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Humalog (insulin lispro) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A10AC04

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoHumalog
Codice ATCA10AC04
Principio Attivoinsulin lispro
ProduttoreEli Lilly Nederland B.V.

Contenuti degli articoli

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog 100 unità/ml, soluzione iniettabile in flaconcino

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog è una soluzione acquosa sterile, limpida ed incolore.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 10 ml equivalenti a 1000 unità di insulina lispro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento di adulti e bambini con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio. Humalog è indicato inoltre nella stabilizzazione iniziale del diabete mellito.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea o mediante infusione sottocutanea continua tramite pompa (vedere paragrafo 4.2) e, sebbene non sia raccomandato, può essere somministrato anche per iniezione intramuscolare. Se necessario Humalog può essere somministrato anche per via endovenosa, ad esempio per il controllo dei livelli di glicemia in corso di chetoacidosi, malattie acute, durante periodi intra o postoperatori.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Humalog somministrato per via sottocutanea agisce più rapidamente e la durata d'azione è minore (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare. Questa rapida comparsa dell'attività fa sì che l’iniezione di Humalog (o, nel caso di somministrazione mediante infusione sottocutanea continua, il bolo di Humalog) possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Indipendentemente dalla sede d’iniezione permane una comparsa di attività più veloce rispetto all’insulina umana

solubile. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

Humalog può essere usato in associazione ad un’insulina ad azione prolungata o a sulfoniluree orali, secondo il parere del medico.

Impiego di Humalog in pompe di infusione per insulina

Solo alcune pompe per l’infusione di insulina con marchio CE possono essere usate per somministrare insulina lispro. Prima di somministrare l’insulina lispro devono essere lette attentamente le istruzioni fornite dal produttore per stabilire l’adeguatezza o meno per quella particolare pompa. Leggere e seguire le istruzioni che accompagnano la pompa per infusione. Usare il serbatotio e il catetere appropriati per la pompa. Il set per l'infusione (tubo e cannula) deve essere cambiato seguendo le istruzioni allegate al set di infusione. Nell’eventualità di un episodio di ipoglicemia, l’infusione deve essere interrotta fino a che l’episodio non sia risolto. Se si verificano ripetuti o gravi episodi di riduzione dei livelli di glicemia, informarne il medico e considerare la necessità di ridurre o interrompere l’infusione di insulina. Un malfunzionamento della pompa od un’ostruzione del set di infusione può dare luogo ad un rapido rialzo dei livelli di glicemia. Se si sospetta un’interruzione nel flusso di insulina, seguire le istruzioni riportate nella documentazione che accompagna il prodotto e, se si ritiene opportuno, riferirlo al medico. Quando viene impiegato con una pompa per infusione di insulina, Humalog non deve essere miscelato con nessun’altra insulina.

Somministrazione endovenosa di insulina

L’iniezione endovenosa di insulina lispro deve essere effettuata seguendo la normale pratica clinica per le somministrazioni endovenose, per esempio mediante bolo endovoso o tramite un dispositivo per infusione. E’ richiesto un frequente monitoraggio dei livelli di glicemia.

I dispositivi per infusione con concentrazioni di insulina lispro da 0,1 unità/ml a 1,0 unità/ml in soluzioni di sodio cloruro allo 0,9% o di destrosio al 5% sono stabili a temperatura ambiente per 48 ore. Si raccomanda di regolare il dispositivo prima di iniziare l’infusione al paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio. Per le insuline ad azione rapida, qualsiasi paziente in trattamento anche con insulina basale deve ottimizzare il dosaggio di entrambe le insuline per ottenere un controllo del glucosio durante l’intera giornata, in particolare di notte e a digiuno.

La preparazione di Humalog ad attività più breve deve essere aspirata nella siringa per prima, per prevenire la contaminazione del flaconcino contenente la preparazione insulinica a più lunga attività. Seguire le istruzioni del medico riguardo alla possibilità di mescolare le insuline in anticipo o immediatamente prima dell'iniezione. E' importante seguire sempre lo stesso metodo.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o

differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L'impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia. Una conseguenza della farmacodinamica degli analoghi dell’insulina ad azione rapida è che, se si verifica ipoglicemia, questa può avvenire più precocemente dopo l’iniezione rispetto all’insulina umana solubile.

Humalog deve essere usato nei bambini preferibilmente all'insulina solubile solo quando una rapida azione dell'insulina potrebbe essere di beneficio. Ad esempio, per quanto concerne i tempi di somministrazione rispetto ai pasti.

Uso di Humalog in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per la contemporanea somministrazione di prodotti medicinali con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo, i beta2-agonisti (come ritodrina, salbutamolo, terbutalina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di prodotti medicinali con attività ipoglicemizzante come gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (come ad esempio l'acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel

secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze l’opportunità di porsi alla guida deve essere valutata.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come conseguenza di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone dovranno ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’insulina umana ad azione rapida. Codice ATC: A10AB04

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Insulina lispro agisce più rapidamente ed ha una durata d'azione più breve (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare.

Studi clinici con l’insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all’uso di insulina umana solubile.

Come accade con tutte le preparazioni di insulina, l'andamento temporale dell'azione di insulina lispro può variare da un individuo all'altro o, in tempi diversi, nello stesso individuo e dipende dalla dose, dalla sede di iniezione, dal flusso ematico, dalla temperatura corporea e dall'attività fisica. Il profilo tipico di attività (curva di utilizzazione del glucosio) successivo alla iniezione sottocutanea viene illustrato qui sotto.

 

 

 

 

 

 

Insulina lispro

Attività

 

 

 

 

 

Humulin R

 

 

 

 

 

 

ipoglicemica

 

 

 

 

 

 

tempo (ore)

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

Studi clinici sono stati effettuati in bambini (61 pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni) e in bambini ed adolescenti (481 pazienti di età compresa tra 9 e 19 anni), confrontando l’insulina lispro con l’insulina umana solubile. Il profilo farmacodinamico dell’insulina lispro nei bambini è simile a quello osservato negli adulti.

Il trattamento con insulina lispro somministrata mediante pompe per infusione sottocutanea ha dimostrato di produrre livelli di emoglobina glicosilata più bassi rispetto all’insulina solubile. In uno studio crossover in doppio cieco, la riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata dopo 12 settimane di trattamento è stata di 0,37 punti percentuali con insulina lispro rispetto a 0,03 punti percentuali con insulina solubile (p=0,004).

Studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2, trattati con sulfoniluree alle massime dosi, hanno mostrato che l’aggiunta di insulina lispro riduce in modo significativo la HbA1c rispetto all’uso di sulfonilurea da sola. La riduzione dell’HbA1c dovrebbe essere attesa anche con altri prodotti insulinici, come l’insulina solubile o isofano.

Studi clinici con insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato un numero ridotto di episodi di ipoglicemia notturna rispetto all’uso di insulina umana solubile. In alcuni studi la riduzione dell’ipoglicemia notturna si è associata ad un aumento degli episodi di ipoglicemia durante il giorno.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

m-cresolo (3,15 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

I preparati di Humalog non devono essere miscelati con insuline di altri produttori o con preparati di insulina animale. Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

Flaconcini integri

3 anni.

Dopo il primo uso

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Flaconcini integri

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Dopo il primo uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C) o a temperatura inferiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La soluzione è contenuta in flaconcini di vetro flint tipo I, sigillati con tappi in butile o alobutile e chiusi saldamente con ghiere di alluminio. Può essere usato dimeticone od emulsione di silicone per trattare il tappo del flaconcino.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

1 flaconcino di Humalog da 10 ml.

2 flaconcini di Humalog da 10 ml.

5 x 1 flaconcino di Humalog da 10 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Il flaconcino deve essere utilizzato insieme ad una apposita siringa (graduazione 100 unità).

a)Istruzioni per la preparazione di una dose

Controllare Humalog soluzione. Il prodotto deve essere limpido e incolore. Non usare Humalog se appare torbido, addensato, leggermente colorato o se sono visibili particelle solide.

i)Humalog

1.Lavarsi le mani.

2.Se si usa un flaconcino nuovo, togliere la capsula di plastica di protezione, ma non togliere il tappo.

3.Se lo schema posologico richiede la somministrazione contemporanea di insulina basale ed Humalog, le due insuline possono essere miscelate nella siringa. Se si miscelano le insuline, attenersi alle istruzioni per la miscelazione riportate al punto (ii) e al paragrafo 6.2.

4.Aspirare nella siringa una quantità d'aria equivalente alla dose prescritta di Humalog. Passare un batuffolo di cotone imbevuto d'alcool sulla parte superiore del flaconcino. Inserire l'ago attraverso la parte superiore di gomma del flaconcino di Humalog e iniettare l'aria nel flaconcino.

5.Capovolgere il flaconcino e la siringa. Tenere saldamente il flaconcino e la siringa con una mano.

6.Essendosi assicurati che la punta dell'ago sia immersa, aspirare la dose corretta di Humalog nella siringa.

7.Prima di togliere l'ago dal flaconcino, controllare se sono presenti nella siringa delle bolle d'aria che riducono il contenuto di Humalog nella siringa stessa. In caso positivo, tenere la siringa verticale con la punta rivolta verso l'alto e picchiettarla lateralmente finchè le bolle d'aria non saliranno in superficie. Spingerle fuori con lo stantuffo ed aspirare la dose corretta.

8.Togliere l'ago dal flaconcino e poggiare la siringa in modo tale che l'ago non venga a contatto con alcuna superficie.

ii)Istruzioni per la miscelazione di Humalog con insuline umane ad azione prolungata (vedere paragrafo 6.2)

1.Humalog dovrà essere miscelato con insuline umane ad azione prolungata solo su consiglio del medico.

2.Aspirare nella siringa una quantità d'aria equivalente a quella dell'insulina ad azione prolungata da prelevare. Inserire l'ago nel flaconcino dell'insulina ad azione prolungata e iniettarvi l'aria. Togliere l'ago.

