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Imprida HCT (amlodipine / valsartan / hydrochlorothiazide) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C09DB03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoImprida HCT
Codice ATCC09DB03
Principio Attivoamlodipine / valsartan / hydrochlorothiazide
ProduttoreNovartis Europharm Ltd.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Imprida HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse di colore bianco, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e

“VCL” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutivaautorizzatoin pazienti adulti nei quali la pressione è adeguatamente controllata con l’associaz one di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide più (HCT) assunta in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due componenti e a

4.2 Posologia e modo di somministrazio

nonesingolo componente.

Posologia

Medicinale

 

La dose raccomandata di Imprida HCT è una compressa al giorno da assumere preferibilmente al mattino.

Prima di essere trasferiti a Imprida HCT i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti n llo stesso momento. La dose di Imprida HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

La massima dose raccomandata di Imprida HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Imprida HCT è controindicato nei pazienti con anuria (vedere paragrafo 4.3) e nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

A causa del componente valsartan, Imprida HCT è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno l’uso di Imprida HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

C’è un’esperienza limitata con l’uso di Imprida HCT, specialmente alla massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.

Popolazione pediatrica

autorizzato

Non vi è stato un uso rilevante di Imprida HCT nella popolazione pediatrica (pazienti al di sotto di 18 anni) nell’indicazione di ipertensione essenziale.

Modo di somministrazione

Imprida HCT può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giorno e preferibilmente al mattino.

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivatipiùdella sulfonamide, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti. non

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi.

Insufficienza renaleMedicinalegrave (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuria e pazienti sottoposti a dialisi.

Ipokaliemia refrattaria, ipon tremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.

4.3 Controindicazioni

con la dose massima di Imprida HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg).

Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Imprida HCT. Imprida HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.

Se durante l’uso di Imprida HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. La terapia può proseguire quando la pressione si è stabilizzata.

Modifiche degli elettroliti sierici

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Nello studio controllato con Imprida HCT, in molti pazienti gli effetti controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico.

Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o storia di precedenti squilibri elettrolitici.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

autorizzato

Il trattamento con Imprida HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ip kaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipi are un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tia idici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza p e enale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il tra amento con idroclorotiazide, Imprida HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bil ncio di potassio.

I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatrempiùa di nuova insorgenza e un’alcalosi ipocloremica o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’ip natremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Imprida HCT, il trattamento deve essere sospeso fino alla

Medicinale

non

normalizzazione della natremia.

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in part olare potassio, sodio e magnesio.

Insufficienza renale

I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando

Imprida HCT è usato in pazienti con compromissione della funzione renale è raccomandato il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Imprida HCT nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Stenosi dell’arteria renale

Non sono disponibili dati sull’uso di Imprida HCT in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida HCT in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile, mentre l’amlodipina è estesamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Imprida HCT non è adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’aml dipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York He rt Association

Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggio amento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardi ca e malattia coronarica, specialmente alla

massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in qu nto i dati disponibili in questa

popolazione di pazienti sono limitati.

autorizzato

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatiapiùipertrofica ostruttiva

Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o

mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

Medicinale

non

 

 

 

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti he stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia consid rato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato. Pertanto Imprida HCT non è raccomandato in questa popolazione.

Lupus eritematoso sistemico

E’ stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi, e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

A causa del componente idroclorotiazide, Imprida HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica. L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre- esistente ipercalcemia. Imprida HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

autorizzato

 

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di rea ioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità du ante il trattamento con Imprida HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessa io riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le par i esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiusopiù

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipicamente da ore fino a una settimana dopo l’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a

Medicinale

non

una perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è l’interruzio e più rapida possibile dell’idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono comprendere una storia i allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Generali

Si deve usare particolare cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.

Anziani (65 anni ed oltre)

Si raccomanda cautela, incluso un più frequente monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose massima di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali e Imprida HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.

Tuttavia è importante considerare che Imprida HCT può aumentare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Uso concomitante non raccomandato

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Valsartan e

Litio

In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi,

HCT

 

come idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti

 

 

reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità

 

 

del litio. A seguito della mancata esperienza sull’uso

 

 

contemporaneo di litio e valsartan, questa associazione

 

 

non è raccomandata. Qualora fosse necessaria la

 

 

somministrazione contemporanea, si raccomanda di

 

 

controllare regolarmente i livelli sierici di litio (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

 

Valsartan

Diuretici risparmiatori

Qualora si ritenesse necessario l'uso della combinazione

 

di potassio, integratori

di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del

 

 

 

 

autorizzato

 

di potassio, sostituti del

potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i

 

sale contenenti potassio

livelli plasmatici di potassio.

 

ed altre sostanze che

 

 

 

 

possono aumentare i

 

 

 

 

livelli di potassio

 

 

 

Amlodipina

Pompelmo o succo di

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o

 

pompelmo

succo di pompelmo non è raccomandata poiché può

 

 

aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con

 

 

 

più

 

 

 

un’accentuaz one dell’effetto di riduzione della pressione

 

 

arteriosa.

 

 

Uso concomitante che richiede cautela

non

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Amlodipina

Inibitori el CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del

 

(come k toconazolo,

CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi,

 

itraconazolo, ritonavir)

antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o

 

 

claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un

 

 

aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il

 

 

significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche

 

 

può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto

 

 

possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un

 

 

aggiustamento della dose.

 

Induttori del CYP3A4

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli

 

(agenti

induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso

 

anticonvulsivanti [ad

concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio

 

es. carbamazepina,

rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le

 

fenobarbital, fenitoina,

concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina

 

fosfenitoina,

deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione

 

primidone],

concomitante di induttori del CYP3A4.

 

rifampicina, Hypericum

 

 

 

 

perforatum [erba di

 

 

 

 

San Giovanni])

 

 

 

 

 

 

 

 

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina

 

 

10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del

 

 

77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola

 

 

simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di

 

 

simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento

 

 

con amlodipina.

 

 

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione

 

 

ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a

 

 

iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e

 

 

dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di

 

 

iperkaliemia, si raccomanda di evitare la

 

 

somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del

 

 

calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia

 

 

maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Valsartan e

Farmaci

I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia

HCT

antinfiammatori non

degli antagonisti dell’angiotensina II che

 

steroidei (FANS),

dell’idroclorotiazide quando sono somministrati

 

 

 

 

autorizzato

 

compresi gli inibitori

contemporaneamente. Inoltre, l’uso c ntemporaneo di

 

selettivi della

Imprida HCT e di FANS può aumentare il rischio di

 

cicloossigenasi 2

peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento

 

(inibitori della COX-2),

del potassio sierico. Si raccomanda quindi il controllo

 

l’acido acetilsalicilico

della funzionalità renale all’inizio del trattamento così

 

(>3 g/die) e i FANS

come un’adeguata idra azione del paziente.

 

non selettivi

 

 

 

Valsartan

Inibitori del

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano

 

 

 

più

 

 

trasportatore di

indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di

 

captazione

captazione e atico OATP1B1 e del trasportatore di

 

 

non

 

 

 

(rifampicina,

efflusso epatico MRP2. La co-somministrazione di

 

ciclosporina) o del

inibit ri del trasportatore di captazione (rifampicina,

 

trasportatore di

ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può

 

Medicinale

 

 

 

 

efflusso (ritonavir)

incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

HCT

Alcolici, barbiturici o

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici

 

narcotici

con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione

 

 

pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso

 

 

simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può

 

 

potenziare un’ipotensione ortostatica.

 

Amantadina

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono

 

 

aumentare il rischio di reazioni avverse causate

 

 

dall’amantadina.

 

 

Anticolinergici e altri

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può

 

medicinali che

essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es.

 

influiscono sulla

atropina, biperiden), apparentemente a causa di una

 

motilità gastrica

diminuzione della motilità gastrointestinale e della

 

 

velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si

 

 

prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano

 

 

diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico

 

Agenti antidiabetici (ad

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può

 

es. insulina e

essere necessario un aggiustamento della dose del

 

antidiabetici orali)

medicinale antidiabetico.

 

Metformina

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa

 

 

del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile

 

 

insufficienza renale funzionale associata

 

 

all’idroclorotiazide.

 

 

 

 

Beta bloccanti e

L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa

diazossido

l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il

 

rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa

 

l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto

 

iperglicemico del diazossido.

Ciclosporina

La somministrazione contemporanea di ciclosporina può

 

aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di

 

tipo gottoso.

 

Agenti citotossici

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre

 

l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.:

 

ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti

 

mielosoppressori.

Glicosidi digitatici

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici

 

possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo

 

l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Agenti di contrasto

In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il

iodati

rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con

 

 

 

autorizzato

 

dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere

 

reidratati prima della somministr zione.

Resine a scambio

L’assorbimento dei diuretici tia idici, compresa

ionico

l’idroclorotiazide, è diminu to dalla colestiramina o dal

 

colestipolo. Questo p rebbe comportare un effetto sub-

 

terapeutico dei di re ici iazidici. Tuttavia scaglionando la

 

dose dell’idrocloroti zide e della resina in modo da

 

somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o

 

 

più

 

 

4-6 ore dopo la somministrazione della resina si

 

potrebbero minimizzare le interazioni.

 

non

 

 

Medicinali che

L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere

influenzano i livelli

aumentato dalla somministrazione concomitante di

sierici di potassio

diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone

Medicinale

 

 

 

adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone,

 

penicillina G e derivati dell’acido salicilico o antiaritmici.

 

Se questi medicinali devono essere prescritti con

 

l’associazione amlodipina /valsartan/idroclorotiazide è

 

consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di

 

potassio.

 

 

Medicinali che

L’effetto iponatremico dei diuretici può essere

influenzano i livelli

intensificato dalla somministrazione concomitante di

sierici di sodio

medicinali come antidepressivi, antipsicotici,

 

antiepilettici, ecc. E’ indicata cautela nella

 

somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Medicinali che possono

Per il rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere

indurre torsione di

somministrata con cautela se associata a medicinali che

punta

possono indurre torsione di punta, in particolare gli

 

antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali utilizzati nel

Può essere necessario aggiustare la dose dei medicinali

trattamento della gotta

uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i

(probenecid,

livelli sierici di acido urico. Può essere necessario

sulfinpirazone e

aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone.

allopurinolo)

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici,

 

compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza

 

delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

 

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica

 

 

 

verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e

 

 

 

metildopa.

