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Hycamtin (topotecan) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XX17

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoHycamtin
Codice ATCL01XX17
Principio Attivotopotecan
ProduttoreNovartis Europharm Limited

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

HYCAMTIN 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato), con un surdosaggio di riempimento del 10 %.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

Polvere da giallo chiaro a verdastro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:

pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.

pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).

Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.

Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l/die, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

Carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è 1 x 109/l, la conta delle piastrine non è 100 x 109/l e il tasso di emoglobina non è 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di

0,25 mg/m2/die, fino a 1,25 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die, se necessario).

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m2, sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.

Carcinoma della cervice uterina

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m2/die somministrata come infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m2/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia.

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente a meno che il valore della conta dei neutrofili non sia superiore o uguale a 1,5 x 109/l, la conta delle piastrine non sia superiore o uguale a 100 x 109/l e il valore di emoglobina non sia superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede o la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF)- o la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una neutropenia grave (conta dei neutrofili inferiore a 0,5 x 109/l) per sette o più giorni, o una neutropenia grave associata a febbre o infezione o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose nei cicli successivi deve essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/m2/die, (o ulteriormente ridotta fino a

0,45 mg/m2/die, se necessario).

Le dosi devono essere ridotte in modo simile se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 109/l.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Monoterapia (carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule)

Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m2/die per cinque giorni consecutivi.

Terapia in associazione (carcinoma della cervice uterina)

Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera

1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.

Popolazione pediatrica

L’esperienza nei bambini è limitata, pertanto non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di pazienti pediatrici con HYCAMTIN (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

4.3Controindicazioni

HYCAMTIN è controindicato nei pazienti che

abbiano un’anamnesi positiva per grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

stiano allattando (vedere paragrafo 4.6)

presentino già una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare mielosoppressione grave.

La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto HYCAMTIN, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con “performance status” scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare il “performance status” al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati, fino a raggiungere un “performance status” 3.

Non vi è esperienza sufficiente nell’uso di topotecan in pazienti con grave insufficienza della funzionalità renale (clearance della creatinina 20 ml/min) o con grave insufficienza della funzionalità epatica (bilirubina sierica 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non è consigliato in questi gruppi di pazienti.

In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino è somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilità.

Quando topotecan (0,75 mg/m2/die per cinque giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della Cmax (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilità

Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’effetto di topotecan sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di affaticamento e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e

631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.

Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo.

Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan. E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino.

I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), comprese segnalazioni isolate, e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere Patologie gastrointestinali), trombocitopenia, anemia, leucopenia

Comune: pancitopenia

Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), stipsi, dolore addominale1 e mucosite

1 E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia

Comune: prurito

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (che può essere grave)

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni Comune: sepsi2

2Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia, astenia, affaticamento Comune: malessere

Molto raro: stravaso ematico3

3Stravaso ematico è stato riportato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità compreso rash

Raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Patologie epatobiliari

Comune: iperbilirubinemia

L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso

performance status” (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.

Ematologici

Neutropenia: grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l), è stata osservata durante il primo ciclo nel 55 % dei pazienti e con durata ≥ sette giorni nel 20 % dei pazienti, e, globalmente, nel 77 % dei pazienti

(39 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di sette giorni nell’11 % dei cicli.

Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), l’11 % (4 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine inferiore a 25 x 109/l) nel 25% dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109/l) nel 25% dei pazienti (15 % dei cicli).

Il tempo mediano alla comparsa di una trombocitopenia grave è stato il Giorno 15 e la durata mediana è risultata essere di cinque giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: da moderata a grave (Hb 8,0 g/dl) nel 37 % dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli).

Non ematologici

Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (14 %). L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 4 %, 3 %, 2 %, e 1 %.

E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti.

Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25 % circa dei pazienti e di astenia nel 16 % circa dei pazienti. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 3 % e del 3 %.

Nel 30 % dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15% dei pazienti alopecia parziale.

Altri effetti gravi indesiderati, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %).

Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti rash, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nell’1,5 % dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici: codice ATC: L01XX17.

L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Carcinoma ovarico recidivante

In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95 % IC) è stata del 20,5 % (13 %, 28 %) e del 14 % (8 %, 20 %) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 0,6-1,0 ), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 0,6-1,3 ).

La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n = 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16 %. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6 – 11,6 settimane. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n = 186), la percentuale di risposta è stata del 10 %.

Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto all’importante tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.8).

Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Per i pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91 % ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3 % si è ritirato per eventi avversi.

Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante

Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p=0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95 % I.C.; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane (95 % I.C. 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule.

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con HYCAMTIN orale o HYCAMTIN per via endovenosa

 

Studio 065

Studio 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

 

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

orale

 

endovenoso

orale

 

endovenoso

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Mediana sopravvivenza

32,3

25,1

33,0

35,0

(settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Hazard ratio (95% IC)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Percentuali di risposte (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % IC)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

(15,3; 28,5)

Differenza nelle

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

percentuali di risposta

 

 

 

 

 

 

(95 % ICI)

 

 

 

 

 

 

Tempo mediano alla

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progressione (settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

 

(13,3; 18,9)

Hazard ratio (95% IC)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati

IC = intervallo di confidenza

In un altro studio randomizzato di fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa a ciclofosfamide, Adriamicina (doxorubicina) e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3 % per topotecan in confronto a 18,3 % per il gruppo CAV. Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e 12,3 settimane rispettivamente). La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente. L’hazard ratio per la sopravvivenza di topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95 % I.C.: 0,78 - 1,40).

La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n=480) nel carcinoma a piccole cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2 %. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95 % I.C.: 27,6; 33,4).

In una popolazione di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0 %.

Carcinoma della cervice uterina

In uno studio di fase III randomizzato, di confronto, condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n=147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n=146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati. Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p=0,033).

Tabella 2. Risultati dello studio GOG-0179

Popolazione ITT

 

Cisplatino

Cisplatino

 

50 mg/m2 d. 1

50 mg/m2 d. 1 +

 

q21 d.

Topotecan

 

 

0,75 mg/m2 dx3

 

 

q21

Sopravvivenza (mesi)

(n= 146)

(n = 147)

Mediana (95 % I.C.)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Hazard ratio (95 % I.C.)

0,76 (0,59; 0,98)

Log rank p-value

 

0,033

 

 

 

Pazienti senza precedente Chemioradioterapia con Cisplatino

 

Cisplatino

Topotecan/Cisplatino

Sopravvivenza (mesi)

(n= 46)

(n = 44)

Mediana (95 % I.C.)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Hazard ratio (95 % I.C.)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Pazienti con precedente Chemioradioterapia con Cisplatino

 

Cisplatino

Topotecan/Cisplatino

Sopravvivenza (mesi)

(n= 72)

(n = 69)

Mediana (95 % I.C.)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Hazard ratio (95 % I.C.)