3.A questo punto, iniettare aria nel flaconcino di Humalog nello stesso modo, ma non togliere l'ago.

4.Capovolgere il flaconcino e la siringa.

5.Essendosi assicurati che la punta dell'ago sia immersa, aspirare la dose corretta di Humalog nella siringa.

6.Prima di togliere l'ago dal flaconcino, controllare se sono presenti nella siringa delle bolle d'aria che riducono il contenuto di Humalog nella siringa stessa. In caso positivo, tenere la siringa verticale con la punta rivolta verso l'alto e picchiettarla lateralmente finchè le bolle d'aria non saliranno in superficie. Spingerle fuori con lo stantuffo e aspirare la dose prevista.

7.Togliere l'ago dal flaconcino di Humalog e inserirlo nel flaconcino dell'insulina ad azione prolungata. Capovolgere il flaconcino e la siringa. Tenere il flaconcino e la siringa saldamente con una mano e agitare leggermente. Essendosi assicurati che la punta dell'ago sia nell'insulina, prelevare la dose di insulina ad azione prolungata.

8.Togliere l'ago e poggiare la siringa in modo tale che l'ago non venga a contatto con alcuna superficie.

b)Istruzioni per l’iniezione di una dose

1.Scegliere la sede cutanea ove praticare l'iniezione.

2.Disinfettare la cute seguendo le istruzioni ricevute.

3.Stabilizzare la cute spianandola o sollevando con un pizzico un'ampia superficie cutanea. Inserire l'ago ed iniettare seguendo le istruzioni ricevute.

4.Estrarre l'ago dalla cute e praticare sul punto di iniezione una leggera pressione per alcuni secondi. Non strofinare l’area.

5.Gettare via la siringa e l’ago in un luogo sicuro.

6.La sede di iniezione deve essere ruotata in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

c)Miscelazione di insuline

Non miscelare l’insulina contenuta nei flaconcini con l’insulina contenuta nelle cartucce. Vedere paragrafo 6.2.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/002

1 flaconcino di Humalog da 10 ml

EU/1/96/007/020

2 flaconcini di Humalog da 10 ml

EU/1/96/007/021

5 x 1 flaconcino di Humalog da 10 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog 100 unità/ml, soluzione iniettabile in cartuccia

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog è una soluzione acquosa sterile, limpida ed incolore.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento di adulti e bambini con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio. Humalog è indicato inoltre nella stabilizzazione iniziale del diabete mellito.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea o mediante infusione sottocutanea continua tramite pompa (vedere paragrafo 4.2) e, sebbene non sia raccomandato, può essere somministrato anche per iniezione intramuscolare. Se necessario Humalog può essere somministrato anche per via endovenosa, ad esempio per il controllo dei livelli di glicemia in corso di chetoacidosi, malattie acute, durante periodi intra o postoperatori.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Humalog somministrato per via sottocutanea agisce più rapidamente e la durata d'azione è minore (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare. Questa rapida comparsa dell'attività fa sì che l’iniezione di Humalog (o, nel caso di somministrazione mediante infusione sottocutanea continua, il bolo di Humalog) possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Indipendentemente dalla sede d’iniezione permane una comparsa di attività più veloce rispetto all’insulina umana

solubile. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

Humalog può essere usato in associazione ad un’insulina ad azione prolungata o a sulfoniluree orali, secondo il parere del medico.

Impiego di Humalog in pompe di infusione per insulina

Solo alcune pompe per l’infusione di insulina con marchio CE possono essere usate per somministrare insulina lispro. Prima di somministrare l’insulina lispro devono essere lette attentamente le istruzioni fornite dal produttore per stabilire l’adeguatezza o meno per quella particolare pompa. Leggere e seguire le istruzioni che accompagnano la pompa per infusione. Usare il serbatoio e il catetere appropriati per la pompa. Il set per l'infusione (tubo e cannula) deve essere cambiato seguendo le istruzioni allegate al set di infusione. Nell’eventualità di un episodio di ipoglicemia, l’infusione deve essere interrotta fino a che l’episodio non sia risolto. Se si verificano ripetuti o gravi episodi di riduzione dei livelli di glicemia, informarne il medico e considerare la necessità di ridurre o interrompere l’infusione di insulina. Un malfunzionamento della pompa od un’ostruzione del set di infusione può dare luogo ad un rapido rialzo dei livelli di glicemia. Se si sospetta un’interruzione nel flusso di insulina, seguire le istruzioni riportate nella documentazione che accompagna il prodotto e, se si ritiene opportuno, riferirlo al medico. Quando viene impiegato con una pompa per infusione di insulina, Humalog non deve essere miscelato con nessun’altra insulina.

Somministrazione endovenosa di insulina

L’iniezione endovenosa di insulina lispro deve essere effettuata seguendo la normale pratica clinica per le somministrazioni endovenose, per esempio mediante bolo endovoso o tramite un dispositivo per infusione. E’ richiesto un frequente monitoraggio dei livelli di glicemia.

I dispositivi per infusione con concentrazioni di insulina lispro da 0,1 unità/ml a 1,0 unità/ml in soluzioni di sodio cloruro allo 0,9% o di destrosio al 5% sono stabili a temperatura ambiente per 48 ore. Si raccomanda di regolare il dispositivo prima di iniziare l’infusione al paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio. Per le insuline ad azione rapida, qualsiasi paziente in trattamento anche con insulina basale deve ottimizzare il dosaggio di entrambe le insuline per ottenere un controllo del glucosio durante l’intera giornata, in particolare di notte e a digiuno.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L'impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia. Una conseguenza della farmacodinamica degli analoghi dell’insulina ad azione rapida è che, se si verifica ipoglicemia, questa può avvenire più precocemente dopo l’iniezione rispetto all’insulina umana solubile.

Se vi viene abitualmente prescritto l’uso del prodotto in flaconcini da 40 unità/ml, non prelevate insulina da una cartuccia da 100 unità/ml usando lo stesso tipo di siringa che impiegate con il flaconcino da 40 unità/ml.

Humalog deve essere usato nei bambini preferibilmente all'insulina solubile solo quando una rapida azione dell'insulina potrebbe essere di beneficio. Ad esempio, per quanto concerne i tempi di somministrazione rispetto ai pasti.

Uso di Humalog in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per la contemporanea somministrazione di prodotti medicinali con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo, i beta2-agonisti (come ritodrina, salbutamolo, terbutalina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di prodotti medicinali con attività ipoglicemizzante come gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (come ad esempio l'acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze l’opportunità di porsi alla guida deve essere valutata.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la

disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come conseguenza di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’insulina umana ad azione rapida. Codice ATC: A10AB04

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Insulina lispro agisce più rapidamente ed ha una durata d'azione più breve (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare.

Studi clinici con l’insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all’uso di insulina umana solubile.

Come accade con tutte le preparazioni di insulina, l'andamento temporale dell'azione di insulina lispro può variare da un individuo all'altro o, in tempi diversi, nello stesso individuo e dipende dalla dose, dalla sede di iniezione, dal flusso ematico, dalla temperatura corporea e dall'attività fisica. Il profilo tipico di attività (curva di utilizzazione del glucosio) successivo alla iniezione sottocutanea viene illustrato qui sotto.

 

 

 

 

 

 

Insulina lispro

Attività

 

 

 

 

 

Humulin R

 

 

 

 

 

 

ipoglicemica

 

 

 

 

 

 

tempo (ore)

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

Studi clinici sono stati effettuati in bambini (61 pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni) e in bambini ed adolescenti (481 pazienti di età compresa tra 9 e 19 anni), confrontando l’insulina lispro con l’insulina umana solubile. Il profilo farmacodinamico dell’insulina lispro nei bambini è simile a quello osservato negli adulti.

Il trattamento con insulina lispro somministrata mediante pompe per infusione sottocutanea ha dimostrato di produrre livelli di emoglobina glicosilata più bassi rispetto all’insulina solubile. In uno studio crossover in doppio cieco, la riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata dopo 12 settimane di trattamento è stata di 0,37 punti percentuali con insulina lispro rispetto a 0,03 punti percentuali con insulina solubile (p=0,004).

Studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2, trattati con sulfoniluree alle massime dosi, hanno mostrato che l’aggiunta di insulina lispro riduce in modo significativo la HbA1c rispetto all’uso di sulfonilurea da sola. La riduzione dell’HbA1c dovrebbe essere attesa anche con altri prodotti insulinici, come l’insulina solubile o isofano.

Studi clinici con insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato un numero ridotto di episodi di ipoglicemia notturna rispetto all’uso di insulina umana solubile. In alcuni studi la riduzione dell’ipoglicemia notturna si è associata ad un aumento degli episodi di ipoglicemia durante il giorno.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. Nella valutazione del

significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

m-cresolo (3,15 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

I preparati di Humalog non devono essere miscelati con insuline di altri produttori o con preparati di insulina animale.

6.3Periodo di validità

Cartucce non usate

3 anni.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Cartucce non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna e la cartuccia non devono essere conservate con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La soluzione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in butile o alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Può essere usato dimeticone od emulsione di silicone per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 cartucce di Humalog da 3 ml per penna da 3 ml. 10 cartucce di Humalog da 3 ml per penna da 3 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

Le cartucce di Humalog devono essere utilizzate con una penna con marchio CE come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

a)Istruzioni per la preparazione di una dose

Controllare Humalog soluzione. Il prodotto deve essere limpido e incolore. Non usare Humalog se appare torbido, addensato, leggermente colorato o se sono visibili particelle solide.

Di seguito vengono riportate le indicazioni generali. Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell'ago e la somministrazione dell’insulina, si consiglia di seguire le istruzioni del produttore del dispositivo a penna per iniezione.

b) Istruzioni per l’iniezione di una dose

1.Lavarsi le mani.

2.Scegliere la sede cutanea ove praticare l'iniezione.

3.Disinfettare la cute seguendo le istruzioni ricevute.

4.Togliere il cappuccio di protezione dell'ago.

