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Iasibon (ibandronic acid) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoIasibon
Codice ATCM05BA06
Principio Attivoibandronic acid
ProduttorePharmathen S.A.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Iasibon 1 mg concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una fiala da 1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di acido ibandronico (come sodio, monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Iasibon è indicato negli adulti per:

-Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affetti da tumore della mammella e metastasi ossee.

-Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Iasibon deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento del cancro.

Posologia

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affetti da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti.

Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Prima del trattamento con Iasibon il paziente deve essere adeguatamente reidratato con una soluzione 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore.

In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con

ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose singola adeguata,. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.

* Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:

Calcemia [mmol/l] corretta

=

calcemia [mmol/l] - [0,02 × valori di albumina (g/l)] + 0,8

per i valori di albumina

 

 

 

Oppure

Calcemia [mg/dl] corretta

=

calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 - valori di albumina (g/dl)]

per i valori di albumina

 

 

Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.

Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/l) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.

Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.

Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 2 ore.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):

Clearance della

 

Dosaggio

Volume di infusione 1 e Tempo 2

creatinina (ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLcr<80

6 mg

(6 ml di concentrato per

100 ml nell’arco di 15 minuti

 

soluzione per infusione)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml di concentrato per

500 ml nell’arco di un’ora

 

soluzione per infusione)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml di concentrato per

500 ml nell’arco di un’ora

 

soluzione per infusione)

 

 

 

1Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio

2Somministrazione ogni 3-4 settimane

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affetti da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Popolazione anziana (>65 anni)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati(vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come segue:

Prevenzione degli eventi scheletrici - aggiunto a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 100 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di almeno 15 minuti. Vedere anche la sezione sopra indicata relativa a pazienti con insufficienza renale.

Trattamento di ipercalcemia indotta da tumore - aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 500 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell'arco di 2 ore.

Modo di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle. Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa. Occorre assicurarsi di non somministrare che Iasibon concentrato per soluzione per infusioneper via endoarteriosa o paravenosa, poiché tale eventualità potrebbe determinare danni tissutali.

4.3

Controindicazioni

-

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

-

 

Ipocalcemia

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Iasibon per la malattia metastatica ossea.

È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

Reazione anafilattica/shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico via endovena.

Un adeguato supporto medico e misure di controllo devono essere prontamente disponibili quando l'iniezione di Iasibon viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l'iniezione e avviare un trattamento appropriato.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.

Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di una frattura atipica del femore.

Pazienti con insufficienza renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Iasibon. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Iasibon (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza epatica

Poichè non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandati i dosaggi per pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza cardiaca

L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati

Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Eccipienti con effetto noto

Iasibon contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2). L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione.

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, Iasibon non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Iasibon non deve essere usato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Iasibon non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola e infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse” e paragrafo 4.4).

Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore è più frequentemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente, si segnala una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei valori di normalità (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è necessario uno specifico trattamento e i sintomi scompaiono dopo un paio di ore/giorni.

Nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee, il trattamento è più frequentemente associato ad astenia seguita da un aumento della temperatura corporea e mal di testa.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da studi principali di fase III (trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore: 311 pazienti trattati con acido ibandronico 2 mg o 4 mg; prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con l’acido ibandronico 6 mg ) e dall'esperienza successiva alla commercializzazione.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con acido ibandronico somministrato per via endovenosa

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

Infezione

Cistite, vaginite,

 

 

 

infestazioni

 

candidosi orale

 

 

 

Tumori benigni,

 

Neoplasia

 

 

 

maligni e non

 

benigna della

 

 

 

specificati

 

pelle

 

 

 

Patologie del

 

Anemia, discrasia

 

 

 

sangue e del

 

ematica

 

 

 

sistema linfatico

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

Ipersensibilità

esacerbazio

sistema

 

 

 

†,

ne

immunitario

 

 

 

broncospasmo

dell’asma†,

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

reazione

 

 

 

 

 

anafilattica /

 

 

 

 

 

shock†**

 

Patologie endocrine

Disturbo

 

 

 

 

 

paratiroideo

 

 

 

 

Patologie del

Ipocalcemia*

Ipofosfatemia

 

 

 

metabolismo e della

*

 

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

Patologie

 

Disturbi del

 

 

 

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

psichiatriche

 

sonno, ansia,

 

 

 

 

 

labilità affettiva

 

 

 

Patologie del

Mal di testa,

Disturbi

 

 

 

sistema nervoso

vertigini,

cerebrovascolari,

 

 

 

 

disgeusia

lesione della

 

 

 

 

(alterazione

radice del nervo,

 

 

 

 

del gusto)

amnesia,

 

 

 

 

 

emicrania,

 

 

 

 

 

nevralgie,

 

 

 

 

 

ipertonia,

 

 

 

 

 

iperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

periorale,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Patologie

Cataratta

 

Infiammazio

 

 

dell’occhio

 

 

ne

 

 

 

 

 

oculare†**

 

 

Patologie

 

Sordità

 

 

 

dell’orecchio e del

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Blocco di

Ischemia

 

 

 

 

branca

miocardica,

 

 

 

 

 

disturbi

 

 

 

 

 

cardiovascolari,

 

 

 

 

 

palpitazioni

 

 

 

Patologie

Faringite

Edema

 

 

 

respiratorie,

 

polmonare,

 

 

 

toraciche e

 

stridore

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Diarrea,

Gastroenterite,

 