0,85 (0,59; 1,21)

Nei pazienti (n=39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95 % I.C.: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95 % I.C.: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n=102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95 % I.C.: 7; 12,6) nel braccio topotecan più cisplatino in confronto a 6,3 mesi (95 % I.C.: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatria

Topotecan è stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e sicurezza.

In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n=108, range di età: da infantile fino a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/ m2 somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia. Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma.

L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43 %) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1 %); sessantacinque (60 %) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46 %) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5 % e 34,9 %) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicità da mielosoppresione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m2/die con G-CSF e 1,4 mg/ m2/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).

5.2Proprietà farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (d.s. 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (d.s. 57), e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma è basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.

L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato.

Il metabolismo rappresenta meno del 10 % dell’eliminazione di topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-farmaco immodificato è stata meno del 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan.

Il recupero complessivo di composti correlati al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato del 71 e del 76 % della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51 % è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3 % è stato escreto come N-desmetil topotecan.

L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18 % mentre l’eliminazione fecale di N- desmetil topotecan è stata pari all’1,7 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7 % (range 4-9 %) del totale dei composti correlati al medicinale, raccolti nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0 %.

Dati in vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A nè tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al giorno 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m2 in confronto a 21,3 l/h/m2 [n=9]) (vedere paragrafo 4.5).

La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67 % del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30 % ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è diminuita solamente del 10 % circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.

La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14 %. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.

In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Pediatria

La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m2 e 2,4 mg/m2 in bambini (da 2 a 12 anni di età, n=18), adolescenti (da 12 a 16 anni di età, n=9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n=9) affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra

2,0 mg/m2 e 5,2 mg/m2 in bambini (n=8), adolescenti (n=3) e giovani adulti (n=3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

Il potenziale cancerogeno di topotecan non è stato studiato.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Acido tartarico (E334)

Mannitolo (E421)

Acido cloridrico (E507)

Sodio idrossido

6.2Incompatibilità

Nessuna nota.

6.3Periodo di validità

Flaconcini

3 anni.

Soluzioni ricostituite e diluite

Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione in quanto non contiene conservanti antibatterici. Se la ricostituzione e la diluizione sono effettuate in condizioni di asepsi rigorosa (ad esempio sotto una cappa a flusso laminare), il prodotto deve essere usato (cioè l’infusione completata) entro 12 ore se a temperatura ambiente o entro 24 ore se è conservato a 2-8°C dopo la prima puntura del tappo del flaconcino.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5Natura e contenuto del contenitore

HYCAMTIN 1 mg è fornito in flaconcini di vetro flint di tipo I da 5 ml, con tappi grigi da 13 mm in gomma butile e sigilli in alluminio da 13 mm con chiusure a scatto in plastica.

HYCAMTIN 1 mg è disponibile in astucci da 1 flaconcino e da 5 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I flaconcini di HYCAMTIN 1 mg devono essere ricostituiti con 1,1 ml di acqua per preparazioni inettabili.

Poiché HYCAMTIN contiene un surdosaggio del 10 %, la soluzione ricostituita, limpida, è di colore da giallo a giallo-verde e fornisce 1 mg di topotecan per ml.

Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito con sodio cloruro 0,9 % p/v per infusione endovenosa o con glucosio 5 % p/v per infusione endovenosa.

Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente:

Il personale deve essere istruito sulle modalità di ricostituzione del medicinale.

Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attività che comportano l'uso del medicinale.

Il personale che usa il medicinale durante la ricostituzione deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti.

Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantità di acqua.

In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare immediatamente con grandi quantità di acqua.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Flaconcini da 1 mg:

5 flaconcini

EU/1/96/027/004

1 flaconcino

EU/1/96/027/005

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12/11/1996

Data dell’ultimo rinnovo: 13/11/2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali : http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

HYCAMTIN 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

Polvere da giallo chiaro a verdastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:

pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.

pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).

Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.

Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l/die, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

Carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è 1 x 109/l, la conta delle piastrine non è 100 x 109/l e il tasso di emoglobina non è 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di

0,25 mg/m2/die, fino a 1,25 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die, se necessario).

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m2, sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.

Carcinoma della cervice uterina

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m2/die somministrata come infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m2/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia.

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente a meno che il valore della conta dei neutrofili non sia superiore o uguale a 1,5 x 109/l, la conta delle piastrine non sia superiore o uguale a 100 x 109/l e il valore di emoglobina non sia superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede o la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF) o la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una neutropenia grave (conta dei neutrofili inferiore a 0,5 x 109/l) per sette o più giorni, o una neutropenia grave associata a febbre o infezione o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose nei cicli successivi deve essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/m2/die, (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m2/die, se necessario).

Le dosi devono essere ridotte in modo simile se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 109/l.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Monoterapia (carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule)

Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m2/die per cinque giorni consecutivi.

Terapia in associazione (carcinoma della cervice uterina)

Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma del collo dell’utero, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a

1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali

indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.

Popolazione pediatrica

L’esperienza nei bambini è limitata, pertanto non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di pazienti pediatrici con HYCAMTIN (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Topotecan è controindicato nei pazienti che

abbiano un’anamnesi positiva per grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

stiano allattando (vedere paragrafo 4.6)

presentino già una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare mielosoppressione grave.

La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto HYCAMTIN, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con “performance status” scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare il “performance status” al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un “performance status” 3.

Non vi è esperienza sufficiente nell’uso di topotecan in pazienti con grave insufficienza della funzionalità renale (clearance della creatinina 20 ml/min) o con grave insufficienza della funzionalità epatica (bilirubina sierica 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non è consigliato in questi gruppi di pazienti.

In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stata somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino è somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilità.

Quando topotecan (0,75 mg/m2/die per cinque giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della Cmax (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

4.6Fertilità gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilità

Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’effetto di topotecan sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di affaticamento e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e

631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.

Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma del collo dell’utero è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo.

Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan. E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino.

I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), comprese segnalazioni isolate, e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere Patologie gastrointestinali), trombocitopenia, anemia, leucopenia

Comune: pancitopenia

Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), stipsi, dolore addominale1 e mucosite

1 E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia

Comune: prurito

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (che può essere grave)

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni Comune: sepsi2

2Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia, astenia, affaticamento Comune: malessere

Molto raro: stravaso ematico3

3Stravaso ematico è stato riportato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità compreso rash

Raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Patologie epatobiliari

Comune: iperbilirubinemia

L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso “performance status” (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.

Ematologici

Neutropenia: grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) è stata osservata durante il primo ciclo nel 55 % dei pazienti e con durata sette giorni nel 20 % dei pazienti, e, globalmente, nel 77 % dei pazienti (39 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di sette giorni nell’11 % dei cicli.

Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), nell’11 % (4 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine inferiore a 25 x 109/l) nel 25 % dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109/l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli).