5.Stabilizzare la cute spianandola o sollevando con un pizzico un'ampia superficie cutanea. Inserire quindi l'ago.

6.Premere lo stantuffo.

7.Estrarre l'ago dalla cute e praticare sul punto di iniezione una leggera pressione per alcuni secondi. Non strofinare l’area.

8.Rimuovere l’ago utilizzando il relativo cappuccio di protezione e gettarlo via in un luogo sicuro.

9.La sede di iniezione deve essere ruotata in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

c)Miscelazione di insuline

Non miscelare l’insulina contenuta nei flaconcini con l’insulina contenuta nelle cartucce. Vedere paragrafo 6.2.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/004

5 cartucce di Humalog da 3 ml per penna da 3 ml

EU/1/96/007/023

10 cartucce di Humalog da 3 ml per penna da 3 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog Mix25 100 unità/ml sospensione iniettabile in flaconcino

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog Mix25 è una sospensione bianca sterile.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 10 ml equivalenti a 1000 unità di insulina lispro.

Humalog Mix25 è costituito da un 25% di soluzione di insulina lispro e da un 75% di sospensione di insulina lispro protamina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Humalog Mix25 è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog Mix25 può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog Mix25 può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog Mix25 deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog Mix25 per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di Humalog. Questo fa sì che Humalog Mix25 possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione della sospensione insulina lispro protamina (BASAL), costituente di Humalog Mix25, è simile a quella dell’insulina isofano.

La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog

Mix25 dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L’impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall’impiego di insulina regolare.

Uso di Humalog Mix25 in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog Mix25. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (come ad esempio l’acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta-bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

La miscelazione di Humalog Mix25 con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog Mix25 (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l’opportunità di porsi alla guida.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per

disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone dovranno ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC: A10AD04.

Humalog Mix25 è una sospensione premiscelata costituita da insulina lispro (analogo dell’insulina umana ad azione rapida) e da una sospensione di insulina lispro protamina (analogo dell’insulina umana ad azione intermedia).

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre, l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake

degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di insulina lispro. Dopo un periodo di circa 15 ore, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano.

Studi clinici con Humalog Mix25 in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all’uso di Humulin 30/70. In un solo studio clinico ci fu un lieve aumento (0,38 mmol/l) dei livelli di glucosio nel sangue di notte (alle ore 3).

I profili farmacodinamici di Humalog Mix25 e BASAL sono illustrati nella figura qui sotto.

Humalog Mix25

Humalog Basal

Attività ipoglicemica

Tempo, ore

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

In due studi clinici crossover in aperto della durata di 8 mesi, pazienti affetti da diabete di tipo 2, mai trattati con insulina o già in trattamento giornalmente con una o due iniezioni di insulina, sono stati sottoposti per 4 mesi a trattamento con Humalog Mix25 (due volte al giorno associato a metformina) e insulina glargine (una volta al giorno associata a metformina) in una sequenza randomizzata. La tabella sottostante riporta le informazioni in dettaglio.

 

Pazienti non pretrattati

Pazienti pretrattati con

 

con insulina

insulina

 

n = 78

n = 97

Dose totale media giornaliera di insulina

0,63 unità/kg

0,42 unità/kg

all’endpoint

 

 

Riduzione dell’emoglobina A1c1

1,30%

1,00%

 

(valore basale medio =

(valore basale medio =

 

8,7%)

8,5%)

Riduzione della media delle glicemie

3,46 mM

2,48 mM

combinate a due ore dal pasto della

 

 

mattina e della sera

 

 

Riduzione della glicemia media a

0,55 mM

0,65 mM

digiuno1

 

 

Incidenza dell’ipoglicemia all’endpoint

25%

25%

Incremento del peso corporeo2

2,33 kg

0,96 kg

1dall’inizio al termine del trattamento con Humalog Mix25

2in pazienti che sono stati randomizzati a ricevere Humalog Mix25 durante il primo periodo di

crossover

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. I profili farmacocinetici della sospensione insulina lispro protamina sono consistenti con quelli di un’insulina ad azione intermedia come la I. I profili farmacocinetici di Humalog Mix25 sono rappresentativi delle singole proprietà farmacocinetiche dei due componenti. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Protamina solfato m-cresolo (1,76 mg/ml) Fenolo (0,80 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O

Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

La miscelazione di Humalog Mix25 con le altre insuline non è stata studiata. In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3Periodo di validità

Flaconcini integri

3 anni.

Dopo il primo uso

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Flaconcini integri

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Dopo il primo uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C) o a temperatura inferiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La sospensione è contenuta in flaconcini di vetro flint tipo I, sigillati con tappi in alobutile e chiusi saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il tappo del flaconcino.

1 flaconcino di Humalog Mix25 da 10 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Il flaconcino deve essere utilizzato insieme ad una apposita siringa (graduazione 100 unità).

a)Istruzioni per la preparazione di una dose

Prima dell’uso, i flaconcini contenenti Humalog Mix25 devono essere ruotati tra i palmi delle mani per riportare l’insulina in sospensione fino a che essa appare uniformemente torbida o lattescente. Non agitare con forza, poiché tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose. I flaconcini devono essere esaminati frequentemente e non devono essere utilizzati se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti del flaconcino, che conferiscono ad esso un aspetto ghiacciato.

Humalog Mix25

1.Lavarsi le mani.

2.Se si usa un flaconcino nuovo, togliere la capsula di plastica di protezione, ma non togliere il tappo.

3.Aspirare nella siringa una quantità d'aria equivalente alla dose prescritta di Humalog Mix25. Passare un batuffolo di cotone imbevuto d'alcool sulla parte superiore del flaconcino. Inserire l'ago attraverso la parte superiore di gomma del flaconcino di Humalog Mix25 e iniettare l'aria nel flaconcino.

4.Capovolgere il flaconcino e la siringa. Tenere saldamente il flaconcino e la siringa con una mano.

5.Essendosi assicurati che la punta dell'ago sia immersa, aspirare la dose corretta di Humalog Mix25 nella siringa.

6.Prima di togliere l'ago dal flaconcino, controllare se sono presenti nella siringa delle bolle d'aria che riducono il contenuto di Humalog Mix25 nella siringa stessa. In caso positivo, tenere la siringa verticale con la punta rivolta verso l'alto e picchiettarla lateralmente finchè le bolle d'aria non saliranno in superficie. Spingerle fuori con lo stantuffo ed aspirare la dose corretta.

7.Togliere l'ago dal flaconcino e poggiare la siringa in modo tale che l'ago non venga a contatto con alcuna superficie.

b)Istruzioni per l’iniezione di una dose

1.Scegliere la sede cutanea ove praticare l'iniezione.

2.Disinfettare la cute seguendo le istruzioni ricevute.

3.Stabilizzare la cute spianandola o sollevando con un pizzico un'ampia superficie cutanea. Inserire l'ago ed iniettare seguendo le istruzioni ricevute.

4.Estrarre l'ago dalla cute e praticare sul punto di iniezione una leggera pressione per alcuni secondi. Non strofinare l’area.

5.Gettare via la siringa e l’ago in un luogo sicuro.

6.La sede di iniezione deve essere ruotata in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/005

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog Mix25 100 unità/ml sospensione iniettabile in cartuccia.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog Mix25 è una sospensione bianca, sterile.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Humalog Mix25 è costituito da un 25% di soluzione di insulina lispro e da un 75% di sospensione di insulina lispro protamina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Humalog Mix25 è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog Mix25 può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog Mix25 può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog Mix25 deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog Mix25 per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di Humalog. Questo fa si che Humalog Mix25 possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione della sospensione insulina lispro protamina (BASAL), costituente di Humalog Mix25, è simile a quella dell’insulina isofano.

La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog

Mix25 dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L’impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall’impiego di insulina regolare.

Uso di Humalog Mix25 in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog Mix25. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (ad esempio l’acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

La miscelazione di Humalog Mix25 con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog Mix25 (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l’opportunità di porsi alla guida.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC: A10AD04.

Humalog Mix25 è una sospensione premiscelata costituita da insulina lispro (analogo dell’insulina umana ad azione rapida) e da una sospensione di insulina lispro protamina (analogo dell’insulina umana ad azione intermedia).

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre, l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di insulina lispro. Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano.

Studi clinici con Humalog Mix25 in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all’uso di Humulin 30/70. In un solo studio clinico ci fu un lieve aumento (0,38 mmol/l) dei livelli di glucosio nel sangue di notte (alle ore 3).

I profili farmacodinamici di Humalog Mix25 e BASAL sono illustrati nella figura qui sotto.

Humalog Mix25

Humalog Basal

Attività ipoglicemica

Tempo, ore

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

In due studi clinici crossover in aperto della durata di 8 mesi, pazienti affetti da diabete di tipo 2, mai trattati con insulina o già in trattamento giornalmente con una o due iniezioni di insulina, sono stati sottoposti per 4 mesi a trattamento con Humalog Mix25 (due volte al giorno associato a metformina) e insulina glargine (una volta al giorno associata a metformina) in una sequenza randomizzata. La tabella sottostante riporta le informazioni in dettaglio.

