segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Harvoni consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. È improbabile che l’emodialisi consenta di rimuovere una quantità significativa di ledipasvir, perché ledipasvir è altamente legato alle proteine plasmatiche. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali ad azione diretta, codice ATC: J05AX65

Meccanismo d’azione

Ledipasvir è un inibitore dell’HCV diretto contro la proteina HCV NS5A, che è essenziale sia per la replicazione dell’RNA, sia per l’assemblaggio dei virioni HCV. Attualmente non è possibile confermare con metodi biochimici l’inibizione dell’NS5A da parte di ledipasvir, dal momento che NS5A non possiede alcuna funzione enzimatica. Gli studi in vitro di selezione della resistenza e di resistenza crociata indicano che, come modo d’azione, ledipasvir è diretto contro NS5A.

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico dell’RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell’HCV, che è essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico soggetto a metabolismo intracellulare, che dà origine all’analogo uridinico trifosfato (GS-461203) farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell’HCV RNA dalla polimerasi NS5B e fungere da terminatore di catena. GS-461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non è né un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

I valori di EC50 di ledipasvir e sofosbuvir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti sequenze NS5A e NS5B di isolati clinici sono riportati in dettaglio nella Tabella 6. La presenza di un 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull’attività anti-HCV di sofosbuvir, ma ha ridotto di 12 volte l’attività anti-HCV di ledipasvir nei confronti di repliconi HCV di genotipo 1a.

Tabella 6: Attività di ledipasvir e sofosbuvir nei confronti di repliconi chimerici

Genotipo dei

Attività di ledipasvir (EC50, nM)

Attività di sofosbuvir (EC50, nM)

repliconi

 

 

 

 

Repliconi stabili

Repliconi

Repliconi stabili

Repliconi

 

 

transienti NS5A

 

transienti NS5B

 

 

Mediana

 

Mediana

 

 

(intervallo)a

 

(intervallo)a

Genotipo 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotipo 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotipo 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotipo 2b

16-530b

-

15b

-

Genotipo 3a

-

81 (24-181)

Genotipo 4a

0,39

-

-

Genotipo 4d

0,60

-

-

-

Genotipo 5a

0,15b

-

15b

-

Genotipo 6a

1,1b

-

14b

-

Genotipo 6e

264b

-

-

-

a.Repliconi transienti portatori di NS5A o NS5B da isolati di pazienti.

b.I repliconi chimerici portatori di geni NS5A dei genotipi 2b, 5a, 6a e 6e sono stati utilizzati per l’analisi di ledipasvir mentre i repliconi chimerici portatori di geni NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati utilizzati per l’analisi di sofosbuvir.

Resistenza

In colture cellulari

Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a ledipasvir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi 1a e 1b. La ridotta suscettibilità a ledipasvir è stata associata alla sostituzione primaria Y93H dell’NS5A in entrambi i genotipi 1a e 1b. Inoltre, in repliconi di genotipo 1a è insorta una sostituzione Q30E. La mutagenesi sito-specifica di NS5A RAV ha evidenziato che le sostituzioni che conferiscono una variazione > 100 e ≤ 1.000 volte della suscettibilità a ledipasvir sono Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T nel genotipo 1a e P58D e Y93S nel genotipo 1b e che le sostituzioni che conferiscono una variazione > 1.000 volte sono M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S nel genotipo 1a e A92K e Y93H nel genotipo 1b.

Repliconi HCV con suscettibilità ridotta a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, tra cui 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta suscettibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T dell’NS5B in tutti i genotipi dei repliconi analizzati. La mutagenesi sito-specifica della sostituzione S282T nei repliconi di 8 genotipi ha conferito una suscettibilità ridotta di 2-18 volte a sofosbuvir e ha ridotto dell’89-99% la capacità di replicazione virale in confronto al wild-type corrispondente.

In studi clinici – Genotipo 1

In un’analisi a dati raggruppati di pazienti che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir in studi di fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2), 37 pazienti (29 con genotipo 1a e 8 con genotipo 1b) sono stati idonei all’analisi della resistenza a causa di un fallimento virologico o dell’interruzione precoce del farmaco sperimentale e in quanto presentavano livelli di HCV RNA > 1.000 UI/mL. Dati di sequenziamento massivo (deep sequencing) (valore soglia del test pari all’1%) post-basale dell’NS5A e dell’NS5B sono stati disponibili, rispettivamente, per 37/37 e 36/37 pazienti.

Varianti dell’NS5A associate a resistenza (resistance-associated variants, RAV) sono state osservate in isolati post-basale di 29/37 pazienti (22/29 con genotipo 1a e 7/8 con genotipo 1b) che non hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR). Dei 29 pazienti con genotipo 1a idonei all’analisi della resistenza, 22/29 (76%) presentavano una o più RAV dell’NS5A alle posizioni K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 al momento del fallimento virologico, mentre nei rimanenti 7/29 pazienti non è stata riscontrata alcuna RAV dell’NS5A al momento del fallimento virologico. Le varianti più comuni sono state Q30R, Y93H e L31M. Degli 8 pazienti con genotipo 1b idonei all’analisi della resistenza, 7/8 (88%) presentavano una o più RAV dell’NS5A alle posizioni L31 e Y93 al momento del fallimento virologico, mentre in 1/8 pazienti non è stata riscontrata alcuna RAV dell’NS5A al momento del fallimento virologico. La variante più comune è stata Y93H. Tra gli 8 pazienti che non presentavano alcuna RAV dell’NS5A al momento del fallimento virologico,

7 pazienti ricevevano 8 settimane di trattamento (n = 3 con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con

ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) e 1 paziente riceveva ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane. Nelle analisi di fenotipo, gli isolati post-basale dei pazienti che presentavano RAV dell’NS5A al momento del fallimento virologico mostravano una suscettibilità ridotta da 20 fino ad almeno 243 volte (la dose più elevata testata) a ledipasvir. La mutagenesi sito-specifica della sostituzione Y93H in entrambi i genotipi 1a e 1b e le sostituzioni Q30R e L31M nel genotipo 1a hanno conferito una suscettibilità notevolmente ridotta a ledipasvir (variazione di EC50 compresa tra 544 e 1.677 volte).

