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INOmax (nitric oxide) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoINOmax
Codice ATCR07AX
Principio Attivonitric oxide
ProduttoreLinde Healthcare AB

Contenuti degli articoli

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

INOmax 400 ppm mol/mol gas per inalazione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ossido di azoto (NO) 400 ppm mol/mol.

Una bombola di gas da 2 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 307 litri di gas alla pressione di 1 bar a 15 ºC

Una bombola di gas da 10 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 1535 litri di gas alla pressione di 1 bar a 15 ºC.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Gas per inalazione.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

INOmax, unitamente a supporto ventilatorio e ad altri principi attivi idonei, è indicato:

per il trattamento di neonati di 34 settimane di gestazione o più, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, onde migliorare l’ossigenazione e ridurre la necessità di usare un ossigenatore extracorporeo a membrana.

come parte del trattamento di ipertensione polmonare peri- e post-operatoria negli adulti e nei neonati, lattanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni in concomitanza con intervento cardiochirurgico, onde ridurre selettivamente la pressione polmonare arteriosa e migliorare la funzionalità ventricolare destra e l’ossigenazione.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN)

La prescrizione dell’ossido di azoto deve andare soggetta alla supervisione di un medico esperto in terapia intensiva neonatale. La prescrizione va limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione per ossido di azoto. INOmax deve essere somministrato solo in base alla prescrizione di un neonatologo.

INOmax deve essere usato nei neonati ventilati per cui si preveda la necessità di un supporto per più di 24 ore. INOmax deve essere usato solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio. Ciò include l’ottimizzazione del volume corrente/pressioni e il rafforzamento polmonare (surfattante, ventilazione ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione).

Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia

La prescrizione di ossido di azoto deve essere controllata da un medico esperto in anestesia cardiotoracica e terapia intensiva. La prescrizione deve limitarsi a quelle unità cardiotoraciche che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione per ossido di azoto. INOmax deve essere somministrato sol in base allaprescrizione dell’anestesista o del medico di terapia intensiva.

Posologia

Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN)

La dose massima raccomandata di INOmax è 20 ppm e non si deve superare tale dose. Nei trial clinici registrativi, la dose iniziale era di 20ppm. Iniziando il più presto possibile ed entro 4- 24 ore dall’inizio della terapia, la dose dovrebbe essere ridotta a 5 ppm, sempre che vi sia adeguata ossigenazione arteriosa a questa dose inferiore. Mantenere la terapia con ossido di azoto inalato a 5 ppm fino ad avere un miglioramento nell’ossigenazione del neonato, affinché la FiO2 (frazione di aria inspirata) sia < 0,60.

È possibile continuare il trattamento per fino a 96 ore, oppure fino a quando la desaturazione di fondo dell’ossigeno si sia risolta ed il neonato si presenti in condizioni tali da rendere possibile la cessazione graduale della terapia con INOmax. La durata della terapia varia, ma normalmente non supera i quattro giorni. In casi di mancata risposta all’ossido di azoto inalato, vedere paragrafo 4.4.

Interruzione graduale della terapia

I tentativi di interrompere gradualmente la terapia con INOmax devono essere fatti dopo aver ridotto

sostanzialmente il supporto con ventilatore, oppure dopo 96 ore di terapia. Se si decide di interrompere la terapia con ossido di azoto inalato, ridurre la dose a 1 ppm per 30 minuti – un’ora. Se non si notano cambiamenti nell’ossigenazione durante il periodo di somministrazione di INOmax a 1 ppm, aumentare del 10% la FiO2, sospendere INOmax e monitorare attentamente il neonato per rilevare eventuali segni di ipossiemia. Se l’ossigenazione scende più del 20%, riprendere la terapia con INOmax a 5 ppm e considerare nuovamente l’interruzione dopo 12 – 24 ore. I neonati nei quali non sia possibile interrompere gradualmente la terapia con INOmax entro 4 giorni, devono essere sottoposti ad attenti esami diagnostici per escludere la presenza di altre patologie.

Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia

INOmax deve essere usato solamente dopo ottimizzazione dell’assistenza conservativa. Nei trial clinici INOmax è stato somministrato insieme ad altri regimi di trattamento standard in ambiente peri-operatorio, compresi medicinali inotropici e vasoattivi. INOmax deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio di emodinamica e ossigenazione.

Neonati, lattanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni:

La dose iniziale di ossido di azoto inalato è paria 10ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 20ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5ppm, a patto che con questo dosaggio inferiore la pressione polmonare arteriosa e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate.

I dati clinici a sostegno della dose suggerita nell’intervallo di età 12 -17 anni sono limitati.

Adulti

La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 20ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 40ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5ppm a patto che la pressione polmonare arteriosa e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate con questo dosaggio inferiore.

Gli effetti dell’ossido di azoto inalato sono rapidi, la riduzione della pressione polmonare arteriosa e il miglioramento dell’ossigenazione si manifestano entro 5-20 minuti. In caso di reazione insufficiente, la dose può essere riconsiderata dopo un minimo di 10 minuti.

In assenza di effetti fisiologici benefici dopo un ciclo terapeutico di 30 minuti occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Il trattamento si può iniziare in qualunque momento durante il ciclo peri -operatorio per abbassare la pressione polmonare. Negli studi clinici il trattamento è stato spesso iniziato prima della separazione da bypass cardiopolmonare. L’NO inalato è stato somministrato per periodi massimi di 7 giorni in ambiente peri-operatorio, ma i tempi di trattamento generali sono di 24 -48 ore.

Interruzione graduale

I tentativi di interruzione graduale di INOmax devono essere iniziati appena stabilizzata l’emodinamica insieme all’interruzione di ventilatore e supporto inotropico. L’interruzione della terapia di ossido di azoto inalato deve essere effettuata gradualmente. La dose deve ess ere ridotta gradualmente a 1 ppm per 30 minuti sotto stretta osservazione della pressione sistemica e centrale, e quindi interrotta.

Il tentativo di interruzione graduale deve essere effettuato almeno ogni 12 ore quando il paziente è stabile con un basso dosaggio di INOmax.

Una riduzione troppo rapida della terapia di ossido di azoto inalato comporta il rischio di un aumento rebound della pressione arteriosa polmonare con conseguente instabilità circolatoria.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di INOmax nei neonati prematuri con meno di 34 settimane di gestazione non è ancora stata determinata. I dati correntemente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non è possibile fare raccomandazioni o indicare una posologia.

Modo di somministrazione

Per uso endotracheobronchiale.

L’ossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l’ausilio di un sistema di erogazione per ossido d’azoto di tipo approvato (corredato da marchio CE). Prima dell’inizio della terapia, durante la preparazione, accertarsi che le impostazioni del dispositivo siano conformi alla concentrazione del gas nel cilindro.

Il sistema di erogazione deve fornire una concentrazione costante di INOma x inalato, a prescindere dal ventilatore. In presenza di ventilatore per neonati a flusso continuo, questo potrebbe essere possibile infondendo un basso flusso di INOmax nell’arto inspiratorio del circuito del ventilatore. La ventilazione neonatale a flusso intermittente può andare associata a punte nella concentrazione di ossido d’azoto. Il sistema di erogazione per l’ossido d’azoto

usato per la ventilazione a flusso intermittente deve quindi essere di tipo adeguato onde evitare punte nella concentrazione di ossido d’azoto.

La concentrazione inspirata di INOmax deve essere misurata di continuo all’interno dell’arto inspiratorio del circuito vicino al paziente. È anche necessario misurare la concentrazione di biossido di azoto (NO2) e la FiO2, al medesimo sito, utilizzando apparecchi di monitoraggio calibrati ed omologati con il marchio CE. Per la sicurezza del paziente si devono impostare appropriati allarmi per INOmax (± 2 ppm della dose prescritta), NO2 (1 ppm) e FiO2 (± 0,05). La pressione della bombola di gas di INOmax deve essere visualizzata per consentire una pronta sostituzione della bombola di gas senza alcuna perdita inavvertita di terapia. Bombole di gas di riserva devono essere disponibili onde permettere la sollecita sostituzione e la terapia con INOmax deve essere disponibile per la ventilazione manuale, ad es. in caso di aspirazione, trasporto del paziente e rianimazione.

Nell’eventualità di guasto del sistema o di interruzione della corrente elettrica, è necessario disporre di un’alimentazione con batteria di riserva e di un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto. L’alimentazione per gli apparecchi di monitoraggio deve essere indipendente dalla funzione del dispositivo di erogazione.

Il limite superiore di esposizione (esposizione media) all’ossido di azoto da parte del personale, così come definito dalla legislazione per i lavoratori, è 25 ppm per 8 ore (30 mg/m3) nella

maggior parte dei paesi del mondo, mentre il limite corrispondente per l'NO 2 è 2-3 ppm (4- 6 mg/m3).