 

Pazienti non pretrattati

Pazienti pretrattati con

 

con insulina

insulina

 

n = 78

n = 97

Dose totale media giornaliera di insulina

0,63 unità/kg

0,42 unità/kg

all’endpoint

 

 

Riduzione dell’emoglobina A1c1

1,30%

1,00%

 

(valore basale medio =

(valore basale medio =

 

8,7%)

8,5%)

Riduzione della media delle glicemie

3,46 mM

2,48 mM

combinate a due ore dal pasto della

 

 

mattina e della sera

 

 

Riduzione della glicemia media a

0,55 mM

0,65 mM

digiuno1

 

 

Incidenza dell’ipoglicemia all’endpoint

25%

25%

Incremento del peso corporeo2

2,33 kg

0,96 kg

1dall’inizio al termine del trattamento con Humalog Mix25

2in pazienti che sono stati randomizzati a ricevere Humalog Mix25 durante il primo periodo di

crossover

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. I profili farmacocinetici della sospensione insulina lispro protamina sono consistenti con quelli di un’insulina ad azione intermedia come la I. I profili farmacocinetici di Humalog Mix25 sono rappresentativi delle singole proprietà farmacocinetiche dei due componenti. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Protamina solfato m-cresolo (1,76 mg/ml) Fenolo (0,80 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O

Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

La miscelazione di Humalog Mix25 con le altre insuline non è stata studiata. In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3Periodo di validità

Cartucce non usate

3 anni.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Cartucce non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna e la cartuccia non devono essere conservate con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La sospensione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 cartucce di Humalog Mix25 da 3 ml per penna da 3 ml. 10 cartucce di Humalog Mix25 da 3 ml per penna da 3 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

Le cartucce di Humalog Mix25 devono essere utilizzate con una penna con marchio CE come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

a)Istruzioni per la preparazione di una dose

Immediatamente prima dell’uso, le cartucce contenenti Humalog Mix25 devono essere ruotate 10 volte tra i palmi delle mani e capovolte di 180° per 10 volte per riportare l’insulina in sospensione fino a che essa appare uniformemente torbida o lattescente. Se ciò non accade, ripetere il suddetto procedimento fino a che i componenti risultino essere miscelati. Le cartucce sono provviste di una

piccola biglia di vetro che agevola il mescolamento. Non agitare con forza, poiché tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose.

Le cartucce devono essere esaminate frequentemente e non devono essere utilizzate se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti della cartuccia, che conferiscono ad essa un aspetto ghiacciato.

Le cartucce contenenti Humalog Mix25 non sono state progettate per consentire una miscelazione con altre insuline al loro interno, né per essere riempite dopo l’uso.

Di seguito vengono riportate le indicazioni generali. Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell'ago e la somministrazione dell’insulina, si consiglia di seguire le istruzioni del produttore del dispositivo a penna per iniezione.

b)Istruzioni per l’iniezione di una dose

1.Lavarsi le mani.

2.Scegliere la sede cutanea ove praticare l'iniezione.

3.Disinfettare la cute seguendo le istruzioni ricevute.

4.Togliere il cappuccio di protezione dell'ago.

5.Stabilizzare la cute spianandola o sollevando con un pizzico un'ampia superficie cutanea. Inserire quindi l'ago.

6.Premere lo stantuffo.

7.Estrarre l'ago dalla cute e praticare sul punto di iniezione una leggera pressione per alcuni secondi. Non strofinare l’area.

8.Rimuovere l’ago utilizzando il relativo cappuccio di protezione e gettarlo via in un luogo sicuro.

9.La sede di iniezione deve essere ruotata in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/008

5 cartucce di Humalog Mix25 da 3 ml per penna da 3 ml

EU/1/96/007/024

10 cartucce di Humalog Mix25 da 3 ml per penna da 3 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog Mix50 100 unità/ml sospensione iniettabile in cartuccia.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog Mix50 è una sospensione bianca, sterile.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Humalog Mix50 è costituito da un 50% di soluzione di insulina lispro e da un 50% di sospensione di insulina lispro protamina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Humalog Mix50 è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog Mix50 può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog Mix50 può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog Mix50 deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog Mix50 deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog Mix50 per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix50, si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di Humalog. Questo fa si che Humalog Mix50 possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione della sospensione insulina lispro protamina (BASAL), costituente di Humalog Mix50, è simile a quella dell’insulina isofano.

La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog

Mix50 dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In nessun caso Humalog Mix50 deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L’impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall’impiego di insulina regolare.

Uso di Humalog Mix50 in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog Mix50. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (ad esempio l’acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

La miscelazione di Humalog Mix50 con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog Mix50 (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l’opportunità di porsi alla guida.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC: A10AD04.

Humalog Mix50 è una sospensione premiscelata costituita da insulina lispro (analogo dell’insulina umana ad azione rapida) e da una sospensione di insulina lispro protamina (analogo dell’insulina umana ad azione intermedia).

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre, l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix50 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di insulina lispro. Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano. I profili farmacodinamici di Humalog Mix50 e BASAL sono illustrati nella figura qui sotto.

Humalog Mix50

Humalog Basal

Attività ipoglicemica

Tempo, ore

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. I profili farmacocinetici della sospensione insulina lispro protamina sono consistenti con quelli di un’insulina ad azione intermedia come la I. I profili farmacocinetici di Humalog Mix50 sono rappresentativi delle singole

proprietà farmacocinetiche dei due componenti. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Protamina solfato m-cresolo (2,20 mg/ml) Fenolo (1,00 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

La miscelazione di Humalog Mix50 con le altre insuline non è stata studiata. In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3Periodo di validità

Cartucce non usate

3 anni.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Cartucce non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna e la cartuccia non devono essere conservate con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La sospensione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 cartucce di Humalog Mix50 da 3 ml per penna da 3 ml. 10 cartucce di Humalog Mix50 da 3 ml per penna da 3 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

Le cartucce di Humalog Mix50 devono essere utilizzate con una penna con marchio CE come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

a)Istruzioni per la preparazione di una dose

Immediatamente prima dell’uso, le cartucce contenenti Humalog Mix50 devono essere ruotate 10 volte tra i palmi delle mani e capovolte di 180° per 10 volte per riportare l’insulina in sospensione fino a che essa appare uniformemente torbida o lattescente. Se ciò non accade, ripetere il suddetto procedimento fino a che i componenti risultino essere miscelati. Le cartucce sono provviste di una piccola biglia di vetro che agevola il mescolamento. Non agitare con forza, poiché tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose.

Le cartucce devono essere esaminate frequentemente e non devono essere utilizzate se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti della cartuccia, che conferiscono ad essa un aspetto ghiacciato.

Le cartucce contenenti Humalog Mix50 non sono state progettate per consentire una miscelazione con altre insuline al loro interno, né per essere riempite dopo l’uso.

Di seguito vengono riportate le indicazioni generali. Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell'ago e la somministrazione dell’insulina, si consiglia di seguire le istruzioni del produttore del dispositivo a penna per iniezione.

b) Istruzioni per l’iniezione di una dose

1.Lavarsi le mani.

2.Scegliere la sede cutanea ove praticare l'iniezione.

3.Disinfettare la cute seguendo le istruzioni ricevute.

4.Togliere il cappuccio di protezione dell'ago.

5.Stabilizzare la cute spianandola o sollevando con un pizzico un'ampia superficie cutanea. Inserire quindi l'ago.

6.Premere lo stantuffo.

7.Estrarre l'ago dalla cute e praticare sul punto di iniezione una leggera pressione per alcuni secondi. Non strofinare l’area.

8.Rimuovere l’ago utilizzando il relativo cappuccio di protezione e gettarlo via in un luogo sicuro.

9.La sede di iniezione deve essere ruotata in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/006

5 cartucce di Humalog Mix50 da 3 ml per penna da 3 ml

EU/1/96/007/025

10 cartucce di Humalog Mix50 da 3 ml per penna da 3 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog BASAL 100 unità/ml sospensione iniettabile in cartuccia.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog BASAL è una sospensione bianca, sterile.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Humalog BASAL è costituito da una sospensione di insulina lispro protamina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Humalog BASAL è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog BASAL può essere miscelato o somministrato insieme ad Humalog. Humalog BASAL deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog BASAL deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog BASAL per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano. La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog BASAL dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In nessun caso Humalog BASAL deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L’impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall’impiego di insulina regolare.

Uso di Humalog BASAL in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog BASAL. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (come ad esempio l’acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta-bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

La miscelazione di Humalog BASAL con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog BASAL (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l’opportunità di porsi alla guida.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per

disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’insulina umana ad azione intermedia. Codice ATC: A10AC04.

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Humalog BASAL ha un tempo di assorbimento prolungato, determinando una concentrazione massima di insulina circa 6 ore dopo la somministrazione. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio.

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Protamina solfato m-cresolo (1,76 mg/ml) Fenolo (0,80 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

La miscelazione di Humalog BASAL con le altre insuline non è stata studiata. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di Humalog.

6.3Periodo di validità

Cartucce non usate

2 anni.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

21 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Cartucce non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo l’introduzione della cartuccia nella penna

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna e la cartuccia non devono essere conservate con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La sospensione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 cartucce di Humalog BASAL da 3 ml per penna da 3 ml. 10 cartucce di Humalog BASAL da 3 ml per penna da 3 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato.

Le cartucce di Humalog BASAL devono essere utilizzate con una penna con marchio CE come raccomandato nelle informazioni fornite dal produttore del dispositivo.

a)Istruzioni per la preparazione di una dose

Immediatamente prima dell’uso, le cartucce contenenti Humalog BASAL devono essere ruotate 10 volte tra i palmi delle mani e capovolte di 180° per 10 volte per riportare l’insulina in sospensione fino a che essa appare uniformemente torbida o lattescente. Se ciò non accade, ripetere il suddetto procedimento fino a che i componenti risultino essere miscelati. Le cartucce sono provviste di una piccola biglia di vetro che agevola il mescolamento. Non agitare con forza, poiché tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose.

Le cartucce devono essere esaminate frequentemente e non devono essere utilizzate se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti della cartuccia, che conferiscono ad essa un aspetto ghiacciato.

Le cartucce contenenti Humalog BASAL non sono state progettate per consentire una miscelazione con altre insuline al loro interno, né per essere riempite dopo l’uso.

Di seguito vengono riportate le indicazioni generali. Per il caricamento della cartuccia, l’inserimento dell'ago e la somministrazione dell’insulina, si consiglia di seguire le istruzioni del produttore del dispositivo a penna per iniezione.

b) Istruzioni per l’iniezione di una dose

Lavarsi le mani.

2.Scegliere la sede cutanea ove praticare l'iniezione.

3.Disinfettare la cute seguendo le istruzioni ricevute.