Tra i soggetti in fase post-trapianto con epatopatia compensata o soggetti con epatopatia scompensata in fase pre- o post-trapianto (studi SOLAR-1 e SOLAR-2), la recidiva era associata al rilevamento di una o più delle seguenti RAV dell’NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D e Y93H/C in 12/14 soggetti con genotipo 1a, e L31M, Y93H/N in 6/6 soggetti con genotipo 1b.

Una sostituzione E237G dell’NS5B è stata rilevata in 3 soggetti (1 soggetto con genotipo 1b e

2 soggetti con genotipo 1a) negli studi di fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) e in 3 soggetti con infezione di genotipo 1a negli studi SOLAR-1 e SOLAR-2 al momento della recidiva. La sostituzione E237G ha mostrato una riduzione di 1,3 volte della suscettibilità a sofosbuvir nell’analisi dei repliconi di genotipo 1a. La significatività clinica di tale sostituzione non è attualmente nota.

La sostituzione S282T dell’NS5B associata a resistenza a sofosbuvir non è stata rilevata in alcun isolato di soggetti con fallimento virologico negli studi di fase 3. Tuttavia, la sostituzione S282T dell’NS5B in associazione con le sostituzioni L31M, Y93H e Q30L in NS5A è stata rilevata in un paziente al momento del fallimento virologico dopo 8 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir in uno studio di fase 2 (LONESTAR). Questo paziente è stato successivamente ritrattato con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 24 settimane e ha ottenuto una SVR dopo il ritrattamento.

Nello studio SIRIUS (vedere “Efficacia e sicurezza clinica” in basso), 5 pazienti con infezione da genotipo 1 hanno presentato recidive dopo il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina. RAV dell’NS5A sono state osservate al momento della recidiva in 5/5 pazienti (per il genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] e Q30R [n = 1]; per il genotipo 1b: Y93H [n = 3]).

In studi clinici – Genotipo 2, 3, 4, 5 e 6

RAV dell’NS5A: nessun paziente con infezione da genotipo 2 ha presentato recidive durante lo studio clinico e quindi non esistono dati relativi alle RAV dell’NS5A al momento del fallimento virologico.

Nei pazienti con infezione da genotipo 3 che hanno presentato un fallimento virologico non è stata generalmente rilevata la comparsa di RAV dell’NS5A (incluso l’aumento di RAV presenti al basale) al momento del fallimento virologico (n = 17).

Sono stati valutati solo pochi pazienti con infezioni da genotipo 4, 5 e 6 (in totale 5 pazienti con fallimento virologico). La sostituzione Y93C dell’NS5A è emersa nell’HCV di 1 paziente (genotipo 4), mentre RAV dell’NS5A presenti al basale sono state osservate al momento del fallimento virologico in tutti i pazienti. Nello studio SOLAR-2, un soggetto con genotipo 4d ha

sviluppato una sostituzione E237G dell’NS5B al momento della recidiva. La significatività clinica di tale sostituzione non è attualmente nota.

RAV dell’NS5B: la sostituzione S282T dell’NS5B è emersa nell’HCV di 1/17 fallimenti virologici con genotipo 3 e nell’HCV di 1/3, 1/1 e 1/1 fallimenti virologici, rispettivamente, con genotipo 4, 5 e 6.

Effetto delle varianti HCV associate a resistenza al basale sull’esito del trattamento

Genotipo 1

Sono state effettuate analisi per studiare l’associazione tra RAV dell’NS5A preesistenti al basale e l’esito del trattamento. Nell’analisi raggruppata degli studi di fase 3, il 16% dei pazienti presentava RAV dell’NS5A al basale identificate tramite sequenziamento di popolazione o sequenziamento massivo, indipendentemente dal sottotipo. Le RAV dell’NS5A al basale erano sovrarappresentate nei pazienti che presentavano recidive negli studi di fase 3 (vedere “Efficacia e sicurezza clinica”).

Dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir (senza ribavirina) in pazienti pretrattati (braccio 1 dello studio ION-2), 4/4 pazienti con RAV dell’NS5A al basale che conferiscono una variazione della suscettibilità a ledipasvir ≤ 100 volte hanno ottenuto una SVR. Nello stesso braccio di trattamento, nei pazienti con RAV dell’NS5A al basale che conferiscono una variazione > 100 volte, si è verificata una recidiva in 4/13 (31%), in confronto a 3/95 (3%) nei pazienti senza alcuna RAV al basale o con RAV che conferiscono una variazione ≤ 100 volte.

Dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina in pazienti pretrattati con cirrosi compensata (SIRIUS, n = 77), 8/8 pazienti con RAV dell’NS5A al basale che conferiscono una suscettibilità ridotta > 100 volte a ledipasvir hanno ottenuto una SVR12.

Tra i soggetti in fase post-trapianto con epatopatia compensata (studi SOLAR-1 e SOLAR-2), non si è verificata nessuna recidiva nei soggetti con RAV dell’NS5A al basale (n=23) in seguito a 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina. Tra i soggetti con epatopatia scompensata (in fase pre- e post-trapianto), 4/16 (25%) soggetti con RAV dell’NS5A, che conferiscono una resistenza >100 volte, hanno presentato recidive dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina rispetto a 7/120 (6%) pazienti senza nessuna RAV dell’NS5A al basale o RAV che conferiscono una variazione ≤100 volte.

Il gruppo di RAV dell’NS5A che conferivano una variazione di > 100 volte e che sono state osservate nei pazienti era costituito dalle seguenti sostituzioni nel genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o nel genotipo 1b (Y93H). La percentuale di tali RAV dell'NS5A al basale osservate con sequenziamento massivo era compresa tra un valore molto basso (valore soglia del

test = 1%) e un valore alto (la maggior parte della popolazione plasmatica).