Il tempo mediano alla comparsa di una trombocitopenia grave è stato il Giorno 15 e la durata mediana è risultata essere di 5 giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: Da moderata a grave (Hb 8,0 g/dl) nel 37 % dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli).

Non ematologici

Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali, come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (14 %). L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 4 %, 3 %, 2 %, e 1 %.

E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti.

Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25 % circa dei pazienti e di astenia nel 16 % circa dei pazienti. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 3 % e del 3 %.

Nel 30 % dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15 % dei pazienti alopecia parziale.

Altri effetti gravi indesiderati, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %).

Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti rash, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nell’1,5 % dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici: codice ATC: L01XX17.

L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Carcinoma ovarico recidivante

In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95 % CI) è stata del 20,5 % (13 %, 28 %) e del 14 % (8 %, 20 %) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 0,6-1,0 ), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 0,6-1,3 ).

La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n = 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16 %. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6 – 11,6 settimane. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n = 186), la percentuale di risposta è stata del 10 %.

Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto all’importante tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.8).

Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Per i pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91 % ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3 % si è ritirato per eventi avversi.

Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante

Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care– (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato recidive dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p=0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95 % I.C.; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane (95 % I.C. 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule.

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con HYCAMTIN orale o HYCAMTIN per via endovenosa

 

Studio 065

Studio 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

 

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

orale

 

endovenoso

orale

 

endovenoso

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Mediana sopravvivenza

32,3

25,1

33,0

35,0

(settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Hazard ratio (95 % IC)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Percentuali di risposte (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % IC)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

(15,3; 28,5)

Differenza nelle

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

percentuali di risposta

 

 

 

 

 

 

(95 % ICI)

 

 

 

 

 

 

Tempo mediano alla

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progressione (settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

 

(13,3; 18,9)

Hazard ratio (95 % IC)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati

IC = intervallo di confidenza

In un altro studio randomizzato di fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa a ciclofosfamide, Adriamicina (doxorubicina) e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3 % per topotecan in confronto a 18,3 % per il gruppo CAV. Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e 12,3 settimane rispettivamente) La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente). L’hazard ratio per la sopravvivenza di topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95 % I.C.: 0,78 - 1,40).

La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n=480) nel carcinoma a piccole cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2 %. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95 % I.C.: 27,6; 33,4).

In una popolazione di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0 %.

Carcinoma della cervice uterina

In uno studio di fase III randomizzato, di confronto, condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n=147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n=146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati.

Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p=0,033).

Tabella2. Risultati dello studio GOG-0179

Popolazione ITT

 

Cisplatino

Cisplatino

 

50 mg/m2 d. 1

50 mg/m2 d. 1 +

 

q21 d.

Topotecan

 

 

0.75 mg/m2 dx3

 

 

q21

Sopravvivenza (mesi)

(n= 146)

(n = 147)

Mediana (95 % I.C.)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Hazard ratio (95 % I.C.)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-value

 

0,033

 

 

 

Pazienti senza precedente Chemioradioterapia con Cisplatino

 

Cisplatino

Topotecan/Cisplatino

Sopravvivenza (mesi)

(n= 46)

(n = 44)

Mediana (95 % I.C.)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Hazard ratio (95 % I.C.)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Pazienti con precedente Chemioradioterapia con Cisplatino

 

Cisplatino

Topotecan/Cisplatino

Sopravvivenza (mesi)

(n= 72)

(n = 69)

Mediana (95 % I.C.)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Hazard ratio (95 % I.C.)

0,85 (0,59; 1,21)

Nei pazienti (n=39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95 % I.C.: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95 % I.C.: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n=102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95 % I.C.: 7; 12,6) nel braccio topotecan più cisplatino in confronto a 6,3 mesi (95 % I.C.: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatria

Topotecan è stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e sicurezza.

In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n=108, range di età: da infantile fino a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/m2 somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia. Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma.

L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43 %) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1 %); sessantacinque (60 %) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46 %) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5 % e 34,9 %) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicità da mielosoppresione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m2/die con G-CSF e 1,4 mg/m2/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (d.s. 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (d.s. 57), e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma è basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.

L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato.

Il metabolismo rappresenta meno del 10 % dell’eliminazione di topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-farmaco immodificato è stata meno del 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan.

Il recupero complessivo di composti correlati al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato del 71 e del 76 % della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51 % è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3 % è stato escreto come N-desmetil topotecan.

L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18 % mentre l’eliminazione fecale di N- desmetil topotecan è stata pari all’1,7 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7 % (range 4-9 %) del totale dei composti correlati al medicinale, raccolti nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2.0 %.

Dati in vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A nè tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al giorno 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m2 in confronto a 21,3 l/h/m2 [n=9]) (vedere paragrafo 4.5).

La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67 % del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita

di topotecan era aumentata di circa il 30 % ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è diminuita solamente del 10 % circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.

La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14 %. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.

In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Pediatria

La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m2 e 2,4 mg/m2 in bambini (da 2 a 12 anni di età, n=18), adolescenti (da 12 a 16 anni di età, n=9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n=9) affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra

2,0 mg/m2 e 5,2 mg/m2 in bambini (n=8), adolescenti (n=3) e giovani adulti (n=3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

Il potenziale cancerogeno di topotecan non è stato studiato.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido tartarico (E334)

Mannitolo (E421)

Acido cloridrico (E507)

Sodio idrossido

6.2 Incompatibilità

Nessuna nota.

6.3 Periodo di validità

Flaconcini

3 anni.

Soluzioni ricostituite e diluite

Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione in quanto non contiene conservanti antibatterici. Se la ricostituzione e la diluizione sono effettuate in condizioni di asepsi rigorosa (ad esempio sotto una cappa a flusso laminare), il prodotto deve essere usato (cioè l’infusione completata) entro 12 ore se a temperatura ambiente o entro 24 ore se è conservato a 2-8°C dopo la prima puntura del tappo del flaconcino.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5Natura e contenuto della contenitore

HYCAMTIN 4 mg è fornito in flaconcini di vetro flint di tipo I da 17 ml, con tappi grigi da 20 mm in gomma butile e sigilli in alluminio da 20 mm con chiusure a scatto in plastica.

HYCAMTIN 4 mg è disponibile in astucci da 1 flaconcino e da 5 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari lo smaltimento e la manipolazione

I flaconcini di HYCAMTIN 4 mg devono essere ricostituiti con 4 ml di acqua per preparazioni inettabili. La soluzione ricostituita, limpida, è di colore da giallo a giallo-verde e fornisce 1 mg di topotecan per ml.

Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito con sodio cloruro 0,9 % p/v per infusione endovenosa o con glucosio 5 % p/v per infusione endovenosa.

Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente:

Il personale deve essere istruito sulle modalità di ricostituzione del medicinale.

Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attività che comportano l'uso del medicinale.

Il personale che usa il medicinale durante la ricostituzione deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti.

Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantità di acqua.