 

 

gastrointestinali

vomito,

gastrite,

 

 

 

 

dispepsia,

ulcerazione della

 

 

 

 

dolore

bocca, disfagia,

 

 

 

 

gastrointestin

cheilite

 

 

 

 

ale, disturbi

 

 

 

 

 

ai denti

 

 

 

 

Patologie

 

Colelitiasi

 

 

 

epatobiliari

 

 

 

 

 

Patologie della cute

Disturbi

Rash, alopecia

 

Sindrome di

 

e del tessuto

della pelle,

 

 

Stevens-

 

sottocutaneo

ecchimosi

 

 

Johnson †,

 

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

Bollosa

 

Patologie

Artrosi,

 

Fratture

Osteonecrosi

 

muscoloscheletriche

mialgia,

 

atipiche

della

 

e del tessuto

artralgia,

 

sottotrocante

mandibola†**,

 

connettivo

disturbi

 

riche e

osteonecrosi

 

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

articolari,

 

diafisarie

del canale

 

 

dolore osseo

 

femorali †

uditivo esterno

 

 

 

 

 

(reazione

 

 

 

 

 

avversa per la

 

 

 

 

 

classe dei

 

 

 

 

 

bisfosfonati)

 

Patologie renali e

 

Ritenzione

 

 

 

urinarie

 

urinaria, cisti

 

 

 

 

 

renale

 

 

 

Patologie del

 

Dolore pelvico

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

riproduttivo e della

 

 

 

 

 

mammella

 

 

 

 

 

Patologie

Piressia,

Ipotermia

 

 

 

sistemiche e

malattia

 

 

 

 

condizioni relative

simil-

 

 

 

 

al sito di

influenzale*

 

 

 

 

somministrazione

*, edema

 

 

 

 

 

periferico,

 

 

 

 

 

astenia, sete

 

 

 

 

Indagini

Aumento

Aumento della

 

 

 

 

gamma-GT,

fosfatasi alcalina

 

 

 

 

e della

ematica,

 

 

 

 

creatinina

diminuzione di

 

 

 

 

 

peso

 

 

 

Trauma,

 

Trauma, dolore

 

 

 

avvelenamento e

 

nel sito di

 

 

 

complicazioni

 

iniezione

 

 

 

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate

† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Ipocalcemia

Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.

Malattia simil-influenzale

Si è verificata una malattia simil-influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare

Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico

Reazione anafilattica/shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Iasibon concentrato per soluzione per infusione. Poichè, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05B A 06

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione

dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l'acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria del calcio.

Durante gli studi clinici, nell’intervallo di dosaggi raccomandati per il trattamento, sono state osservate, in pazienti con un valore basale di calcemia corretta per i valori di albumina ≥3,0 mmol/l, dopo adeguata reidratazione, le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.

dosaggio di

% di pazienti con

Intervallo di

acido

risposta

confidenza 90%

ibandronico

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Per questi pazienti e a queste dosi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4-7 giorni. Il tempo medio della ricaduta (reincremento della calcemia sierica corretta per i valori di albumina superiore a 3,0 mmol/l) è stato di 18-26 giorni.

Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o acido ibandronico 6 mg (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.

Endpoint principali di efficacia

L’endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:

-radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

-chirurgia ossea per il trattamento di fratture

-fratture vertebrali

-fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola. I dati ottenuti da questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo per l’acido ibandronico 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004). Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con acido ibandronico 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acido ibandronico 6 mg

valore di p

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per paziente-anno)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Numero di eventi (per paziente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Rischio relativo SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per l’acido ibandronico 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affetti da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Placebo

Acido ibandronico 6 mg

valore di p

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

Dolore osseo*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Utilizzo di analgesici*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualità della vita*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.

I pazienti trattati con acido ibandronico hanno presentato una marcata riduzione dei markers urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.

La sicurezza dell’acido ibandronico infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale. Il profilo globale delle reazioni avverse di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose.

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri medicinali dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente. Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti affetti da insufficienza renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). In soggetti con insufficienza renale grave (CLcr media stimata = 21,2 ml/min), l’AUC 0-24h media aggiustata per la dose è aumentata del 110 % rispetto ai

volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%,

rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CLcr media stimata=68,1 ml/min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 ml/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/min).La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da insufficienza renale lieve ed

è aumentata del 12% in quelle con insufficienza renale moderata. Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti affetti da insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani (vedere paragrafo 4.2)

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere paragrafo sull’insufficienza renale).

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)

Non vi sono dati sull’utilizzo di Iasibon in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva:

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di

1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acido acetico glaciale

Sodio acetato triidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Onde evitare eventuali incompatibilità, Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.

Iasibon non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

6.3 Periodo di validità

5 anni

Dopo ricostituzione: 24 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede nessuna speciale condizione per la coservazione prima della ricostuzione

Dopo ricostituzione: conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Iasibon 1 mg viene fornito in confezioni contenenti una fiala da 2 ml in vetro tipo I.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/659/003

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 21 Gennaio 2011

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Settembre 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei

Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Iasibon 2 mg concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una fiala da 2 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di acido ibandronico (come sodio, monoidrato)

Eccipienti:

Ciascuna fiala contiene 0.30019 mmoli di sodio ( in forma di cloruro di sodio e sodio acetato triidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Iasibon è indicato negli adulti per:

-Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.

-Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Iasibon deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.

Posologia

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti.

Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Prima del trattamento con Iasibon il paziente deve essere adeguatamente reidratato con una soluzione 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore.

In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose singola adeguata,. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.

* Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:

Calcemia [mmol/l] corretta

=

calcemia [mmol/l] - [0,02 × valori di albumina (g/l)] + 0,8

per i valori di albumina

 

 

 

Oppure

Calcemia [mg/dl] corretta

=

calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 - valori di albumina (g/dl)]

per i valori di albumina

 

 

Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.

Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/l) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.

Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.

Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 2 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):

Clearance della

 

Dosaggio

Volume di infusione 1 e Tempo 2

creatinina (ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLcr<80

6 mg

(6 ml di concentrato per

100 ml nell’arco di 15 minuti

 

soluzione per infusione)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml di concentrato per

500 ml nell’arco di un’ora

 

soluzione per infusione)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml di concentrato per

500 ml nell’arco di un’ora

soluzione per infusione)

1Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio

2Somministrazione ogni 3-4 settimane

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Popolazione anziana (>65 anni)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come segue:

Prevenzione degli eventi scheletrici - aggiunto a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 100 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di almeno 15 minuti. Vedere anche la sezione sopra indicata relativa a pazienti con insufficienza renale.

Trattamento di ipercalcemia indotta da tumore - aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 500 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell'arco di 2 ore.

Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle. Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa.

Occorre assicurarsi di non somministrare Iasibon concentrato per soluzione per infusioneper via endoarteriosa o paravenosa, poiché tale eventualità potrebbe determinare danni tissutali.

4.3

Controindicazioni

-

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

-

 

Ipocalcemia

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Iasibon per la malattia metastatica ossea.

È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

Reazione anafilattica/shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico via endovena..

Un adeguato supporto medico e misure di controllo devono essere prontamente disponibili quando l'iniezione di Iasibon viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l'iniezione e avviare un trattamento appropriato.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.

Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di una frattura atipica del femore.

Pazienti con insufficienza renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Iasibon. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Iasibon (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza epatica

Poichè non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandati i dosi per pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza cardiaca

L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati

Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Eccipienti con effetto noto

Iasibon contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2).

L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione.

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, Iasibon non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Iasibon non deve essere usato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti

nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Iasibon non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola e infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse” e paragrafo 4.4).

Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore è più frequentemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente, si segnala una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei valori di normalità (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è necessario uno specifico trattamento e i sintomi scompaiono dopo un paio di ore/giorni.

Nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee, il trattamento è più frequentemente associato ad astenia seguita da un aumento della temperatura corporea e mal di testa.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da studi principali di fase III (trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore: 311 pazienti trattati con acido ibandronico 2 mg o 4 mg; prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con acido ibandronico 6 mg ) e dall'esperienza successiva alla commercializzazione.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con acido ibandronico somministrato per via endovenosa

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

Infezione

Cistite, vaginite,

 

 

 

infestazioni

 

candidosi orale

 

 

 

Tumori benigni,

 

Neoplasia

 

 

 

maligni e non

 

benigna della

 

 

 

specificati

 

pelle

 

 

 

Patologie del

 

Anemia, discrasia

 

 

 

sangue e del

 

ematica

 

 

 

sistema linfatico

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

Ipersensibilità

esacerbazi

sistema

 

 

 

†,

one

immunitario

 

 

 

broncospasmo

dell’asma

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

†,

†,

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

reazione

 

 

 

 

 

anafilattica /

 

 

 

 

 

shock†**

 

Patologie endocrine

Disturbo

 

 

 

 

 

paratiroideo

 

 

 

 

Patologie del

Ipocalcemia*

Ipofosfatemia

 

 

 

metabolismo e della

*

 

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

Patologie

 

Disturbi del

 

 

 

psichiatriche

 

sonno, ansia,

 

 

 

 

 

labilità affettiva

 

 

 

Patologie del

Mal di testa,

Disturbi

 

 

 

sistema nervoso

vertigini,

cerebrovascolari,

 

 

 

 

disgeusia

lesione della

 

 

 

 

(alterazione

radice del nervo,

 

 

 

 

del gusto)

amnesia,

 

 

 

 

 

emicrania,

 

 

 

 

 

nevralgie,

 

 

 

 

 

ipertonia,

 

 

 

 

 

iperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

periorale,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Patologie

Cataratta

 

Infiammazione

 

 

dell’occhio

 

 

oculare†**

 

 

Patologie

 

Sordità

 

 

 

dell’orecchio e del

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Blocco di

Ischemia

 

 

 

 

branca

miocardica,

 

 

 

 

 

disturbi

 

 

 

 

 

cardiovascolari,

 

 

 

 

 

palpitazioni

 

 

 

Patologie

Faringite

Edema

 

 

 

respiratorie,

 

polmonare,

 

 

 

toraciche e

 

stridore

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Diarrea,

Gastroenterite,

 

 

 

gastrointestinali

vomito,

gastrite,

 

 

 

 

dispepsia,

ulcerazione della

 

 

 

 

dolore

bocca, disfagia,

 

 

 

 

gastrointestin

cheilite

 

 

 

 

ale, disturbi

 

 

 

 

 

ai denti

 

 

 

 

Patologie

 

Colelitiasi

 

 

 

epatobiliari

 

 

 

 