La sostituzione S282T associata a resistenza a sofosbuvir non è stata rilevata nella sequenza NS5B al basale di alcun paziente negli studi di fase 3 tramite sequenziamento di popolazione o sequenziamento massivo. Una SVR è stata raggiunta in tutti i 24 pazienti (n = 20 con L159F + C316N; n = 1 con L159F; ed n = 3 con N142T) che presentavano varianti al basale associate a resistenza agli inibitori nucleosidici dell'NS5B.

Genotipo 2, 3, 4, 5 e 6

A causa della limitata dimensione degli studi, non è stato pienamente valutato l’impatto delle RAV dell’NS5A al basale sull’esito del trattamento nei pazienti con CHC di genotipo 2, 3, 4, 5 o 6. Non sono state osservate differenze importanti in termini di esito in base alla presenza o assenza di RAV dell’NS5A al basale.

Resistenza crociata

Ledipasvir è stato pienamente attivo contro la sostituzione S282T dell’NS5B associata a resistenza a sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni dell’NS5A associate a resistenza a ledipasvir erano pienamente suscettibili a sofosbuvir. Sia sofosbuvir, sia ledipasvir sono stati pienamente attivi nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d’azione, come gli inibitori non nucleosidici dell’NS5B e gli inibitori della proteasi NS3. Le sostituzioni dell’NS5A che conferiscono resistenza a ledipasvir possono ridurre l’attività antivirale di altri inibitori dell’NS5A.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) è stata valutata in tre studi di fase 3 in aperto con dati disponibili per un totale di 1.950 pazienti con CHC di genotipo 1. I tre studi di fase 3 comprendevano uno studio condotto in pazienti non cirrotici naïve al trattamento (ION-3), uno studio condotto in pazienti cirrotici e non cirrotici naïve al trattamento (ION-1) e uno studio condotto in pazienti cirrotici e non cirrotici nei quali era fallita una terapia precedente a base di interferone, incluse le terapie contenenti un inibitore della proteasi dell’HCV (ION-2). I pazienti inclusi in questi studi presentavano un’epatopatia compensata. In tutti e tre gli studi di fase 3 è stata valutata l’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina.

In ogni studio, la durata del trattamento è stata prestabilita. I valori sierici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici con il COBAS TaqMan HCV test (versione 2.0), utilizzato con il High Pure System. Il test aveva un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 25 UI/mL. La SVR è stata l'endpoint primario per determinare la percentuale di guarigione da HCV, che è stata definita come livelli di HCV RNA inferiori al LLOQ 12 settimane dopo il termine del trattamento.

Adulti naïve al trattamento senza cirrosi – ION-3 (studio 0108) – Genotipo 1

ION-3 ha valutato 8 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina e

12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir in pazienti non cirrotici naïve al trattamento con CHC di genotipo 1. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento e stratificati in base al genotipo HCV (1a versus 1b).

Tabella 7: Caratteristiche demografiche e basali dello studio ION-3

Distribuzione dei pazienti

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

TOTALE

 

8 settimane

8 settimane

12 settimane

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Età (anni): mediana

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(intervallo)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sesso maschile

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Etnia: nera/afroamericana

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

bianca

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

Genotipo 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

Genotipo IL28 CC

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

Punteggio Metavir determinato con FibroTestb

 

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Non interpretabile

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.Un paziente nel braccio di trattamento LDV/SOF 8 settimane non presentava un sottotipo confermato del genotipo 1.

b.I risultati non mancanti del FibroTest sono stati trasformati in punteggi Metavir in base ai seguenti valori: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabella 8: Percentuali di risposta nello studio ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF

 

8 settimane

8 settimane

12 settimane

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Risultati nei pazienti senza SVR

 

 

 

 

 

 

Fallimento virologico durante il

0/215

0/216

0/216

trattamento

 

 

 

 

 

 

Recidivaa

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Altrob

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotipo

 

 

 

 

 

 

Genotipo 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Genotipo 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

b.“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

Il trattamento di 8 settimane con ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina non è stato inferiore al trattamento di 8 settimane con ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina (differenza di trattamento 0,9%; intervallo di confidenza al 95%: da -3,9% a 5,7%) e al trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir (differenza di trattamento -2,3%; intervallo di confidenza al 97,5%: da -7,2% a 3,6%). Tra i pazienti con HCV RNA al basale < 6 milioni di UI/mL, la SVR era del 97% (119/123) con 8 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir e del 96% (126/131) con 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir.

Tabella 9: Percentuali di recidiva in base alle caratteristiche basali nello studio ION-3, popolazione con fallimento virologico*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 settimane

8 settimane

12 settimane

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Sesso

 

 

 

 

 

 

Maschile

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Femminile

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

Genotipo IL28

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Non CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

HCV RNA al basalea

 

 

 

 

 

 

HCV RNA < 6 milioni di UI/mL

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV RNA ≥ 6 milioni di UI/mL

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Esclusi i pazienti persi al follow-up o che hanno revocato il consenso.

a. I valori di HCV RNA sono stati determinati con il test TaqMan Roche; il valore di HCV RNA di un paziente può variare da una visita all’altra.

Adulti naïve al trattamento con o senza cirrosi – ION-1 (studio 0102) – Genotipo 1

ION-1 è stato uno studio randomizzato, in aperto, che ha valutato 12 e 24 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina in 865 pazienti naïve al trattamento con CHC di

genotipo 1, compresi i soggetti con cirrosi (randomizzati 1:1:1:1). La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza o assenza di cirrosi e al genotipo HCV (1a versus 1b).