Addestramento per la somministrazione

Gli elementi fondamentali da trattare nell’addestramento del personale ospedaliero sono elencati qui sotto.

Predisposizione e collegamenti corretti

-Collegamenti alla bombola di gas e al circuito respiratorio del ventilator e del paziente.

Funzionamento

-Procedura con lista di controllo prima dell’uso (una serie di stadi necessari immediatamente prima di avviare la terapia in ciascun paziente, a garanzia del corretto funzionamento del sistema e dell’eliminazione di NO2 dal sistema stesso)

-Impostazione del dispositivo in base alla corretta concentrazione di ossido d’azoto da somministrare

-Impostazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO 2 e O2, per i limiti di allarme di alto e basso livello

-Uso del sistema di erogazione manuale di riserva

-Procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas e per lo spurgo del sistema

-Allarmi per la localizzazione dei guasti

- Calibrazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO 2 e O2

-Procedure per il controllo mensile del rendimento del sistema

Monitoraggio della formazione di metaemoglobina (MetHb)

È risaputo che i neonati e i lattanti presentano una minore attività della MetHb reduttasi rispetto agli adulti. Misurare il livello di metaemoglobina entro un’ora dall’inizio della terapia con INOmax, con l’ausilio di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile

l’emoglobina fetale dalla metaemoglobina. Se tale livello è > 2,5%, ridurre la dose di INOmax. È anche possibile considerare la somministrazione di medicinali riducenti come il blu di metilene. Malgrado sia insolito registrare aumenti significativi nei livelli di metaemoglobina se il primo livello è basso, è comunque prudente ripetere le misurazioni della metaemoglobina ogni giorno oppure ogni due giorni.

Negli adulti sottoposti ad intervento cardiochirurgico, il livello di metaemoglobina deve essere misurato entro un’ora dall’inizio della terapia di INOmax. Se la frazione di metaemoglobina sale

ad un livello che compromette potenzialmente l’arrivo

adeguato dell’ossigeno, la dose di

INOmax deve essere ridotta e si può prendere in

considerazione la somministrazione di

medicinali riducenti, come il blu di metilene.

 

Monitoraggio della formazione di biossido di azoto (NO2)

Immediatamente prima dell’erogazione a ciascun paziente, seguire la procedura corretta per eliminare l'NO2 dal sistema. Mantenere ai minimi livelli possibili la concentrazione di NO2 e in qualunque caso sempre <0,5 ppm. Se l'NO2 risulta >0,5 ppm, esaminare il sistema di erogazione per escludere eventuali guasti, ritarare l’analizzatore del NO2 e ridurre se possibile INOmax e/o FiO2. Se si nota un cambiamento imprevisto nella concentrazione di INOmax, verificare che il sistema di erogazione non sia guasto e ritarare l’analizzatore.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Neonati con dipendenza nota dallo shunt ematico da destra a sinistra, o da significativo shunt da sinistra a destra.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Risposta inadeguata

Se si ritiene che dopo 4-6 ore dall’inizio della somministrazione di INOmax la risposta clinica sia inadeguata, considerare quanto segue.

Nel caso dei pazienti da trasferire ad un altro ospedale, per prevenire il peggioramento delle loro condizioni con l’interruzione acuta di INOmax, la disponibilità di ossido di azoto durante il trasporto deve essere garantita. Il trattamento di soccorso, incluso il Respiratore Extracorporeo a Membrana (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) ove disponibile, deve essere considerato in presenza di continuo deterioramento o mancato miglioramento, come definito dai criteri basati sulle circostanze locali.

Popolazioni di pazienti particolari

Nei trial clinici non è stata dimostrata alcuna efficacia nell’uso di ossido di azoto inalato per i pazienti con ernia congenita del diaframma.

Il trattamento con l’ossido di azoto inalato può aggravare l’insufficienza cardiaca in una situazione con shunt da sinistra a destra. Questo è dovuto all’indesiderata vasodilatazione polmonare causata dall’inalazione dell’ossido di azoto, risultante in un ulteriore aumento dell’iperperfusione polmonare preesistente e causando così potenziale insufficienza anterograda o retrograda. Prima di somministrare l’ossido di azoto, si raccomanda pertanto di eseguire un esame ecocardiografico dell’emodinamica centrale oppure di cateterizzare l’arteria polmonare. L’ossido di azoto inalato deve essere usato con attenzione nei pazienti con difetti

cardiaci complessi, dove la pressione elevata nell’arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione.

L’ossido di azoto inalato deve inoltre essere usato con attenzione nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione capillare polmonare del cuneo (PCWP) dato il maggiore rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (per es. edema polmonare)

Interruzione della terapia

La dose di INOmax non deve essere interrotta repentinamente, poiché si rischia di far aumentare la pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o peggiorare l’ossigenazione del sangue (PaO2). Un deterioramento dell’ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in neonati senza una risposta evidente ad INOmax. L’interruzione graduale della terapia con l’ossido di azoto deve essere effettuata con cautela. Nel caso di pazienti trasportati in altre strutture per ulteriori trattamenti, che hanno bisogno di continuare l’inalazione di ossido nitrico, devono essere adottati dei provvedimenti al fine di assicurare la fornitura continua di ossido nitrico per inalazione durante il trasporto. Il medico deve avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto accanto al letto del paziente.

Formazione di metaemoglobina

Gran parte dell’ossido di azoto da inalazione viene assorbito per via sistemica. I prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato. Le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue devono essere monitorate (vedere paragrafo 4.2).

Formazione di NO2

L'NO2 si forma rapidamente all’interno di miscele gassose contenenti ossido di azoto e O 2 e in tal modo può causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di ossido di azoto deve essere ridotta se la concentrazione dell’ossido di azoto supera 0,5 ppm.

Effetti sulle piastrine

Nei modelli animali è stato dimostrato che l’ossido di azoto può interagire con l’emostasi, e quindi aumentare il tempo di sanguinamento. I dati negli adulti umani sono contraddittori e non è stato dimostrato alcun aumento delle complicanze emorragiche in studi randomizzati e controllati effettuati su neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica.

Durante la somministrazione di INOmax per più di 24 ore a pazienti con anomalie funzionali o quantitative delle piastrine, un basso fattore di coagulazione o sottoposti a trattamenti anticoagulanti, è raccomandato il monitoraggio regolare dell’emostasi e la misurazione del tempo di sanguinamento.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Sulla base dei dati disponibili, un’interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell’insufficienza respiratoria ipossica non può essere esclusa. Vi è la possibilità di un effetto aggiuntivo con INOmax nell’aumentare il rischio della metaemoglobinemia, nel caso di sostanze donatrici di ossido di azoto, compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina. INOmax è stato somministrato in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza.

L’uso combinato con altri vasodilatori (per es. sildenafil) non èstato ampiamente studiato. I dati disponibili suggeriscono effetti aggiuntivi su circolazione centrale, pressione arteriosa polmonare e prestazioni del ventricolo destro.L’associazione di ossido di azoto per inalazione con altri vasodilatatori agenti sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico,deve essere fatta con cautela.

Vi è un rischio superiore di formazione di metaemoglobina se i farmaci che aumentano le concentrazioni di metaemoglobina vengono somministrati unitamente all’ossido di azoto (es. gli alchilnitrati ed i solfonammidi). Le sostanze che aumentano i livelli di metaemoglobina devono essere utilizzate con cautela durante la terapia con ossido di azoto per inalazione. La prilocaina, somministrata per via orale, parenterale o topica, può provocare metaemoglobinemia. Si raccomanda cautela quando INOmax viene somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti prilocaina.

In presenza di ossigeno, l’ossido di azoto viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l’epitelio bronchiale e la membrana alveolo-capillare. Il biossido di azoto (NO2) è la sostanza principale che viene formata e può causare infiammazione e danni alle vie aeree. Sono anche presenti risultati sugli animali che suggeriscono un incremento della suscettibilità alle infezioni delle vie aeree nell’esposizione a livelli ridotti di NO2. Durante il trattamento con l’ossido di azoto la concentrazione di NO2 deve essere < 0,5 ppm nel range posologico dell’ossido di azoto < 20 ppm. Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO 2 supera 1 ppm, deve essere ridotta immediatamente la dose di ossido di azoto. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sul monitoraggio dell'NO2.

4.6Fertilità, gravidanza ed allattamento

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’ossido d’azoto in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Non è noto se l’ossido di azoto venga es creto nel latte umano.

INOmax non deve essere usato durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati effettuati studi di fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sospensione repentina della somministrazione di ossido di azoto per inalazione può causare reazioni di rebound, diminuzione dell’ossigenazione e incremento della pressione centrale, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna sistemica. La reazione di r ebound è la reazione avversa più comunemente correlata all’uso clinico di INOmax; può essere osservata sia nel primo periodo sia in tempi più avanzati della terapia.