In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare immediatamente con grandi quantità di acqua.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Flaconcini da 4 mg:

5 flaconcini

EU/1/96/027/001

1 flaconcino

EU/1/96/027/003

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 12/11/1996

Data dell’ultimo rinnovo: 13/11/2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

HYCAMTIN 0,25 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene topotecan cloridrato equivalente a 0,25 mg di topotecan.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Le capsule sono di colore da bianco opaco a bianco giallastro con impresso “HYCAMTIN” e “0,25 mg".

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

HYCAMTIN capsule è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

HYCAMTIN capsule deve essere prescritto e la terapia supervisionata solo da un medico esperto nell’uso degli agenti chemioterapici.

Posologia

Dose iniziale

La dose raccomandata di HYCAMTIN capsule è di 2,3 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Le capsule devono essere deglutite intere, e non devono essere masticate, frantumate o divise. Le capsule di HYCAMTIN possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Prima della somministrazione del primo ciclo di terapia con topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l/die, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è 1 x 109/l, la conta delle piastrine non è 100 x 109/l e il tasso di emoglobina non è 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di

0,4 mg/m2, fino a 1,9 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,5 mg/m2/die, se necessario).

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Negli studi clinici il trattamento con topotecan è stato interrotto se era necessario ridurre la dose al di sotto di 1,5 mg/m2.

Nei pazienti che presentano diarrea di Grado 3 o 4, la dose deve essere ridotta di 0,4 mg/m2/die nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti con diarrea di Grado 2 può essere necessario seguire le stesse lineeguida nella modifica della dose.

E’ importante il trattamento proattivo della diarrea con agenti anti-diarroici. Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, e l’interruzione della terapia con topotecan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

La dose raccomandata di topotecan orale in monoterapia nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule con una clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min è di 1,9 mg/m2/al giorno per cinque giorni consecutivi. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 2,3 mg/m2/al giorno in cicli successivi (vedere paragrafo 5.2).

Dati limitati nei pazienti coreani con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min suggeriscono che possa essere richiesto un ulteriore abbassamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati sufficienti per dare raccomandazioni a pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Dosaggio in pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica di HYCAMTIN capsule non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con insufficienza della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sufficienti con HYCAMTIN capsule per raccomandare un dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’esperienza nei bambini è limitata, pertanto non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di pazienti pediatrici con HYCAMTIN (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia tra pazienti sopra i 65 anni e pazienti adulti più giovani. Tuttavia nei due studi dove è stato somministrato topotecan sia per via orale che endovenosa, i pazienti di età superiore ai 65 anni che ricevevano topotecan orale hanno presentato un aumento della diarrea correlata al farmaco in confronto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

4.3 Controindicazioni

HYCAMTIN è controindicato nei pazienti che

abbiano un’anamnesi positiva per grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

stiano allattando al seno (vedere paragrafo 4.6)

presentino già una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario controllare regolarmente la conta ematica completa, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare mielosoppressione grave.

La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati decessi causati da sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia, ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto HYCAMTIN, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con “performance status” scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo

4.8). E’ importante valutare accuratamente il “performance status” al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un “performance status

3.

Topotecan è parzialmente eliminato attraverso l’escrezione renale e l’insufficienza renale può portare ad una aumentata esposizione a topotecan. Non sono state definite raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min che ricevono topotecan orale. Non è raccomandato l’uso di topotecan in questi pazienti.

In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in questo gruppo di pazienti. Non vi è sufficiente esperienza nell’uso di topotecan in pazienti con grave insufficienza della funzionalità epatica (bilirubina sierica 10 mg/dl). Non è raccomandato l’uso di topotecan in questi pazienti.

Durante il trattamento con topotecan orale è stata segnalata diarrea, anche grave, che ha richiesto ospedalizzazione. La diarrea correlata a topotecan orale può presentarsi contemporaneamente alla neutropenia correlata al farmaco ed alle sue sequele. E’ importante informare i pazienti di questi effetti collaterali prima della somministrazione del farmaco e trattare in modo proattivo tutti i segni e sintomi precoci di diarrea. La diarrea indotta dal trattamento del tumore (CTID) è associata ad una significativa morbidità e può essere pericolosa per la vita. Se la diarrea si dovesse presentare durante il trattamento con topotecan orale, si consiglia al medico di trattare la diarrea in modo aggressivo. Le linee guida cliniche che descrivono il trattamento aggressivo della CTID includono raccomandazioni specifiche per informare e rendere consapevole il paziente, il riconoscimento di segni precoci premonitori, l’uso di anti-diarroici e antibiotici, modifiche nell’assunzione di liquidi e nella dieta, e necessità di ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Si deve considerare l’uso di topotecan per via endovenosa nelle seguenti situazioni cliniche: emesi non controllata, disturbi della deglutizione, diarrea non controllata, condizioni cliniche e trattamenti che possono alterare la motilità gastrointestinale e l’assorbimento del farmaco.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica nell’uomo in vivo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Topotecan è un substrato sia per ABCB1 (P-glicoproteina) che per ABCG2 (BCRP). Gli inibitori di

ABCB1 e ABCG2 somministrati con topotecan orale hanno mostrato di aumentare l’esposizione a topotecan.

La ciclosporina A (un inibitore di ABCB1, ABCC1 [MRP-1], e CYP3A4) somministrata con topotecan orale aumenta l’AUC di topotecan da 2 a 2,5 volte circa rispetto al controllo.

I pazienti devono essere attentamente controllati per la comparsa di eventi avversi nel caso topotecan orale sia somministrato con un farmaco noto per inibire ABCB1 o ABCG2 (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, è richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino è somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilità.

La farmacocinetica di topotecan resta generalmente immodificata quando viene somministrato in concomitanza con ranitidina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, come altri medicinali citotossici, topotecan è genotossico e non possono essere esclusi effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’effetto di topotecan sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di affaticamento e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici comprendenti pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicità limitante il dosaggio di topotecan orale in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.

Le frequenze associate agli eventi avversi ematologici e non-ematologici che si sono presentati, sono relative agli eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan orale.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione organo sistemica e la frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), comprese segnalazioni isolate, e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere Patologie gastrointestinali), trombocitopenia, anemia, leucopenia

Comune: pancitopenia

Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), che possono portare a disidratazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Comune: dolore addominale1, stipsi, mucosite, dispepsia

1La colite neutropenica, compresa colite neutropenica fatale, è stata riportata come complicazione della neutropenia indotta da topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia

Comune: prurito

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (che può essere grave)

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni Comune: sepsi2

2Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento

Comune: astenia, piressia, malessere

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità compreso rash

Non nota: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Patologie epatobiliari

Non comune: iperbilirubinemia

L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso “performance status” (vedere paragrafo 4.4).