Tabella 10: Caratteristiche demografiche e basali dello studio ION-1

Distribuzione dei pazienti

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTALE

 

12 settimane

RBV

24 settimane

RBV

 

 

(n = 214)

12 settimane

(n = 217)

24 settimane

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

Età (anni): mediana

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(intervallo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sesso maschile

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Etnia: nera/afroamericana

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

bianca

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Genotipo 1aa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

Genotipo IL28 CC

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Punteggio Metavir determinato

con FibroTestb

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Non interpretabile

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.Due pazienti nel braccio di trattamento LDV/SOF 12 settimane, un paziente nel braccio di trattamento LDV/SOF + RBV 12 settimane, due pazienti nel braccio di trattamento LDV/SOF 24 settimane e due pazienti nel braccio di trattamento LDV/SOF+RBV 24 settimane non presentavano un sottotipo confermato del genotipo 1.

b.I risultati non mancanti del FibroTest sono stati trasformati in punteggi Metavir in base ai seguenti valori: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabella 11: Percentuali di risposta nello studio ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF

LDV/SOF +

 

12 settimane

12 settimane

24 settimane

RBV

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

24 settimane

 

 

 

 

 

 

 

(n = 217)

SVR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Risultati nei pazienti senza SVR

 

 

 

 

 

 

 

Fallimento virologico

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

durante il trattamento

 

 

 

 

 

 

 

Recidivab

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Altroc

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

Percentuali di SVR per sottogruppi

selezionati

 

 

 

 

 

Genotipo

 

 

 

 

 

 

 

Genotipo 1a

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Genotipo 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Cirrosid

 

 

 

 

 

 

 

No

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Un paziente è stato escluso dal braccio di trattamento LDV/SOF 12 settimane e un paziente è stato escluso dal braccio di trattamento LDV/SOF+RBV 24 settimane a causa di un’infezione da CHC di genotipo 4.

b.Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

c.“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

d.I pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppi.

Adulti precedentemente trattati con o senza cirrosi – ION-2 (studio 0109) – Genotipo 1

ION-2 è stato uno studio randomizzato, in aperto, volto a valutare 12 e 24 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina (randomizzazione 1:1:1:1) in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, con o senza cirrosi, nei quali era fallita una terapia precedente a base di interferone, incluse le terapie contenenti un inibitore della proteasi dell’HCV. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza o assenza di cirrosi, al genotipo HCV (1a versus 1b) e alla risposta a una precedente terapia anti-HCV (recidiva/ripositivizzazione versus assenza di risposta).

Tabella 12: Caratteristiche demografiche e basali dello studio ION-2

Distribuzione dei pazienti

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTALE

 

12 settimane

RBV

24 settimane

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 settimane

(n = 109)

24 settimane

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Età (anni): mediana

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(intervallo)

 

 

 

 

 

 

Sesso maschile

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Etnia: nera/afroamericana

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

bianca

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Genotipo 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Precedente terapia anti-HCV

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

Inibitore della proteasi

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

dell’HCV+

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

Genotipo IL28B CC

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Punteggio Metavir determinato mediante FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Non interpretabile

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.In un paziente nel braccio di trattamento LDV/SOF 24 settimane e in un paziente nel braccio di trattamento LDV/SOF+RBV 24 settimane era fallita una terapia precedente a base di interferone non pegilato.

b.I risultati non mancanti del FibroTest sono stati trasformati in punteggi Metavir in base ai seguenti valori: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabella 13: Percentuali di risposta nello studio ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF

LDV/SOF + RBV

 

12 settimane

12 settimane

24 settimane

24 settimane

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94%

(102/109)

96% (107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Risultati nei pazienti senza SVR

 

 

 

 

Fallimento virologico

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

durante il trattamento

 

 

 

 

 

Recidivaa

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Altrob

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Percentuali di SVR per sottogruppi selezionati

 

 

 

Genotipo

 

 

 

 

 

Genotipo 1a

95%

(82/86)

95% (84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Genotipo 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Cirrosi

 

 

 

 

 

No

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

d

86%

(19/22)

82% (18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Precedente terapia anti-HCV

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96% (45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Inibitore della proteasi

94%

(62/66)

97% (62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

dell’HCV +

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

a.Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

b.“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

c.I pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppi.

d.Punteggio Metavir = 4 o punteggio di Ishak ≥ 5 determinato tramite biopsia epatica o punteggio FibroTest > 0,75 e (APRI)

>2.

La Tabella 14 presenta le percentuali di recidiva con regimi di 12 settimane (con o senza ribavirina) per sottogruppi selezionati (vedere anche il paragrafo precedente “Effetto delle varianti HCV associate a resistenza al basale sull’esito del trattamento”). Nei pazienti non cirrotici si sono verificate recidive solo in presenza di RAV dell’NS5A al basale e durante la terapia con ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina. Nei pazienti cirrotici si sono verificate recidive con entrambi i regimi e in assenza e presenza di RAV dell'NS5A al basale.

Tabella 14: Percentuali di recidiva per sottogruppi selezionati nello studio ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 settimane

12 settimane

24 settimane

24 settimane

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Numero di responder alla fine del

 

 

trattamento

 

 

 

 

 

 

Cirrosi

 

 

 

 

 

 

No

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Presenza di sostituzioni dell’NS5A associate a resistenza al basale

 

 

 

 

No

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Questi 4 pazienti non cirrotici che hanno presentato recidive avevano tutti polimorfismi dell’NS5A associati a resistenza al basale.

b.I pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppi.

c.L’analisi (tramite sequenziamento massivo) includeva i polimorfismi dell’NS5A associati a resistenza che conferivano una

variazione > 2,5 volte della EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S per il genotipo 1a e L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K e Y93C/H/N/S per l’infezione da HCV di genotipo 1b).

d.3/3 di questi pazienti erano affetti da cirrosi.

e.0/4 di questi pazienti erano affetti da cirrosi.

f.Un paziente che ha raggiunto un carico virale < LLOQ alla fine del trattamento non aveva dati su NS5A al basale ed è stato escluso dall’analisi.