In uno studio clinico (NINOS) i gruppi di trattamento erano simili nell’insorgenza e la severità di emorragia intracranica, emorragia di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarto

cerebrale, convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva, emorragia polmonare o gastrointestinale.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse (ADR) segnalate con l’uso di INOmax e derivate dalla sperimentazione CINRGI su 212 neonati o dall’esperienza post-marketing nei neonati (<1 mese di età). La frequenza riportata è categorizzata secondo la convenzione seguente: molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da≥1/1.000 a <1/100), rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000), non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazio

Molto

Comune

Non comune

Rara

Molto

Non nota

-ne per

comune

 

 

 

rara

 

sistemi e

 

 

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

Trombo-

-

Metemoglobi-

-

-

-

sistema

citopeniaa

 

nemiaa

 

 

 

emolinfo-

 

 

 

 

 

 

poietico

 

 

 

 

 

 

Patologie

-

-

-

-

-

Bradicardiab

cardiache

 

 

 

 

 

(in seguito

 

 

 

 

 

 

all’interruzione

 

 

 

 

 

 

improvvisa

 

 

 

 

 

 

della terapia)

Patologie

-

Ipotensionea

-

-

-

-

vascolari

 

,b ,d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

-

Atelettasiaa

-

-

-

Ipossia b,d

respiratorie,

 

 

 

 

 

Dispneac

toraciche e

 

 

 

 

 

Fastidio al

mediastinich

 

 

 

 

 

toracec

e

 

 

 

 

 

Gola seccac

Patologie del

-

-

-

-

-

Cefaleac

sistema

 

 

 

 

 

Capogiric

nervoso

 

 

 

 

 

 

a:Individuata nella sperimentazione clinica

b:Individuata nell’esperienza post-marketing

c:Individuata nell’esperienza post-marketing, riscontrata da personale sanitario in seguito all’esposizione accidentale

d:Dati di sorveglianza di sicurezza post-marketing (PMSS), effetti associati ad interruzione improvvisa del medicinale, e/o danni nel sistema di trasporto del gas. A seguito di un’improvvisa interruzione della terapia con ossido di azoto sono state descritte reazioni di reboud quali vasocostrizione polmonare intensificata ed ipossia, che provocano collasso cardiovascolare.

Descrizione di reazioni indesiderate selezionate

La terapia con ossido di azoto per inalazione può causare un aumento della metaemoglobina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto

beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di INOmax si noteranno aumentati livelli di metaemoglobina e di NO 2. Elevati livelli di NO2 possono causare lesioni polmonari acute. Gli aumenti di metaemoglobinemia riducono la capacità di erogazione di ossigeno della circolazione. Negli studi clinici, i livelli di NO2 > 3 ppm o i livelli di metaemoglobina > 7% sono stati trattati riducendo la dose di INOmax, oppure interrompendo del tutto il trattamento con INOmax.

La metaemoglobinemia che non si risolve in seguito alla riduzione o l’interruzione della terapia può essere trattata con infusione endovenosa di vitamina C o di blu di metilene, oppure con trasfusione ematica, a seconda della situazione clinica.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il sistema respiratorio, codice ATC R07AX01.

L’ossido di azoto è un composto prodotto da molte cellule dell’organismo. Rilassa la muscolatura vascolare liscia legandosi alla frazione ematinica della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi ed aumentando i livelli intracellulari di guanosina ciclica 3’,5’- monofosfato, che a sua volta induce la vasodilatazione. Quando viene inalato, l’ossido di azoto produce vasodilatazione polmonare selettiva.

INOmax sembra far aumentare la pressione parziale dell’ossigeno arterioso (PaO2) dilatando i vasi polmonari nelle parti meglio ventilate del polmone e ridistribuendo il sangue polmonare allontanandolo dalle parti dei polmoni con un basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso le parti che mostrano un rapporto normale.

L’ipertensione polmonare persistente nei neonati (PPHN) insorge come difetto primario dello sviluppo o come condizione secondaria ad altre patologie quali sindrome di aspirazione del meconio (MAS), polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia congenita del diaframma (CDH) ed ipoplasia polmonare. In tali condizioni, la resistenza vascolare polmonare (PVR) è alta, e ciò risulta in ipossiemia secondaria alla deviazione da destra a sinistra del sangue attraverso il dotto arterioso pervio ed il forame ovale. Nei neonati affetti da PPHN, INOmax migliora l’ossigenazione (come dimostrato da aumenti significativi della PaO2).

L’efficacia di INOmax è stata studiata in neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica, risultante da svariate eziologie.

Nel trial NINOS 235 neonati con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati per la somministrazione di 100% O2 con (n=114) o senza (n=121) ossido di azoto. In gran parte dei casi la concentrazione iniziale era di 20 ppm, con la riduzione graduale della dose per quanto possibile e con una durata media di esposizione pari a 40 ore. L’obiettivo di questo trial in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo era determinare se l’ossido d’azoto inalato avrebbe ridotto il numero delle morti e/o l’avvio dell’ossigenazione extracorporea a

membrana (ECMO). I neonati con risposta parziale a 20 ppm sono stati valutati per la risposta a 80 ppm di ossido d’azoto o di gas di controllo. L’incidenza combinata di morte e/o avvio di ECMO (ossia l’endpoint primario definito prospettivamente) ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido di azoto (46% verso 64%, p=0,006). I dati suggeriscono inoltre l’assenza di ulteriori benefici con la somministrazione della dose superiore di ossido d’azoto. Gli eventi indesiderati si sono manifestati con inc idenza simile in entrambi i gruppi. Gli esami di follow-up a 18-24 mesi di età sono risultati simili fra i due gruppi, dal punto di vista delle valutazioni dello sviluppo mentale, motorio, audiologico e neurologico.

Nel trial CINRGI 186 neonati a termine e prematuri con insufficienza respiratoria ipossica e

 

senza ipoplasia del polmone

sono stati randomizzati alla somministrazione di INOmax (n=97)

 

oppure gas di azoto (placebo; n=89), con una dose iniziale di 20 ppm ridotta gradualmente a

 

5 ppm entro 4-24 ore e con una durata media dell’esposizione pari a 44 ore. L’endpoint primario

definito prospettivamente era la somministrazione di ECMO. Un numero significativamente

 

minore di neonati nel gruppo di INOmax ha richiesto ECMO, rispetto al gruppo del placebo

 

(31% contro 57%, p<0,001). Il gruppo di INOmax presentava un’ossigenazione di gran lunga

 

migliore, come misurata da PaO2, OI e gradiente alveolo-arterioso (p<0,001 per tutti i parametri).

Dei 97 pazienti trattati con INOmax, 2 (2%) sono stati ritirati dallostudio a causa di livelli di

 

metaemoglobina >4%. La frequenza e il numero di eventi indesiderati sono risultati simili per

 

entrambi i gruppi di studio.

 

 

 

 

 

 

Nei pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico si riscontra spesso un aumento della

pressione arteriosa polmonare a causa della vasocostrizione polmonare. L’ossido di azotoper

inalazione ha dimostrato di ridurre selettivamente la resistenza vascolare polmonare e di ridurre

l’aumento

della pressione

arteriosa

polmonare.

Ciò può aumentare la frazione di eiezione

ventricolare destra. A loro volta questi

effetti

migliorano la circolazione

sanguigna e

l’ossigenazione nella circolazione polmonare.

 

 

 

 

Nel trial INOT27, 795 neonati pretermine (GA<29 settimane) con insufficienza respiratoria

ipossica

sono

stati randomizzati alla

somministrazione

di INOmax (n=395) con una dose di

5 ppm oppure

gas di azoto (placebo n=400),

iniziando entro le prime 24 ore di vita e con

trattamento di almeno 7 giorni, fino a 21 giorni. L’esito primario,degli endpoint di efficacia

combinati di decesso o Displasia Bronco PolmonareBPD)( a 36 settimane GA, non era

significativamente diverso tra i gruppi, anche con una regolazione dell’età gestionale come

covariata

(p =

0.40), o peso alla nascita come

covariata (p = 0.41).insorgenzaL’

generale

di

Emorragia IntraVentricolare (IVH) era 114 (28,9%) tra i sottoposti a trattamento iNO rispetto a

91 (22,9%) tra i neonati di controllo. Il numero generale dei decessi alla settimana 36 era leggermente maggiore nel gruppo iNO; 53/395 (13,4%) comparato al controllo 42/397 (10,6%). Il

trial INOT25, che studiava gli effetti dell’iNO nei neonati prematuri ipossici, non ha dimostrato miglioramenti nella sopravvivenza senza BDP. Tuttavia, in questo studio non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di IVH o decesso. Lo studio BALLR1, che valutava anch’esso

gli effetti dell’iNO nei

neonati prematuri, ma che

iniziava l’iNO a 7 giorni e in una dose da

20 ppm, ha riscontrato

un aumento significativo

dei neonati vivi senza BPD alla settimana

gestazionale 36, 121 (45%) contro 95 (35,4%) p<0,028. In questo studio non sono stati osservati segni di aumento degli effetti avversi.