 

 

Rilassanti della

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano

 

muscolatura

l'azione dei derivati del curaro.

 

scheletrica non

 

 

 

 

depolarizzanti (ad es.

 

 

 

 

tubocurarina)

 

 

 

 

Altri farmaci

I tiazidici potenziano l’azione antipertensiva di altri

 

antipertensivi

farmaci antipertensivi (ad es. guanetidina, metildopa, beta

 

 

 

bloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori,

 

 

 

ARBs e Inibitori Diretti della Renina [DRIs]).

 

Amine pressorie (ad es.

L’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine

 

adrenalina,

pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di

 

noradrenalina)

questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il

 

 

 

loro uso.

 

 

 

Vitamina D e sali di

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa

 

calcio

l’idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può

 

 

 

potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso

 

 

 

concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a

 

 

 

ipercalcemia in pazienti p ed sposti all’ipercalcemia (ad

 

 

 

es. con iperparatiroidism , neoplasie o condizioni mediate

 

 

 

dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento

 

 

 

tubulare del calcio.

 

 

 

 

 

autorizzato

Nessuna interazione

 

 

più

 

Singolo

Interazioni note con i

 

 

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

non

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valsartan

Altri

 

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate

 

(cimetidina, warfar ,

interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze:

 

furosemide, d gossina,

cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo,

 

atenololo,

indometacina, idroclorotiazide, amlodipina,

 

indom tacina,

glibenclamide.

 

 

idroclorotiazide,

 

 

 

 

amlodipina,

Alcune di queste sostanze possono interagire con la

 

 

Medicinale

 

 

 

 

glibenclamide)

componente idroclorotiazide di Imprida HCT (vedere le

 

 

 

interazioni relative a HCT).

Amlodipina

Altri

 

In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato

 

 

 

la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o

 

 

 

ciclosporine.

 

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gr vidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere a en amente seguiti per quanto riguarda il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

 

 

autorizzato

 

 

 

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la grav danza, specialmente durante il primo

trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.

 

 

più

 

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico

 

non

 

 

dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il seco do e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentaleMedicinalee causare ff tti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Amlodipina/valsartan/idroclorot azide

Non vi è esperienza sull’uso Imprida HCT in donne in gravidanza. Sulla base dei dati disponibili sui principi attivi, l’uso di Imprida HCT non è raccomandato durante il primo trimestre e controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan e/o amlodipina durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un’intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Imprida HCT durante l’allattamento non è raccomandato. Se Imprida HCT è usato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non vi sono studi clinici sulla fertilità con Imprida HCT.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi, Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Imprida HCT di seguito presentato si basa su studi clinici condotti con Imprida HCT e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Informazioni su Imprida HCT

autorizzato

 

La sicurezza di Imprida HCT è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato a breve termine (8 settimane) in 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avve se sono state generalmente di natura lieve e transitoria e solo infrequentemente si è resa necessa ia l’interruzione della terapia. In questo studio clinico con controllo attivo le motivazioni più comuni per l’interruzione della terapia con Imprida HCT sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato della durata di 8 sett mane, non sono state osservate reazioni avverse

rilevanti nuove o inattese con il trattamento di triplice terapia rispetto agli effetti noti dei componenti

in monoterapia o in duplice terapia.

più

Nello studio clinico controllato della duratanondi 8 settimane, le variazioni dei parametri di laboratorio osservate con la combinazione di Imprida HCT sono state minori e consistenti con il meccanismo d’azione farmacologico degli agenti in monoterapia. La presenza di valsartan nella triplice combinazione ha attenuato l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10;Medicinalecomune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati

Le seguenti reazioni avverse, elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e sulla

frequenza, riguardano Imprida HCT (amlodipina/valsartan/HCT) e singolarmente amlodipina, valsartan e HCT.

disponibili).

 

Classificazione

 

Reazioni avverse

 

Frequenza

 

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

Imprida

Amlodipina

Valsartan

HCT

 

organi secondo

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Agranulocitosi, depressione

 

--

--

--

Molto raro

sistema

 

del midollo osseo

 

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

Diminuzione

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

dell’emoglobina e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’ematocrito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia emolitica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

Leucopenia

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

 

 

Neutropenia

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

Trombocitopenia, talvolta

 

--

Molto raro

Non nota

Raro

 

 

 

con porpora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia aplastica

 

 

--

--

--

Non nota

Disturbi del

 

Ipersensibilità

 

 

--

Molto raro

Non nota

Molto raro

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Anoressia

 

Non comune

--

--

--

metabolismo e

 

Ipercalcemia

 

Non comune

--

--

Raro

della nutrizione

 

Iperglicemia

 

 

--

Molto raro

--

Raro

 

 

 

Iperlipidemia

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

Iperuricemia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

Alcalosi ipocloremica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

 

Ipokaliemia

 

 

Comune

--

--

Molto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

 

Ipomagnesiemia

 

 

--

--

--

Comune

 

 

 

 

 

 

più

 

 

 

 

 

 

Iponatremia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

Peggioramento dello stato

 

--

--

--

Raro

 

 

 

metabolico diabetico

non

 

 

 

 

Disturbi

 

Depressione

 

 

--

--

--

Raro

psichiatrici

 

Insonnia/disturbi del sonno

Non comune

Non comune

--

Raro

 

 

 

Variazioni dell’umore

 

 

--

Non comune

--

 

Patologie del

 

Coordinaz one anormale

 

Non comune

--

--

--

sistema nervoso

 

Capogiri

 

Comune

Comune

--

Raro

 

 

 

Capogiri posturali, capogiri

Non comune

--

--

--

 

 

 

da sforzo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disgeusia

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

 

Sindrome extrapiramidale

 

--

Non nota

--

--

 

 

 

Cefalea

 

 

Comune

Comune

--

Raro

 

 

 

Ipertonia

 

 

--

Molto raro

--

--

 

 

 

Letargia

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

Parestesia

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

 

 

Neuropatia periferica,

 

Non comune

Molto raro

--

--

 

 

 

neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sonnolenza

 

Non comune

Comune

--

--

 

 

 

Sincope

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

 

Tremore

 

 

--

Non comune

--

--

Patologie

 

Glaucoma acuto ad angolo

 

--

--

--

Non nota

dell'occhio

 

chiuso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Raro

Patologie

Tinnito

 

 

--

Non comune

--

--

dell'orecchio e

 

 

 

 

 

 

 

Vertigini

 

Non comune

--

Non comune

--

del labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

 

 

--

Comune

--

--

cardiache

Tachicardia

 

Non comune

--

--

--

 

Aritmia (compreso

 

 

--

Molto raro

--

Raro

 

bradicardia, tachicardia

 

 

 

 

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

 

 

--

Molto raro

--

--

Patologie

Vampate

 

 

--

Comune

--

--

vascolari

Ipotensione

 

 

Comune

Non comune

--

--

 

Ipotensione ortostatica

 

Non comune

--

--

Comune

 

Flebite, tromboflebite

 

Non comune

--

--

--

 

Vasculite

 

 

--

Molto raro

Non nota

--

Patologie

Tosse

 

Non comune

Molto raro

Non comune

--

respiratorie,

Dispnea

 

Non comune

Non comune

--

--

toraciche e

Distress respiratorio, edema

 

--

--

--

Molto raro

mediastiniche

polmonare, Polmonite

 

 

 

 

 

 

 

Rinite

 

 

--

Non comune

--

--

 

Irritazione alla gola

 

Non comune

--

--

--

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

C mune

Non comune

Raro

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

 

 

 

Respiro maleodorante

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

Abitudini intestinali

 

 

--

Non comune

--

--

 

modificate

 

 

 

 

 

 

 

Costipazione

 

 

--

--

--

Raro

 

 

 

 

più

 

 

 

 

Diminuzione dell’appetito

 

--

--

--

Comune

 

Diarrea

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Bocca secca

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

non

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

Comune

Non comune

--

--

 

Gastrite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Iperplasia geng vale

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Nausea

 

Non comune

Comune

--

Comune

 

Pancr atit

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

Vomito

 

Non comune

Non comune

--

Comune

Patologie

Innalzamento degli enzimi

 

--

Molto raro

Non nota

--

epatobiliari

Medicinale

 

 

 

 

 

 

epatici, compreso aumento

 

 

 

 

 

 

della bilirubina sierica

 

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Colestasi intraepatica, ittero

 

--

Molto raro

--

Raro

Patologie della

Alopecia

 

 

--

Non comune

--

 

cute e del tessuto

Angioedema

 

 

--

Molto raro

Non nota

--

sottocutaneo

Reazioni simili a lupus

 

 

--

--

--

Molto raro

 

eritematoso cutaneo,

 

 

 

 

 

 

 

riattivazione di lupus

 

 

 

 

 

 

 

eritematoso cutaneo

 

 

 

 

 

 

 

Eritema multiforme

 

 

--

Molto raro

--

Non nota

 

Esantema

 

 

--

Non comune

--

--

 

Iperidrosi

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Reazione da fotosensibilità*

 

--

--

--

Raro

 

Prurito

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

Porpora

 

 

--

Non comune

--

Raro

 

Eruzione cutanea

 

 

--

Non comune

Non nota

Comune

 

Scolorimento della cute

 

 

--

Non comune

--

--

 

Orticaria e altre forme di

 

 

--

Molto raro

--

Comune

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

 

 

Vasculite necrotizzante e

 

 

--

--

--

Molto raro

 

necrolisi epidermica tossica

 

 

 

 

 

Patologie del

Artralgia

 

 

--

Non comune

--

--

sistema

Dolore alla schiena

 

Non comune

Non comune

--

--

muscoloscheletri

Gonfiore articolare

 

Non comune

--

--

--

co e del tessuto

Spasmo muscolare

 

Non comune

N n comune

--

Non nota

connettivo

Debolezza muscolare

 

Non comune

--

--

--

 

Mialgia

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

Dolore alle estremità

 

Non comune

--

--

--

Patologie renali e

Innalzamento della

 

Non comune

--

Non nota

--

urinarie

creatinina sierica

 