 

Patologie della cute

Disturbi

Rash, alopecia

 

Sindrome di

 

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e del tessuto

della pelle,

 

 

Stevens-

 

sottocutaneo

ecchimosi

 

 

Johnson †,

 

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

Bollosa

 

Patologie

Artrosi,

 

Fratture

Osteonecrosi

 

muscoloscheletriche

mialgia,

 

atipiche

della

 

e del tessuto

artralgia,

 

sottotrocanteri

mandibola†**,

 

connettivo

disturbi

 

che e diafisarie

osteonecrosi

 

 

articolari,

 

femorali †

del canale

 

 

dolore osseo

 

 

uditivo esterno

 

 

 

 

 

(reazione

 

 

 

 

 

avversa per la

 

 

 

 

 

classe dei

 

 

 

 

 

bisfosfonati)

 

Patologie renali e

 

Ritenzione

 

 

 

urinarie

 

urinaria, cisti

 

 

 

 

 

renale

 

 

 

Patologie del

 

Dolore pelvico

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

riproduttivo e della

 

 

 

 

 

mammella

 

 

 

 

 

Patologie

Piressia,

Ipotermia

 

 

 

sistemiche e

malattia

 

 

 

 

condizioni relative

simil-

 

 

 

 

al sito di

influenzale*

 

 

 

 

somministrazione

*, edema

 

 

 

 

 

periferico,

 

 

 

 

 

astenia, sete

 

 

 

 

Indagini

Aumento

Aumento della

 

 

 

 

gamma-GT,

fosfatasi alcalina

 

 

 

 

e della

ematica,

 

 

 

 

creatinina

diminuzione di

 

 

 

 

 

peso

 

 

 

Trauma,

 

Trauma, dolore

 

 

 

avvelenamento e

 

nel sito di

 

 

 

complicazioni

 

iniezione

 

 

 

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate

† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Ipocalcemia

Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.

Malattia simil-influenzale

Si è verificata una malattia simil-influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior

parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare

Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico

Reazione anafilattica/shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Iasibon concentrato per soluzione per infusione. Poichè, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05B A 06

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione

dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l'acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria del calcio.

Durante gli studi clinici, nell’intervallo di dosaggi raccomandati per il trattamento, sono state osservate, in pazienti con un valore basale di calcemia corretta per i valori di albumina ≥3,0 mmol/l, dopo adeguata reidratazione, le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.

dosaggio di

% di pazienti con

Intervallo di

acido

risposta

confidenza 90%

ibandronico

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Per questi pazienti e a queste dosi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4-7 giorni. Il tempo medio della ricaduta (reincremento della calcemia sierica corretta per i valori di albumina superiore a 3,0 mmol/l) è stato di 18-26 giorni.

Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o acido ibandronico 6 mg (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.

Endpoint principali di efficacia

L’endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:

-radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

-chirurgia ossea per il trattamento di fratture

-fratture vertebrali

-fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola. I dati ottenuti da questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo per acido ibandronico 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004). Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con acido ibandronico 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acido ibandronico 6 mg

valore di p

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per paziente-anno)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Numero di eventi (per paziente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Rischio relativo SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per acido ibandronico 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 4.

Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Placebo

Acido ibandronico 6 mg

valore di p

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

Dolore osseo*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Utilizzo di analgesici*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualità della vita*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.

I pazienti trattati con acido ibandronico hanno presentato una marcata riduzione dei markers urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.

La sicurezza di acido ibandronico infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in

uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale. Il profilo globale delle reazioni avverse di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose.

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri medicinali dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro

3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente. Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella

disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti affetti da insufficienza renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). In soggetti con insufficienza renale grave (CLcr media stimata = 21,2 ml/min), l’AUC 0-24h media aggiustata per la dose è aumentata del 110 % rispetto ai

volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%,

rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CLcr media stimata=68,1 ml/min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 ml/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/min).La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da insufficienza renale lieve ed

è aumentata del 12% in quelle con insufficienza renale moderata. Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti affetti da insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani (vedere paragrafo 4.2)

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)

Non vi sono dati sull’utilizzo di Iasibon in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva:

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di

1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul

ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali

(sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acido acetico glaciale

Sodio acetato triidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Onde evitare eventuali incompatibilità, Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve venire diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.

Iasibon non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

6.3 Periodo di validità

5 anni

Dopo ricostituzione: 24 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede nessuna speciale condizione per la coservazione prima della ricostuzione

Dopo ricostituzione: conservare in frigorifero ( 2°C - 8°).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Iasibon 2 mg viene fornito in confezioni contenenti 1 fiala da 4 ml in vetro tipo I.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/659/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 21 Gennaio 2011

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Settembre 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei

Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Iasibon 6 mg concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di acido ibandronico (come sodio, monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Iasibon è indicato negli adulti per:

-Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.

-Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Iasibon deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.

Posologia

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti.

Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Prima del trattamento con Iasibon il paziente deve essere adeguatamente reidratato con una soluzione 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore.

In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta

per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose singola adeguata. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.

* Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:

Calcemia [mmol/l] corretta

=

calcemia [mmol/l] - [0,02 × valori di albumina (g/l)] + 0,8

per i valori di albumina

 

 

 

Oppure

Calcemia [mg/dl] corretta

=

calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 - valori di albumina (g/dl)]

per i valori di albumina

 

 

Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.

Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/l) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.

Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.

Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 2 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):

Clearance della

 

Dosaggio

Volume di infusione 1 e Tempo 2

creatinina (ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLcr<80

6 mg

(6 ml di concentrato per

100 ml nell’arco di 15 minuti

 

soluzione per infusione)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml di concentrato per

500 ml nell’arco di un’ora

 

soluzione per infusione)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml di concentrato per

500 ml nell’arco di un’ora

 

soluzione per infusione)

 

 

 

1Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio

2Somministrazione ogni 3-4 settimane

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Popolazione anziana (>65 anni)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 non sono state stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come segue:

Prevenzione degli eventi scheletrici - aggiunto a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o

100 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di almeno 15 minuti. Vedere anche la sezione sopra indicata relativa a pazienti con insufficienza renale.

Trattamento di ipercalcemia indotta da tumore - aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 500 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell'arco di 2 ore.

Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle.

Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa.

Occorre assicurarsi di non somministrare Iasibon concentrato per soluzione per infusioneper via endoarteriosa o paravenosa, poiché tale eventualità potrebbe determinare danni tissutali.

4.3

Controindicazioni

-

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

-

 

Ipocalcemia

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Iasibon per la malattia metastatica ossea.

È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

Reazione anafilattica/shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.

Un adeguato supporto medico e misure di controllo devono essere prontamente disponibili quando l'iniezione di Iasibon viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o

altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l'iniezione e avviare un trattamento appropriato.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.

Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Pazienti con insufficienza renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Iasibon. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Iasibon (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza epatica

Poichè non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandati i dosi per pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza cardiaca

L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati

Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Eccipienti con effetto noto

Iasibon contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2).

L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione.

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, Iasibon non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Iasibon non deve essere usato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può

prevedere che Iasibon non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola e infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse” e paragrafo 4.4).

Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore è più frequentemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente, si segnala una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei valori di normalità (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è necessario uno specifico trattamento e i sintomi scompaiono dopo un paio di ore / giorni.

Nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee, il trattamento è più frequentemente associato ad astenia seguita da un aumento della temperatura corporea e mal di testa.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da studi principali di fase III (trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore: 311 pazienti trattati con acido ibandronico 2 mg o 4 mg; prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con acido ibandronico 6 mg ) e dall’esperienza successiva alla commercializzazione.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con acido ibandronico somministrato per via endovenosa

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

Infezione

Cistite, vaginite,

 

 

 

infestazioni

 

candidosi orale

 

 

 

Tumori benigni,

 

Neoplasia

 

 

 

maligni e non

 

benigna della

 

 

 

specificati

 

pelle

 

 

 

Patologie del

 

Anemia, discrasia

 

 

 

sangue e del

 

ematica

 

 

 

sistema linfatico

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

Ipersensibilità†,

esacerbazi

sistema

 

 

 

broncospasmo†,

one

immunitario

 

 

 

angioedema†,

dell’asma

 

 

 

 

reazione / shock

†,

 

 

 

 

anafilattico†**

 

Patologie del

Disturbo

 

 

 

 

sistema endocrino

paratiroideo

 

 

 

 

Disturbi al

Ipocalcemia**

Ipofosfatemia

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

Patologie

 

Disturbi del

 

 

 

psichiatriche

 

sonno, ansia,

 

 

 

 

 

labilità affettiva

 

 

 

Patologie del

Mal di testa,

Disturbi

 

 

 

sistema nervoso

vertigini,

cerebrovascolari,

 

 

 

 

disgeusia

lesione della

 

 

 

 

(alterazione

radice del nervo,

 

 

 

 

del gusto)

amnesia,

 

 

 

 

 

emicrania,

 

 

 

 

 

nevralgie,

 

 

 

 

 

ipertonia,

 

 

 

 

 

iperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

periorale,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Patologie

Cataratta

 

Infiammazio

 

 

dell’occhio

 

 

ne

 

 

 

 

 

oculare†**

 

 

Patologie

 

Sordità

 

 

 

dell’orecchio e del

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

Blocco di

Ischemia

 

 

 

cardiache

branca

miocardica,

 

 

 

 

 

disturbi

 

 

 

 

 

cardiovascolari,

 

 

 

 

 

palpitazioni

 

 

 

Patologie

Faringite

Edema

 

 

 

respiratorie,

 

polmonare,

 

 

 

toraciche e

 

stridore

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

Patologie

Diarrea,

Gastroenterite,

 

 

 

gastrointestinali

vomito,

gastrite,

 

 

 

 

dispepsia,

ulcerazione della

 

 

 

 

dolore

bocca, disfagia,

 

 

 

 

gastrointestina

cheilite

 

 

 

 

le, disturbi ai

 

 

 

 

 

denti

 

 

 

 

Patologie

 

Colelitiasi

 

 

 

epatobiliari

 

 

 

 

 

Patologie della

Disturbi della

Rash, alopecia

 

Sindrome di

 

cute e del tessuto

pelle,

 

 

Stevens-Johnson

 

sottocutaneo

ecchimosi

 

 

†, Eritema

 

 

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

Bollosa

 

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

sistemi ed organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

Artrosi,

 

Fratture

Osteonecrosi

 

sistema

mialgia,

 

atipiche

della

 

muscoloscheletric

artralgia,

 

sottotrocante

mandibola†**,

 

o e del tessuto

disturbi

 

riche e

osteonecrosi del

 

connettivo

articolari,

 

diafisarie del

canale uditivo

 