L’ossido di azoto reagisce chimicamente con l’ossigeno, formando biossido di azoto.

L’ossido di azoto possiede un elettrone non accoppiato che rende la molecola reattiva. Nel tessuto biologico, l’ossido di azoto può formare il perossinitrato con superossido (O 2), un composto instabile che può arrecare danni tramite un’ulteriore ossidoriduzione. Inoltre,

l’ossido di azoto è affine alle metalloproteine e può anche reagire con i gruppi sulfidrilici nelle proteine per formare i composti nitrosilici. L’importanza clinica della reattività chimica dell’ossido di azoto sui tessuti è sconosciuta. Gli studi mostrano che l’ossido di azoto dà adito ad effetti farmacodinamici polmonari anche in concentrazioni di solo 1 ppm all’interno delle vie respiratorie.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di sottoporre i risultati degli studi con INOmax in tutti i sottoinsiemi di popolazione pediatrica per ipertensione polmonare persistente. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Sono stati condotti studi in adulti sulla farmacocinetica dell’ossido di azoto. L’ossido di azoto viene assorbito sistemicamente dopo l’inalazione. La maggior parte attraversa la rete capillare polmonare, dove si unisce all’emoglobina che è saturata di ossigeno dal 60 al 100%. A tale livello di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto si unisce preval entemente all’ossiemoglobina per produrre la metaemoglobina ed il nitrato. A bassi livelli di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto può unirsi alla desossiemoglobina per formare temporaneamente la nitrossilemoglobina, che viene convertita in ossidi di azoto e metaemoglobina quando esposta ad ossigeno. L’ossido di azoto può, all’interno del sistema polmonare, unirsi all’ossigeno ed all’acqua per produrre rispettivamente il biossido di azoto ed il nitrito, che interagiscono con l’ossiemoglobina per formare la metaemoglobina ed il nitrato. In tal modo, i prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente la metaemoglobina ed il nitrato.

La concentrazione della metaemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di esposizione di ossido di azoto nei neonati affetti da insufficienza respiratoria. Le concentrazioni di metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore di esposizione all’ossido di azoto. I livelli medi di metaemoglobina sono rimasti inferiori all’1% nel gruppo placebo e nei gruppi INOmax 5 ppm e 20 ppm, ma hanno raggiunto quasi il 5% nel gruppo INOmax 80 ppm. Livelli di metaemoglobina > 7% sono stati solo raggiunti nei pazienti che assumevano 80 ppm, che rappresentavano il 35% del gruppo. Il tempo medio per raggiungere il picco di metaemoglobina era 10 ± 9 (D.S.) ore (media, 8 ore) in questi 13 pazienti, ma un paziente non ha superato il 7% fino a 40 ore.

Il nitrato è stato identificato come il metabolita predominante dell’ossidio azoto escreto nell’urina e rappresenta > 70% della dose inalata di ossido di azoto. I reni eliminano il nitrato dal plasma ad un tasso prossimo al tasso di filtrazione glomerulare.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nel corso di studi non clinici sono stati osservati effetti solo a esposizioni considerate sufficientemente al disopra del livello massimo di esposizione umana, di scarsa rilevanza per gli scopi clinici.

La tossicità acuta è associata all'anossia causata da elevati livelli di metaemoglobina.

L'ossido di azoto è risultato genotossico in alcuni test. Non vi è stata apparente evidenza di effetti cancerogeni a seguito di esposizioni per inalazione alla dose raccomandata (20 ppm) nei ratti per 20 h/giorno per un periodo massimo di due anni. Esposizioni maggiori non sono state investigate.

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Azoto

6.2Incompatibilità

In presenza di ossigeno, NO forma rapidamente NO 2 (vedere paragrafo 4.5).

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Osservare tutte le regole pertinenti alla manipolazione dei recipienti sotto pressione.

Conservare le bombole di gas in interni, in ambienti ben ventilati, oppure in esterni, in rimesse ventilate e protetti dalla pioggia e dall’esposizione alla luce solare diretta.

Proteggere le bombole di gas da urti, caduta, ossidazione e materiali infiammabili, umidità, sorgenti di calore o di accensione.

Conservazione nel reparto di farmacia

Conservare le bombole in un luogo aerato, pulito e chiuso a chiave, riservato esclusivamente alla conservazione di gas medicinali. All’interno di questo locale, assegnare un’area separata per la conservazione delle bombole di ossido d’azoto.

Conservazione nel reparto di medicina

Collocare la bombola in un sito attrezzato, con materiale appropriato onde tenere la bombola in posizione verticale.

Trasporto delle bombole di gas

Trasportare le bombole di gas con materiale appropriato, onde proteggerle dal rischio di urti e cadute.

Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei pazienti trattati con INOmax, fissare le bombole di gas per riporle e tenerle in verticale e per evitare il rischio di caduta o di inopportuna variazione del volume erogato. Prestare particolare attenzione anche al fermo del regolatore della pressione, per escludere il rischio di guasti accidentali.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Bombole

di

gas in

alluminio dalitri2 e da litri10

(identificazione con

ogiva di

color

acquamarina

e corpo

di colore bianco), riempite a

una pressione

di bar155 e

provviste

di

 

valvola a pressione positiva (residua) in acciaio inossidabile con

specifica connessione

di

efflusso.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dimensioni delle confezioni: bombola di gas in alluminio da 2 litri,

bombola di gas in alluminio da 10 litri.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso/la manipolazione di INOmax

Quando si collega la bombola di INOmax al sistema di erogazione, a ccertarsi sempre che la concentrazione della bombola sia la stessa per cui il sistema è configurato.

Per evitare qualsiasi incidente, attenersi scrupolosamente alle istruzioni sotto elencate:

-controllare che il materiale versi in buone condizioni prima di usarlo;

-fissare le bombole di gas affinchè si eviti il rischio di cadute;

-quando in uso, la valvola deve essere completamente aperta evitando di aprirla con forza

-

una

valvola

difettosa

non

deve

essere

usata

riparata.

Restituirla

 

distributore/produttore

 

 

 

 

 

 

 

-se la valvola sulla bombola di gas non è protetta da una calottina o un involucro, non usarla;

-

utilizzare una connessione specifica,

provvista di filetto mm30 e realizzata

per l’uso

 

medicale, conforme alla norma ISO

5145, e inoltre un regolatore dellpressione che

 

consenta una pressione almeno pari a 1,5 volte la pressione massima di esercizio

(155 bar)

 

della bombola di gas;

 

 

-espellere dal regolatore della pressione tutta la miscela di azoto - ossido di azoto prima di ogni impiego, per prevenire la possibile inalazione di NO2;

-

non stringere un regolatore della pressione usando pinze, altrimenti si rischia di

 

schiacciare la guarnizione.

Tutti gli apparecchi, compresi connettori, tubi e circuiti, usati nell’erogazione dell’ossido di azoto, devono essere realizzati in materiali compatibili con il gas. Dal punto di vista della corrosione, il sistema di erogazione può essere ripartito in due zone: 1) dalla valvola della bombola di gas all’umidificatore (gas secco) e 2) dall’umidificatore al punto di efflusso (gas umido che può contenere NO2). I test mostrano che è possibile usare le miscele di ossido di azoto secco insieme a gran parte dei materiali. Tuttavia, la presenza di biossido di azoto e di umidità crea un’atmosfera aggressiva. Pertanto, dei materiali metallici da costruzione si consiglia esclusivamente l’acciaio inossidabile. I polimeri esaminati e risultati idonei per l’uso nei sistemi di somministrazione per l’ossido di azoto includono polietilene (PE) e polipropilene (PP). Non devono essere usati gomma butile, poliammide o poliuretano. Sono stati utilizzati estesamente politrifluorocloroetilene, copolimero di esafluoropropene-vinilidene e politetrafluoroetilene, insieme all’ossido di azoto puro e ad altri gas corrosivi. Questi materiali venivano considerati inerti al punto tale da non richiedere alcun test.

È vietato installare un sistema di condotti per l’ossido di azoto con stazione di erogazione di bombole, rete fissa e unità terminali.

In generale, non sussiste la necessità di evacuare il gas in eccesso, ma la qualità dell’aria nell’ambiente di lavoro deve comunque essere valutata e le concentrazioni in tracce di NO o NO2/NOx non devono superare i limiti di esposizione professionale nazionali. L’esposizione accidentale di personale ospedaliero a INOmax è stata associata ad eventi avversi (vedere paragrafo 4.8).

Istruzioni per lo smaltimento della bombola di gas

Quando la bombola di gas è vuota non deve essere smaltita. Le bombole di gas vuote verranno prelevate dal fornitore.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Svezia

8.NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 01/08/2001

Rinnovo dell’autorizzazione: 01/06/2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali : http://www.ema.europa.eu/.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

INOmax 800 ppm mol/mol gas per inalazione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ossido di azoto (NO) 800 ppm mol/mol.