 

più

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

 

 

Non comune

 

 

 

Nicturia

 

 

--

Non comune

--

--

 

Pollakiuria

non

Comune

Non comune

 

 

 

Disfunzione ren le

 

 

--

--

--

Non nota

 

Insufficienza re le cuta

 

Non comune

--

--

Non nota

 

Insufficienza e

 

 

--

--

Non nota

Raro

 

comprom ss one renale

 

 

 

 

 

 

Patologie

Impot nza

 

Non comune

Non comune

--

Comune

dell'apparato

 

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

Ginecomastia

 

 

 

Non comune

--

--

della mammella

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Abasia, disturbo di andatura

Non comune

--

--

--

sistemiche e

Astenia

 

Non comune

Non comune

--

Non nota

condizioni

Disagio, malessere

 

Non comune

Non comune

--

--

relative alla sede

Affaticamento

 

Comune

Comune

Non comune

--

di

Dolore toracico non

 

Non comune

Non comune

--

--

somministrazion

cardiaco

 

 

 

 

 

 

e

Edema

 

Comune

Comune

--

--

 

Dolore

 

 

--

Non comune

--

--

 

Piressia

 

 

--

--

--

Non nota

Esami

Aumento dei lipidi

 

--

 

Molto

diagnostici

 

 

 

 

comune

 

Aumento dell’azoto ureico

Non comune

--

--

--

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Aumento dell’acido urico

Non comune

--

--

 

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Glicosuria

 

 

 

Raro

 

Diminuzione del potassio

Non comune

--

--

--

 

sierico

 

 

 

 

 

Aumento del potassio

--

--

Non nota

--

 

sierico

 

 

 

 

 

Aumento di peso

Non comune

Non comune

--

--

 

Diminuzione di peso

--

Non comune

--

--

*vedere paragrafo 4.4 Fotosensibilità

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

autorizzato

 

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Imprida HCT. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sov adosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolunga a ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

 

più

 

 

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

non

 

 

 

Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Imprida HCT richiede un attivo

sostegno cardiovascolare, comprendente il m nit raggio frequente della funzione cardiaca e

respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il

Medicinale

ristabilimento del tono vascolare e de

a pr ssione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore,

qualora non vi siano controindicazioni

l suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di

calcio gluconato può rivelarsi ut le el neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

In caso di assunzione r c nte devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. E’ improbabile che l’amlodipina venga rimossa dall’emodialisi.

Valsartan

E’ improbabile che valsartan venga rimosso dall’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia causate da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di rimozione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati (valsartan), associazioni con derivati diidropiridinici (amlodipina) e diuretici tiazidici (idroclorotiazide), codice ATC: C09DX01 valsartan, amlodipina e idroclorotiazide.

Imprida HCT associa tre farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei medicinali diuretici tiazidici. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo.

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Imprida HCT è stato studiato in uno studio in doppio cieco, controllato verso attivo condotto in pazienti ipertesi. Un totale di 2.271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (la pressione

sistolica/diastolica media al basale era 170/107 mmHg) ha ricevuto trattamenti di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg,autorizzatovalsartan/ idrocl r tiazide

320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, or idroclorotiazide / mlodipina 25 mg/10 mg. All’inizio dello studio ai pazienti venivano assegnate le dosi più basse del loro trattamento di combinazione, e aumentate gradualmente fino al pieno dosaggio ent o la settimana 2.

Alla settimana 8, le riduzioni medie della pressione sistolica/dias lica sono state 39,7/24,7 mmHg con Imprida HCT, 32,0/19,7 mmHg con valsartan/idrocloroti zide, 33,5/21,5 mmHg con amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia di triplice combinazione è stata statisticamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica ad

entrambi i trattamenti di duplice combinazione. Le riduzioni della pressione sistolica/diastolica con

HCT sono state di 7,6/5,0 mmHg superiori a valsartan/idroclorotiazide,più

6,2/3,3 mmHg superiori a

amlodipina/valsartan, e 8,2/5,3 mmHg superi ri a amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto completo di abbassamento della pressione è stato raggiu to dopo 2 settimane di trattamento con la dose

Medicinale

 

individuale massima di Imprida HCT. Statisticamentenon

il controllo pressorio (<140/90 mmHg) è stato

raggiunto con Imprida HCT da un’ ta percentuale di pazienti (71%) rispetto a ciascuna delle tre terapie di duplice combinazione (45-54%) (p<0,0001).

In un sottogruppo di 283 paz enti focalizzato sul controllo ambulatoriale della pressione, sono state osservate riduzioni della pr ssione sistolica e diastolica nelle 24 ore clinicamente e statisticamente superiori con la triplice combinazione rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina, e idroclorotiazide/amlodipina.

Amlodipina

La componente amlodipina di Imprida HCT inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad aumenti della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale.

Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazioneautorizzatodi una dose singola per via orale, l’inizio

dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentementepiùnel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diureticinontiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del co-trasporto di

Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di

riassorbimento degliMedicinaleelettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti e, indirettamente, riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con

un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.

L’Agenzia Europea dei M icinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Imprida HCT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale.

Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Imprida HCT in adulti sani, il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide si raggiunge rispettivamente in 6-8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide da Imprida HCT sono le stesse di quando somministrati come forme di dosaggio individuale.

Amlodipina

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione: Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasfornazione: L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del

farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione

di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisceautorizzatoestesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), princip lmente all’albumina sierica.

clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: Dopo somministrazione endovenosa, il volume di dist ibuzione allo stato stazionario è

Biotrasformazione: Valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose

viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un

metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan)più

. Questo metabolita è

farmacologicamente inattivo.

 

 

Medicinale

 

 

Eliminazione: Valsartan viene eliminato soprattuttonon

nelle feci (circa 83% della dose) e nell’urina

(circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della learance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento: Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmaxcirca 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.

Gli effetti del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ve ne fossero, rivestono una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.

Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

Biotrasformazione: L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come composto immodificato.

Eliminazione: L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media tra 6 e 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita è stata escreta come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e alla secrezione attiva nel tubulo renale.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

L’esposizione sistemica a valsartan è di poco maggiore negli anziani rispet o ai gi vani, ma ciò sembra non avere una rilevanza clinica.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorot a de sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Si raccomandano normali schemi posologici in quanto i tre componenti risultano ugualmente ben tollerati nei pazienti giovani e anziani. (vedere paragrafo 4.2).

autorizzato

Insufficienza renale

non

 

 

 

La farmacocinetica dell’amlodipina non è sig ificativamentepiù

influenzata dall’insufficienza renale.

Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcu a correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione

sistemica a valsartan.Medicinale

I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono quindi ricevere la dose iniziale usuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con insufficienza renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza epatica

La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con insufficienza epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Per il componente valsartan, Imprida HCT è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Vari studi preclinici di sicurezza condotti in diverse specie animali con amlodipina, valsartan, idroclorotiazide, valsartan/idroclorotiazide, amlodipina/valsartan e amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Imprida HCT), non è stata evidenziata tossicità sistemica o di organi-bersaglio tale da poter influenzare negativamente lo sviluppo di Imprida HCT per l’uso clinico nell’uomo.

Sono stati condotti studi preclinici di sicurezza della durata fino a 13 settimane nei ratti con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. L’associazione ha prodotto una riduzione attesa della massa cellulare dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito e reticolociti), un aumento dell’urea sierica, un aumento della creatinina sierica, un aumento del potassio sierico, iperplasia juxtaglomerulare (JG) nel rene e erosioni focali nello stomaco ghiandolare nei ratti. Tutte queste modifiche sono risultate reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono state considerate come effetti farmacologici eccessivi.

sono presenti sul mercato da lungo tempo. L’amlodipina, valsartan e idrocloro iazide sono state comunque valutate singolarmente per la genotossicità e la carcinogenicità con risultati negativi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata valutata per la genotossicità o per la carcinogenicità in quanto non c’è stata evidenza di alcunaautorizzatointerazione ra queste sostanze, che

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto rit rdato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

più

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilitànondei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni

e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la

nell’uomo (mg/kg), ha mostrato u diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuz one della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

dose massima raccomandataMedicinalenell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besil to per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata

Carcinogenesi, Mutag n si

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Valsartan

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno.

6.2 Incompatibilità
Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a

600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delleautorizzatocellule renali jux agl merulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione

prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

 

più

Nucleo della compressa

non

Cellulosa microcristallina

 

Crospovidone

 

 

Silice colloidale anidra

 

Magnesio stearato

 

 

 

Rivestimento

 

 

 

Ipromellosa

 

 

 

Titanio diossido (E171)

 

 

Macrogol 4000

Medicinale

 

 

Talco

 

 

 

 

 

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple da 280 compresse, costituite da 20 scatole, contenenti ciascuna 14 compresse.

Blister divisibili per dose unitaria di PVC/PVDC per uso ospedaliero: Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite con film

Confezioni multiple da 280 compresse costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni o i dosaggi siano commercializzati.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

autorizzato

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO7.Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadNessuna istruzione particolare.

Horsham

non

più

West Sussex, RH12 5AB

 

Regno Unito

 

 

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/570/001-012Medicinale

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

15.10.2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Imprida HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse di colore giallo chiaro, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VDL” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutivaautorizzatoin pazienti adulti nei quali la pressione è adeguatamente controllata con l’associaz one di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide più (HCT) assunta in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due componenti e a

4.2 Posologia e modo di somministraziononesingolo componente.

Posologia

Medicinale

 

La dose raccomandata di Imprida HCT è una compressa al giorno da assumere preferibilmente al mattino.

Prima di essere trasferiti a Imprida HCT i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti n llo stesso momento. La dose di Imprida HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

La massima dose raccomandata di Imprida HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Imprida HCT è controindicato nei pazienti con anuria (vedere paragrafo 4.3) e nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

A causa del componente valsartan, Imprida HCT è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno l’uso di Imprida HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

C’è un’esperienza limitata con l’uso di Imprida HCT, specialmente alla massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.

Popolazione pediatrica

Non vi è stato un uso rilevante di Imprida HCT nella popolazione pediatrica (pazienti al di sotto di 18 anni) nell’indicazione di ipertensione essenziale.

Modo di somministrazione

Imprida HCT può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giorno e preferibilmente al mattino.

