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Ibandronic Acid Sandoz (ibandronic acid) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoIbandronic Acid Sandoz
Codice ATCM05BA06
Principio Attivoibandronic acid
ProduttoreSandoz GmbH

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Acido Ibandronico Sandoz 50 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di acido ibandronico (in forma di sodio ibandronato monoidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,86 mg di lattosio (in forma di lattosio monoidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Compressa bianca rotonda biconvessa

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Acido Ibandronico Sandoz è indicato negli adulti per la prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affetti da tumore della mammella e metastasi ossee.

4.2Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Acido Ibandronico Sandoz deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento del cancro.

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 50 mg al giorno.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) si raccomanda un aggiustamento della dose a una compressa rivestita con film da 50 mg ogni secondo giorno (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) la dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 50 mg una volta alla settimana. Vedere le istruzioni per l’assunzione riportate sopra.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 5.1 e 5.2.)

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse di Acido Ibandronico Sandoz devono essere assunte dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e prima dell’assunzione di cibi e bevande al mattino. Si devono anche evitare medicinali e

supplementi (compreso il calcio) prima di assumere le compresse di Acido Ibandronico Sandoz. Il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la compressa. L’acqua naturale può essere bevuta in qualsiasi momento durante il trattamento con Acido Ibandronico Sandoz (vedere paragrafo 4.5). Non deve essere utilizzata acqua ad elevata concentrazione di calcio. Si consiglia di utilizzare acqua in bottiglia con un basso contenuto di minerali se c’è un problema associato a livelli potenzialmente elevati di calcio nell’acqua del rubinetto (acqua dura).

-Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere pieno di acqua (da 180 a 240 ml) con il paziente in posizione seduta o in piedi.

-I pazienti non devono sdraiarsi per 60 minuti dopo l’assunzione di Acido Ibandronico Sandoz.

-I pazienti non devono masticare, succhiare o schiacciare la compressa per il rischio di ulcerazione orofaringea.

-L’acqua è l’unica bevanda che deve essere assunta con Acido Ibandronico Sandoz.

4.3

Controindicazioni

-

Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia

-

Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da seduti per almeno 60 minuti

-

Ipocalcemia

-

Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Acido Ibandronico Sandoz. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutte le pazienti. Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

Alterazioni gastrointestinali

I bifosfonati somministrati oralmente possono causare irritazione locale del tratto superiore della mucosa gastrointestinale. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, occorre usare cautela quando Acido Ibandronico Sandoz è somministrato a pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere noti).

Eventi avversi quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l’ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione, sono stati riportati in pazienti in trattamento con bifosfonati orali. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non si sono attenuti alle istruzioni per la dose e/o che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. I pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni per la dose

(vedere paragrafo 4.2).

I medici devono essere attenti a qualsiasi segno o sintomo che segnala una possibile reazione esofagea e i pazienti devono essere informati di sospendere Acido Ibandronico Sandoz e rivolgersi al medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi.

Mentre nessun aumento del rischio è stato osservato negli studi clinici controllati, vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali con l’uso orale di bifosfonati, alcune delle quali gravi ed associate a complicanze.

Acido acetilsalicilico e NSAID

Dato che l’acido acetilsalicilico, i farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAID) e i bifosfonati sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata molto raramente, dopo l’immissione in commercio, in pazienti trattati con acido ibandronico per indicazione oncologica (vedere la sezione 4.8).

L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere ritardato nei pazienti con lesioni aperte dei tessuti molli della bocca.

Prima del trattamento con Acido Ibandronico Sandoz in pazienti con fattori di rischio concomitanti, si raccomanda di effettuare un esame dentistico con odontoiatria preventiva e una valutazione individuale dei rischi-benefici.

Per valutare il rischio di osteonecrosi della mandibola in un paziente, devono essere tenuti in considerazione i seguenti fattori di rischio:

-Potenza del farmaco che inibisce il riassorbimento osseo (rischio maggiore per i composti più potenti), modalità di somministrazione (rischio maggiore per via parenterale) e dose cumulativa della terapia per il riassorbimento osseo.