Una bombola di gas da 2 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 307 litri di gas alla pressione di 1 bar a 15 ºC

Una bombola di gas da 10 litri riempita a una pressione assoluta di 155 bar fornisce 1535 litri di gas alla pressione di 1 bar a 15 ºC.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Gas per inalazione.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

INOmax, unitamente a supporto ventilatorio e ad altri principi attivi idonei, è indicato:

per il trattamento di neonati di 34 settimane di gestazione o più, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, onde migliorare l’ossigenazione e ridurre la necessità di usare un ossigenatore extracorporeo a membrana.

come parte del trattamento di ipertensione polmonare peri- e post-operatoria negli adulti e nei neonati, lattanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni in concomitanza con intervento cardiochirurgico, onde ridurre selettivamente la pressione polmonare arteriosa e migliorare la funzionalità ventricolare destra e l’ossigenazione.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN)

La prescrizione dell’ossido di azoto deve andare soggetta alla supervisione di un medico esperto in terapia intensiva neonatale. La prescrizione va limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione per ossido di azoto. INOmax deve essere somministrato solo in base alla prescrizione di un neonatologo.

INOmax deve essere usato nei neonati ventilati per cui si preveda la necessità di un supporto per più di 24 ore. INOmax deve essere usato solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio. Ciò include l’ottimizzazione del volume corrente/pressioni e il rafforzamento polmonare (surfattante, ventilazione ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione).

Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia

La prescrizione di ossido di azoto deve essere controllata da un medicoesperto in anestesia cardiotoracica e terapia intensiva. La prescrizione deve limitarsi a quelle unità cardiotoraciche che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione per ossido di azoto. INOmax deve essere somministrato sol in base alla prescrizione dell’anestesista o del medico di terapia intensiva.

Posologia

Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN)

La dose massima raccomandata di INOmax è 20 ppm e non si deve superare tale dose. Nei trial clinici registrativi, la dose iniziale era di 20ppm. Iniziando il più presto possibile ed entro 4- 24 ore dall’inizio della terapia, la dose dovrebbe essere ridotta a 5 ppm, sempre che vi sia adeguata ossigenazione arteriosa a questa dose inferiore. Mantenere la terapia con ossido di azoto inalato a 5 ppm fino ad avere un miglioramento nell’ossigenazione del neonato, affinché la FiO2 (frazione di aria inspirata) sia < 0,60.

È possibile continuare il trattamento per fino a 96 ore, oppure fino a quando la desaturazione di fondo dell’ossigeno si sia risolta ed il neonato si presenti in condizioni tali da rendere possibile la cessazione graduale della terapia con INOmax. La durata della terapia varia, ma normalmente non supera i quattro giorni. In casi di mancata rispos ta all’ossido di azoto inalato, vedere paragrafo 4.4.

Interruzione graduale della terapia

I tentativi di interrompere gradualmente la terapia con INOmax devono essere fatti dopo aver ridotto

sostanzialmente il supporto con ventilatore, oppure dopo 96 ore di terapia. Se si decide di interrompere la terapia con ossido di azoto inalato, ridurre la dose a 1 ppm per 30 minuti – un’ora. Se non si notano cambiamenti nell’ossigenazione durante il periodo di somministrazione di INOmax a 1 ppm, aumentare del 10% la FiO2, sospendere INOmax e monitorare attentamente il neonato per rilevare eventuali segni di ipossiemia. Se l’ossigenazione scende più del 20%, riprendere la terapia con INOmax a 5 ppm e considerare nuovamente l’interruzione dopo 12 – 24 ore. I neonati nei quali non sia possibile interrompere gradualmente la terapia con INOmax entro 4 giorni, devono essere sottoposti ad attenti esami diagnostici per escludere la presenza di altre patologie.

Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia

INOmax deve essere usato solamente dopo ottimizzazione dell’assistenza conservativa. Nei trial clinici INOmax è stato somministrato insieme ad altri regimi di trattamento standard in ambiente peri-operatorio, compresi medicinali inotropici e vasoattivi. INOmax deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio di emodinamica e ossigenazione.

Neonati, lattanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni:

La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 10ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può umentare fino a 20ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5ppm, a patto che con questo dosaggio inferiore la pressione polmonare arteriosa e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate.

I dati clinici a sostegno della dose suggerita nell’intervallo di età 12 -17 anni sono limitati.

Adulti

La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 20ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 40ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5ppm a patto che la pressione polmonare arteriosa e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate con questo dosaggio inferiore.

Gli effetti dell’ossido di azoto inalato sono rapidi, la riduzione della pressione polmonare arteriosa e il miglioramento dell’ossigenazione si manifestano entro 5-20 minuti. In caso di reazione insufficiente, la dose può essere riconsiderata dopo un minimo di 10 minuti.

In assenza di effetti fisiologici benefici dopo un ciclo terapeutico di 30 minuti occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Il trattamento si può iniziare in qualunque momento durante il ciclo peri -operatorio per abbassare la pressione polmonare. Negli studi clinici il trattamento è stato spesso iniziato prima della separazione da bypass cardiopolmonare. L’NO inalato è stato somministrato per periodi massimi di 7 giorni in ambiente peri-operatorio, ma i tempi di trattamento generali sono di 24 -48 ore.

Interruzione graduale

I tentativi di interruzione graduale di INOmax devono essere iniziati appena stabi lizzata l’emodinamica insieme all’interruzione di ventilatore e supporto inotropico. L’interruzione della terapia di ossido di azoto inalato deve essere effettuata gradualmente. La dose deve essere ridotta gradualmente a 1 ppm per 30 minuti sotto stretta osservazione della pressione sistemica e centrale, e quindi interrotta.

Il tentativo di interruzione graduale deve essere effettuato almeno ogni 12 ore quando il paziente è stabile con un basso dosaggio di INOmax.

Una riduzione troppo rapida della terapiadi ossido di azoto inalato comporta il rischio di un aumento rebound della pressione arteriosa polmonare con conseguente instabilità circolatoria.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di INOmax nei neonati prematuri con meno di 34 settimane di gestazione non è ancora stata determinata. I dati correntemente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non è possibile fare raccomandazioni o indicare una posologia.

Modo di somministrazione

Per uso endotracheobronchiale.

L’ossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l’ausilio di un sistema di erogazione per ossido d’azoto di tipo approvato (corredato da marchio CE). Prima dell’inizio della terapia, durante la preparazione, accertarsi che le impostazioni del dispositivo siano conformi alla concentrazione del gas nel cilindro.

Il sistema di erogazione deve fornire una concentrazione costante di INOmax inalato, a prescindere dal ventilatore. In presenza di ventilatore per neonati a flusso continuo, questo potrebbe essere possibile infondendo un basso flusso di INOmax nell’arto inspiratorio del circuito del ventilatore. La ventilazione neonatale a flusso intermittente può andare associata a punte nella concentrazione di ossido d’azoto. Il sistema di erogazione per l’ossido d’azoto

usato per la ventilazione a flusso intermittente deve quindi essere di tipo adeguato onde evitare punte nella concentrazione di ossido d’azoto.

La concentrazione inspirata di INOmax deve essere misurata di continuo all’interno dell’arto inspiratorio del circuito vicino al paziente. È anche necessario misurare la concentrazione di biossido di azoto (NO2) e la FiO2, al medesimo sito, utilizzando apparecchi di monitoraggio calibrati ed omologati con il marchio CE. Per la sicurezza del paziente si devono impostare appropriati allarmi per INOmax (± 2 ppm della dose prescritta), NO2 (1 ppm) e FiO2 (± 0,05). La pressione della bombola di gas di INOmax deve essere visualizzata per consentire una pronta sostituzione della bombola di gas senza alcuna perdita inavvertita di terapia. Bombole di gas di riserva devono essere disponibili onde permettere la sollecita sostituzione e la terapia con INOmax deve essere disponibile per la ventilazione manuale, ad es. in caso di aspirazione, trasporto del paziente e rianimazione.

Nell’eventualità di guasto del sistema o di interruzione della corrente elettrica, è necessario disporre di un’alimentazione con batteria di riserva e di un sistema di erogazione di ri serva per l’ossido di azoto. L’alimentazione per gli apparecchi di monitoraggio deve essere indipendente dalla funzione del dispositivo di erogazione.

Il limite superiore di esposizione (esposizione media) all’ossido di azoto da parte del personale, così come definito dalla legislazione per i lavoratori, è 25 ppm per 8 ore (30 mg/m3) nella

maggior parte dei paesi del mondo, mentre il limite corrispondente per l'NO 2 è 2-3 ppm (4- 6 mg/m3).

Addestramento per la somministrazione

Gli elementi fondamentali da trattare nell’addestramento del personale ospedaliero sono elencati qui sotto.