4.3

Controindicazioni

 

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati della sulfonam de, ai derivati diidropiridinici o

 

ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

 

Insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi.

 

Insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 mautorizzato), nuria e pazienti sottoposti a dialisi.

Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcem a e iperuricemia sintomatica.

 

non

più

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti sodio e/o volume depleti

 

 

Medicinale

 

 

In uno studio controllato in pazienti con ip rtensione non complicata da moderata a grave è stata osservata un’eccessiva ipotensione, compresa ipotensione ortostatica, nell’1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Imprida HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% ei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg).

Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Imprida HCT. Imprida HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.

Se durante l’uso di Imprida HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. La terapia può proseguire quando la pressione si è stabilizzata.

Modifiche degli elettroliti sierici

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Nello studio controllato con Imprida HCT, in molti pazienti gli effetti controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico.

Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o storia di precedenti squilibri elettrolitici.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

Il trattamento con Imprida HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ipokaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipitare un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza prerenale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide, Imprida

HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio.

o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’iponatremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Imprida HCT, il tra amento deve essere sospeso fino alla normalizzazione della natremia.

I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatremia di nuovaautorizzatoinsorgenza e un’alcalosi ipocloremica

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici piùdevono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Insufficienza renale

I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando

Medicinale

 

Imprida HCT è usato in pazienti con compromissionenon

della funzione renale è raccomandato il

monitoraggio periodico degli elettro iti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Imprida HCT è co troindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dial si (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Imprida HCT nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Stenosi dell’arteria renale

Non sono disponibili dati sull’uso di Imprida HCT in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida HCT in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile, mentre l’amlodipina è estesamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Imprida HCT non è adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e

(raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profiloautorizzatodi sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei p zien i con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gr vidanza si deve ricorrere ad un

diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se

 

non

appropriato, deve essere iniziata una terapia alter ativapiù(vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Iperaldosteronismo primario

 

Medicinale

 

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista

dell’angiotensina II valsartan in qu nto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato. Pertanto Imprida HCT non è raccom ndato in questa popolazione.

Lupus eritematoso sistemico

E’ stato osservato che i diur tici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sist mico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi, e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

A causa del componente idroclorotiazide, Imprida HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica. L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre- esistente ipercalcemia. Imprida HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Imprida HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipic men e da ore fino a una settimana dopo l’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idr clorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chir rgico nel caso la pressione intraoculare si

mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono

 

 

autorizzato

comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Generali

più

 

Si deve usare particolare cautela in pazientinonche hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità

Anziani (65 anni ed oltre)

ad altri antagonisti dei recettori dell’angiote si a II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili inMedicinalepazienti con al rgia asma.

Si raccomanda cautela, incluso un più frequente monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose mass ma di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazi nti sono limitati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali e Imprida HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.

Tuttavia è importante considerare che Imprida HCT può aumentare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Uso concomitante non raccomandato

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Valsartan e

Litio

In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi,

HCT

 

come idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti

 

 

reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità

 

 

del litio. A seguito della mancata esperienza sull’uso

 

 

contemporaneo di litio e valsartan, questa associazione

 

 

non è raccomandata. Qualora fosse necessaria la

 

 

somministrazione contemporanea, si raccomanda di

 

 

controllare regolarmente i livelli sierici di litio (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

 

Valsartan

Diuretici risparmiatori

Qualora si ritenesse necessario l'uso della combinazione

 

di potassio, integratori

di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del

 

di potassio, sostituti del

potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i

 

 

 

 

autorizzato

 

sale contenenti potassio

livelli plasmatici di potassio.

 

ed altre sostanze che

 

 

 

 

possono aumentare i

 

 

 

 

livelli di potassio

 

 

 

Amlodipina

Pompelmo o succo di

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o

 

pompelmo

succo di pompelmo non è raccomandata poiché può

 

 

aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con

 

 

un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione

 

 

arteriosa.

 

 

Uso concomitante che richiede cautela

non

più

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

 

Medicinale

 

 

 

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del

 

(come ketoconazolo,

CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi,

 

itraconazolo, ritonavir)

antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o

 

 

claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un

 

 

aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il

 

 

significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche

 

 

può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto

 

 

possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un

 

 

aggiustamento della dose.

 

Induttori del CYP3A4

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli

 

(agenti

induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso

 

anticonvulsivanti [ad

concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio

 

es. carbamazepina,

rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le

 

fenobarbital, fenitoina,

concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina

 

fosfenitoina,

deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione

 

primidone],

concomitante di induttori del CYP3A4.

 

rifampicina, Hypericum

 

 

 

perforatum [erba di San Giovanni])

 

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina

 

 

10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del

 

 

77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola

 

 

simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di

 

 

simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento

 

 

con amlodipina.

 

 

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione

 

 

ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a

 

 

iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e

 

 

dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di

 

 

iperkaliemia, si raccomanda di evitare la

 

 

somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del

 

 

calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia

 

 

maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Valsartan e

Farmaci

I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia

HCT

antinfiammatori non

degli antagonisti dell’angiotensina II che

 

steroidei (FANS),

dell’idroclorotiazide quando sono somministrati

 

 

 

 

autorizzato

 

compresi gli inibitori

contemporaneamente. Inoltre, l’uso c ntemporaneo di

 

selettivi della

Imprida HCT e di FANS può aumentare il rischio di

 

cicloossigenasi 2

peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento

 

(inibitori della COX-2),

del potassio sierico. Si raccomanda quindi il controllo

 

l’acido acetilsalicilico

della funzionalità renale all’inizio del trattamento così

 

(>3 g/die) e i FANS

come un’adeguata idra azione del paziente.

 

non selettivi

 

 

 

Valsartan

Inibitori del

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano

 

 

 

più

 

 

trasportatore di

indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di

 

captazione

captazione e atico OATP1B1 e del trasportatore di

 

 

non

 

 

 

(rifampicina,

efflusso epatico MRP2. La co-somministrazione di

 

ciclosporina) o del

inibit ri del trasportatore di captazione (rifampicina,

 

trasportatore di

ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può

 

Medicinale

 

 

 

 

efflusso (ritonavir)

incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

HCT

Alcolici, barbiturici o

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici

 

narcotici

con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione

 

 

pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso

 

 

simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può

 

 

potenziare un’ipotensione ortostatica.

 

Amantadina

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono

 

 

aumentare il rischio di reazioni avverse causate

 

 

dall’amantadina.

 

 

Anticolinergici e altri

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può

 

medicinali che

essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es.

 

influiscono sulla

atropina, biperiden), apparentemente a causa di una

 

motilità gastrica

diminuzione della motilità gastrointestinale e della

 

 

velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si

 

 

prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano

 

 

diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico

 

Agenti antidiabetici (ad

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può

 

es. insulina e

essere necessario un aggiustamento della dose del

 

antidiabetici orali)

medicinale antidiabetico.

 

Metformina

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa

 

 

del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile

 

 

insufficienza renale funzionale associata

 

 

all’idroclorotiazide.

 

 

 

Beta bloccanti e

L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa

diazossido

l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il

 

rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa

 

l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto

 

iperglicemico del diazossido.

Ciclosporina

La somministrazione contemporanea di ciclosporina può

 

aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di

 

tipo gottoso.

 

Agenti citotossici

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre

 

l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.:

 

ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti

 

mielosoppressori.

Glicosidi digitatici

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici

 

possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo

 

l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Agenti di contrasto

In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il

iodati

rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con

 

 

 

autorizzato

 

dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere

 

reidratati prima della somministr zione.

Resine a scambio

L’assorbimento dei diuretici tia idici, compresa

ionico

l’idroclorotiazide, è diminu to dalla colestiramina o dal

 

colestipolo. Questo p rebbe comportare un effetto sub-

 

terapeutico dei di re ici iazidici. Tuttavia scaglionando la

 

dose dell’idrocloroti zide e della resina in modo da

 

somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o

 

 

più

 

 

4-6 ore dopo la somministrazione della resina si

 

potrebbero minimizzare le interazioni.

 

non

 

 

Medicinali che

L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere

influenzano i livelli

aumentato dalla somministrazione concomitante di

sierici di potassio

diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone

Medicinale

 

 

 

adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone,

 

penicillina G e derivati dell’acido salicilico o antiaritmici.

 

Se questi medicinali devono essere prescritti con

 

l’associazione amlodipina /valsartan/idroclorotiazide è

 

consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di

 

potassio.

 

 

Medicinali che

L’effetto iponatremico dei diuretici può essere

influenzano i livelli

intensificato dalla somministrazione concomitante di

sierici di sodio

medicinali come antidepressivi, antipsicotici,

 

antiepilettici, ecc. E’ indicata cautela nella

 

somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Medicinali che possono

Per il rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere

indurre torsione di

somministrata con cautela se associata a medicinali che

punta

possono indurre torsione di punta, in particolare gli

 

antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali utilizzati nel

Può essere necessario aggiustare la dose dei medicinali

trattamento della gotta

uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i

(probenecid,

livelli sierici di acido urico. Può essere necessario

sulfinpirazone e

aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone.

allopurinolo)

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici,

 

compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza

 

delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

 

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica

 

 

 

verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e

 

 

 

metildopa.

 

 

Rilassanti della

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano

 

muscolatura

l'azione dei derivati del curaro.

 

scheletrica non

 

 

 

 

depolarizzanti (ad es.

 

 

 

 

tubocurarina)

 

 

 

 

Altri farmaci

I tiazidici potenziano l’azione antipertensiva di altri

 

antipertensivi

farmaci antipertensivi (ad es. guanetidina, metildopa, beta

 

 

 

bloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori,

 

 

 

ARBs e Inibitori Diretti della Renina [DRIs]).

 

Amine pressorie (ad es.

L’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine

 

adrenalina,

pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di

 

noradrenalina)

questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il

 

 

 

loro uso.

 

 

 

Vitamina D e sali di

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa

 

calcio

l’idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può

 

 

 

potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso

 

 

 

concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a

 

 

 

ipercalcemia in pazienti p ed sposti all’ipercalcemia (ad

 

 

 

es. con iperparatiroidism , neoplasie o condizioni mediate

 

 

 

dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento

 

 

 

tubulare del calcio.