Adulti precedentemente trattati con cirrosi – SIRIUS – Genotipo 1

SIRIUS comprendeva pazienti con cirrosi compensata nei quali era fallita prima una terapia con interferone pegilato (PEG-IFN) + ribavirina e quindi una terapia a base di interferone

pegilato + ribavirina + un inibitore della proteasi NS3/4A. La cirrosi è stata definita mediante biopsia, Fibroscan (> 12,5 kPa) o FibroTest > 0,75 e un indice rapporto AST:piastrine (AST:platelet ratio index, APRI) > 2.

Lo studio (in doppio cieco e controllato verso placebo) ha valutato 24 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir (con un placebo di ribavirina) versus 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. I pazienti inclusi in quest’ultimo braccio di trattamento hanno ricevuto il placebo (per ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina) nelle prime 12 settimane e in seguito una terapia attiva in cieco nelle 12 settimane successive. I pazienti sono stati stratificati in base al genotipo HCV (1a versus 1b) e alla risposta al trattamento precedente (se era stato raggiunto un HCV RNA

< LLOQ).

Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate nei due gruppi di trattamento. L’età mediana era di 56 anni (intervallo: da 23 a 77); il 74% dei pazienti era di sesso maschile; per il 97% erano bianchi; il 63% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a; il 94% aveva alleli IL28B non CC (CT o TT).

Dei 155 pazienti arruolati, 1 paziente ha interrotto il trattamento mentre riceveva il placebo. Dei

154 pazienti rimanenti, un totale di 149 in entrambi i gruppi di trattamento ha ottenuto una SVR12; il 96% (74/77) dei pazienti nel gruppo ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina per 12 settimane e il 97% (75/77) dei pazienti nel gruppo ledipasvir/sofosbuvir per 24 settimane. Tutti e 5 i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 hanno presentato recidive dopo una risposta di fine trattamento (vedere sopra, paragrafo “Resistenza” – “In studi clinici”).

Adulti precedentemente trattati che erano falliti con sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN

L’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti nei quali era precedentemente fallito un trattamento con sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN è supportata da due studi clinici. Nello studio 1118,

44 pazienti con infezione da genotipo 1, inclusi 12 pazienti cirrotici, nei quali era precedentemente fallito un trattamento con sofosbuvir + ribavirina + PEG-IFN o con sofosbuvir + ribavirina sono stati trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane; la SVR è stata del 100% (44/44). Nello studio ION-4 sono stati arruolati 13 pazienti con co-infezione HCV/HIV-1 con genotipo 1, incluso

1 paziente cirrotico, nei quali era fallito un regime con sofosbuvir + ribavirina; la SVR è stata del 100% (13/13) dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir.

Adulti con co-infezione HCV/HIV – ION-4

ION-4 era uno studio clinico in aperto che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina in pazienti naïve al trattamento e pretratti per l’HCV con CHC di genotipo 1 o 4 e co-infezione da HIV-1. Nei pazienti pretrattati era fallito un trattamento precedente con PEG-IFN + ribavirina ± un inibitore della proteasi dell’HCV o sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. I pazienti ricevevano una terapia antiretrovirale stabile per l’HIV-1 comprendente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, somministrati con efavirenz, rilpivirina o raltegravir.

L’età mediana era di 52 anni (intervallo: da 26 a 72); l’82% dei pazienti era di sesso maschile; per il 61% erano bianchi; per il 34% erano neri; il 75% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a; il 2% aveva un’infezione di genotipo 4; il 76% aveva alleli IL28B non CC (CT o TT) e il 20% aveva una cirrosi compensata. Il cinquantacinque percento (55%) dei pazienti era pretrattato.

Tabella 15: Percentuali di risposta nello studio ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 settimane

 

(n = 335)

SVR

96%

(321/335)a

Risultati nei pazienti senza SVR

 

 

Fallimento virologico durante il trattamento

< 1% (2/335)

Recidivab

3% (10/333)

Altroc

< 1% (2/335)

Percentuali di SVR per sottogruppi selezionati

 

 

Pazienti con cirrosi

94%

(63/67)

Pazienti precedentemente trattati con cirrosi

98%

(46/47)

a.Sono stati arruolati nello studio 8 pazienti con infezione da HCV di genotipo 4, di cui 8/8 hanno ottenuto una SVR12.

b.Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

c.“Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

Adulti con co-infezione HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE è stato uno studio in aperto volto a valutare 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir in 50 pazienti con CHC di genotipo 1 co-infetti con HIV. Tutti i pazienti erano naïve alla terapia anti-HCV e non erano affetti da cirrosi, il 26% (13/50) dei pazienti era naïve alla terapia antiretrovirale per l’HIV e il 74% (37/50) dei pazienti riceveva in contemporanea una terapia antiretrovirale per l’HIV. Al momento dell’analisi intermedia, 40 pazienti avevano raggiunto le

12 settimane dopo il trattamento e la SVR12 era del 98% (39/40).

Pazienti in attesa di trapianto di fegato e in fase post-trapiantoSOLAR—1 e SOLAR-2

SOLAR-1 e SOLAR-2 sono due studi clinici in aperto che hanno valutato 12 e 24 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir in associazione con ribavirina in soggetti infetti da HCV di genotipo 1 e 4 che sono stati sottoposti a trapianto epatico e/o affetti da epatopatia scompensata. I due studi presentavano un disegno dello studio identico. I soggetti sono stati arruolati in uno dei sette gruppi in base allo stato del trapianto di fegato e alla gravità della compromissione epatica (vedere Tabella 16). I soggetti con un punteggio CPT >12 sono stati esclusi. All’interno di ogni gruppo, i soggetti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 12 o 24 settimane.