Predisposizione e collegamenti corretti

-Collegamenti alla bombola di gas e al circuito respiratorio del ventilatore del paziente.

Funzionamento

-Procedura con lista di controllo prima dell’uso (una serie di stadi necessari immediatamente prima di avviare la terapia in ciascun paziente, a garanzia del corretto funzionamento del sistema e dell’eliminazione di NO2 dal sistema stesso)

-Impostazione del dispositivo in base alla corretta concentrazione di ossido d’azoto da somministrare

-Impostazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO 2 e O2, per i limiti di allarme di alto e basso livello

-Uso del sistema di erogazione manuale di riserva

-Procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas e per lo spurgo del sistema

-Allarmi per la localizzazione dei guasti

- Calibrazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO 2 e O2

-Procedure per il controllo mensile del rendimento del sistema

Monitoraggio della formazione di metaemoglobina (MetHb)

È risaputo che i neonati e i lattanti presentano una minore attività della MetHb reduttasi rispetto agli adulti. Misurare il livello di metaemoglobina entro un’ora dall’inizio della terapia con INOmax, con l’ausilio di un analizzatore in grado di distinguere in modo affidabile

l’emoglobina fetale dalla metaemoglobina. Se tale livello è > 2,5%, ridurre la dose di INOmax. È anche possibile considerare la somministrazione di medicinali riducenti come il blu di metilene. Malgrado sia insolito registrare aumenti significativi nei livelli di metaemoglobina se il primo livello è basso, è comunque prudente ripetere le misurazioni della metaemoglobina ogni giorno oppure ogni due giorni.

Negli adulti sottoposti ad intervento cardiochirurgico, il livellodi metaemoglobina deve essere misurato entro un’ora dall’inizio della terapia di INOmax. Se la frazione di metaemoglobina sale

ad un livello che compromette potenzialmente l’arrivo

adeguato dell’ossigeno, la dose di

INOmax deve essere ridotta e si può prendere in

considerazione la somministrazione di

medicinali riducenti, come il blu di metilene.

 

Monitoraggio della formazione di biossido di azoto (NO2)

Immediatamente prima dell’erogazione a ciascun paziente, seguire la procedura corretta per eliminare l'NO2 dal sistema. Mantenere ai minimi livelli possibili la concentrazione di NO2 e in qualunque caso sempre <0,5 ppm. Se l'NO2 risulta >0,5 ppm, esaminare il sistema di erogazione per escludere eventuali guasti, ritarare l’analizzatore del NO2 e ridurre se possibile INOmax e/o FiO2. Se si nota un cambiamento imprevisto nella concentrazione di INOmax, verificare che il sistema di erogazione non sia guasto e ritarare l’analizzatore.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Neonati con dipendenza nota dallo shunt ematico da destra a sinistra, o da significativo shunt da sinistra a destra.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Risposta inadeguata

Se si ritiene che dopo 4-6 ore dall’inizio della somministrazione di INOmax la risposta clinica sia inadeguata, considerare quanto segue.

Nel caso dei pazienti da trasferire ad un altro ospedale, per prevenire il peggioramento delle loro condizioni con l’interruzione acuta di INOmax, la disponibilità di ossido di azoto durante il trasporto deve essere garantita. Il trattamento di soccorso, incluso il Respiratore Extracorporeo a Membrana (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) ove disponibile, deve essere considerato in presenza di continuo deterioramento o mancato miglioramento, come definito dai criteri basati sulle circostanze locali.

Popolazioni di pazienti particolari

Nei trial clinici non è stata dimostrata alcuna efficacia nell’uso di ossido di azoto inalato per i pazienti con ernia congenita del diaframma.

Il trattamento con l’ossido di azoto inalato può aggravare l’insufficienza cardiaca in una situazione con shunt da sinistra a destra. Questo è dovuto all’indesiderata vasodilatazione polmonare causata dall’inalazione dell’ossido di azoto, risultante in un ulteriore aumento dell’iperperfusione polmonare preesistente e causando così potenziale insufficienza anterograda o retrograda. Prima di somministrare l’ossido di azoto, si raccomanda pertanto di eseguire un esame ecocardiografico dell’emodinamica centrale oppure di cateterizzare l’arteria polmonare. L’ossido di azoto inalato deve essere usato con attenzione nei pazienti con difetti

cardiaci complessi, dove la pressione elevata nell’arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione.

L’ossido di azoto inalato deve inoltre essere usato con attenzione nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione capillare polmonare del cuneo (PCWP) dato il maggiore rischio di s viluppare insufficienza cardiaca (per es. edema polmonare)

Interruzione della terapia

La dose di INOmax non deve essere interrotta repentinamente, poiché si rischia di far aumentare la pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o peggiorare l’ossigenazione del sangue (PaO2). Un deterioramento dell’ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in neonati senza una risposta evidente ad INOmax. L’interruzione graduale della terapia con l’ossido di azoto deve essere effettuata con cautela. Nel caso di pazienti trasportati in altre strutture per ulteriori trattamenti, che hanno bisogno di continuare l’inalazione di ossido nitrico, devono essere adottati dei provvedimenti al fine di assicurare la fornitura continua di ossido nitrico per inalazione durante il trasporto. Il medico deve avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto accanto al letto del paziente.

Formazione di metaemoglobina

Gran parte dell’ossido di azoto da inalazione viene assorbito per via sistemica. I prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato. Le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue devono essere monitorate (vedere paragrafo 4.2).

Formazione di NO2

L'NO2 si forma rapidamente all’interno di miscele gassose contenenti ossido di azoto e O 2 e in tal modo può causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di ossido di azoto deve essere ridotta se la concentrazione dell’ossido di azoto supera 0,5 ppm.

Effetti sulle piastrine

Nei modelli animali è stato dimostrato che l’ossido di azoto può interagire con l’emostasi, e quindi aumentare il tempo di sanguinamento. I dati negli adulti umani sono contraddittori e non è stato dimostrato alcun aumento delle complicanze emorragiche in studi randomizzati e controllati effettuati su neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica.

Durante la somministrazione di INOmax per più di 24 ore a pazienti con anomalie funzionali o quantitative delle piastrine, un basso fattore di coagulazione o sottoposti a trattamenti anticoagulanti, è raccomandato il monitoraggio regolare dell’emostasi e la misurazione del tempo di sanguinamento.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Sulla base dei dati disponibili, un’interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell’insufficienza respiratoria ipossica non può essere esclusa. Vi è la possibilità di un effetto aggiuntivo con INOmax nell’aumentare il rischio della metaemoglobinemia, nel caso di sostanze donatrici di ossido di azoto, compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina. INOmax è stato somministrato in modo sicuro insieme a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad alta frequenza.

L’uso combinato con altri vasodilatori (per es. sildenafil) non è stato ampiamente studiato. I dati disponibili suggeriscono effetti aggiuntivi su circolazione centrale, pressione arteriosa polmonare e prestazioni del ventricolo destro. L’associazione di ossido di azoto per inalazione con altri vasodilatatori agenti sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico, deve essere fatta con cautela.

Vi è un rischio superiore di formazione di metaemoglobina se i farmaci che aumentano le concentrazioni di metaemoglobina vengono somministrati unitamente all’ossido di azoto (es. gli alchilnitrati ed i solfonammidi). Le sostanze che aumentano i livelli di metaemoglobina devono essere utilizzate con cautela durante la terapia con ossido di azoto per inalazione. La prilocaina, somministrata per via orale, parenterale o topica, può provocare metaemoglobinemia. Si raccomanda cautela quando INOmax viene somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti prilocaina.

In presenza di ossigeno, l’ossido di azoto viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l’epitelio bronchiale e la membrana alveolo-capillare. Il biossido di azoto (NO2) è la sostanza principale che viene formata e può causare infiammazione e danni alle vie aeree. Sono anche presenti risultati sugli animali che suggeriscono un incremento della suscettibilità alle infezioni delle vie aeree nell’esposizione a livelli ridotti di NO2. Durante il trattamento con l’ossido di azoto la concentrazione di NO2 deve essere < 0,5 ppm nel range posologico dell’ossido di azoto < 20 ppm. Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO 2 supera 1 ppm, deve essere ridotta immediatamente la dose di ossido di azoto. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sul monitoraggio dell'NO2.

4.6Fertilità, gravidanza ed allattamento

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’ossido d’azoto in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Non è noto se l’ossido di azoto venga escreto nel latte umano.

INOmax non deve essere usato durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati effettuati studi di fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sospensione repentina della somministrazione di ossido di azoto per inalazione può causare reazioni di rebound, diminuzione dell’ossigenazione e incremento della pressione centrale, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna sistemica. La reazione di rebound è la reazione avversa più comunemente correlata all’uso clinico di INOmax; può essere osservata sia nel primo periodo sia in tempi più avanzati della terapia.