4.Togliere il cappuccio di protezione dell'ago.

5.Stabilizzare la cute spianandola o sollevando con un pizzico un'ampia superficie cutanea. Inserire quindi l'ago.

6.Premere lo stantuffo.

7.Estrarre l'ago dalla cute e praticare sul punto di iniezione una leggera pressione per alcuni secondi. Non strofinare l’area.

8.Rimuovere l’ago utilizzando il relativo cappuccio di protezione e gettarlo via in un luogo sicuro.

9.La sede di iniezione deve essere ruotata in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

c)Miscelazione di insuline

Non miscelare l’insulina contenuta nei flaconcini con l’insulina contenuta nelle cartucce. Vedere paragrafo 6.2.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/010

5 cartucce di Humalog BASAL da 3 ml per penna da 3 ml

EU/1/96/007/029

10 cartucce di Humalog BASAL da 3 ml per penna da 3 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog 100 unità/ml KwikPen, soluzione iniettabile.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog KwikPen è una soluzione acquosa sterile, limpida ed incolore.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento di adulti e bambini con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio. Humalog KwikPen è indicato inoltre nella stabilizzazione iniziale del diabete mellito.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea o mediante infusione sottocutanea continua tramite pompa (vedere paragrafo 4.2) e, sebbene non sia raccomandato, può essere somministrato anche per iniezione intramuscolare. Se necessario Humalog può essere somministrato anche per via endovenosa, ad esempio per il controllo dei livelli di glicemia in corso di chetoacidosi, malattie acute, durante periodi intra o postoperatori.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog KwikPen per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Humalog KwikPen somministrato per via sottocutanea agisce più rapidamente e la durata d'azione è minore (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare. Questa rapida comparsa dell'attività fa sì che l’iniezione di Humalog (o, nel caso di somministrazione mediante infusione sottocutanea continua, il bolo di Humalog) possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Indipendentemente dalla sede d’iniezione permane una comparsa di attività più veloce rispetto

all’insulina umana solubile. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog KwikPen dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

Humalog può essere usato in associazione ad un’insulina ad azione prolungata o a sulfoniluree orali, secondo il parere del medico.

Impiego di Humalog in pompe di infusione per insulina

Solo alcune pompe per l’infusione di insulina con marchio CE possono essere usate per somministrare insulina lispro. Prima di somministrare l’insulina lispro devono essere lette attentamente le istruzioni fornite dal produttore per stabilire l’adeguatezza o meno per quella particolare pompa. Leggere e seguire le istruzioni che accompagnano la pompa per infusione. Usare il serbatoio e il catetere appropriati per la pompa. Il set per l'infusione (tubo e cannula) deve essere cambiato seguendo le istruzioni allegate al set di infusione. Nell’eventualità di un episodio di ipoglicemia, l’infusione deve essere interrotta fino a che l’episodio non sia risolto. Se si verificano ripetuti o gravi episodi di riduzione dei livelli di glicemia, informarne il medico e considerare la necessità di ridurre o interrompere l’infusione di insulina. Un malfunzionamento della pompa od un’ostruzione del set di infusione può dare luogo ad un rapido rialzo dei livelli di glicemia. Se si sospetta un’interruzione nel flusso di insulina, seguire le istruzioni riportate nella documentazione che accompagna il prodotto e, se si ritiene opportuno, riferirlo al medico. Quando viene impiegato con una pompa per infusione di insulina, Humalog non deve essere miscelato con nessun’altra insulina.

Somministrazione endovenosa di insulina

L’iniezione endovenosa di insulina lispro deve essere effettuata seguendo la normale pratica clinica per le somministrazioni endovenose, per esempio mediante bolo endovenoso o tramite un dispositivo per infusione. E’ richiesto un frequente monitoraggio dei livelli di glicemia.

I dispositivi per infusione con concentrazioni di insulina lispro da 0,1 unità/ml a 1,0 unità/ml in soluzioni di sodio cloruro allo 0,9% o di destrosio al 5% sono stabili a temperatura ambiente per 48 ore. Si raccomanda di regolare il dispositivo prima di iniziare l’infusione al paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio. Per le insuline ad azione rapida, qualsiasi paziente in trattamento anche con insulina basale deve ottimizzare il dosaggio di entrambe le insuline per ottenere un controllo del glucosio durante l’intera giornata, in particolare di notte e a digiuno.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L'impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia. Una conseguenza della farmacodinamica degli analoghi dell’insulina ad azione rapida è che, se si verifica ipoglicemia, questa può avvenire più precocemente dopo l’iniezione rispetto all’insulina umana solubile.

Humalog deve essere usato nei bambini preferibilmente all'insulina solubile solo quando una rapida azione dell'insulina potrebbe essere di beneficio. Ad esempio, per quanto concerne i tempi di somministrazione rispetto ai pasti.

Uso di Humalog in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per la contemporanea somministrazione di prodotti medicinali con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo, i beta2-agonisti (come ritodrina, salbutamolo, terbutalina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di prodotti medicinali con attività ipoglicemizzante come gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (come ad esempio l'acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog KwikPen (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente.

Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze l’opportunità di porsi alla guida deve essere valutata.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come conseguenza di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’insulina umana ad azione rapida. Codice ATC: A10AB04

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Insulina lispro agisce più rapidamente ed ha una durata d'azione più breve (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare.

Studi clinici con l’insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all’uso di insulina umana solubile.

Come accade con tutte le preparazioni di insulina, l'andamento temporale dell'azione di insulina lispro può variare da un individuo all'altro o, in tempi diversi, nello stesso individuo e dipende dalla dose, dalla sede di iniezione, dal flusso ematico, dalla temperatura corporea e dall'attività fisica. Il profilo tipico di attività (curva di utilizzazione del glucosio) successivo alla iniezione sottocutanea viene illustrato qui sotto.

 

 

 

 

 

 

Insulina lispro

Attività

 

 

 

 

 

Humulin R

 

 

 

 

 

 

ipoglicemica

 

 

 

 

 

 

tempo (ore)

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

Studi clinici sono stati effettuati in bambini (61 pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni) e in bambini ed adolescenti (481 pazienti di età compresa tra 9 e 19 anni), confrontando l’insulina lispro con l’insulina umana solubile. Il profilo farmacodinamico dell’insulina lispro nei bambini è simile a quello osservato negli adulti.

Il trattamento con insulina lispro somministrata mediante pompe per infusione sottocutanea ha dimostrato di produrre livelli di emoglobina glicosilata più bassi rispetto all’insulina solubile. In uno studio crossover in doppio cieco, la riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata dopo 12 settimane di trattamento è stata di 0,37 punti percentuali con insulina lispro rispetto a 0,03 punti percentuali con insulina solubile (p=0,004).

Studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2, trattati con sulfoniluree alle massime dosi, hanno mostrato che l’aggiunta di insulina lispro riduce in modo significativo la HbA1c rispetto all’uso di sulfonilurea da sola. La riduzione dell’HbA1c dovrebbe essere attesa anche con altri prodotti insulinici, come l’insulina solubile o isofano.

Studi clinici con insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato un numero ridotto di episodi di ipoglicemia notturna rispetto all’uso di insulina umana solubile. In alcuni studi la riduzione dell’ipoglicemia notturna si è associata ad un aumento degli episodi di ipoglicemia durante il giorno.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. Nella valutazione del

significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

m-cresolo (3,15 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico.7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

I preparati di Humalog non devono essere miscelati con insuline di altri produttori o con preparati di insulina animale.

6.3Periodo di validità

Penne preriempite non usate

3 anni.

Dopo il primo uso

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Penne preriempite non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo il primo uso

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna preriempita non deve essere conservata con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La soluzione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in butile o alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Può essere usato dimeticone od emulsione di silicone per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia. Le cartucce da 3 ml sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione, chiamato “KwikPen”. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 penne Humalog 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

2 x 5 penne Humalog 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

Controllare Humalog soluzione.

Il prodotto deve essere limpido e incolore. Non usare Humalog se appare torbido, addensato, leggermente colorato o se sono visibili particelle solide.

a) Manipolazione della penna preriempita

Prima di usare la penna KwikPen deve essere letto attentamente il manuale di istruzioni per l’uso accluso al foglio illustrativo. La penna KwikPen deve essere usata come raccomandato nel manuale di istruzioni per l’uso.

b) Miscelazione di insuline

Non miscelare l’insulina contenuta nei flaconcini con l’insulina contenuta nelle cartucce. Vedere paragrafo 6.2.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/031

5 penne Humalog 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

EU/1/96/007/032

2 x 5 penne Humalog 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog Mix25 100 unità/ml KwikPen, sospensione iniettabile.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog Mix25 è una sospensione bianca, sterile.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Humalog Mix25 è costituito da un 25% di soluzione di insulina lispro e da un 75% di sospensione di insulina lispro protamina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Humalog Mix25 è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog Mix25 può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog Mix25 può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog Mix25 deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog Mix25 per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25, si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di Humalog. Questo fa si che Humalog Mix25 possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione della sospensione insulina lispro protamina (BASAL), costituente di Humalog Mix25, è simile a quella dell’insulina isofano.

La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog Mix25 dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In nessun caso Humalog Mix25 deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L’impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall’impiego di insulina regolare.

Uso di Humalog Mix25 in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog Mix25. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione dipatologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (ad esempio l’acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

La miscelazione di Humalog Mix25 con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog Mix25 KwikPen (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l’opportunità di porsi alla guida.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici L'ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Humalog Mix25 è una sospensione premiscelata costituita da insulina lispro (analogo dell’insulina umana ad azione rapida) e da una sospensione di insulina lispro protamina (analogo dell’insulina umana ad azione intermedia).

Codice ATC: A10AD04.

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre, l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix25 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di insulina lispro. Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano.

Studi clinici con Humalog Mix25 in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all’uso di Humulin 30/70. In un solo studio clinico ci fu un lieve aumento (0,38 mmol/l) dei livelli di glucosio nel sangue di notte (alle ore 3).