 

 

 

 

 

autorizzato

Nessuna interazione

 

 

più

 

Singolo

Interazioni note con i

 

 

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

non

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valsartan

Altri

 

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate

 

(cimetidina, warfar ,

interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze:

 

furosemide, d gossina,

cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo,

 

atenololo,

indometacina, idroclorotiazide, amlodipina,

 

indom tacina,

glibenclamide.

 

 

idroclorotiazide,

 

 

 

 

amlodipina,

Alcune di queste sostanze possono interagire con la

 

 

Medicinale

 

 

 

 

glibenclamide)

componente idroclorotiazide di Imprida HCT (vedere le

 

 

 

interazioni relative a HCT).

Amlodipina

Altri

 

In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato

 

 

 

la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o

 

 

 

ciclosporine.

 

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gr vidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere a en amente seguiti per quanto riguarda il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

 

 

autorizzato

 

 

 

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la grav danza, specialmente durante il primo

trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.

 

 

più

 

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico

 

non

 

 

dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il seco do e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentaleMedicinalee causare ff tti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Amlodipina/valsartan/idroclorot azide

Non vi è esperienza sull’uso Imprida HCT in donne in gravidanza. Sulla base dei dati disponibili sui principi attivi, l’uso di Imprida HCT non è raccomandato durante il primo trimestre e controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan e/o amlodipina durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un’intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Imprida HCT durante l’allattamento non è raccomandato. Se Imprida HCT è usato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non vi sono studi clinici sulla fertilità con Imprida HCT.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi, Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Imprida HCT di seguito presentato si basa su studi clinici condotti con Imprida HCT e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Informazioni su Imprida HCT

autorizzato

 

La sicurezza di Imprida HCT è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato a breve termine (8 settimane) in 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avve se sono state generalmente di natura lieve e transitoria e solo infrequentemente si è resa necessa ia l’interruzione della terapia. In questo studio clinico con controllo attivo le motivazioni più comuni per l’interruzione della terapia con Imprida HCT sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato della durata di 8 sett mane, non sono state osservate reazioni avverse

rilevanti nuove o inattese con il trattamento di triplice terapia rispetto agli effetti noti dei componenti

in monoterapia o in duplice terapia.

più

Nello studio clinico controllato della duratanondi 8 settimane, le variazioni dei parametri di laboratorio osservate con la combinazione di Imprida HCT sono state minori e consistenti con il meccanismo d’azione farmacologico degli agenti in monoterapia. La presenza di valsartan nella triplice combinazione ha attenuato l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10;Medicinalecomune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000,

Le seguenti reazioni avverse, elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e sulla

frequenza, riguardano Imprida HCT (amlodipina/valsartan/HCT) e singolarmente amlodipina, valsartan e HCT.

<1/1.000; molto raro: <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

 

Classificazione

 

Reazioni avverse

 

Frequenza

 

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

Imprida

Amlodipina

Valsartan

HCT

 

organi secondo

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Agranulocitosi, depressione

 

--

--

--

Molto raro

sistema

 

del midollo osseo

 

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

Diminuzione

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

dell’emoglobina e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’ematocrito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia emolitica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

Leucopenia

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

 

 

Neutropenia

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

Trombocitopenia, talvolta

 

--

Molto raro

Non nota

Raro

 

 

 

con porpora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia aplastica

 

 

--

--

--

Non nota

Disturbi del

 

Ipersensibilità

 

 

--

Molto raro

Non nota

Molto raro

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Anoressia

 

Non comune

--

--

--

metabolismo e

 

Ipercalcemia

 

Non comune

--

--

Raro

della nutrizione

 

Iperglicemia

 

 

--

Molto raro

--

Raro

 

 

 

Iperlipidemia

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

Iperuricemia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

Alcalosi ipocloremica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

 

Ipokaliemia

 

 

Comune

--

--

Molto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

 

Ipomagnesiemia

 

 

--

--

--

Comune

 

 

 

 

 

 

più

 

 

 

 

 

 

Iponatremia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

Peggioramento dello stato

 

--

--

--

Raro

 

 

 

metabolico diabetico

non

 

 

 

 

Disturbi

 

Depressione

 

 

--

--

--

Raro

psichiatrici

 

Insonnia/disturbi del sonno

Non comune

Non comune

--

Raro

 

 

 

Variazioni dell’umore

 

 

--

Non comune

--

 

Patologie del

 

Coordinaz one anormale

 

Non comune

--

--

--

sistema nervoso

 

Capogiri

 

Comune

Comune

--

Raro

 

 

 

Capogiri posturali, capogiri

Non comune

--

--

--

 

 

 

da sforzo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disgeusia

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

 

Sindrome extrapiramidale

 

--

Non nota

--

--

 

 

 

Cefalea

 

 

Comune

Comune

--

Raro

 

 

 

Ipertonia

 

 

--

Molto raro

--

--

 

 

 

Letargia

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

Parestesia

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

 

 

Neuropatia periferica,

 

Non comune

Molto raro

--

--

 

 

 

neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sonnolenza

 

Non comune

Comune

--

--

 

 

 

Sincope

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

 

Tremore

 

 

--

Non comune

--

--

Patologie

Glaucoma acuto ad angolo

 

--

--

--

Non nota

dell'occhio

chiuso

 

 

 

 

 

 

 

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Raro

Patologie

Tinnito

 

 

--

Non comune

--

--

dell'orecchio e

 

 

 

 

 

 

 

Vertigini

 

Non comune

--

Non comune

--

del labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

 

 

--

Comune

--

--

cardiache

Tachicardia

 

Non comune

--

--

--

 

Aritmia (compreso

 

 

--

Molto raro

--

Raro

 

bradicardia, tachicardia

 

 

 

 

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

 

 

--

Molto raro

--

--

Patologie

Vampate

 

 

--

Comune

--

--

vascolari

Ipotensione

 

 

Comune

Non comune

--

--

 

Ipotensione ortostatica

 

Non comune

--

--

Comune

 

Flebite, tromboflebite

 

Non comune

--

--

--

 

Vasculite

 

 

--

Molto raro

Non nota

--

Patologie

Tosse

 

Non comune

Molto r ro

Non comune

--

respiratorie,

Dispnea

 

Non comune

Non comune

--

--

toraciche e

Distress respiratorio, edema

 

--

--

--

Molto raro

mediastiniche

polmonare, Polmonite

 

 

 

 

 

 

 

Rinite

 

 

--

Non comune

--

--

 

Irritazione alla gola

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

autorizzato

 

 

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

Comune

Non comune

Raro

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

 

 

 

Respiro maleodorante

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

 

più

 

 

 

 

Abitudini intestinali

 

 

--

Non comune

--

--

 

modificate

 

 

 

 

 

 

 

Costipazione

non

--

--

--

Raro

 

Diminuzione dell’app tito

 

--

--

--

Comune

 

Diarrea

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Bocca secca

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Dispepsia

 

 

Comune

Non comune

--

--

 

Gastrite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Iperplasia gengivale

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Nausea

 

Non comune

Comune

--

Comune

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

Pancreatite

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

Vomito

 

Non comune

Non comune

--

Comune

Patologie

Innalzamento degli enzimi

 

--

Molto raro

Non nota

--

epatobiliari

epatici, compreso aumento

 

 

 

 

 

 

della bilirubina sierica

 

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Colestasi intraepatica, ittero

 

--

Molto raro

--

Raro

Patologie della

Alopecia

 

 

--

Non comune

--

 

cute e del tessuto

Angioedema

 

 

--

Molto raro

Non nota

--

sottocutaneo

Reazioni simili a lupus

 

 

--

--

--

Molto raro

 

eritematoso cutaneo,

 

 

 

 

 

 

 

riattivazione di lupus

 

 

 

 

 

 

 

eritematoso cutaneo

 

 

 

 

 

 

 

Eritema multiforme

 

 

--

Molto raro

--

Non nota

 

Esantema

 

 

--

Non comune

--

--

 

Iperidrosi

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Reazione da fotosensibilità*

 

--

--

--

Raro

 

Prurito

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

Porpora

 

 

--

Non comune

--

Raro

 

Eruzione cutanea

 

 

--

Non comune

Non nota

Comune

 

Scolorimento della cute

 

 

--

Non comune

--

--

 

Orticaria e altre forme di

 

 

--

Molto raro

--

Comune

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

 

 

Vasculite necrotizzante e

 

 

--

--

--

Molto raro

 

necrolisi epidermica tossica

 

 

 

 

 

Patologie del

Artralgia

 

 

--

Non comune

--

--

sistema

Dolore alla schiena

 

Non comune

Non comune

--

--

muscoloscheletri

Gonfiore articolare

 

Non comune

--

--

--

co e del tessuto

Spasmo muscolare

 

Non comune

N n comune

--

Non nota

connettivo

Debolezza muscolare

 

Non comune

--

--

--

 

Mialgia

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

Dolore alle estremità

 

Non comune

--

--

--

Patologie renali e

Innalzamento della

 

Non comune

--

Non nota

--

urinarie

creatinina sierica

 

 

più

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

 

 

Non comune

 

 

 

Nicturia

 

 

--

Non comune

--

--

 

Pollakiuria

non

Comune

Non comune

 

 

 

Disfunzione ren le

 

 

--

--

--

Non nota

 

Insufficienza re le cuta

 

Non comune

--

--

Non nota

 

Insufficienza e

 

 

--

--

Non nota

Raro

 

comprom ss one renale

 

 

 

 

 

 

Patologie

Impot nza

 

Non comune

Non comune

--

Comune

dell'apparato

 

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

Ginecomastia

 

 

 

Non comune

--

--

della mammella

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Abasia, disturbo di andatura

Non comune

--

--

--

sistemiche e

Astenia

 

Non comune

Non comune

--

Non nota

condizioni

Disagio, malessere

 

Non comune

Non comune

--

--

relative alla sede

Affaticamento

 

Comune

Comune

Non comune

--

di

Dolore toracico non

 

Non comune

Non comune

--

--

somministrazion

cardiaco

 

 

 

 

 

 

e

Edema

 

Comune

Comune

--

--

 

Dolore

 

 

--

Non comune

--

--

 

Piressia

 

 

--

--

--

Non nota

Esami

Aumento dei lipidi

 

--

 

Molto

diagnostici

 

 

 

 

comune

 

Aumento dell’azoto ureico

Non comune

--

--

--

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Aumento dell’acido urico

Non comune

--

--

 

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Glicosuria

 

 

 

Raro

 

Diminuzione del potassio

Non comune

--

--

--

 

sierico

 

 

 

 

 

Aumento del potassio

--

--

Non nota

--

 

sierico

 

 

 

 

 

Aumento di peso

Non comune

Non comune

--

--

 

Diminuzione di peso

--

Non comune

--

--

*vedere paragrafo 4.4 Fotosensibilità

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

autorizzato

 

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Imprida HCT. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sov adosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolunga a ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

 

più

 

 

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

non

 

 

 

Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Imprida HCT richiede un attivo

sostegno cardiovascolare, comprendente il m nit raggio frequente della funzione cardiaca e

respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il

Medicinale

ristabilimento del tono vascolare e de

a pr ssione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore,

qualora non vi siano controindicazioni

l suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di

calcio gluconato può rivelarsi ut le el neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

In caso di assunzione r c nte devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. E’ improbabile che l’amlodipina venga rimossa dall’emodialisi.