In uno studio clinico (NINOS) i gruppi di trattamento erano simili nell’insorgenza e la severità di emorragia intracranica, emorragia di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarto

cerebrale, convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva, emorragia polmonare o gastrointestinale.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse (ADR) segnalate con l’uso di INOmax e derivate dalla sperimentazione CINRGI su 212 neonati o dall’esperienza post -marketing nei neonati (<1 mese di età). La frequenza riportata è categorizzata secondo la convenzione seguente: molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da≥1/1.000 a <1/100), rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000), non note la( frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazio

Molto

Comune

Non comune

Rara

Molto

Non nota

-ne per

comune

 

 

 

rara

 

sistemi e

 

 

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

Trombo-

-

Metemoglobi-

-

-

-

sistema

citopeniaa

 

nemiaa

 

 

 

emolinfo-

 

 

 

 

 

 

poietico

 

 

 

 

 

 

Patologie

-

-

-

-

-

Bradicardiab

cardiache

 

 

 

 

 

(in seguito

 

 

 

 

 

 

all’interruzione

 

 

 

 

 

 

improvvisa della

 

 

 

 

 

 

terapia)

Patologie

-

Ipotensionea

-

-

-

-

vascolari

 

,b ,d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

-

Atelettasiaa

-

-

-

Ipossiab,d

respiratorie,

 

 

 

 

 

Dispneac

toraciche e

 

 

 

 

 

Fastidio al

mediastinich

 

 

 

 

 

toracec

e

 

 

 

 

 

Gola seccac

Patologie del

-

-

-

-

-

Cefaleac

sistema

 

 

 

 

 

Capogiric

nervoso

 

 

 

 

 

 

a:Individuata nella sperimentazione clinica

b:Individuata nell’esperienza post-marketing

c:Individuata nell’esperienza post-marketing, riscontrata da personale sanitario in seguito all’esposizione accidentale

d:Dati di sorveglianza di sicurezza post-marketing (PMSS), effetti associati ad interruzione improvvisa del medicinale, e/o danni nel sistema di trasporto del gas. A seguito di un’ improvvisa interruzione della terapia con ossido di azoto sono state descritte reazioni di reboud quali vasocostrizione polmonare intensificata ed ipossia, che provocano collasso cardiovascolare.

Descrizione di reazioni indesiderate selezionate

La terapia con ossido di azoto per inalazione può causare un aumento della metaemoglobi na.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto

beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di INOmax si noteranno aumentati livelli di metaemoglobina e di NO 2. Elevati livelli di NO2 possono causare lesioni polmonari acute. Gli aumenti di metaemoglobinemia riducono la capacità di erogazione di ossigeno della circolazione. Negli studi clinici, i livelli di NO2 > 3 ppm o i livelli di metaemoglobina > 7% sono stati trattati riducendo la dose di INOmax, oppure interrompendo del tutto il trattamento con INOmax.

La metaemoglobinemia che non si risolve in seguito alla riduzione o l’interruzione della terapia può essere trattata con infusione endovenosa di vitamina C o di blu di metilene, oppure con trasfusione ematica, a seconda della situazione clinica.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il sistema respiratorio, codice ATC R07AX01.

L’ossido di azoto è un composto prodotto da molte cellule dell’organismo. Rilassa la muscolatura vascolare liscia legandosi alla frazione ematinica della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi ed aumentando i livelli intracellulari di guanosina ciclica 3’,5’- monofosfato, che a sua volta induce la vasodilatazione. Quando viene inalato, l’ossido di azoto produce vasodilatazione polmonare selettiva.

INOmax sembra far aumentare la pressione parziale dell’ossigeno arterioso (PaO2) dilatando i vasi polmonari nelle parti meglio ventilate del polmone e ridistribuendo il sangue polmonare allontanandolo dalle parti dei polmoni con un basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso le parti che mostrano un rapporto normale.

L’ipertensione polmonare persistente nei neonati (PPHN) insorge come difetto primario dello sviluppo o come condizione secondaria ad altre patologie quali sindrome di aspirazione del meconio (MAS), polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia congenita del diaframma (CDH) ed ipoplasia polmonare. In tali condizioni, la resistenza vascolare polmonare (PVR) è alta, e ciò risulta in ipossiemia secondaria alla deviazione da destra a sinistra del sangue attraverso il dotto arterioso pervio ed il forame ovale. Nei neonati affetti da PPHN, INOmax migliora l’ossigenazione (come dimostrato da aumenti significativi della PaO 2).

L’efficacia di INOmax è stata studiata in neonati a termine e prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipossica, risultante da svariate eziologie.

Nel trial NINOS 235 neonati con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati per la somministrazione di 100% O2 con (n=114) o senza (n=121) ossido di azoto. In gran parte dei casi la concentrazione iniziale era di 20 ppm, con la riduzione graduale della dose per quanto possibile e con una durata media di esposizione pari a 40 ore. L’obiettivo di questo trial in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo era determinare se l’ossido d’azoto inalato avrebbe ridotto il numero delle morti e/o l’avvio dell’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I neonati con risposta parziale a 20 ppm sono stati valutati per la risposta a

80 ppm di ossido d’azoto o di gas di controllo. L’incidenza combinata di morte e/o avvio di ECMO (ossia l’endpoint primario definito prospettivamente) ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido di azoto (46% ver so 64%, p=0,006). I dati suggeriscono inoltre l’assenza di ulteriori benefici con la somministrazione della dose superiore di ossido d’azoto. Gli eventi indesiderati si sono manifestati con incidenza simile in entrambi i gruppi. Gli esami di follow-up a 18-24 mesi di età sono risultati simili fra i due gruppi, dal punto di vista delle valutazioni dello sviluppo mentale, motorio, audiologico e neurologico.

Nel trial CINRGI 186 neonati a termine e prematuri con insufficienza respiratoria ipossica e senza ipoplasia del polmone sono stati randomizzati alla somministrazione di INOmax (n=97) oppure gas di azoto (placebo; n=89), con una dose iniziale di 20 ppm ridotta gradualmente a

5 ppm entro 4-24 ore e con una durata media dell’esposizione pari a 44 ore. L’endpoint primario definito prospettivamente era la somministrazione di ECMO. Un numero significativamente minore di neonati nel gruppo di INOmax ha richiesto ECMO, rispetto al gruppo del placebo (31% contro 57%, p<0,001). Il gruppo di INOmax presentava un’ossigenazione di gran lunga migliore, come misurata da PaO2, OI e gradiente alveolo-arterioso (p<0,001 per tutti i parametri). Dei 97 pazienti trattati con INOmax, 2 (2%) sono stati ritirati dallo studio a causa di livelli di metaemoglobina >4%. La frequenza e il numero di eventi indesiderati sono risultati simili per entrambi i gruppi di studio.

Nei pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico si riscontra spesso un aumento della pressione arteriosa polmonare a causa della vasocostrizione polmonare. L’ossido di azoto per inalazione ha dimostrato di ridurre selettivamente la resistenza vascolare polmonare e di ridurre l’aumento della pressione arteriosa polmonare. Ciò può aumentare la frazione di eiezione ventricolare destra. A loro volta questi effettiigloranom la circolazione sanguigna e l’ossigenazione nella circolazione polmonare.

Nel trial

INOT27,

795 neonati pretermine (GA<29 settimane) con insufficienza respiratoria

ipossica

sono

stati

randomizzati alla

somministrazione di INOmax (n=395) con

una dose

di

5 ppm oppure

gas

di azoto (placebo

n=400), iniziando entro le prime 24 ore

di vita e

con

trattamento di almeno 7 giorni, fino a 21 giorni. L’esito primario, degli endpoint di efficacia combinati di decesso o Displasia Bronco Polmonare (BPD) a ttiman36se GA, non era significativamente diverso tra i gruppi, anche con una regolazione dell’età gestionale come covariata (p = 0.40), o peso alla nascita come covariata (p = 0.41). L’insorgenza generale di Emorragia IntraVentricolare (IVH) era 114 (28,9%)tra i sottoposti a trattamento iNO rispetto a

91 (22,9%) tra i neonati di controllo. Il numero generale dei decessi alla settimana 36 era leggermente maggiore nel gruppo iNO; 53/395 (13,4%) comparato al controllo 42/397 (10,6%). Il

trial INOT25, che studiava gli effetti dell’iNO nei neonati prematuri ipossici, non ha dimostrato miglioramenti nella sopravvivenza senza BPD. Tuttavia, in questo studio non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di IVH o decesso. Lo studio BALLR1, che valutava anch’esso

gli effetti dell’iNO nei

neonati prematuri, ma che

iniziava l’iNO a 7 giorni e in una dose da

20 ppm, ha riscontrato

un aumento significativo

dei neonati vivi senza BPD alla settimana

gestazionale 36, 121 (45%) contro 95 (35,4%) p<0,028. In questo studio non sono stati osservati segni di aumento degli effetti avversi.