-Cancro, malattie concomitanti (ad es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo

-Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo

-Scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie mal adattate, anamnesi di malattia dentale, procedure odontoiatriche invasive, ad es. estrazione dentale

Tutti i pazienti devono essere incintati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli odontoiatrici di routine e a riportare immediatamente qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore, gonfiore, non guarigione di infezioni o secrezioni, comparso durante il trattamento con Acido Ibandronico Sandoz. Durante il trattamento, eventuali procedure odontoiatriche invasive devono essere eseguite solo dopo un’attenta valutazione, ed evitate a distanza ravvicinata da una somministrazione di acido ibandronico.

Il piano di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola deve essere effettuato in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o chirurgo orale esperto in osteonecrosi della mandibola. Deve essere presa in considerazione una momentanea interruzione del trattamento con Acido Ibandronico Sandoz fino a quando la malattia non sia guarita e i fattori di rischio concomitanti siano quanto possibile ridotti.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di

rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore

In associazione con la terapia con bifosfonati sono state segnalate fratture a livello della regione subtrocanterica e diafisiaria del femore, principalmente in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine per osteoporosi. Tali fratture trasverse o brevi oblique possono manifestarsi in qualunque punto del femore tra l’area immediatamente al di sotto del piccolo trocantere a quella immediatamente al di sopra della svasatura sovracondiloidea. Queste fratture si verificano a seguito di un trauma di minima entità o in assenza di trauma e alcuni pazienti accusano dolore a livello della coscia o dell’inguine che si associa a una diagnosi immaginografica di fratture da stress, settimane o mesi prima della manifestazione di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali, pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una lesione della diafisi femorale è necessario esaminare il femore controlaterale. È stata riferita anche una scarsa guarigione di queste fratture. Nei pazienti in terapia con bifosfonati con sospetta frattura atipica del femore deve essere considerata la possibilità di un’interruzione del trattamento previa valutazione del paziente e del rapporto rischi-benefici per il soggetto.

Durante la terapia con bifosfonati i pazienti devono essere avvisati della necessità di riferire in merito a qualsiasi dolore a livello della coscia, dell’anca o dell’inguine e qualunque paziente che si presenti all’osservazione con tale sintomatologia deve essere valutato per la presenza di una frattura femorale incompleta.

Funzione renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con acido ibandronico. Nondimeno, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con acido ibandronico.

Patologie ereditarie rare

Le compresse di Acido Ibandronico Sandoz contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati

Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni medicinale-alimenti

I prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), compresi latte e alimenti, possono interferire con l’assorbimento delle compresse di Acido Ibandronico Sandoz. L’assunzione, perciò, di tali prodotti, compresi gli alimenti, deve essere ritardata di almeno 30 minuti dopo l’assunzione orale del farmaco.

La biodisponibilità è approssimativamente ridotta del 75% quando le compresse di acido ibandronico sono assunte 2 ore dopo un pasto normale. Pertanto, si raccomanda di assumere le compresse dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la dose (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni con altri medicinali

Dato che Acido Ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2), non sono

considerate probabili interazioni metaboliche. L’acido ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.

Bloccanti dei recettori H2 e altri medicinali che aumentano il pH gastrico

In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la ranitidina. per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità di acido ibandronico del 20% circa (che è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità di acido ibandronico), probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Non sono, in ogni caso, ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Acido Ibandronico viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o medicinali che aumentano il pH gastrico.

Acido acetilsalicilico e NSAID

Dato che l’acido acetilsalicilico, i farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAID) e i biofosfonati sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea (vedere paragrafo 4.4).