 

dolore osseo

 

femore

esterno

 

 

 

 

 

(reazione

 

 

 

 

 

avversa per la

 

 

 

 

 

classe dei

 

 

 

 

 

bisfosfonati)

 

Patologie renali e

 

Ritenzione

 

 

 

urinarie

 

urinaria, cisti

 

 

 

 

 

renale

 

 

 

Patologie del

 

Dolore pelvico

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

riproduttivo e

 

 

 

 

 

della mammella

 

 

 

 

 

Patologie

Piressia,

Ipotermia

 

 

 

sistemiche e

malattia simil-

 

 

 

 

condizioni relative

influenzale**,

 

 

 

 

al sito di

edema

 

 

 

 

somministrazione

periferico,

 

 

 

 

 

astenia, sete

 

 

 

 

Indagini

Aumento

Aumento della

 

 

 

 

gamma-GT e

fosfatasi alcalina

 

 

 

 

della

ematica,

 

 

 

 

creatinina

diminuzione di

 

 

 

 

 

peso

 

 

 

Trauma,

 

Trauma, dolore

 

 

 

avvelenamento e

 

nel sito di

 

 

 

complicazioni

 

iniezione

 

 

 

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate

† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Ipocalcemia

Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.

Malattia simil-influenzale

Si è verificata una malattia simil-influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o

infezioni locali (compresa l'osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare

Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico

Reazione anafilattica/shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Iasibon concentrato per soluzione per infusione. Poichè, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05B A 06

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione

dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l'acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria del calcio.

Durante gli studi clinici, nell’intervallo di dosaggi raccomandati per il trattamento, sono state osservate, in pazienti con un valore basale di calcemia corretta per i valori di albumina ≥3,0 mmol/l, dopo adeguata reidratazione, le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.

dosaggio di

% di pazienti con

Intervallo di

acido

risposta

confidenza 90%

ibandronico

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Per questi pazienti e a queste dosi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4-7 giorni. Il tempo medio della ricaduta (reincremento della calcemia sierica corretta per i valori di albumina superiore a 3,0 mmol/l) è stato di 18-26 giorni.

Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o acido ibandronico 6 mg (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.

Endpoint principali di efficacia

L’endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:

-radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

-chirurgia ossea per il trattamento di fratture

-fratture vertebrali

-fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola. I dati ottenuti da questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo per acido ibandronico 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004). Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con acido ibandronico 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003). I risultati di efficacia sono

riassunti nella tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acido ibandronico 6 mg

valore di p

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per paziente-anno)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Numero di eventi (per paziente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Rischio relativo SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per acido ibandronico 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Placebo

Acido ibandronico 6 mg

valore di p

 

n=158

n=154

 

 

 

 

 

Dolore osseo*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Utilizzo di analgesici*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualità della vita*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.

I pazienti trattati con acido ibandronico hanno presentato una marcata riduzione dei markers urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.

La sicurezza di acido ibandronico infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale. Il profilo globale delle reazioni avverse di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose.

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri medicinali dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro

3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente. Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti affetti da insufficienza renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). In soggetti con insufficienza renale grave (CLcr media stimata = 21,2 ml/min), l’AUC 0-24h media aggiustata per la dose è aumentata del 110 % rispetto ai

volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%,

rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CLcr media stimata=68,1 ml/min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 ml/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/min). La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da insufficienza renale lieve ed

è aumentata del 12% in quelle con insufficienza renale moderata. Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti affetti da insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani (vedere paragrafo 4.2)

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)

Non vi sono dati sull’utilizzo di Iasibon in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’ esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva:

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di

1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale

(distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acido acetico glaciale

Sodio acetato triidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Onde evitare eventuali incompatibilità, Iasibon concentrato per soluzione per infusione deve venire diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.

Iasibon non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

6.3 Periodo di validità

5 anni

Dopo ricostituzione: 24 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede nessuna condizione speciale per la conservazione prima della ricostiuzione.

Dopo ricostituzione: conservare in frigorifero ( 2°C - 8°C).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Iasibon 6 mg viene fornito in confezioni contenenti 1, 5 e 10 flaconcini da 9 ml in vetro tipo I con un tappo di gomma bromobutilica

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 21 Gennaio 2011

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Settembre 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei

Medicinali: http://www.ema.europa.eu/ .

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Iasibon 50 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di acido ibandronico (come sodio monoidrato).

Eccipientei con effetti noti:

Contiene 0,86 mg di lattosio ( come lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Compressa bianca rotonda biconvessa

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Iasibon è indicato negli adulti per la prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affetti da tumore della mammella e metastasi ossee.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Iasibon deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento del cancro.

Posologia

Il dosaggio raccomandato è di una compressa rivestita con film da 50 mg al giorno.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) si raccomanda un aggiustamento del dosaggio a una compressa rivestita con film da 50 mg ogni secondo giorno (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) la dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 50 mg una volta alla settimana. Vedere le istruzioni per l’assunzione riportate sopra.

Popolazione anziana (>65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse di Iasibon devono essere assunte dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e prima dell’assunzione di cibi e bevande al mattino. Si devono anche evitare medicinali e integratori (compreso il calcio) prima di assumere le compresse di Iasibon. Il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la compressa. L’acqua può essere bevuta in qualsiasi momento durante il trattamento con Iasibon (vedere paragrafo 4.5). Non deve essere utilizzata acqua ad elevata concentrazione di calcio.