L’ossido di azoto reagisce chimicamente con l’ossigeno, formando biossido di azoto.

L’ossido di azoto possiede un elettrone non accoppiato che rende la molecola reattiva. Nel tessuto biologico, l’ossido di azoto può formare il perossinitrato con superossido (O 2), un composto instabile che può arrecare danni tramite un’ulteriore ossidoriduzione. Inoltre, l’ossido di azoto è affine alle metalloproteine e può anche reagire con i gruppi sulfi drilici nelle

proteine per formare i composti nitrosilici. L’importanza clinica della reattività chimica dell’ossido di azoto sui tessuti è sconosciuta. Gli studi mostrano che l’ossido di azoto dà adito ad effetti farmacodinamici polmonari anche in concentrazioni di solo 1 ppm all’interno delle vie respiratorie.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di sottoporre i risultati degli studi con INOmax in tutti i sottoinsiemi di popolazione pediatrica per ipertensione polmonare persistente. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Sono stati condotti studi in adulti sulla farmacocinetica dell’ossido di azoto. L’ossido di azoto viene assorbito sistemicamente dopo l’inalazione. La maggior part e attraversa la rete capillare polmonare, dove si unisce all’emoglobina che è saturata di ossigeno dal 60 al 100%. A tale livello di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto si unisce prevalentemente all’ossiemoglobina per produrre la metaemoglobina ed il nitrato. A bassi livelli di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto può unirsi alla desossiemoglobina per formare temporaneamente la nitrossilemoglobina, che viene convertita in ossidi di azoto e metaemoglobina quando esposta ad ossigeno. L’ossido di azoto può, all’interno del sistema polmonare, unirsi all’ossigeno ed all’acqua per produrre rispettivamente il biossido di azoto ed il nitrito, che interagiscono con l’ossiemoglobina per formare la metaemoglobina ed il nitrato. In tal modo, i prodotti fina li dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente la metaemoglobina ed il nitrato.

La concentrazione della metaemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di esposizione di ossido di azoto nei neonati affetti da insufficienza respiratoria. Le concentrazioni di metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore di esposizione all’ossido di azoto. I livelli medi di metaemoglobina sono rimasti inferiori all’1% nel gruppo placebo e nei gruppi INOmax 5 ppm e 20ppm, ma hanno raggiunto quasi il 5% nel gruppo INOmax 80 ppm. Livelli di metaemoglobina > 7% sono stati solo raggiunti nei pazienti che assumevano 80 ppm, che rappresentavano il 35% del gruppo. Il tempo medio per raggiungere il picco di metaemoglobina era 10 ± 9 (D.S.) ore (media, 8 ore) in questi 13 pazienti, ma un paziente non ha superato il 7% fino a 40 ore.

Il nitrato è stato identificato come il metabolita predominante dell’ossido di azoto escreto nell’urina e rappresenta > 70% della dose inalata di ossido di azoto. I reni eliminano il nitrato dal plasma ad un tasso prossimo al tasso di filtrazione glomerulare.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nel corso di studi non clinici sono stati osservati effetti solo a esposizioni considerate sufficientemente al disopra del livello massimo di esposizione umana, di scarsa rilevanza per gli scopi clinici.

La tossicità acuta è associata all'anossia causata da elevati livelli di metaemoglobina.

L'ossido di azoto è risultato genotossico in alcuni test. Non vi è stata apparente evidenza di effetti cancerogeni a seguito di esposizioni per inalazione alla dose raccomandata (20 ppm) nei ratti per 20 h/giorno per un periodo massimo di due anni. Esposizioni maggiori non sono state investigate.

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Azoto

6.2Incompatibilità

In presenza di ossigeno, NO forma rapidamente NO 2 (vedere paragrafo 4.5).

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Osservare tutte le regole pertinenti alla manipolazione dei recipienti sotto pressione.

Conservare le bombole di gas in interni, in ambienti ben ventilati, oppure in esterni, in rimesse ventilate e protetti dalla pioggia e dall’esposizione alla luce solare diretta.

Proteggere le bombole di gas da urti, caduta, ossidazione e materiali infiammabili, umidità, sorgenti di calore o di accensione.

Conservazione nel reparto di farmacia

Conservare le bombole in un luogo aerato, pulito e chiuso a chiave, riservato esclusivamente alla conservazione di gas medicinali. All’interno di questo locale, assegnare un’area separata per la conservazione delle bombole di ossido d’azoto.

Conservazione nel reparto di medicina

Collocare la bombola in un sito attrezzato, con materiale appropriato onde tenere la bombola in posizione verticale.

Trasporto delle bombole di gas

Trasportare le bombole di gas con materiale appropriato, onde proteggerle dal rischio di urti e cadute.

Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei pazienti trattati con INOmax, fissare le bombole di gas per riporle e tenerle in verticale e per evitare il rischio di caduta o di inopportuna variazione del volume erogato. Prestare particolare attenzione anche al fermo del regolatore della pressione, per escludere il rischio di guasti accidentali.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Bombole di gas in alluminio

dalitri2 e

da

litri10 (identificazione con ogiva di color

acquamarina e corpo di colore

bianco),

riempite

a una pressione di 155bar e provviste di

 

valvola a pressione positiva (residua)

in

acciaio inossidabile con specifica connessione

di

efflusso.

 

 

 

 

 

Dimensioni delle confezioni: bombola di gas in alluminio da 2 litri,

bombola di gas in alluminio da 10 litri.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso/la manipolazione di INOmax

Quando si collega la bombola di INOmax al sistema di erogazione, accertarsi sempre che la concentrazione della bombola sia la stessa per cui il sistema è configurato.

Per evitare qualsiasi incidente, attenersi scrupolosamente alle istruzioni sotto elencate:

-controllare che il materiale versi in buone condizioni prima di usarlo;

-fissare le bombole di gas affinché si eviti il rischio di cadute;

-quando in uso, la valvola deve essere completamente aperta evitando di aprirla con forza;

-

una

valvola

difettosa

non

deve

essere

usata

riparata.

Restituirla

 

distributore/produttore;

 

 

 

 

 

 

 

-se la valvola sulla bombola di gas non è protetta da unaclottina o un involucro, non usarla;

-

utilizzare una connessione specifica,

provvista di filetto mm30 e realizzata per l’uso

 

medicale, conforme alla norma ISO

5145, e inoltre un regolatore della pressione che

 

consenta una pressione almeno pari a 1,5 volte la pressione massima di esercizio (155 bar)

 

della bombola di gas;

 

-espellere dal regolatore della pressione tutta la miscela di azoto - ossido di azoto prima di

 

ogni impiego, per prevenire la possibile inalazione di NO 2;

-

non stringere un regolatore della pressione usando pinze, altrimenti si rischia di

 

schiacciare la guarnizione.

Tutti gli apparecchi, compresi connettori, tubi e circuiti, usati nell’erogazione dell’ossido di azoto, devono essere realizzati in materiali compatibili con il gas. Dal punto di vista della corrosione, il sistema di erogazione può essere ripartito in due zone: 1) dalla valvola della bombola di gas all’umidificatore (gas secco) e 2) dall’umidificatore al punto di efflusso (gas umido che può contenere NO2). I test mostrano che è pos sibile usare le miscele di ossido di azoto secco insieme a gran parte dei materiali. Tuttavia, la presenza di biossido di azoto e di umidità crea un’atmosfera aggressiva. Pertanto, dei materiali metallici da costruzione si consiglia esclusivamente l’acciaio inossidabile. I polimeri esaminati e risultati idonei per l’uso nei sistemi di somministrazione per l’ossido di azoto includono polietilene (PE) e polipropilene (PP). Non devono essere usati gomma butile, poliammide o poliuretano. Sono stati utilizzati estesamente politrifluorocloroetilene, copolimero di esafluoropropene-vinilidene e politetrafluoroetilene, insieme all’ossido di azoto puro e ad altri gas corrosivi. Questi materiali venivano considerati inerti al punto tale da non richiedere alcun test.

È vietato installare un sistema di condotti per l’ossido di azoto con stazione di erogazione di bombole, rete fissa e unità terminali.

In generale, non sussiste la necessità di evacuare il gas in eccesso, ma la qualità dell’aria nell’ambiente di lavoro deve comunque essere valutata e le concentrazioni in tracce di NO o NO2/NOx non devono superare i limiti di esposizione professionale nazionali. L’esposizione accidentale di personale ospedaliero a INOmax è stata associata ad eventi avversi (vedere paragrafo 4.8).

Istruzioni per lo smaltimento della bombola di gas

Quando la bombola di gas è vuota non deve essere smaltita. Le bombole di gas vuote verranno prelevate dal fornitore.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Svezia

8.NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 01/08/2001

Rinnovo dell’autorizzazione: 01/06/2006

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali : http://www.ema.europa.eu/.

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