Aminoglicosidi

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di acido ibandronico in donne in gravidanza sono inadeguati. Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, l’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Acido Ibandronico non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più serie riportate sono reazioni anafilattiche/shock anafilattici, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola, irritazioni gastrointestinali e infiammazioni oculari (vedere paragrafo "Descrizione di alcune reazioni avverse" e paragrafo 4.4). Il trattamento è stato più frequentemente associato ad una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei livelli di normalità (ipocalcemia), seguita da dispepsia

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da 2 studi principali di fase III (prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 286 pazienti trattati con Acido Ibandronico Sandoz 50 mg somministrato per via orale), e dall’esperienza successiva alla commercializzazione.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco verificatesi in pazienti trattati con Acido Ibandronico somministrato per via orale

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

Ipersensibilità†,

Esacerbazione

sistema

 

 

 

broncospasmo†,

dell’asma

immunitario

 

 

 

angioedema †,

 

 

 

 

 

reazione

 

 

 

 

 

anafilattica†**

 

Patologie del

 

Anemia

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del

Ipocalcemia

 

 

 

 

metabolismo e della

 

 

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Parestesia,

 

 

 

sistema nervoso

 

disgeusia

 

 

 

 

 

(alterazione del

 

 

 

 

 

gusto)

 

 

 

Patologie

 

 

Infiammazione

 

 

dell’occhio

 

 

oculare†**

 

 

Patologie

Esofagite,

Emorragia, ulcera

 

 

 

gastrointestinali

dolore

duodenale,

 

 

 

 

addominale,

gastrite, disfagia,

 

 

 

 

dispepsia,

secchezza delle

 

 

 

 

nausea

fauci

 

 

 

Patologie della cute

 

Prurito

 

Sindrome di

 

e del tessuto

 

 

 

Stevens-Johnson

 

sottocutaneo

 

 

 

†, eritema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bollosa†

 

Classificazione per

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

Fratture

Osteonecrosi

 

sistema

 

 

femorali

della

 

muscoloscheletrico

 

 

diafisi arie e

mandibola†**

 

e del tessuto

 

 

subtro-

osteonecrosi del

 

connettivo

 

 

canteriche

canale uditivo

 

 

 

 

atipiche†

esterno

 

 

 

 

 

(reazione

 

 

 

 

 

avversa per la

 

 

 

 

 

classe dei

 

 

 

 

 

bisfosfonati)

 

Patologie renali e

 

Azotemia

 

 

 

urinarie

 

(uremia)

 

 

 

Patologie

Astenia

Dolore toracico,

 

 

 

sistemiche e

 

sindrome

 

 

 

condizioni relative

 

simil-influenzale,

 

 

 

alla sede di

 

malessere, dolore

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

Incremento dei

 

 

 

 

 

livelli ematici di

 

 

 

 

 

ormone

 

 

 

 

 

paratiroideo

 

 

 

**Vedere di seguito per maggiori informazioni †Identificato nell’esperienza post-marketing

Descrizione di alcune reazioni avverse

Ipocalcemia

La diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli sierici di fosfato che non richiede interventi terapeutici. Il livello di calcio nel siero può scendere a valori di ipocalcemia.

Osteonecrosi della mandibola

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola, prevalentemente in pazienti con cancro trattati con farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido ibandronico (vedere sezione 4.4.). Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola dopo l’immissione in commercio dell’acido ibandronico.

Infiammazione oculare

In associazione alla somministrazione di acido ibandronico sono state segnalate manifestazioni di infiammazione oculare quali uveite, episclerite e sclerite che in alcuni casi non si sono risolte se non con la sospensione della terapia con acido ibandronico.

Reazione anafilattica /shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*.

4.9Sovradosaggio

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico. Il sovradosaggio per via orale, in ogni caso, può determinare effetti al tratto gastrointestinale superiore, come irritabilità gastrica, bruciori di stomaco, esofagite, gastrite o ulcera. Per legare l’acido ibandronico devono essere somministrati latte o antiacidi. A causa del rischio di irritazione esofagea, si deve evitare di indurre il vomito e la paziente deve rimanere in posizione eretta.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05BA06.