Si consiglia di utilizzare acqua in bottiglia con un basso contenuto di minerali se c'è un problema associato a livelli potenzialmente elevati di calcio nell’acqua del rubinetto (acqua dura),.

-Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere pieno di acqua naturale (da 180 a 240 ml) mentre la paziente è in posizione seduta o in piedi.

-Le pazienti non devono sdraiarsi per 60 minuti dopo l’assunzione di Iasibon.

-Le pazienti non devono masticare, succhiare o schiacciare la compressa per il rischio di ulcerazione orofaringea.

-Acqua naturale è l’unica bevanda che deve essere assunta con Iasibon.

4.3Controindicazioni

-Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

-Ipocalcemia

-Anomalie dell'esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia - Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da seduti per almeno 60 minuti

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Iasibon. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutte le pazienti. Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

Irritazione gastrointestinale

I bifosfonati somministrati oralmente possono causare irritazione locale del tratto superiore della mucosa gastrointestinale. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, occorre usare cautela quando Iasibon è somministrato a pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere noti).

Eventi avversi quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono

l'ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione, sono stati riportati in pazienti in trattamento con bifosfonati orali. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non si sono attenuti alle istruzioni per il dosaggio e/o che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. I pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni per il dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

I medici devono essere attenti a qualsiasi segno o sintomo che segnala una possibile reazione esofagea e i pazienti devono essere informati di sospendere Iasibon e rivolgersi al medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi.

Mentre nessun aumento del rischio è stato osservato negli studi clinici controllati, vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali con l’uso orale di bifosfonati, alcune delle quali gravi ed associate a complicanze.

Acido acetilsalicilico e FANS

Dal momento che l’acido acetilsalicilico, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e i bifosfonati sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, è necessario prestare cautela durante la somministrazione concomitante.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica

per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Funzionalità renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Iasibon. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Iasibon.

Rare forme ereditarie

Le compresse di Iasibon contengono lattosio e non devono essere somministrate a pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp e malassorbimento di glucosio- galattosio.

Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati

Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni farmaco-alimenti

I prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), compresi latte e alimenti, possono interferire con l’assorbimento delle compresse di Iasibon. L’assunzione, perciò, di tali prodotti, compresi gli alimenti, deve essere ritardata di almeno 30 minuti dopo l’assunzione orale del farmaco.

La biodisponibilità è approssimativamente ridotta del 75% quando le compresse di Iasibon sono assunte 2 ore dopo un pasto normale. Pertanto, si raccomanda di assumere le compresse dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la dose (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni con altri medicinali

Dato che l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2), non sono considerate probabili interazioni metaboliche. L’acido ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.

Bloccanti dei recettori H2 e altri medicinali che aumentano il pH gastrico.

In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la ranitidina per via endovenosa ha determinato un

aumento della biodisponibilità di acido ibandronico del 20% circa (che è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità di acido ibandronico), probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Non sono, in ogni caso, ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Iasibon viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altri farmaci che aumentano il pH gastrico.

Acido acetilsalicilico e FANS

Dal momento che l’acido acetilsalicilico, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e i bifosfonati sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, è necessario prestare cautela durante la somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Aminoglicosidi

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di acido ibandronico in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, Iasibon non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Iasibon non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Iasibon non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola, irritazione gastrointestinale e infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse” e paragrafo 4.4). Il trattamento è stato più frequentemente associato ad una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei livelli di normalità

(ipocalcemia), seguita da dispepsia.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da 2 studi principali di fase III (prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 286 pazienti trattati con acido ibandronico 50 mg somministrato per via orale), e dall’esperienza successiva alla commercializzazione.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con acido ibandronico somministrato per via orale

Classificazione

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

per sistemi ed

 

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Anemia

 

 

 

sangue e del

 

 

 

 

 

sistema linfatico

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

Ipersensibilità

esacerbazione

sistema

 

 

 

†,

dell’asma†

immunitario

 

 

 

broncospasmo

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

angioedema †,

 

 

 

 

 

reazione

 

 

 

 

 

anafilattica†**

 

Disturbi al

Ipocalcemia*

 

 

 

 

metabolismo e

*

 

 

 

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Parestesia,

 

 

 

sistema nervoso

 

disgeusia

 

 

 

 

 

(alterazione del

 

 

 

 

 

gusto)

 

 

 

Patologie

 

 

Infiammazio

 

 

dell’occhio

 

 

ne oculare†**

 

 

Patologie

Esofagite,

Emorragia, ulcera

 

 

 

gastrointestinali

dolore

duodenale,

 

 

 

 

addominale,

gastrite, disfagia,

 

 

 

 

dispepsia,

secchezza delle

 

 

 

 

nausea

fauci

 

 

 

Patologie della

 

Prurito

 

Sindrome di

 

cute e del tessuto

 

 

 

Stevens-

 

sottocutaneo

 

 

 

Johnson †,

 

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

Bollosa

 

Classificazione

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non noto

per sistemi ed

 

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

Fratture

Osteonecrosi

 

sistema

 

 

atipiche

della

 

muscoloscheletri

 

 

sottotrocanter

mandibola†**,

 

co e del tessuto

 