I dati di sicurezza sono stati presentati sulla base di un insieme di dati integrati di 682 pazienti con carcinoma polmonare recidivante, ai quali sono stati somministrati 2536 cicli di topotecan orale in monoterapia (275 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante e 407 da carcinoma polmonare non a piccole cellule recidivante).

Ematologici

Neutropenia: neutropenia grave (Grado 4 - conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) si è manifestata nel 32 % dei pazienti nel 13 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di neutropenia grave è stato al Giorno 12, con una durata mediana di 7 giorni. Nel 34 % dei cicli con neutropenia grave, la durata è stata

> 7 giorni. Nel ciclo 1 l’incidenza è stata del 20 %, dal ciclo 4 l’incidenza è stata dell’8 %. Infezioni, sepsi e neutropenia febbrile sono comparse nel 17 %, 2 % e 4 % dei pazienti, rispettivamente.

Nell’1 % dei pazienti si è verificato il decesso dovuto a sepsi. E’ stata segnalata pancitopenia. Sono stati somministrati fattori di crescita nel 19 % dei pazienti nell’8 % dei cicli (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: trombocitopenia grave (Grado 4 - piastrine inferiori a 10 x 109/l) si è manifestata nel 6 % dei pazienti nel 2 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di trombocitopenia grave è stato al Giorno 15 con una durata mediana di 2,5 giorni. Nel 18 % dei cicli con trombocitopenia grave, la durata è stata > 7 giorni. Trombocitopenia moderata (Grado 3 - piastrine tra 10,0 e 50,0 x 109/l) si è manifestata nel 29 % dei pazienti nel 14 % dei cicli. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 10 % dei pazienti nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: anemia da moderata a grave (Grado 3 e 4 - Hb 8,0 g/dl) si è manifestata nel 25 % dei pazienti (12 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di anemia da moderata a grave è stato al Giorno 12 con una durata mediana di 7 giorni. Nel 46 % dei cicli con anemia da moderata a grave, la durata è stata > 7 giorni. La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 30 % dei pazienti (13 % dei cicli). E’ stata somministrata Eritropoietina nel 10 % dei pazienti nell’8 % dei cicli.

Non ematologici

Gli effetti non ematologici riportati più frequentemente, senza tener conto per tutti i casi del nesso di causalità, sono stati nausea (37 %), diarrea (29 %), affaticamento (26 %) vomito (24 %), alopecia (21 %) e anoressia (18 %). L'incidenza per i casi gravi (Common Toxicity Criteria - CTC grado 3/4)

segnalati come correlati/possibilmente correlati alla somministrazione di topotecan è stata diarrea 5 % (vedere paragrafo 4.4), affaticamento 4 %, vomito 3 %, nausea 3 % ed anoressia 2 %.

L’incidenza complessiva di diarrea correlata al farmaco è stata del 22 %, compreso il 4 % di Grado 3 e lo 0,4 % di Grado 4. La diarrea correlata al farmaco è stata più frequente nei pazienti di età ≥ 65 anni (28 %) in confronto a quelli di età inferiore a 65 anni (19 %).

Nel 9 % dei pazienti è stata osservata alopecia completa correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan e nell’11 % dei pazienti alopecia parziale correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan.

Gli interventi terapeutici associati agli effetti non ematologici hanno incluso agenti anti-emetici, somministrati nel 47 % dei pazienti nel 38 % dei cicli e agenti anti-diarroici, somministrati nel 15 % dei pazienti nel 6 % dei cicli. Un antagonista 5-HT3 è stato somministrato nel 30 % dei pazienti nel 24 % dei cicli. Loperamide è stata somministrata nel 13 % dei pazienti nel 5 % dei cicli. Il tempo mediano per la comparsa di diarrea di grado 2 o più grave è stato di nove giorni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata) e con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici: codice ATC: L01XX17.

L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante

Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza complessiva rispetto al gruppo BSC da solo (Log-rank p=0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95 % I.C. 0,45; 0,90).

La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane [95 % I.C. 18,3; 31,6] in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule.

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con HYCAMTIN orale o HYCAMTIN per via endovenosa

 

Studio 065

Studio 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

 

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

orale

 

endovenoso

orale

 

endovenoso

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Mediana sopravvivenza

32,3

25,1

33,0

35,0

(settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Hazard ratio (95 % IC)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Percentuali di risposte (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % IC)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

(15,3; 28,5)

Differenza nelle

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

percentuali di risposta

 

 

 

 

 

 

(95 % ICI)

 

 

 

 

 

 

Tempo mediano alla

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progressione (settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

 

(13,3; 18,9)

Hazard ratio (95 % IC)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati

IC = intervallo di confidenza

Pediatria

Non è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di topotecan orale nella popolazione pediatrica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di topotecan dopo somministrazione orale è stata valutata in pazienti affetti da tumore a seguito di dosi da 1,2 a 3,1 mg/m2/die e 4 mg/m2/die somministrate giornalmente per 5 giorni. La biodisponibilità nell’uomo di topotecan orale (totale e lattone) è del 40 % circa. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di topotecan totale (ovvero lattone e forme carbossilate) e topotecan lattone (forma attiva) è circa a 2,0 ore e a 1,5 ore, rispettivamente, e si riduce in modo bi-esponenziale con un’emivita terminale media da 3,0 a 6,0 ore circa. L’esposizione totale (AUC) aumenta approssimativamente in proporzione alla dose. A seguito di dosi giornaliere ripetute non vi è accumulo di topotecan, o ve ne è poco, e non vi sono evidenze di modifiche nella farmacocinetica a seguito di dosi multiple. Gli studi preclinici indicano che il legame di topotecan con le proteine plasmatiche è basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma è stata abbastanza omogenea.

La via principale della clearance di topotecan è l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato. In seguito all’idrolisi, topotecan è eliminato in modo predominante per via renale, con una componente minore convertita nel metabolita N-desmetil (SB-209780), identificato nel plasma, nelle urine e nelle feci. Il recupero complessivo di composti correlati a topotecan a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato dal 49 al 72 % (media 57 %) della dose somministrata per via orale. Nelle urine circa il 20 % è stato escreto come topotecan totale ed il 2 % è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito per il 33 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,5 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 6 % (range 4-8 %) del totale dei composti correlati a topotecan, raccolti nelle urine e nelle feci. Sono stati identificati nelle urine O-glucuronidi sia di topotecan che di N-desmetil topotecan. La media del rapporto tra l’AUC plasmatica metabolita/composto immodificato è stata inferiore al 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone.

In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A nè ha inibito gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

A seguito della somministrazione concomitante di topotecan orale con l’inibitore di ABCB1 (P-gp) e di ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918), a dosi da 100 a 1.000 mg, le AUC 0-∞ di topotecan lattone e topotecan totale sono aumentate di circa 2,5 volte (vedere paragrafo 4.5 come guida).