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l’acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 50 mg compresse è stato valutato in due studi di fase III randomizzati e controllati verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (277 pazienti) o acido ibandronico 50 mg (287 pazienti). I risultati di questi studi sono riassunti più sotto.

Endpoint principali di efficacia

L’endpoint principale degli studi è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:

-radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

-chirurgia ossea per il trattamento di fratture

-fratture vertebrali

-fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola in ciascun periodo di 12 settimane. I dati cumulati ottenuti da questi studi hanno dimostrato un vantaggio significativo per acido ibandronico 50 mg per os rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR (p=0,041). Vi è stata anche una riduzione del 38% del rischio di sviluppare un SRE per i pazienti trattati con acido ibandronico rispetto a placebo (rischio relativo 0,62; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)

 

Placebo

Acido ibandronico 50 mg

valore di p

 

n=277

n=287

 

SMPR (per paziente-anno)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Rischio relativo SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per acido ibandronico 50 mg nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici rispetto al placebo. Il deterioramento della qualità della vita e del performance status secondo l’OMS è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Le concentrazioni urinarie dei marker di riassorbimento osseo CTx (telopeptide C-terminale rilasciato dal collageno di tipo I) sono state significativamente ridotte nel gruppo trattato con acido ibandronico rispetto a placebo. Questa riduzione nei livelli dei CTx urinari è risultata significativamente correlata con l’endpoint primario di efficacia SMPR (Kendall-tau-b; p<0,001). Un riassunto dei risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

 

Placebo

Acido ibandronico 50 mg

valore di p

 

n=277

n=287

 

 

 

 

 

Dolore osseo*

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Utilizzo di analgesici*

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Qualità della vita*

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Performance status

0,54

0,33

p=0,008

secondo l’OMS*

 

 

 

 

 

 

 

CTx urinario**

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.

**Mediana della variazione dal basale all’ultima valutazione.

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti d’età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state raggiunte tra 0,5 e 2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è stata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento è ridotta quando il farmaco è assunto insieme con cibo o bevande (diverse dall’acqua

naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’acido ibandronico è somministrato con una colazione standard rispetto alla biodisponibilità osservata in soggetti a digiuno. Quando assunto 30 minuti prima di un pasto, la riduzione nella biodisponibilità è di circa il 30%. Non vi sono riduzioni significative della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima di un pasto.

La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando le compresse di acido ibandronico sono state somministrate 2 ore dopo un pasto standard. Perciò si raccomanda che le compresse siano assunte dopo un digiuno notturno (minimo 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni con altri medicinali dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione sanguigna tramite la captazione ossea (stimata essere il 40-50%) e la quota restante è eliminata immodificata per via renale. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata con le feci.

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Insufficienza renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). I soggetti con grave insufficienza renale (CLcr

30 ml/min) trattati con una somministrazione orale di 10 mg di acido ibandronico al giorno per

21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche di 2-3 volte superiori a quelle dei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr ≥80 ml/min). La clearance totale di acido ibandronico è ridotta a 44 ml/min nei soggetti con grave insufficienza renale rispetto a 129 ml/min in soggetti con normale

funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥ 30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani (vedere paragrafo 4.2)

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)

Non vi sono dati sull’utilizzo di Acido Ibandronico Sandoz in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

5.3Dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni significativamente superiori all’ esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa o orale. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di

1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di medicinali (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni

viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Povidone

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Amido di mais pregelatinizzato

Glicerolo dibeenato

Silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa

Lattosio monoidrato

Macrogol 4000

Ipromellosa

Titanio diossido

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

2 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Acido Ibandronico Sandoz 50 mg compresse rivestite con film viene confezionato in blister di Poliamide/Al/PVC – foglio di alluminio con 3, 6, 9, 28 o 84 compresse, confezionato in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Tutti i farmaci non utilizzati o materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austria

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/685/001

EU/1/11/685/002

EU/1/11/685/003

EU/1/11/685/004

EU/1/11/685/005

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 26 luglio 2011

Data del rinnovo più recente: 13 aprile 2016

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

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