Le caratteristiche demografiche e basali sono state bilanciate tra i gruppi di trattamento. L’età mediana dei 670 soggetti trattati era di 59 anni (intervallo da 21 a 81 anni); il 77% dei soggetti erano maschi; il 91% erano caucasici; l’indice di massa corporea medio era di 28 kg/m2 (intervallo da 18 a 49 kg/m2); il 94% e il 6% dei soggetti avevano rispettivamente un’infezione da HCV di genotipo 1 e 4; il 78% dei soggetti non avevano risposto a una precedente terapia per l’HCV. Tra i soggetti con cirrosi scompensata (in fase pre- o post-trapianto), il 64% e il 36% rientravano rispettivamente nelle classi B e C secondo CPT allo screening, il 24% presentava un punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) al basale superiore a 15.

Tabella 16: Tassi di risposta combinati (SVR12) negli studi SOLAR-1 e SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 settimane

 

24 settimane

 

 

(n = 307)a, b

 

(n = 307)a, b

 

SVR

 

SVR

 

Pre-trapianto

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Post-trapianto

 

 

 

 

Punteggio Metavir

95%

(94/99)

99%

(99/100)

F0-F3

 

 

 

 

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Dodici soggetti con trapianto prima della Settimana 12 post-trattamento con HCV-RNA <LLOQ all’ultima misurazione prima del trapianto sono stati esclusi.

b.Due soggetti che non presentavano cirrosi scompensata e che non avevano ricevuto un trapianto epatico sono stati esclusi a causa dell’incapacità di soddisfare i criteri di inclusione per uno qualsiasi dei gruppi di trattamento.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = epatite colestatica fibrosante. CPT A = punteggio CPT 5-6 (compensato),

CPT B = punteggio CPT 7-9 (scompensato), CPT C = punteggio CPT 10-12 (scompensato).

Quaranta soggetti con CHC di genotipo 4 sono stati reclutati negli studi SOLAR-1 e SOLAR-2, la SVR12 era del 92% (11/12) e del 100% (10/10) nei soggetti in fase post-trapianto senza cirrosi scompensata e del 60% (6/10) e del 75% (6/8) nei soggetti con cirrosi scompensata (in fase pre- e post-trapianto epatico) trattati per 12 o 24 settimane, rispettivamente. Dei 7 soggetti che non hanno raggiunto la SVR12, 3 hanno mostrato una recidiva, tutti erano affetti da cirrosi scompensata e tutti sono stati trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane.

Le variazioni nel punteggio MELD e CPT dal basale alla settimana 12 post-trattamento sono state analizzate per tutti i pazienti con cirrosi scompensata (in fase pre o post-trapianto) che hanno raggiunto la SVR12 e per i quali erano disponibili dati (n=123) per valutare l’effetto della SVR12 sulla funzionalità epatica.

Variazione del punteggio MELD: tra i soggetti che hanno raggiunto la SVR12 con 12 settimane di trattamento a base di ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina, il 57% (70/123) e il 19% (23/123) hanno avuto un miglioramento o nessun cambiamento nel punteggio MELD dal basale alla settimana 12 post-trattamento, rispettivamente; dei 32 soggetti il cui punteggio MELD era ≥15 al basale, il 59% (19/32) aveva un punteggio MELD <15 alla settimana 12 post-trattamento. Il miglioramento osservato nel punteggio MELD era riconducibile soprattutto al miglioramento della bilirubina totale.

Variazione del punteggio e della classe CPT: tra i soggetti che hanno raggiunto una SVR12 con 12 settimane di trattamento a base di ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, il 60% (74/123) e il 34% (42/123) hanno mostrato un miglioramento o nessun cambiamento dei punteggi CPT dal basale alla

settimana 12 post-trattamento, rispettivamente; dei 32 soggetti che avevano una classe C secondo CPT al basale, il 53% (17/32) aveva una cirrosi di classe B secondo CPT alla settimana 12 post-trattamento; degli 88 soggetti che avevano una cirrosi di classe B secondo CPT al basale, il 25% (22/88) di essi aveva una cirrosi di classe A secondo CPT alla settimana 12 post-trattamento. Il miglioramento osservato nel punteggio CPT era riconducibile soprattutto al miglioramento della bilirubina totale e dell’albumina.

Efficacia e sicurezza clinica nel genotipo 2, 3, 4, 5 e 6 (vedere anche paragrafo 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir è stato valutato per il trattamento dell’infezione non da genotipo 1 in piccoli studi di fase 2, come riassunto di seguito.

Gli studi clinici hanno arruolato pazienti con o senza cirrosi, naïve al trattamento o con precedente fallimento virologico dopo terapia con PEG-IFN + ribavirina +/- un inibitore della proteasi dell’HCV.

Per le infezioni da genotipo 2, 4, 5 e 6, la terapia consisteva in ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina, somministrato per 12 settimane (Tabella 17). Per l’infezione da genotipo 3, ledipasvir/sofosbuvir è stato somministrato con o senza ribavirina, sempre per 12 settimane (Tabella 18).

Tabella 17: Percentuali di risposta (SVR12) con ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 4, 5 e 6

Studio

GT

n

TEa

 

 

SVR12

 

Recidivab

 

 

 

 

 

Globale

Cirrosi

 

Studio 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Studio 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Studio 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Studio 0122 (ELECTRON-2)

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

a.TE: numero di pazienti pretrattati (treatment-experienced).

b.Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

Tabella 18: Percentuali di risposta (SVR12) in pazienti con infezione da genotipo 3 (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 settimane

 

12 settimane

 

 

 

 

 

 

 

SVR

 

Recidivaa

SVR

Recidivaa

Naïve al trattamento

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Pazienti senza cirrosi

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Pazienti con cirrosi

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Pretrattati

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Pazienti senza cirrosi

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Pazienti con cirrosi

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: non studiata.

a. Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ledipasvir/sofosbuvir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di ledipasvir/sofosbuvir in pazienti con infezione da HCV, il picco di concentrazione plasmatica mediano per ledipasvir è stato osservato 4,0 ore dopo la somministrazione. Sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica mediano è stato osservato ~1 ora dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di GS-331007 è stato osservato 4 ore dopo la somministrazione.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, la media geometrica dell’AUC0-24 allo stato stazionario di ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542) e GS-331007 (n = 2.113) è stata, rispettivamente, di 7.290, 1.320 e 12.000 ng•h/mL. La Cmax allo stato stazionario di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 è stata, rispettivamente, di 323, 618 e 707 ng/mL. L’AUC0-24 e la Cmax di sofosbuvir e GS-331007 sono state simili in soggetti adulti sani e pazienti con infezione da HCV. In confronto ai soggetti sani (n = 191), l’AUC0-24 e la Cmax di ledipasvir sono state inferiori, rispettivamente, del 24% e 32% nei pazienti con infezione da HCV. L’AUC di ledipasvir è proporzionale alla dose nell’intervallo compreso tra 3 e 100 mg. Le AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono pressoché proporzionali alla dose nell’intervallo compreso tra 200 mg e 400 mg.