Valsartan

E’ improbabile che valsartan venga rimosso dall’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia causate da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di rimozione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati (valsartan), associazioni con derivati diidropiridinici (amlodipina) e diuretici tiazidici (idroclorotiazide), codice ATC: C09DX01 valsartan, amlodipina e idroclorotiazide.

Imprida HCT associa tre farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei medicinali diuretici tiazidici. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo.

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Imprida HCT è stato studiato in uno studio in doppio cieco, controllato verso attivo condotto in pazienti ipertesi. Un totale di 2.271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (la pressione

sistolica/diastolica media al basale era 170/107 mmHg) ha ricevuto trattamenti di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg,autorizzatovalsartan/ idrocl r tiazide

320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, or idroclorotiazide / mlodipina 25 mg/10 mg. All’inizio dello studio ai pazienti venivano assegnate le dosi più basse del loro trattamento di combinazione, e aumentate gradualmente fino al pieno dosaggio ent o la settimana 2.

Alla settimana 8, le riduzioni medie della pressione sistolica/dias lica sono state 39,7/24,7 mmHg con Imprida HCT, 32,0/19,7 mmHg con valsartan/idrocloroti zide, 33,5/21,5 mmHg con amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia di triplice combinazione è stata statisticamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica ad

entrambi i trattamenti di duplice combinazione. Le riduzioni della pressione sistolica/diastolica con

HCT sono state di 7,6/5,0 mmHg superiori a valsartan/idroclorotiazide,più

6,2/3,3 mmHg superiori a

amlodipina/valsartan, e 8,2/5,3 mmHg superi ri a amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto completo di abbassamento della pressione è stato raggiu to dopo 2 settimane di trattamento con la dose

Medicinale

 

individuale massima di Imprida HCT. Statisticamentenon

il controllo pressorio (<140/90 mmHg) è stato

raggiunto con Imprida HCT da un’ ta percentuale di pazienti (71%) rispetto a ciascuna delle tre terapie di duplice combinazione (45-54%) (p<0,0001).

In un sottogruppo di 283 paz enti focalizzato sul controllo ambulatoriale della pressione, sono state osservate riduzioni della pr ssione sistolica e diastolica nelle 24 ore clinicamente e statisticamente superiori con la triplice combinazione rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina, e idroclorotiazide/amlodipina.

Amlodipina

La componente amlodipina di Imprida HCT inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad aumenti della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale.

Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazioneautorizzatodi una dose singola per via orale, l’inizio

dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentementepiùnel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diureticinontiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del co-trasporto di

Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di

un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.

riassorbimento degliMedicinaleelettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti e, indirettamente, riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con

L’Agenzia Europea dei M icinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Imprida HCT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Imprida HCT in adulti sani, il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide si raggiunge rispettivamente in 6-8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide da Imprida HCT sono le stesse di quando somministrati come forme di dosaggio individuale.

Amlodipina

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione: Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasfornazione: L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del

farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione

di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisceautorizzatoestesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), princip lmente all’albumina sierica.

clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: Dopo somministrazione endovenosa, il volume di dist ibuzione allo stato stazionario è

Biotrasformazione: Valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose

viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un

metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan)più

. Questo metabolita è

farmacologicamente inattivo.

 

 

Medicinale

 

 

Eliminazione: Valsartan viene eliminato soprattuttonon

nelle feci (circa 83% della dose) e nell’urina

(circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della learance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento: Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmaxcirca 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.

Gli effetti del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ve ne fossero, rivestono una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.

Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

Biotrasformazione: L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come composto immodificato.

Eliminazione: L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media tra 6 e 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita è stata escreta come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e alla secrezione attiva nel tubulo renale.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

L’esposizione sistemica a valsartan è di poco maggiore negli anziani rispet o ai gi vani, ma ciò sembra non avere una rilevanza clinica.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorot a de sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Si raccomandano normali schemi posologici in quanto i tre componenti risultano ugualmente ben tollerati nei pazienti giovani e anziani. (vedere paragrafo 4.2).

autorizzato

Insufficienza renale

non

 

 

 

La farmacocinetica dell’amlodipina non è sig ificativamentepiù

influenzata dall’insufficienza renale.

Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcu a correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione

sistemica a valsartan.Medicinale

I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono quindi ricevere la dose iniziale usuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con insufficienza renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza epatica

La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con insufficienza epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Per il componente valsartan, Imprida HCT è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Vari studi preclinici di sicurezza condotti in diverse specie animali con amlodipina, valsartan, idroclorotiazide, valsartan/idroclorotiazide, amlodipina/valsartan e amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Imprida HCT), non è stata evidenziata tossicità sistemica o di organi-bersaglio tale da poter influenzare negativamente lo sviluppo di Imprida HCT per l’uso clinico nell’uomo.

Sono stati condotti studi preclinici di sicurezza della durata fino a 13 settimane nei ratti con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. L’associazione ha prodotto una riduzione attesa della massa cellulare dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito e reticolociti), un aumento dell’urea sierica, un aumento della creatinina sierica, un aumento del potassio sierico, iperplasia juxtaglomerulare (JG) nel rene e erosioni focali nello stomaco ghiandolare nei ratti. Tutte queste modifiche sono risultate reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono state considerate come effetti farmacologici eccessivi.

sono presenti sul mercato da lungo tempo. L’amlodipina, valsartan e idrocloro iazide sono state comunque valutate singolarmente per la genotossicità e la carcinogenicità con risultati negativi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata valutata per la genotossicità o per la carcinogenicità in quanto non c’è stata evidenza di alcunaautorizzatointerazione ra queste sostanze, che

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto rit rdato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

più

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilitànondei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni

e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la

nell’uomo (mg/kg), ha mostrato u diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuz one della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

dose massima raccomandataMedicinalenell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besil to per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata

Carcinogenesi, Mutag n si

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Valsartan

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno.

6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
2 anni

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a

600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delleautorizzatocellule renali jux agl merulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione

prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

 

più

Nucleo della compressa

non

Cellulosa microcristallina

 

Crospovidone

 

 

Silice colloidale anidra

 

Magnesio stearato

 

 

 

Rivestimento

 

 

 

Ipromellosa

 

 

 

Macrogol 4000

 

 

 

Talco

 

 

 

Titanio diossido (E171)

 

 

 

Medicinale

 

 

Ferro ossido giallo (E172)

 

 

Ferro ossido rosso (E172)

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple da 280 compresse, costituite da 20 scatole, contenenti ciascuna 14 compresse.

Blister divisibili per dose unitaria di PVC/PVDC per uso ospedaliero: Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite con film

Confezioni multiple da 280 compresse costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni o i dosaggi siano commercializzati.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneautorizzato

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO7.Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadNessuna istruzione particolare.

Horsham

non

più

West Sussex, RH12 5AB

 

Regno Unito

 

 

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/570/013-024Medicinale

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

15.10.2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa)
Compresse di colore giallo, ovaloidi, biconvesse, dai bordi
“VEL” sull’altro.
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Imprida HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

smussati, con inciso “NVR” su un lato e

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutivaautorizzatoin pazienti adulti nei quali la pressione è adeguatamente controllata con l’associaz one di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide più (HCT) assunta in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due componenti e a

4.2 Posologia e modo di somministraziononesingolo componente.

Posologia

Medicinale

 

La dose raccomandata di Imprida HCT è una compressa al giorno da assumere preferibilmente al mattino.

Prima di essere trasferiti a Imprida HCT i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti n llo stesso momento. La dose di Imprida HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

La massima dose raccomandata di Imprida HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Imprida HCT è controindicato nei pazienti con anuria (vedere paragrafo 4.3) e nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

A causa del componente valsartan, Imprida HCT è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno l’uso di Imprida HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

C’è un’esperienza limitata con l’uso di Imprida HCT, specialmente alla massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.

Popolazione pediatrica

Non vi è stato un uso rilevante di Imprida HCT nella popolazione pediatrica (pazienti al di sotto di 18 anni) nell’indicazione di ipertensione essenziale.

Modo di somministrazione

Imprida HCT può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giorno e preferibilmente al mattino.

4.3

Controindicazioni

 

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati della sulfonam de, ai derivati diidropiridinici o

 

ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

 

Insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi.

 

Insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 mautorizzato), nuria e pazienti sottoposti a dialisi.

Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcem a e iperuricemia sintomatica.

 

non

più

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti sodio e/o volume depleti

 

 

Medicinale

 

 

In uno studio controllato in pazienti con ip rtensione non complicata da moderata a grave è stata osservata un’eccessiva ipotensione, compresa ipotensione ortostatica, nell’1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Imprida HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% ei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg).

Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Imprida HCT. Imprida HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.

Se durante l’uso di Imprida HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. La terapia può proseguire quando la pressione si è stabilizzata.

Modifiche degli elettroliti sierici

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Nello studio controllato con Imprida HCT, in molti pazienti gli effetti controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico.

Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o storia di precedenti squilibri elettrolitici.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

Il trattamento con Imprida HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ipokaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipitare un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza prerenale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide, Imprida

HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio.

o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’iponatremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Imprida HCT, il tra amento deve essere sospeso fino alla normalizzazione della natremia.