La somministrazione di ciclosporina A per via orale (15 mg/kg), un inibitore dei trasportatori ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1) tanto quanto dell’enzima metabolizzante CYP3A4, entro 4 ore da topotecan orale, ha aumentato la AUC 0-24h, normalizzata per la dose, di topotecan lattone e topotecan totale di circa 2,0-2,5 volte, rispettivamente (vedere paragrafo 4.5).

L’ampiezza dell’esposizione è stata simile a seguito di un pasto ad elevato contenuto in grassi e a digiuno, mentre la tmax è stata ritardata da 1,5 a 3 ore (topotecan lattone) e da 3 a 4 ore (topotecan totale).

La farmacocinetica di topotecan orale non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I risultati di un’analisi di uno studio trasversale suggeriscono che l’esposizione a topotecan lattone, la frazione attiva dopo somministrazione di topotecan, aumenta con la riduzione della funzionalità renale. I valori di AUC(0- ) normalizzati per la dose media geometrica di topotecan lattone sono stati 9,4; 11,1 e 12,0 ng*h/ml nei soggetti con valori della clearance della creatinina maggiori di 80 ml/min, da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min, rispettivamente. In questa analisi, la clearance della creatinina è stata calcolata utilizzando il metodo Cockcroft-Gault. Risultati simili sono stati ottenuti se il tasso di filtrazione glomerulare (ml/min) era stimato utilizzando la formula MDRD corretta per il peso corporeo. I pazienti con clearance della creatinina >60 ml/min sono stati inclusi negli studi di efficacia/sicurezza di topotecan. Pertanto, l’uso della normale dose iniziale nei pazienti con lieve riduzione della funzionalità renale è considerato fondato (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti coreani con insufficienza renale avevano generalmente una maggiore esposizione rispetto ai pazienti non asiatici con lo stesso grado di insufficienza renale. Il significato clinico di questo dato non è chiaro. I valori di AUC(0- ) normalizzati per la dose media geometrica di topotecan lattone per i pazienti coreani sono stati di 7,9; 12,9 e 19,7 ng*h/ml nei soggetti con valori della clearance della creatinina maggiori di 80 ml/min, da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min, rispettivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non vi sono dati per pazienti asiatici con insufficienza renale ad eccezione dei pazienti coreani.

Un’analisi trasversale in 217 pazienti con tumori solidi in fase avanzata ha indicato che il sesso non influisce sulla farmacocinetica di HYCAMTIN capsule in modo clinicamente rilevante.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

Il potenziale cancerogeno di topotecan non è stato studiato.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule: olio vegetale idrogenato gliceril monostearato

Rivestimento della capsula: gelatina

titanio diossido (E171)

Striscia sigillante: gelatina

Inchiostro nero comprendente: ossido di ferro nero (E172) gommalacca

etanolo anidro – vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni glicole propilenico

alcol isopropilico butanolo

soluzione concentrata di ammoniaca potassio idrossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

6.5 Natura e contenuto della contenitore

Blister bianco di polivinil cloruro / policlorotrifluoroetilene sigillato come copertura con un foglio di alluminio / polietilentereftalato (PET) / carta.

I blister sono sigillati con una chiusura a prova di bambino caratterizzata da una pellicola rimuovibile e da uno strato su cui premere.

Ogni blister contiene 10 capsule.

6.6 Precauzioni particolari lo smaltimento e la manipolazione

Le capsule di HYCAMTIN non devono essere aperte o frantumate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/027/006

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 12/11/1996

Data dell’ultimo rinnovo: 13/11/2006

11.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

HYCAMTIN 1 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene topotecan cloridrato equivalente a 1 mg di topotecan.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Le capsule sono di colore da bianco opaco a bianco giallastro con impresso “HYCAMTIN” e “1 mg".

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

HYCAMTIN capsule è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

HYCAMTIN capsule deve essere prescritto e la terapia supervisionata solo da un medico esperto nell’uso degli agenti chemioterapici.

Posologia

Dose iniziale

La dose raccomandata di HYCAMTIN capsule è di 2,3 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Le capsule devono essere deglutite intere, e non devono essere masticate, frantumate o divise. Le capsule di HYCAMTIN possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Prima della somministrazione del primo ciclo di terapia con topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l/die, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è 1 x 109/l, la conta delle piastrine non è 100 x 109/l e il tasso di emoglobina non è 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).

La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.

Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di

0,4 mg/m2, fino a 1,9 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,5 mg/m2/die, se necessario).

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Negli studi clinici il trattamento con topotecan è stato interrotto se era necessario ridurre la dose al di sotto di 1,5 mg/m2.

Nei pazienti che presentano diarrea di Grado 3 o 4, la dose deve essere ridotta di 0,4 mg/m2/die nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti con diarrea di Grado 2 può essere necessario seguire le stesse lineeguida nella modifica della dose.

E’ importante il trattamento proattivo della diarrea con agenti anti-diarroici. Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, e l’interruzione della terapia con topotecan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

La dose raccomandata di topotecan orale in monoterapia nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule con una clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min è di 1,9 mg/m2/al giorno per cinque giorni consecutivi. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 2,3 mg/m2/al giorno in cicli successivi (vedere paragrafo 5.2).

Dati limitati nei pazienti coreani con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min suggeriscono che possa essere richiesto un ulteriore abbassamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati sufficienti per dare raccomandazioni a pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Dosaggio in pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica di HYCAMTIN capsule non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con insufficienza della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sufficienti con HYCAMTIN capsule per raccomandare un dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’esperienza nei bambini è limitata, pertanto non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di pazienti pediatrici con HYCAMTIN (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia tra pazienti sopra i 65 anni e pazienti adulti più giovani. Tuttavia nei due studi dove è stato somministrato topotecan sia per via orale che endovenosa, i pazienti di età superiore ai 65 anni che ricevevano topotecan orale hanno presentato un aumento della diarrea correlata al farmaco in confronto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

4.3 Controindicazioni

HYCAMTIN è controindicato nei pazienti che

abbiano un’anamnesi positiva per grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

stiano allattando al seno (vedere paragrafo 4.6)

presentino già una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario controllare regolarmente la conta ematica completa, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare mielosoppressione grave.

La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati decessi causati da sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia, ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto HYCAMTIN, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con “performance status” scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo

4.8). E’ importante valutare accuratamente il “performance status” al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un “performance status

3.

Topotecan è parzialmente eliminato attraverso l’escrezione renale e l’insufficienza renale può portare ad una aumentata esposizione a topotecan. Non sono state definite raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con clearance della creatininar inferiore a 30 ml/min che ricevono topotecan orale. Non è raccomandato l’uso di topotecan in questi pazienti.

In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in questo gruppo di pazienti. Non vi è sufficiente esperienza nell’uso di topotecan in pazienti con grave insufficienza della funzionalità epatica (bilirubina sierica 10 mg/dl). Non è raccomandato l’uso di topotecan in questi pazienti.