I profili farmacodinamici di Humalog Mix25 e BASAL sono illustrati nella figura qui sotto.

Humalog Mix25

Humalog Basal

Attività ipoglicemica

Tempo, ore

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

In due studi clinici crossover in aperto della durata di 8 mesi, pazienti affetti da diabete di tipo 2, mai trattati con insulina o già in trattamento giornalmente con una o due iniezioni di insulina, sono stati sottoposti per 4 mesi a trattamento con Humalog Mix25 (due volte al giorno associato a metformina) e insulina glargine (una volta al giorno associata a metformina) in una sequenza randomizzata. La tabella sottostante riporta le informazioni in dettaglio.

 

Pazienti non pretrattati con

Pazienti pretrattati con

 

insulina

insulina

 

n = 78

n = 97

Dose totale media giornaliera di insulina

0,63 unità/kg

0,42 unità/kg

all’endpoint

 

 

Riduzione dell’emoglobina A1c1

1,30%

1,00%

 

(valore basale medio = 8,7%)

(valore basale medio = 8,5%)

Riduzione della media delle glicemie

3,46 mM

2,48 mM

combinate a due ore dal pasto della

 

 

mattina e della sera

 

 

Riduzione della glicemia media a

0,55 mM

0,65 mM

digiuno1

 

 

Incidenza dell’ipoglicemia all’endpoint

25%

25%

Incremento del peso corporeo2

2,33 kg

0,96 kg

1dall’inizio al termine del trattamento con Humalog Mix25

2in pazienti che sono stati randomizzati a ricevere Humalog Mix25 durante il primo periodo di

crossover

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. I profili farmacocinetici della sospensione insulina lispro protamina sono consistenti con quelli di un’insulina ad azione intermedia come la I.

I profili farmacocinetici di Humalog Mix25 sono rappresentativi delle singole proprietà farmacocinetiche dei due componenti. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Protamina solfato m-cresolo (1,76 mg/ml) Fenolo (0,80 mg/ml)

Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

La miscelazione di Humalog Mix25 con le altre insuline non è stata studiata. In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3Periodo di validità

Penne preriempite non usate

3 anni.

Dopo il primo uso

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Penne preriempite non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo il primo uso

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna preriempita non deve essere conservata con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La sospensione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia. Le cartucce da 3 ml sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione chiamato “KwikPen”. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 penne Humalog Mix25 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

2 x 5 penne Humalog Mix25 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione dipatologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

Immediatamente prima dell’uso, la penna KwikPen deve essere ruotata 10 volte tra i palmi delle mani e capovolta di 180° per 10 volte per risospenderne il contenuto fino a che l’insulina non appare uniformemente torbida o lattescente. Se ciò non accade, ripetere il suddetto procedimento fino a che i componenti risultino essere miscelati. Le cartucce sono provviste di una piccola biglia di vetro che

agevola il mescolamento. Non agitare con forza, poiché tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose.

Le cartucce devono essere esaminate frequentemente e non devono essere utilizzate se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti della cartuccia, che conferiscono ad essa un aspetto ghiacciato.

Manipolazione della penna preriempita

Prima di usare la penna KwikPen deve essere letto attentamente il manuale di istruzioni per l’uso accluso al foglio illustrativo. La penna KwikPen deve essere usata come raccomandato nel manuale di istruzioni per l’uso.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/033

5 penne Humalog Mix25 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

EU/1/96/007/034

2 x 5 penne Humalog Mix25 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog Mix50 100 unità/ml KwikPen, sospensione iniettabile.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog Mix50 è una sospensione bianca, sterile.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Humalog Mix50 è costituito da un 50% di soluzione di insulina lispro e da un 50% di sospensione di insulina lispro protamina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Humalog Mix50 è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog Mix50 può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario, Humalog Mix50 può essere somministrato anche subito dopo i pasti. Humalog Mix50 deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog Mix50 deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog Mix50 per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix50, si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di Humalog. Questo fa si che Humalog Mix50 possa essere somministrato molto vicino ai pasti. La durata di azione della sospensione insulina lispro protamina (BASAL), costituente di Humalog Mix50, è simile a quella dell’insulina isofano.

La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog Mix50 dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In nessun caso Humalog Mix50 deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L’impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall’impiego di insulina regolare.

Uso di Humalog Mix50 in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog Mix50. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione dipatologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (ad esempio l’acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

La miscelazione di Humalog Mix50 con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog Mix50 KwikPen (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l’opportunità di porsi alla guida.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici L'ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Humalog Mix50 è una sospensione premiscelata costituita da insulina lispro (analogo dell’insulina umana ad azione rapida) e da una sospensione di insulina lispro protamina (analogo dell’insulina umana ad azione intermedia).

Codice ATC: A10AD04.

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre, l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Dopo somministrazione sottocutanea di Humalog Mix50 si verifica un rapido inizio ed un picco precoce di attività di insulina lispro. Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano. I profili farmacodinamici di Humalog Mix50 e BASAL sono illustrati nella figura qui sotto.

Humalog Mix50

Humalog Basal

Attività ipoglicemica

Tempo, ore

Il grafico sopra riportato raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline sul metabolismo del glucosio.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. I profili farmacocinetici della sospensione insulina lispro protamina sono consistenti con quelli di un’insulina ad azione intermedia come la I.

I profili farmacocinetici di Humalog Mix50 sono rappresentativi delle singole proprietà farmacocinetiche dei due componenti. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Protamina solfato m-cresolo (2,20 mg/ml) Fenolo (1,00 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

La miscelazione di Humalog Mix50 con le altre insuline non è stata studiata. In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3Periodo di validità

Penne preriempite non usate

3 anni.

Dopo il primo uso

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Penne preriempite non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo il primo uso

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna preriempita non deve essere conservata con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La sospensione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia. Le cartucce da 3 ml sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione, chiamato “KwikPen”. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

E’possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 penne Humalog Mix50 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

2 x 5 penne Humalog Mix50 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione dipatologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

Immediatamente prima dell’uso, la penna KwikPen deve essere ruotata 10 volte tra i palmi delle mani e capovolta di 180° per 10 volte per risospenderne il contenuto fino a che l’insulina non appare uniformemente torbida o lattescente. Se ciò non accade, ripetere il suddetto procedimento fino a che i componenti risultino essere miscelati. Le cartucce sono provviste di una piccola biglia di vetro che agevola il mescolamento. Non agitare con forza, poiché tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose.

Le cartucce devono essere esaminate frequentemente e non devono essere utilizzate se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti della cartuccia, che conferiscono ad essa un aspetto ghiacciato.

Manipolazione della penna preriempita

Prima di usare la penna KwikPen deve essere letto attentamente il manuale di istruzioni per l’uso accluso al foglio illustrativo. La penna KwikPen deve essere usata come raccomandato nel manuale di istruzioni per l’uso.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/035

5 penne Humalog Mix50 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

EU/1/96/007/036

2 x 5 penne Humalog Mix50 100 unità/ml KwikPen da 3 ml

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog BASAL 100 unità/ml KwikPen, sospensione iniettabile

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Humalog BASAL è una sospensione bianca, sterile.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 100 unità (equivalenti a 3,5 mg) di insulina lispro (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli). Ogni confezione contiene 3 ml equivalenti a 300 unità di insulina lispro.

Humalog BASAL è costituito da una sospensione di insulina lispro protamina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Humalog BASAL è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog BASAL può essere somministrato insieme ad Humalog. Humalog BASAL deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. In nessun caso Humalog BASAL deve essere somministrato per via endovenosa.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome. La sede di iniezione deve essere ruotata, in modo tale che la stessa sede venga ad essere interessata all'incirca una volta al mese.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog BASAL per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano. La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente in diversi individui o, nello stesso individuo, in diverse occasioni. Come con tutti i preparati insulinici, la durata d'azione di Humalog BASAL dipende da diversi fattori come dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità all'insulina lispro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In nessun caso Humalog BASAL deve essere somministrato per via endovenosa.

Il trasferimento di un paziente in terapia insulinica ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio.

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di farmaci come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'evento erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L’impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Il fabbisogno di insulina può diminuire in presenza di insufficienza renale. Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con insufficienza epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di insulina lispro ai bambini di età inferiore ai 12 anni deve essere presa in considerazione solo in caso sia atteso un beneficio superiore a quello derivante dall’impiego di insulina regolare.

Uso di Humalog BASAL in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog BASAL. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per effetto della contemporanea somministrazione di sostanze con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo ed i beta2-agonisti (così come salbutamolo, terbutalina, ritodrina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di sostanze con attività ipoglicemizzante come, ad esempio, gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (ad esempio l’acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

La miscelazione di Humalog BASAL con altre insuline non è stata studiata.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri farmaci in aggiunta ad Humalog BASAL 100 unità/ml KwikPen (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze deve essere valutata l’opportunità di porsi alla guida.

4.8Effetti indesiderati

L'ipoglicemia è il più frequente effetto indesiderato conseguente alla terapia insulinica cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

L’allergia locale nei pazienti è comune (da 1/100 a <1/10). Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per

disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione. L'allergia sistemica che è rara (da 1/10.000 a <1/1.000), ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune (da 1/1.000 a <1/100).

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come risultato di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’insulina umana ad azione intermedia. Codice ATC: A10AC04.

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre, l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Dopo un periodo di circa 15 ore dalla sua somministrazione, Humalog BASAL ha un profilo di attività che è molto simile a quello dell’insulina isofano.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente funzionalità renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, risultarono mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Humalog BASAL ha un tempo di assorbimento prolungato, determinando una concentrazione massima di insulina circa 6 ore dopo la somministrazione. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio.

Nei pazienti con insufficienza renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile furono sostanzialmente mantenute e dimostrarono di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acuta, a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Protamina solfato m-cresolo (1,76 mg/ml) Fenolo (0,80 mg/ml) Glicerolo

Sodio fosfato bibasico 7H2O Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido possono essere usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8.