I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatremia di nuovaautorizzatoinsorgenza e un’alcalosi ipocloremica

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici piùdevono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Insufficienza renale

I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando

Medicinale

 

Imprida HCT è usato in pazienti con compromissionenon

della funzione renale è raccomandato il

monitoraggio periodico degli elettro iti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Imprida HCT è co troindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dial si (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Imprida HCT nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Stenosi dell’arteria renale

Non sono disponibili dati sull’uso di Imprida HCT in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida HCT in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile, mentre l’amlodipina è estesamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Imprida HCT non è adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e

(raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association

Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profiloautorizzatodi sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei p zien i con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gr vidanza si deve ricorrere ad un

diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se

 

non

appropriato, deve essere iniziata una terapia alter ativapiù(vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Iperaldosteronismo primario

 

Medicinale

 

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista

dell’angiotensina II valsartan in qu nto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato. Pertanto Imprida HCT non è raccom ndato in questa popolazione.

Lupus eritematoso sistemico

E’ stato osservato che i diur tici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sist mico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi, e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

A causa del componente idroclorotiazide, Imprida HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica. L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre- esistente ipercalcemia. Imprida HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Imprida HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipic men e da ore fino a una settimana dopo l’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idr clorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chir rgico nel caso la pressione intraoculare si

mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono

 

 

autorizzato

comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Generali

più

 

Si deve usare particolare cautela in pazientinonche hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità

Anziani (65 anni ed oltre)

ad altri antagonisti dei recettori dell’angiote si a II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili inMedicinalepazienti con al rgia asma.

Si raccomanda cautela, incluso un più frequente monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose mass ma di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazi nti sono limitati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali e Imprida HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.

Tuttavia è importante considerare che Imprida HCT può aumentare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Uso concomitante non raccomandato

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Valsartan e

Litio

In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi,

HCT

 

come idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti

 

 

reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità

 

 

del litio. A seguito della mancata esperienza sull’uso

 

 

contemporaneo di litio e valsartan, questa associazione

 

 

non è raccomandata. Qualora fosse necessaria la

 

 

somministrazione contemporanea, si raccomanda di

 

 

controllare regolarmente i livelli sierici di litio (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

 

Valsartan

Diuretici risparmiatori

Qualora si ritenesse necessario l'uso della combinazione

 

di potassio, integratori

di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del

 

di potassio, sostituti del

potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i

 

 

 

 

autorizzato

 

sale contenenti potassio

livelli plasmatici di potassio.

 

ed altre sostanze che

 

 

 

 

possono aumentare i

 

 

 

 

livelli di potassio

 

 

 

Amlodipina

Pompelmo o succo di

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o

 

pompelmo

succo di pompelmo non è raccomandata poiché può

 

 

aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con

 

 

un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione

 

 

arteriosa.

 

 

Uso concomitante che richiede cautela

non

più

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

 

Medicinale

 

 

 

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del

 

(come ketoconazolo,

CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi,

 

itraconazolo, ritonavir)

antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o

 

 

claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un

 

 

aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il

 

 

significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche

 

 

può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto

 

 

possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un

 

 

aggiustamento della dose.

 

Induttori del CYP3A4

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli

 

(agenti

induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso

 

anticonvulsivanti [ad

concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio

 

es. carbamazepina,

rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le

 

fenobarbital, fenitoina,

concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina

 

fosfenitoina,

deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione

 

primidone],

concomitante di induttori del CYP3A4.

 

rifampicina, Hypericum

 

 

 

perforatum [erba di San Giovanni])

 

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina

 

 

10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del

 

 

77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola

 

 

simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di

 

 

simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento

 

 

con amlodipina.

 

 

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione

 

 

ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a

 

 

iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e

 

 

dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di

 

 

iperkaliemia, si raccomanda di evitare la

 

 

somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del

 

 

calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia

 

 

maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Valsartan e

Farmaci

I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia

HCT

antinfiammatori non

degli antagonisti dell’angiotensina II che

 

steroidei (FANS),

dell’idroclorotiazide quando sono somministrati

 

 

 

 

autorizzato

 

compresi gli inibitori

contemporaneamente. Inoltre, l’uso c ntemporaneo di

 

selettivi della

Imprida HCT e di FANS può aumentare il rischio di

 

cicloossigenasi 2

peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento

 

(inibitori della COX-2),

del potassio sierico. Si raccomanda quindi il controllo

 

l’acido acetilsalicilico

della funzionalità renale all’inizio del trattamento così

 

(>3 g/die) e i FANS

come un’adeguata idra azione del paziente.

 

non selettivi

 

 

 

Valsartan

Inibitori del

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano

 

 

 

più

 

 

trasportatore di

indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di

 

captazione

captazione e atico OATP1B1 e del trasportatore di

 

 

non

 

 

 

(rifampicina,

efflusso epatico MRP2. La co-somministrazione di

 

ciclosporina) o del

inibit ri del trasportatore di captazione (rifampicina,

 

trasportatore di

ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può

 

Medicinale

 

 

 

 

efflusso (ritonavir)

incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

HCT

Alcolici, barbiturici o

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici

 

narcotici

con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione

 

 

pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso

 

 

simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può

 

 

potenziare un’ipotensione ortostatica.

 

Amantadina

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono

 

 

aumentare il rischio di reazioni avverse causate

 

 

dall’amantadina.

 

 

Anticolinergici e altri

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può

 

medicinali che

essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es.

 

influiscono sulla

atropina, biperiden), apparentemente a causa di una

 

motilità gastrica

diminuzione della motilità gastrointestinale e della

 

 

velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si

 

 

prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano

 

 

diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico

 

Agenti antidiabetici (ad

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può

 

es. insulina e

essere necessario un aggiustamento della dose del

 

antidiabetici orali)

medicinale antidiabetico.

 

Metformina

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa

 

 

del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile

 

 

insufficienza renale funzionale associata

 

 

all’idroclorotiazide.

 

 

 

Beta bloccanti e

L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa

diazossido

l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il

 

rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa

 

l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto

 

iperglicemico del diazossido.

Ciclosporina

La somministrazione contemporanea di ciclosporina può

 

aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di

 

tipo gottoso.

 

Agenti citotossici

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre

 

l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.:

 

ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti

 

mielosoppressori.

Glicosidi digitatici

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici

 

possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo

 

l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Agenti di contrasto

In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il

iodati

rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con

 

 

 

autorizzato

 

dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere

 

reidratati prima della somministr zione.

Resine a scambio

L’assorbimento dei diuretici tia idici, compresa

ionico

l’idroclorotiazide, è diminu to dalla colestiramina o dal

 

colestipolo. Questo p rebbe comportare un effetto sub-

 

terapeutico dei di re ici iazidici. Tuttavia scaglionando la

 

dose dell’idrocloroti zide e della resina in modo da

 

somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o

 

 

più

 

 

4-6 ore dopo la somministrazione della resina si

 

potrebbero minimizzare le interazioni.

 

non

 

 

Medicinali che

L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere

influenzano i livelli

aumentato dalla somministrazione concomitante di

sierici di potassio

diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone

Medicinale

 

 

 

adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone,

 

penicillina G e derivati dell’acido salicilico o antiaritmici.

 

Se questi medicinali devono essere prescritti con

 

l’associazione amlodipina /valsartan/idroclorotiazide è

 

consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di

 

potassio.

 

 

Medicinali che

L’effetto iponatremico dei diuretici può essere

influenzano i livelli

intensificato dalla somministrazione concomitante di

sierici di sodio

medicinali come antidepressivi, antipsicotici,

 

antiepilettici, ecc. E’ indicata cautela nella

 

somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Medicinali che possono

Per il rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere

indurre torsione di

somministrata con cautela se associata a medicinali che

punta

possono indurre torsione di punta, in particolare gli

 

antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali utilizzati nel

Può essere necessario aggiustare la dose dei medicinali

trattamento della gotta

uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i

(probenecid,

livelli sierici di acido urico. Può essere necessario

sulfinpirazone e

aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone.

allopurinolo)

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici,

 

compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza

 

delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

 

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica

 

 

 

verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e

 

 

 

metildopa.

 

 

Rilassanti della

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano

 

muscolatura

l'azione dei derivati del curaro.

 

scheletrica non

 

 

 

 

depolarizzanti (ad es.

 

 

 

 

tubocurarina)

 

 

 

 

Altri farmaci

I tiazidici potenziano l’azione antipertensiva di altri

 

antipertensivi

farmaci antipertensivi (ad es. guanetidina, metildopa, beta

 

 

 

bloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori,

 

 

 

ARBs e Inibitori Diretti della Renina [DRIs]).

 

Amine pressorie (ad es.

L’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine

 

adrenalina,

pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di

 

noradrenalina)

questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il

 

 

 

loro uso.

 

 

 

Vitamina D e sali di

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa

 

calcio

l’idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può

 

 

 

potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso

 

 

 

concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a

 

 

 

ipercalcemia in pazienti p ed sposti all’ipercalcemia (ad

 

 

 

es. con iperparatiroidism , neoplasie o condizioni mediate

 

 

 

dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento

 

 

 

tubulare del calcio.

 

 

 

 

 

autorizzato

Nessuna interazione

 

 

più

 

Singolo

Interazioni note con i

 

 

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

non

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valsartan

Altri

 

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate

 

(cimetidina, warfar ,

interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze:

 

furosemide, d gossina,

cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo,

 

atenololo,

indometacina, idroclorotiazide, amlodipina,

 

indom tacina,

glibenclamide.

 

 

idroclorotiazide,

 

 

 

 

amlodipina,

Alcune di queste sostanze possono interagire con la

 

 

Medicinale

 

 

 

 

glibenclamide)

componente idroclorotiazide di Imprida HCT (vedere le

 

 

 

interazioni relative a HCT).

Amlodipina

Altri

 

In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato

 

 

 

la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o

 

 

 

ciclosporine.

 

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alterna iva.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce

Idroclorotiazide

tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e

 

 

 

autorizzato

tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, perkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

 

 

più

 

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si

raccomanda un controllo ecografico della funzi nalità renale e del cranio.