Durante il trattamento con topotecan orale è stata segnalata diarrea, anche grave, che ha richiesto ospedalizzazione. La diarrea correlata a topotecan orale può presentarsi contemporaneamente alla neutropenia correlata al farmaco ed alle sue sequele. E’ importante informare i pazienti di questi effetti collaterali prima della somministrazione del farmaco e trattare in modo proattivo tutti i segni e sintomi precoci di diarrea. La diarrea indotta dal trattamento del tumore (CTID) è associata ad una significativa morbidità e può essere pericolosa per la vita. Se la diarrea si dovesse presentare durante il trattamento con topotecan orale, si consiglia al medico di trattare la diarrea in modo aggressivo. Le linee guida cliniche che descrivono il trattamento aggressivo della CTID includono raccomandazioni specifiche per informare e rendere consapevole il paziente, il riconoscimento di segni precoci premonitori, l’uso di anti-diarroici e antibiotici, modifiche nell’assunzione di liquidi e nella dieta, e necessità di ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Si deve considerare l’uso di topotecan per via endovenosa nelle seguenti situazioni cliniche: emesi non controllata, disturbi della deglutizione, diarrea non controllata, condizioni cliniche e trattamenti che possono alterare la motilità gastrointestinale e l’assorbimento del farmaco.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica nell’uomo in vivo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Topotecan è un substrato sia per ABCB1 (P-glicoproteina) che per ABCG2 (BCRP). Gli inibitori di

ABCB1 e ABCG2 somministrati con topotecan orale hanno mostrato di aumentare l’esposizione a topotecan.

La ciclosporina A (un inibitore di ABCB1, ABCC1 [MRP-1], e CYP3A4) somministrata con topotecan orale aumenta l’AUC di topotecan da 2 a 2,5 volte circa rispetto al controllo.

I pazienti devono essere attentamente controllati per la comparsa di eventi avversi nel caso topotecan orale sia somministrato con un farmaco noto per inibire ABCB1 o ABCG2 (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, è richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino è somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilità.

La farmacocinetica di topotecan resta generalmente immodificata quando viene somministrato in concomitanza con ranitidina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, come altri medicinali citotossici, topotecan è genotossico e non possono essere esclusi effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’effetto di topotecan sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di affaticamento e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici comprendenti pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicità limitante il dosaggio di topotecan orale in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.

Le frequenze associate agli eventi avversi ematologici e non-ematologici che si sono presentati, sono relative agli eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan orale.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione organo sistemica e la frequenza assoluta. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro

(< 1/10.000), comprese segnalazioni isolate, e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere Patologie gastrointestinali), trombocitopenia, anemia, leucopenia

Comune: pancitopenia

Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), che possono portare a disidratazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Comune: dolore addominale1, stipsi, mucosite, dispepsia

1La colite neutropenica, compresa colite neutropenica fatale, è stata riportata come complicazione della neutropenia indotta da topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia

Comune: prurito

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (che può essere grave)

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni Comune: sepsi2

2Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento

Comune: astenia, piressia, malessere

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità compreso rash

Non nota: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Patologie epatobiliari

Non comune: iperbilirubinemia

L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso “performance status” (vedere paragrafo 4.4).

I dati di sicurezza sono stati presentati sulla base di un insieme di dati integrati di 682 pazienti con carcinoma polmonare recidivante, ai quali sono stati somministrati 2536 cicli di topotecan orale in monoterapia (275 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante e 407 da carcinoma polmonare non a piccole cellule recidivante).

Ematologici

Neutropenia: neutropenia grave (Grado 4 - conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) si è manifestata nel 32 % dei pazienti nel 13 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di neutropenia grave è stato al Giorno 12, con una durata mediana di 7 giorni. Nel 34 % dei cicli con neutropenia grave, la durata è stata

> 7 giorni. Nel ciclo 1 l’incidenza è stata del 20 %, dal ciclo 4 l’incidenza è stata dell’8 %. Infezioni, sepsi e neutropenia febbrile sono comparse nel 17 %, 2 % e 4 % dei pazienti, rispettivamente.

Nell’1 % dei pazienti si è verificato il decesso dovuto a sepsi. E’ stata segnalata pancitopenia. Sono stati somministrati fattori di crescita nel 19 % dei pazienti nell’8 % dei cicli (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: trombocitopenia grave (Grado 4 - piastrine inferiori a 10 x 109/l) si è manifestata nel 6 % dei pazienti nel 2 % dei cicli. Il tempo mediano di comparsa di trombocitopenia grave è stato al Giorno 15 con una durata mediana di 2,5 giorni. Nel 18 % dei cicli con trombocitopenia grave, la durata è stata > 7 giorni. Trombocitopenia moderata (Grado 3 - piastrine tra 10,0 e 50,0 x 109/l) si è manifestata nel 29 % dei pazienti nel 14 % dei cicli. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 10 % dei pazienti nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: anemia da moderata a grave (Grado 3 e 4 - Hb 8,0 g/dl) si è manifestata nel 25 % dei pazienti (12 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di anemia da moderata a grave è stato al Giorno 12 con una durata mediana di 7 giorni. Nel 46 % dei cicli con anemia da moderata a grave, la durata è stata > 7 giorni. La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 30 % dei pazienti (13 % dei cicli). E’ stata somministrata Eritropoietina nel 10 % dei pazienti nell’8 % dei cicli.

Non ematologici

Gli effetti non ematologici riportati più frequentemente, senza tener conto per tutti i casi del nesso di causalità, sono stati nausea (37 %), diarrea (29 %), affaticamento (26 %) vomito (24 %), alopecia (21 %) e anoressia (18 %). L'incidenza per i casi gravi (Common Toxicity Criteria - CTC grado 3/4)

segnalati come correlati/possibilmente correlati alla somministrazione di topotecan è stata diarrea 5 % (vedere paragrafo 4.4), affaticamento 4 %, vomito 3 %, nausea 3 % ed anoressia 2 %.

L’incidenza complessiva di diarrea correlata al farmaco è stata del 22 %, compreso il 4 % di Grado 3 e lo 0,4 % di Grado 4. La diarrea correlata al farmaco è stata più frequente nei pazienti di età ≥ 65 anni (28 %) in confronto a quelli di età inferiore a 65 anni (19 %).

Nel 9 % dei pazienti è stata osservata alopecia completa correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan e nell’11 % dei pazienti alopecia parziale correlata/possibilmente correlata alla somministrazione di topotecan.

Gli interventi terapeutici associati agli effetti non ematologici hanno incluso agenti anti-emetici, somministrati nel 47 % dei pazienti nel 38 % dei cicli e agenti anti-diarroici, somministrati nel 15 % dei pazienti nel 6 % dei cicli. Un antagonista 5-HT3 è stato somministrato nel 30 % dei pazienti nel 24 % dei cicli. Loperamide è stata somministrata nel 13 % dei pazienti nel 5 % dei cicli. Il tempo mediano per la comparsa di diarrea di grado 2 o più grave è stato di 9 giorni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata) e con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici: codice ATC: L01XX17.