Effetti dell’assunzione di cibo

Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di ledipasvir/sofosbuvir con un pasto a contenuto lipidico moderato o elevato ha aumentato l’AUC0-inf di sofosbuvir di circa

2 volte, ma non ha influenzato significativamente la Cmax di sofosbuvir. L'esposizione a GS-331007 e a

ledipasvir non è risultata modificata in presenza di un pasto dell’uno o dell’altro tipo. Harvoni può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Ledipasvir è legato per > 99,8% alle proteine plasmatiche umane. Dopo una dose singola da 90 mg di [14C]-ledipasvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato compreso tra 0,51 e 0,66.

Sofosbuvir è legato per il 61-65% circa alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 µg/mL e 20 µg/mL. Il legame proteico di GS-331007 nel plasma umano è risultato minimo. Dopo una dose singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato di circa 0,7.

Biotrasformazione

In vitro non è stato osservato alcun metabolismo rilevabile di ledipasvir da parte degli enzimi umani CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Sono stati osservati indizi di un lento metabolismo ossidativo tramite un meccanismo ignoto. Dopo una dose singola di 90 mg di [14C]-ledipasvir, l’esposizione sistemica a ledipasvir è stata dovuta quasi esclusivamente al farmaco parentale (> 98%). La forma immodificata di ledipasvir è anche la forma principale presente nelle feci.

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato a formare l’analogo nucleosidico trifosfato GS-461203, farmacologicamente attivo. Il metabolita attivo non viene osservato. La via di attivazione metabolica comprende l’idrolisi sequenziale del residuo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A o carbossilesterasi 1 e il clivaggio del fosforamidato da parte della proteina histidine triad nucleotide-binding protein 1 seguito da fosforilazione da parte della via di biosintesi del pirimidin nucleotide. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere ri-fosforilato in misura efficace e non possiede alcuna attività anti-HCV in vitro. Nell’ambito di ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 è responsabile dell’85% circa dell’esposizione sistemica totale.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale da 90 mg di [14C]-ledipasvir, il recupero totale medio della radioattività del [14C] nelle feci e nelle urine è stato dell’87%, con la maggior parte della dose radioattiva recuperata dalle feci (86%). La forma immodificata di ledipasvir escreta nelle feci costituiva in media il 70% della dose somministrata e il metabolita ossidativo M19 costituiva il 2,2% della dose. Questi dati suggeriscono che l’escrezione biliare della forma immodificata di ledipasvir sia un’importante via di eliminazione, mentre l’escrezione renale costituisca una via di importanza secondaria (circa 1%). L’emivita terminale mediana di ledipasvir in volontari sani dopo la somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir a digiuno è stata di 47 ore.

Dopo una singola dose orale da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della dose è stato superiore al 92% e costituito all’80%, 14% e 2,5% circa, rispettivamente, dal recupero nelle urine, nelle feci e nell’aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine era costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-331007 e che una percentuale elevata è secreta attivamente. L’emivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 dopo la somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir è stata, rispettivamente, di 0,5 e 27 ore.

Né ledipasvir né sofosbuvir costituiscono substrati dei trasportatori di captazione epatici, del trasportatore di cationi organici (OCT) 1, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o OATP1B3. GS-331007 non è un substrato dei trasportatori renali come il trasportatore di anioni organici (OAT)1, OAT3 o OCT2.

Potenziale effetto in vitro di ledipasvir/sofosbuvir su altri medicinali

Alle concentrazioni cliniche, ledipasvir non è un inibitore dei trasportatori epatici come OATP 1B1 o 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, del trasportatore di estrusione multifarmaco e tossine

(MATE) 1, della proteina di resistenza multipla ai farmaci (MRP) 2 o MRP4. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori dei farmaci P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori o induttori degli enzimi CYP o uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari

Etnia e sesso

Per ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007 non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute all’etnia. Per sofosbuvir o GS-331007 non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute al sesso. L’AUC e la Cmax di ledipasvir sono state maggiori nelle donne in confronto agli uomini, rispettivamente del 77% e 58%; tuttavia, la correlazione tra il sesso e l’esposizione a ledipasvir non è stata considerata clinicamente rilevante.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nella fascia d’età analizzata (18-80 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. Gli studi clinici condotti con ledipasvir/sofosbuvir hanno incluso 235 pazienti (l’8,6% del numero totale di pazienti) di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione renale

La farmacocinetica di ledipasvir è stata studiata con una dose singola da 90 mg di ledipasvir in pazienti HCV negativi con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min secondo Cockroft- Gault, CrCl mediana [intervallo] 22 [17-29] mL/min). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di ledipasvir tra soggetti sani e pazienti con compromissione renalesevera.