 

iche e

osteonecrosi

 

connettivo

 

 

diafisarie del

del canale

 

 

 

 

femore

uditivo esterno

 

 

 

 

 

(reazione

 

 

 

 

 

avversa per la

 

 

 

 

 

classe dei

 

 

 

 

 

bisfosfonati)

 

Patologie renali

 

Azotemia

 

 

 

e urinarie

 

(uremia)

 

 

 

Patologie

Astenia

Dolore toracico,

 

 

 

sistemiche e

 

malattia simil-

 

 

 

condizioni

 

influenzale,

 

 

 

relative al sito di

 

malessere, dolore

 

 

 

somministrazion

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

Indagini

 

Aumento

 

 

 

 

 

dell’ormone

 

 

 

 

 

paratiroideo nel

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate

† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Ipocalcemia

La diminuzione dell'escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli sierici di fosfato che non richiede interventi terapeutici. Il livello di calcio nel siero può scendere a valori di ipocalcemia.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare

Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.

Reazione anafilattica /shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Iasibon. Il sovradosaggio per via orale, in ogni caso, può determinare effetti al tratto gastrointestinale superiore, come irritabilità gastrica, bruciori di stomaco, esofagite, gastrite o ulcera. Per legare Iasibon devono essere somministrati latte o antiacidi. A causa del rischio di irritazione esofagea, si deve evitare di indurre il vomito e la paziente deve rimanere in posizione eretta.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05B A 06

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione

dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l'acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 50 mg compresse è stato valutato in due studi di fase III randomizzati e controllati verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (277 pazienti) o acido ibandronico 50 mg (287 pazienti). I risultati di questi studi sono riassunti più sotto.

Endpoint principali di efficacia

L’endpoint principale degli studi è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:

-radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

-chirurgia ossea per il trattamento di fratture

-fratture vertebrali

-fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola in ciascun periodo di 12 settimane. I dati cumulati ottenuti da questi studi hanno dimostrato un vantaggio significativo per l’acido ibandronico 50 mg per os rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR (p=0,041). Vi è stata anche una riduzione del 38% del rischio di sviluppare un SRE per i pazienti trattati con acido ibandronico rispetto a placebo (rischio relativo 0,62; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acido ibandronico 50 mg

valore di p

 

n=277

n=287

 

 

 

 

 

SMPR (per paziente-anno)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Rischio relativo SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per l’acido ibandronico 50 mg nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici rispetto al placebo. Il deterioramento della qualità della vita e del performance status secondo l’OMS è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Le concentrazioni urinarie dei marker di riassorbimento osseo CTx (telopeptide C-terminale rilasciato dal collageno di tipo I) sono state significativamente ridotte nel gruppo trattato con acido ibandronico rispetto a placebo. Questa riduzione nei livelli dei CTx urinari è risultata significativamente correlata con l’endpoint primario di efficacia SMPR (Kendall-tau-b; p<0,001). Un riassunto dei risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Placebo

Acido ibandronico 50 mg

valore di p

 

n=277

n=287

 

 

 

 

 

Dolore osseo*

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Utilizzo di analgesici*

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Qualità della vita*

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Performance status secondo l’OMS*

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

CTx urinario**

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.

**Mediana della variazione dal basale all’ultima valutazione.

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

La sicurezza e l’efficacia di Iasibon nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state raggiunte tra 0,5 e 2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è stata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento è ridotta quando il farmaco è assunto insieme con cibo o bevande (diverse dall’acqua naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’acido ibandronico è somministrato con una colazione standard rispetto alla biodisponibilità osservata in soggetti a digiuno. Quando assunto 30 minuti prima di un pasto, la riduzione nella biodisponibilità è di circa il 30%. Non vi sono riduzioni significative della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima di un pasto.

La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando le compresse di Iasibon sono state somministrate 2 ore dopo un pasto standard. Perciò si raccomanda che le compresse siano assunte dopo un digiuno notturno (minimo 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2)

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri medicinali dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione sanguigna tramite la captazione ossea (stimata essere il 40-50%) e la quota restante è eliminata immodificata per via renale. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata con le feci.

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti affetti da insufficienza renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). I soggetti con grave insufficienza renale (CLcr ≤30 ml/min) trattati con una somministrazione orale di 10 mg di acido ibandronico al giorno per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche di 2-3 volte superiori a quelle dei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr ≥80 ml/min). La clearance totale di acido ibandronico è ridotta a 44 ml/min nei soggetti con grave insufficienza renale rispetto a 129 ml/min in soggetti con normale funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥ 30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) è raccomandato un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti affetti da insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani (vedere paragrafo 4.2)

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).

Popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2)

Non vi sono dati sull’utilizzo di Iasibon in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’ esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva:

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in

ratti e conigli trattati per via endovenosa o orale. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di

1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali

(sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Povidone

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Amido di mais pregelatinizzato

Glicerolo dibeenato

Silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa:

Lattosio monoidrato

Macrogol 4000

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido E171

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Iasibon 50 mg compresse rivestite con film viene confezionato in blister di Poliamide/Al/PVC – foglio di alluminio con 3,6,9,28 o 84 compresse, confezionato in una scatola di cartone.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Greece

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 21 Gennaio 2011

Data dell’ultimo rinnovo: 30 Settembre 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei

Medicinali: http://www.ema.europa.eu/ .

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