6.2Incompatibilità

La miscelazione di Humalog BASAL con le altre insuline non è stata studiata. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di Humalog.

6.3Periodo di validità

Penne preriempite non usate

2 anni.

Dopo il primo uso

21 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Penne preriempite non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo il primo uso

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare. La penna preriempita non deve essere conservata con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

La sospensione è contenuta in cartucce di vetro flint tipo I, sigillate con chiusure a disco in alobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Dimeticone od emulsione di silicone possono essere stati impiegati per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia. Le cartucce da 3 ml sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione, chiamato “KwikPen”. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 penne Humalog BASAL 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

2 x 5 penne Humalog BASAL 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

Immediatamente prima dell’uso, la penna KwikPen deve essere ruotata 10 volte tra i palmi delle mani e capovolta di 180° per 10 volte per risospenderne il contenuto fino a che l’insulina non appare uniformemente torbida o lattescente. Se ciò non accade, ripetere il suddetto procedimento fino a che i componenti risultino essere miscelati. Le cartucce sono provviste di una piccola biglia di vetro che agevola il mescolamento. Non agitare con forza, poiché tale manovra può causare la formazione di schiuma che può compromettere la corretta misurazione della dose.

Le cartucce devono essere esaminate frequentemente e non devono essere utilizzate se si osservano residui galleggianti o particelle bianche aderenti al fondo o alle pareti della cartuccia, che conferiscono ad essa un aspetto ghiacciato.

Manipolazione della penna preriempita

Prima di usare la penna KwikPen deve essere letto attentamente il manuale di istruzioni per l’uso accluso al foglio illustrativo. La penna KwikPen deve essere usata come raccomandato nel manuale di istruzioni per l’uso.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/037

5 penne Humalog BASAL 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

EU/1/96/007/038

2 x 5 penne Humalog BASAL 100 unità/ml KwikPen da 3 ml.

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Humalog 200 unità/ml, soluzione iniettabile in penna preriempita.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un ml di soluzione contiene 200 unità (equivalenti a 6,9 mg) di insulina lispro*. Ogni penna contiene 600 unità di insulina lispro in 3 ml di soluzione.

* originato da tecnologia del DNA ricombinante prodotto in E. coli Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile. KwikPen.

Soluzione chiara, senza colore, acquosa.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento di adulti con diabete mellito che richiedono insulina per il mantenimento dell'omeostasi normale del glucosio. Humalog 200 unità/ml KwikPen è indicato inoltre nella stabilizzazione iniziale del diabete mellito.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il dosaggio deve essere determinato dal medico secondo le necessità del paziente.

Humalog può essere somministrato subito prima dei pasti. Se necessario Humalog può essere somministrato anche subito dopo i pasti.

Humalog somministrato per via sottocutanea agisce più rapidamente e la durata d'azione è minore (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare. Questa rapida comparsa dell'attività fa sì che l’iniezione di Humalog possa essere somministrata molto vicino ai pasti. La durata di azione di qualsiasi insulina può variare notevolmente da un individuo ad un altro o, nello stesso individuo, in tempi diversi. Indipendentemente dalla sede d’iniezione permane una comparsa di attività più veloce rispetto all’insulina umana solubile. La durata d'azione di Humalog dipende dalla dose, sito di iniezione, flusso ematico, temperatura corporea ed attività fisica del paziente.

Humalog può essere usato in associazione ad un’insulina ad azione prolungata o a sulfoniluree orali, secondo il parere del medico.

Humalog 100 unità/ml KwikPen e Humalog 200 unità/ml KwikPen

Humalog KwikPen è disponibile in 2 concentrazioni. Per ambedue, la dose necessaria è misurata in unità. Ambedue le penne preriempite, Humalog 100 unità/ml KwikPen e Humalog 200 unità/ml KwikPen erogano da 1 a 60 unità in dosi di 1 unità per singola iniezione. Il numero di unità è mostrato nella finestrella della dose della penna indipendentemente dalla concentrazione e nessuna conversione del dosaggio deve essere fatta quando si trasferisce un paziente ad una nuova concentrazione. Humalog 200 unità/ml KwikPen deve essere riservata al trattamento di pazienti con diabete che richiedono dosi giornaliere superiori alle 20 unità di insulina ad azione rapida. La soluzione di insulina

lispro contenente 200 unità/ml non deve essere prelevata dalla penna preriempita (la KwikPen) o mescolata con ogni altro tipo di insulina (vedere il paragrafo 4.4 ed il paragrafo 6.2).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Il fabbisogno di insulina può diminuire nei pazienti con compromissione epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del diminuito catabolismo dell’insulina; comunque, nei pazienti con compromissione epatica cronica, un aumento nella resistenza all’insulina può portare ad un incremento del fabbisogno insulinico.

Metodo di somministrazione

Humalog soluzione iniettabile deve essere somministrato per via sottocutanea.

L'iniezione sottocutanea deve essere effettuata nella parte alta delle braccia, delle cosce, delle natiche o dell'addome.Si deve alternare a rotazione la sede di iniezione, in modo tale che la stessa sede non venga usata con una frequenza maggiore di una volta al mese circa.

Nell’effettuare l’iniezione di Humalog per via sottocutanea è necessario assicurarsi che l’ago non penetri in un vaso sanguigno. Dopo l’iniezione, la sede cutanea non deve essere massaggiata. I pazienti devono essere istruiti ad usare le tecniche d’iniezione appropriate.

Non usare Humalog 200 unità/ml KwikPen soluzione iniettabile in una pompa per l’infusione d’insulina.

Non usare Humalog 200 unità/ml KwikPen soluzione iniettabile per via endovenosa.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipoglicemia.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Trasferimento di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina.

Il trasferimento di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo (regolare, isofano, lenta, ecc.), specie (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto all'insulina di origine animale) possono dare esito alla necessità di cambiare il dosaggio. Per le insuline ad azione rapida, qualsiasi paziente in trattamento anche con insulina basale deve ottimizzare il dosaggio di entrambe le insuline per ottenere un controllo del glucosio durante l’intera giornata, in particolare di notte e a digiuno.

Ipoglicemia e iperglicemia

Condizioni che possono determinare i sintomi premonitori dell’ipoglicemia differenti o meno evidenti comprendono la lunga durata del diabete, l’intensificazione della terapia insulinica, la neuropatia diabetica o l’uso di medicinali come i beta-bloccanti.

Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo il trasferimento da insulina di origine animale ad insulina umana, hanno riferito che i sintomi premonitori dell'ipoglicemia erano meno evidenti o differenti da quelli riscontrati durante il trattamento con l'insulina precedentemente utilizzata. Reazioni ipo- ed iperglicemiche non controllate possono causare perdita di conoscenza, coma o morte.

L'impiego di dosaggi inadeguati o la sospensione del trattamento, specie nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, può portare ad iperglicemia o a chetoacidosi diabetica, due condizioni potenzialmente letali.

Fabbisogno d’insulina e aggiustamento del dosaggio

Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o disturbi emotivi.

Un aggiustamento del dosaggio dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa la sua attività fisica o cambia la sua dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia. Una conseguenza della farmacodinamica degli analoghi dell’insulina ad azione rapida è che, se si verifica ipoglicemia, questa può avvenire più precocemente dopo l’iniezione rispetto all’insulina umana solubile.

Uso di Humalog in associazione a pioglitazone

Quando il pioglitazone è stato usato in associazione ad insulina, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto presente nel caso in cui venga preso in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Humalog. Se viene usata questa associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento del peso corporeo ed edema. Se si verifica un qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci, il pioglitazone deve essere interrotto.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

Evitare errori terapeutici quando si usa insulina lispro (200 unità/ml) in penne preriempite

La soluzione iniettabile di insulina lispro contenente 200 nità/ml non deve essere trasferita dalla penna preriempita KwikPen ad una siringa. La scala graduata sulla siringa per insulina non indicherà la dose corretta. Il risultante sovradosaggio può causare grave ipoglicemia. La soluzione iniettabile di insulina lispro che contiene 200 unità/ml non deve essere trasferita dalla KwikPen a un qualsiasi altro dispositivo di somministrazione di insulina, incluse le pompe per infusione di insulina.

I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l’etichetta prima di ogni iniezione per evitare eventuali miscelazioni tra le due differenti concentrazioni di Humalog come di altri prodotti contenenti insulina.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, in altre parole è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il fabbisogno di insulina può aumentare per la contemporanea somministrazione di medicinali con attività iperglicemizzante come i contraccettivi orali, i corticosteroidi o durante terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, il danazolo, i beta2-agonisti (come ritodrina, salbutamolo, terbutalina).

Il fabbisogno di insulina può diminuire per la contemporanea somministrazione di medicinali con attività ipoglicemizzante come gli ipoglicemizzanti orali, i salicilati (come ad esempio l'acido acetilsalicilico), gli antibiotici sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), alcuni inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (captopril, enalapril), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, i beta- bloccanti, l’octreotide o l’alcool.

Il paziente deve avvertire il medico curante se utilizza altri medicinali in aggiunta ad Humalog 200 unità/ml KwikPen (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati su un numero ampio di donne in gravidanza esposte al farmaco non mostrano alcun effetto avverso dell’insulina lispro sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato.

Durante la gravidanza, è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina, sia quelle affette da diabete gestazionale che quelle con diabete mellito insulino-dipendente. Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio, così come dello stato di salute generale, è un requisito essenziale nelle donne incinta che hanno il diabete.

Allattamento al seno

Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e/o della dieta.

Fertilità

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo od utilizzare macchinari).