L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante

Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza complessiva rispetto al gruppo BSC da solo (Log-rank p=0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per topotecan orale più BSC relativo al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95 % I.C. 0,45; 0,90).

La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane (95 % I.C. 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule.

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con HYCAMTIN orale o HYCAMTIN per via endovenosa

 

Studio 065

Studio 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotecan

 

Topotecan

Topotecan

 

Topotecan

 

orale

 

endovenoso

orale

 

endovenoso

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Mediana sopravvivenza

32,3

25,1

33,0

35,0

(settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Hazard ratio (95 % IC)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Percentuali di risposte (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % IC)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

(15,3; 28,5)

Differenza nelle

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

percentuali di risposta

 

 

 

 

 

 

(95 % ICI)

 

 

 

 

 

 

Tempo mediano alla

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progressione (settimane)

 

 

 

 

 

 

(95 % IC)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

 

(13,3; 18,9)

Hazard ratio (95% IC)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati

IC = intervallo di confidenza

Pediatria

Non è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di topotecan orale nella popolazione pediatrica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di topotecan dopo somministrazione orale è stata valutata in pazienti affetti da tumore a seguito di dosi da 1,2 a 3,1 mg/m2/die e 4 mg/m2/die somministrate giornalmente per 5 giorni. La biodisponibilità nell’uomo di topotecan orale (totale e lattone) è del 40 % circa. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di topotecan totale (ovvero lattone e forme carbossilate) e topotecan lattone (forma attiva) è circa a 2,0 ore e a 1,5 ore, rispettivamente, e si riduce in modo bi-esponenziale con un’emivita terminale media da 3,0 a 6,0 ore circa. L’esposizione totale (AUC) aumenta approssimativamente in proporzione alla dose. A seguito di dosi giornaliere ripetute non vi è accumulo di topotecan, o ve ne è poco, e non vi sono evidenze di modifiche nella farmacocinetica a seguito di dosi multiple. Gli studi preclinici indicano che il legame di topotecan con le proteine plasmatiche è basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma è stata abbastanza omogenea.

La via principale della clearance di topotecan è l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato. In seguito all’idrolisi, topotecan è eliminato in modo predominante per via renale, con una componente minore convertita nel metabolita N-desmetil (SB-209780), identificato nel plasma, nelle urine e nelle feci. Il recupero complessivo di composti correlati a topotecan a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato dal 49 al 72 % (media 57 %) della dose somministrata per via orale. Nelle urine circa il 20 % è stato escreto come topotecan totale ed il 2 % è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito per il 33 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,5 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 6 % (range 4-8 %) del totale dei composti correlati a

topotecan, raccolti nelle urine e nelle feci. Sono stati identificati nelle urine O-glucuronidi sia di topotecan che di N-desmetil topotecan. La media del rapporto tra l’AUC plasmatica metabolita/composto immodificato è stata inferiore al 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone.

In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A nè ha inibito gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

A seguito della somministrazione concomitante di topotecan orale con l’inibitore di ABCB1 (P-gp) e di ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918), a dosi da 100 a 1.000 mg, le AUC0-∞ di topotecan lattone e topotecan totale sono aumentate di circa 2,5 volte (vedere paragrafo 4.5 come guida).

La somministrazione di ciclosporina A per via orale (15 mg/kg), un inibitore dei trasportatori ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1) tanto quanto dell’enzima metabolizzante CYP3A4, entro 4 ore da topotecan orale, ha aumentato la AUC0-24h, normalizzata per la dose, di topotecan lattone e topotecan totale di circa 2,0-2,5 volte, rispettivamente (vedere paragrafo 4.5).

L’ampiezza dell’esposizione è stata simile a seguito di un pasto ad elevato contenuto in grassi e a digiuno, mentre la tmax è stata ritardata da 1,5 a 3 ore (topotecan lattone) e da 3 a 4 ore (topotecan totale).

La farmacocinetica di topotecan orale non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I risultati di uno studio trasversale suggeriscono che l’esposizione a topotecan lattone, la frazione attiva dopo somministrazione di topotecan, aumenta con la riduzione della funzionalità renale. I valori di AUC(0- ) normalizzati per la dose media geometrica di topotecan lattone sono stati 9,4; 11,1 e 12,0 ng*h/ml nei soggetti con valori della clearance della creatinina maggiori di 80 ml/min, da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min, rispettivamente. In questa analisi, la clearance della creatinina è stata calcolata utilizzando il metodo Cockcroft-Gault. Risultati simili sono stati ottenuti se il tasso di filtrazione glomerulare (ml/min) era stimato utilizzando la formula MDRD corretta per il peso corporeo. I pazienti con clearance della creatinina >60 ml/min sono stati inclusi negli studi di efficacia/sicurezza di topotecan. Pertanto, l’uso della normale dose iniziale nei pazienti con lieve riduzione della funzionalità renale è considerato fondato (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti coreani con insufficienza renale avevano generalmente una maggiore esposizione rispetto ai pazienti non asiatici con lo stesso grado di insufficienza renale. Il significato clinico di questo dato non è chiaro. I valori di AUC(0- ) normalizzati per la dose media geometrica di topotecan lattone per i pazienti coreani sono stati di 7,9; 12,9 e 19,7 ng*h/ml nei soggetti con valori della clearance della creatinina maggiori di 80 ml/min, da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min, rispettivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non vi sono dati per pazienti asiatici con insufficienza renale ad eccezione dei pazienti coreani.

Un’analisi trasversale in 217 pazienti con tumori solidi in fase avanzata ha indicato che il sesso non influisce sulla farmacocinetica di HYCAMTIN capsule in modo clinicamente rilevante.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

Il potenziale cancerogeno di topotecan non è stato studiato.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule: olio vegetale idrogenato, gliceril monostearato

Rivestimento della capsula: gelatina,

titanio diossido (E171) ossido di ferro rosso (E172)

Striscia sigillante: gelatina

Inchiostro nero comprendente: ossido di ferro nero (E172) gommalacca

etanolo anidro – vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni glicole propilenico

alcol isopropilico butanolo

soluzione concentrata di ammoniaca potassio idrossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister bianco di polivinil cloruro / policlorotrifluoroetilene sigillato come copertura con un foglio di alluminio / polietilentereftalato (PET) / carta.

I blister sono sigillati con una chiusura a prova di bambino caratterizzata da una pellicola rimuovibile e da uno strato su cui premere.

Ogni blister contiene 10 capsule.

6.6 Precauzioni particolari lo smaltimento e la manipolazione

Le capsule di HYCAMTIN non devono essere aperte o frantumate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/027/007

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 12/11/1996

Data dell’ultimo rinnovo: 13/11/2006

12.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

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