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti HCV negativi con compromissione renale lieve (eGFR ≥ 50 e < 80 mL/min/1,73m2), moderata (eGFR ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73m2) e severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) e in pazienti con ESRD e necessità di emodialisi dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir. In confronto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR

> 80 mL/min/1,73 m2), l’AUC0-inf di sofosbuvir è stata superiore del 61%, 107% e 171%, rispettivamente in caso di compromissione renale lieve, moderata esevera, mentre l’AUC0-inf di GS-331007 è stata superiore del 55%, 88% e 451%. Nei pazienti con ESRD, in confronto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC0-inf di sofosbuvir è stata superiore del 28% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima dell’emodialisi e superiore del 60% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora dopo l’emodialisi. L’AUC0-inf di GS-331007 nei pazienti con ESRD ai quali è stato somministrato sofosbuvir 1 ora prima o 1 ora dopo l’emodialisi è stata superiore di almeno

10 volte e 20 volte rispettivamente. GS-331007 viene rimosso con successo tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 53%. Dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, un’emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose somministrata di sofosbuvir. La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir non sono state determinate nei pazienti con compromissione renale severa o ESRD.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di ledipasvir è stata studiata con una dose singola da 90 mg di ledipasvir in pazienti HCV negativi con compromissione epatica severa (classe C secondo CPT). L’esposizione plasmatica a ledipasvir (AUCinf) è stata simile nei pazienti con compromissione epatica severa e nei pazienti di controllo con funzione epatica normale. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (inclusa cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a ledipasvir.

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo la somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni in pazienti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). In confronto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUC0-24 di sofosbuvir è

stata superiore del 126% e 143%, rispettivamente in caso di compromissione epatica moderata esevera, mentre l’AUC0-24 di GS-331007 è stata superiore del 18% e 9%. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (inclusa cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007.

Peso corporeo

Il peso corporeo non ha avuto alcun effetto significativo sull’esposizione a sofosbuvir secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione. L’esposizione a ledipasvir diminuisce con l’aumento del peso corporeo, ma l’effetto non è considerato clinicamente rilevante.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Ledipasvir

Non sono stati individuati organi bersaglio di tossicità negli studi condotti con ledipasvir nel ratto e nel cane a esposizioni AUC superiori di circa 7 volte rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Ledipasvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test del micronucleo nel ratto in vivo.

Ledipasvir non è risultato cancerogeno nello studio di 6 mesi su topi transgenici rasH2 a esposizioni fino a 26 volte superiori rispetto all’esposizione nell’uomo. Uno studio sulla cancerogenicità nel ratto è ancora in corso.

Ledipasvir non ha avuto effetti avversi sull’accoppiamento e sulla fertilità. Nei ratti femmina, il numero medio di corpi lutei e sedi d’impianto è stato leggermente ridotto a esposizioni materne superiori di 6 volte rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Al livello al quale non è stato osservato alcun effetto, l’esposizione AUC a ledipasvir è stata superiore rispettivamente di circa 7 e 3 volte nei maschi e nelle femmine rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti con ledipasvir nel ratto e nel coniglio.

In uno studio pre- e postnatale nel ratto, a una dose materna tossica, la prole in fase di sviluppo ha presentato in media una riduzione del peso corporeo e dell'aumento del peso corporeo in caso di esposizione in utero (tramite somministrazione alla madre) e durante l’allattamento (tramite latte materno) a un’esposizione materna superiore di 4 volte rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Nella prole non vi sono stati effetti sulla sopravvivenza, sullo sviluppo fisico e comportamentale e sulla capacità riproduttiva a esposizioni materne simili all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Quando somministrato ai ratti durante l’allattamento, ledipasvir è stato riscontrato nel plasma dei ratti allattati, verosimilmente a causa dell’escrezione di ledipasvir nel latte.

Sofosbuvir

In studi di tossicologia a dosi ripetute sul ratto e sul cane, dosi elevate di una miscela diastereoisomerica 1:1 hanno causato effetti avversi epatici (cane) e cardiaci (ratto) e reazioni gastrointestinali (cane). Non è stato possibile rilevare l’esposizione a sofosbuvir in studi su roditori probabilmente a causa dell’elevata attività delle esterasi; l’esposizione al principale metabolita GS-331007 a dosi che causano effetti avversi è stata tuttavia superiore di 16 volte (ratto) e 71 volte (cane) rispetto all’esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir. Non sono stati osservati referti epatici e

cardiaci in studi di tossicità cronica a esposizioni superiori di 5 volte (ratto) e 16 volte (cane) rispetto all’esposizione clinica. Non sono stati osservati referti epatici e cardiaci negli studi di carcinogenesi della durata di 2 anni a esposizioni superiori di 17 volte (topo) e 9 volte (ratto) rispetto all’esposizione clinica.

Sofosbuvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo.

Studi di cancerogenicità sul topo e sul ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno di sofosbuvir somministrato a dosi fino a 600 mg/kg/die nel topo e a 750 mg/kg/die nel ratto. L’esposizione a GS-331007 in questi studi è stata superiore fino a 17 volte (topo) e 9 volte (ratto) rispetto all’esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

Sofosbuvir non ha avuto effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla fertilità nel ratto e non è stato teratogeno in studi sullo sviluppo del ratto e del coniglio. Non sono stati riferiti effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole nel ratto. In studi sul coniglio, l’esposizione a sofosbuvir è stata superiore di 6 volte rispetto all’esposizione clinica prevista. In studi sul ratto non è stato possibile determinare l’esposizione a sofosbuvir ma i margini di esposizione basati sul principale metabolita umano erano superiori di circa 5 volte rispetto all’esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

Il materiale derivato da sofosbuvir è stato trasferito attraverso la placenta in ratti gravidi e nel latte di ratti che allattavano.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Copovidone

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Silice anidra colloidale

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Polivinil alcool

Biossido di titanio

Macrogol 3350

Talco

Lacca alluminio giallo tramonto FCF (E110)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Harvoni sono disponibili in flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino, contenenti 28 compresse rivestite con film con gel di silice come agente essiccante e spirale in poliestere.

Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole esterne contenenti 1 flacone da 28 compresse rivestite con film e scatole esterne contenenti 84 (3 flaconi da 28) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 17 novembre 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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