I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze l’opportunità di porsi alla guida deve essere valutata.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L'ipoglicemia è la più frequente reazione avversa conseguente alla terapia con insulina lispro cui il paziente diabetico può andare incontro. L'ipoglicemia grave può condurre ad una perdita di conoscenza e, in casi estremi, a morte. Non è riportata nessuna frequenza specifica per l’ipoglicemia, poiché l’ipoglicemia è il risultato sia della dose di insulina che di altri fattori, come ad esempio il regime dietetico e l’attività fisica del paziente.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse correlate provenienti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e in base all'incidenza decrescente (molto comune: ≥1/10; comune: da ≥1/100 a <1/10; non comune: da ≥1/1.000 a <1/100; raro: da ≥1/10.000 a <1/1.000; molto raro: <1/10.000).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Sistemi e Organi

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazioni allergiche

 

X

 

 

 

locali

 

 

 

 

 

Reazioni allergiche

 

 

 

X

 

sistemiche

 

 

 

 

 

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

 

 

Lipodistrofia

 

 

X

 

 

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Allergia locale

L’allergia locale nei pazienti è comune. Arrossamento, edema e prurito possono manifestarsi nella sede dell'iniezione di insulina. Queste manifestazioni scompaiono generalmente dopo alcuni giorni o dopo qualche settimana. In certi casi, tali manifestazioni possono essere imputabili a fattori diversi dall'insulina, come sostanze irritanti presenti nel prodotto usato per disinfettare la cute o ad una tecnica non corretta di esecuzione dell'iniezione.

Allergia sistemica

L'allergia sistemica che è rara, ma potenzialmente più grave, è una allergia generalizzata all'insulina. Essa può causare un'eruzione cutanea in tutto il corpo, dispnea, respiro superficiale, diminuzione della pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata possono mettere in pericolo la vita del paziente.

Lipodistrofia

La lipodistrofia nel luogo dove viene effettuata l’iniezione non è comune.

Edema

Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando un precedente scarso controllo metabolico è stato migliorato da una intensificata terapia insulinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Per l’insulina non si ha una definizione appropriata per il sovradosaggio, poichè le concentrazioni sieriche del glucosio sono il risultato di interazioni complesse tra i livelli di insulinemia, la disponibilità di glucosio ed altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi come conseguenza di un eccesso dell’attività insulinica in relazione all'apporto alimentare e al dispendio energetico.

L'ipoglicemia può associarsi a stanchezza, confusione, palpitazioni, cefalea, sudorazione fredda e vomito.

Gli episodi di ipoglicemia lieve rispondono alla somministrazione per via orale di glucosio, zucchero o prodotti zuccherati.

La correzione dell'ipoglicemia di grado moderato può essere ottenuta con la somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone, seguita dall'assunzione di carboidrati per via orale non appena le condizioni del paziente lo consentano. I soggetti che non rispondono al glucagone devono ricevere una soluzione di glucosio per via endovenosa.

Se il paziente è in coma ipoglicemico, il glucagone deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Comunque, se il glucagone non è disponibile o se il paziente non risponde alla somministrazione di glucagone, devono essere somministrate soluzioni di glucosio per via endovenosa. Il paziente dovrà consumare un pasto non appena avrà ripreso conoscenza.

Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente guarigione clinica, può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e fare assumere molti carboidrati.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida. Codice ATC: A10AB04

La principale attività dell’insulina lispro è la regolazione del metabolismo glucidico.

Inoltre l'insulina esercita diverse attività anticataboliche ed anaboliche su differenti tessuti. Nel tessuto muscolare incrementa la sintesi del glicogeno, degli acidi grassi, del glicerolo, delle proteine e l'uptake degli aminoacidi, mentre riduce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, la chetogenesi, la lipolisi, il catabolismo proteico e l'output degli aminoacidi.

Insulina lispro ha un'azione rapida (inizio entro 15 minuti circa), e ciò permette la somministrazione più vicino ai pasti (entro 0-15 minuti) rispetto all'insulina regolare che deve essere somministrata 30- 45 minuti prima del pasto. Insulina lispro agisce più rapidamente ed ha una durata d'azione più breve (2-5 ore) rispetto all'insulina regolare.

Studi clinici con l’insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato una iperglicemia postprandiale ridotta rispetto all’uso di insulina umana solubile.

L'andamento temporale dell'azione di insulina lispro può variare da un individuo all'altro o, in tempi diversi, nello stesso individuo e dipende dalla dose, dalla sede di iniezione, dal flusso ematico, dalla temperatura corporea e dall'attività fisica. Il profilo tipico di attività successivo alla iniezione sottocutanea viene illustrato qui sotto.

Figura 1:

 

 

 

 

 

 

Insulina lispro

Attività

 

 

 

 

 

Humulin R

 

 

 

 

 

 

ipoglicemica

 

 

 

 

 

 

tempo (ore)

Il grafico sopra riportato (figura 1) raffigura la quantità di glucosio, in relazione al tempo, necessaria perché in un soggetto la concentrazione del glucosio nel sangue intero sia mantenuta intorno ai valori della glicemia a digiuno, ed è inoltre una rappresentazione dell'effetto, nel tempo, di queste insuline (100 unità/ml) sul metabolismo del glucosio.

Gli effetti farmacodinamici dell’insulina lispro 200 unità/ml soluzione iniettabile sono stati simili a quelli di insulina lispro 100 unità/ml soluzione iniettabile dopo somministrazione per via sottocutanea di una singola dose di 20 unità in soggetti sani come mostrato nel grafico sotto (figura 2).

 

 

 

Insulina lispro 200 unità/ml

 

 

Velocità

Insulina lispro 100 unità/ml

di

 

 

infusione

 

del

 

 

glucosio

 

(mg/min)

 

 

 

Tempo (ore)

Figura 2:

Media aritmetica della velocità d’infusione del glucosio rispetto al tempo dopo somministrazione sottocutanea di 20 unità di insulina lispro 200 unità/ml o insulina lispro 100 unità/ml

Studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2, trattati con sulfoniluree alle massime dosi, hanno mostrato che l’aggiunta di insulina lispro riduce in modo significativo la HbA1c rispetto all’uso di sulfonilurea da sola. La riduzione dell’HbA1c dovrebbe essere attesa anche con altri prodotti insulinici, come l’insulina solubile o isofano.

Studi clinici con insulina lispro in pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2 hanno dimostrato un numero ridotto di episodi di ipoglicemia notturna rispetto all’uso di insulina umana solubile. In alcuni studi, la riduzione dell’ipoglicemia notturna è stata associata ad un aumento degli episodi di ipoglicemia durante il giorno.

La risposta glucodinamica all’insulina lispro non è influenzata da un’insufficiente compromissione renale od epatica. Le differenze glucodinamiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile, valutate durante una procedura di clamp glicemico, sono state mantenute entro un’ampia variazione della funzionalità renale.

E’ stato dimostrato che in base alla molarità l’insulina lispro è equipotente all’insulina umana, ma il suo effetto è più rapido e di durata più breve.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di insulina lispro indica che il composto viene rapidamente assorbito e raggiunge i livelli massimi nel sangue da 30 a 70 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. Nella valutazione del significato clinico di queste cinetiche, sarà opportuno considerare le curve di utilizzazione del glucosio (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con compromissione renale, l’insulina lispro mantiene un assorbimento più rapido rispetto all’insulina umana solubile. Nei pazienti con diabete di tipo 2, entro un’ampia variazione della funzionalità renale, le differenze cinetiche tra l’insulina lispro e l’insulina umana solubile sono state sostanzialmente mantenute e hanno dimostrato di essere indipendenti dalla funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione epatica l’insulina lispro conserva un assorbimento ed una eliminazione più rapidi rispetto all’insulina umana solubile.

L’insulina lispro 200 unità/ml soluzione iniettabile è risultata bioequivalente all’insulina lispro

100 unità/ml soluzione iniettabile dopo somministrazione per via sottocutanea in soggetti sani di una singola dose di 20 unità. Anche il tempo per il raggiungimento della massima concentrazione è risultato simile tra le due formulazioni.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nei test in vitro, comprendenti il legame alle sedi dei recettori dell'insulina e gli effetti sulle cellule in sviluppo, insulina lispro ha avuto un comportamento molto vicino a quello dell'insulina umana. Gli studi dimostrano inoltre che la dissociazione di insulina lispro dai recettori insulinici è equivalente a quella dell’insulina umana. Studi sulla tossicologia acutaeffettuati a un mese e a dodici mesi non hanno dato risultati significativi in merito alla tossicità.

Negli studi condotti su animali, insulina lispro non ha causato compromissione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Metacresolo

Glicerolo

Trometamolo

Zinco ossido

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico e sodio idrossido (per aggiustare il pH)

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con nessun’altra insulina o qualsiasi altro medicinale.. La soluzione iniettabile non deve essere diluita.

6.3Periodo di validità

Penne preriempite non usate

3 anni.

Dopo il primo uso

28 giorni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Penne preriempite non usate

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non esporre ad un calore eccessivo o alla luce diretta del sole.

Dopo il primo utilizzo

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non conservare in frigorifero. La penna preriempita non deve essere conservata con l’ago inserito.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Cartucce di vetro tipo I, sigillate con chiusure a disco in clorobutile e testine a stantuffo e chiuse saldamente con ghiere di alluminio. Può essere usato dimeticone od emulsione di silicone per trattare il pistoncino della cartuccia e/o il vetro della cartuccia. Le cartucce da 3 ml, che contengono 600 unità di insulina lispro (200 unità/ml), sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione, chiamato “KwikPen”. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

1 penna preriempita da 3 ml

2 penne preriempite da 3 ml

5 penne preriempite da 3 ml

Confezioni multiple contenenti 10 (2 x 5) penne preriempite da 3 ml

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

La soluzione di Humalog deve essere limpida e incolore. Non usare Humalog se appare torbido, addensato, leggermente colorato o se sono visibili particelle solide.

Manipolazione della penna preriempita

Prima di usare la KwikPen deve essere letto attentamente il manuale di istruzioni per l’uso accluso al foglio illustrativo. La KwikPen deve essere usata come raccomandato nel manuale di istruzioni per l’uso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/007/039

EU/1/96/007/040

EU/1/96/007/041

EU/1/96/007/042

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 Aprile 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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