 

non

 

 

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda

il rischio di ipotensione (vedere p r gr fi 4.3 e 4.4).

 

Medicinale

 

 

 

L’esperienza sull’uso di i roclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli stu i condotti su animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non vi è esperienza sull’uso di Imprida HCT in donne in gravidanza. Sulla base dei dati disponibili sui principi attivi, l’uso di Imprida HCT non è raccomandato durante il primo trimestre e controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan e/o amlodipina durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un’intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Imprida HCT durante l’allattamento non è raccomandato. Se Imprida HCT è usato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non vi sono studi clinici sulla fertilità con Imprida HCT.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi, Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di ccasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Imprida HCT di seguito presentatoautorizzatosi basa su studi clinici condotti con

Imprida HCT e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Informazioni su Imprida HCTpiù

La sicurezza di Imprida HCT è stata valutatanonalla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato a breve termine (8 settimane) in 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in

con Imprida HCT sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoriaMedicinalee solo infrequ nt mente si è resa necessaria l’interruzione della terapia. In questo studio clinico con controllo ttivo le motivazioni più comuni per l’interruzione della terapia

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, non sono state osservate reazioni avverse rilevanti nuove o inatt se con il trattamento di triplice terapia rispetto agli effetti noti dei componenti in monoterapia o in duplice terapia.

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le variazioni dei parametri di laboratorio osservate con la combinazione di Imprida HCT sono state minori e consistenti con il meccanismo d’azione farmacologico degli agenti in monoterapia. La presenza di valsartan nella triplice combinazione ha attenuato l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide.

Le seguenti reazioni avverse, elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e sulla frequenza, riguardano Imprida HCT (amlodipina/valsartan/HCT) e singolarmente amlodipina, valsartan e HCT.

Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000,

<1/1.000; molto raro: <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

 

Classificazione

 

Reazioni avverse

 

Frequenza

 

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

Imprida

Amlodipina

Valsartan

HCT

 

organi secondo

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Agranulocitosi, depressione

 

--

--

--

Molto raro

sistema

 

del midollo osseo

 

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

Diminuzione

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

dell’emoglobina e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’ematocrito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia emolitica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

Leucopenia

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

 

 

Neutropenia

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

Trombocitopenia, talvolta

 

--

Molto raro

Non nota

Raro

 

 

 

con porpora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia aplastica

 

 

--

--

--

Non nota

Disturbi del

 

Ipersensibilità

 

 

--

Molto raro

Non nota

Molto raro

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Anoressia

 

Non comune

--

--

--

metabolismo e

 

Ipercalcemia

 

Non comune

--

--

Raro

della nutrizione

 

Iperglicemia

 

 

--

Molto raro

--

Raro

 

 

 

Iperlipidemia

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

Iperuricemia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

Alcalosi ipocloremica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

 

Ipokaliemia

 

 

Comune

--

--

Molto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

 

Ipomagnesiemia

 

 

--

--

--

Comune

 

 

 

 

 

 

più

 

 

 

 

 

 

Iponatremia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

Peggioramento dello stato

 

--

--

--

Raro

 

 

 

metabolico diabetico

non

 

 

 

 

Disturbi

 

Depressione

 

 

--

--

--

Raro

psichiatrici

 

Insonnia/disturbi del sonno

Non comune

Non comune

--

Raro

 

 

 

Variazioni dell’umore

 

 

--

Non comune

--

 

Patologie del

 

Coordinaz one anormale

 

Non comune

--

--

--

sistema nervoso

 

Capogiri

 

Comune

Comune

--

Raro

 

 

 

Capogiri posturali, capogiri

Non comune

--

--

--

 

 

 

da sforzo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disgeusia

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

 

Sindrome extrapiramidale

 

--

Non nota

--

--

 

 

 

Cefalea

 

 

Comune

Comune

--

Raro

 

 

 

Ipertonia

 

 

--

Molto raro

--

--

 

 

 

Letargia

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

Parestesia

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

 

 

Neuropatia periferica,

 

Non comune

Molto raro

--

--

 

 

 

neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sonnolenza

 

Non comune

Comune

--

--

 

 

 

Sincope

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

 

Tremore

 

 

--

Non comune

--

--

Patologie

Glaucoma acuto ad angolo

 

--

--

--

Non nota

dell'occhio

chiuso

 

 

 

 

 

 

 

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Raro

Patologie

Tinnito

 

 

--

Non comune

--

--

dell'orecchio e

 

 

 

 

 

 

 

Vertigini

 

Non comune

--

Non comune

--

del labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

 

 

--

Comune

--

--

cardiache

Tachicardia

 

Non comune

--

--

--

 

Aritmia (compreso

 

 

--

Molto raro

--

Raro

 

bradicardia, tachicardia

 

 

 

 

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

 

 

--

Molto raro

--

--

Patologie

Vampate

 

 

--

Comune

--

--

vascolari

Ipotensione

 

 

Comune

Non comune

--

--

 

Ipotensione ortostatica

 

Non comune

--

--

Comune

 

Flebite, tromboflebite

 

Non comune

--

--

--

 

Vasculite

 

 

--

Molto raro

Non nota

--

Patologie

Tosse

 

Non comune

Molto r ro

Non comune

--

respiratorie,

Dispnea

 

Non comune

Non comune

--

--

toraciche e

Distress respiratorio, edema

 

--

--

--

Molto raro

mediastiniche

polmonare, Polmonite

 

 

 

 

 

 

 

Rinite

 

 

--

Non comune

--

--

 

Irritazione alla gola

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

autorizzato

 

 

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

Comune

Non comune

Raro

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

 

 

 

Respiro maleodorante

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

 

più

 

 

 

 

Abitudini intestinali

 

 

--

Non comune

--

--

 

modificate

 

 

 

 

 

 

 

Costipazione

non

--

--

--

Raro

 

Diminuzione dell’app tito

 

--

--

--

Comune

 

Diarrea

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Bocca secca

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Dispepsia

 

 

Comune

Non comune

--

--

 

Gastrite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Iperplasia gengivale

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Nausea

 

Non comune

Comune

--

Comune

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

Pancreatite

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

Vomito

 

Non comune

Non comune

--

Comune

Patologie

Innalzamento degli enzimi

 

--

Molto raro

Non nota

--

epatobiliari

epatici, compreso aumento

 

 

 

 

 

 

della bilirubina sierica

 

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Colestasi intraepatica, ittero

 

--

Molto raro

--

Raro

Patologie della

Alopecia

 

 

--

Non comune

--

 

cute e del tessuto

Angioedema

 

 

--

Molto raro

Non nota

--

sottocutaneo

Reazioni simili a lupus

 

 

--

--

--

Molto raro

 

eritematoso cutaneo,

 

 

 

 

 

 

 

riattivazione di lupus

 

 

 

 

 

 

 

eritematoso cutaneo

 

 

 

 

 

 

 

Eritema multiforme

 

 

--

Molto raro

--

Non nota

 

Esantema

 

 

--

Non comune

--

--

 

Iperidrosi

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Reazione da fotosensibilità*

 

--

--

--

Raro

 

Prurito

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

Porpora

 

 

--

Non comune

--

Raro

 

Eruzione cutanea

 

 

--

Non comune

Non nota

Comune

 

Scolorimento della cute

 

 

--

Non comune

--

--

 

Orticaria e altre forme di

 

 

--

Molto raro

--

Comune

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

 

 

Vasculite necrotizzante e

 

 

--

--

--

Molto raro

 

necrolisi epidermica tossica

 

 

 

 

 

Patologie del

Artralgia

 

 

--

Non comune

--

--

sistema

Dolore alla schiena

 

Non comune

Non comune

--

--

muscoloscheletri

Gonfiore articolare

 

Non comune

--

--

--

co e del tessuto

Spasmo muscolare

 

Non comune

N n comune

--

Non nota

connettivo

Debolezza muscolare

 

Non comune

--

--

--

 

Mialgia

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

 

Dolore alle estremità

 

Non comune

--

--

--

Patologie renali e

Innalzamento della

 

Non comune

--

Non nota

--

urinarie

creatinina sierica

 

 

più

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

 

 

Non comune

 

 

 

Nicturia

 

 

--

Non comune

--

--

 

Pollakiuria

non

Comune

Non comune

 

 

 

Disfunzione ren le

 

 

--

--

--

Non nota

 

Insufficienza re le cuta

 

Non comune

--

--

Non nota

 

Insufficienza e

 

 

--

--

Non nota

Raro

 

comprom ss one renale

 

 

 

 

 

 

Patologie

Impot nza

 

Non comune

Non comune

--

Comune

dell'apparato

 

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

Ginecomastia

 

 

 

Non comune

--

--

della mammella

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Abasia, disturbo di andatura

Non comune

--

--

--

sistemiche e

Astenia

 

Non comune

Non comune

--

Non nota

condizioni

Disagio, malessere

 

Non comune

Non comune

--

--

relative alla sede

Affaticamento

 

Comune

Comune

Non comune

--

di

Dolore toracico non

 

Non comune

Non comune

--

--

somministrazion

cardiaco

 

 

 

 

 

 

e

Edema

 

Comune

Comune

--

--

 

Dolore

 

 

--

Non comune

--

--

 

Piressia

 

 

--

--

--

Non nota

Esami

Aumento dei lipidi

 

--

 

Molto

diagnostici

 

 

 

 

comune

 

Aumento dell’azoto ureico

Non comune

--

--

--

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Aumento dell’acido urico

Non comune

--

--

 

 

nel sangue

 

 

 

 

 

Glicosuria

 

 

 

Raro

 

Diminuzione del potassio

Non comune

--

--

--

 

sierico

 

 

 

 

 

Aumento del potassio

--

--

Non nota

--

 

sierico

 

 

 

 

 

Aumento di peso

Non comune

Non comune

--

--

 

Diminuzione di peso

--

Non comune

--

--

*vedere paragrafo 4.4 Fotosensibilità

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

autorizzato

 

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Imprida HCT. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sov adosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolunga a ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

 

più

 

 

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

non

 

 

 

Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Imprida HCT richiede un attivo

sostegno cardiovascolare, comprendente il m nit raggio frequente della funzione cardiaca e

respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il

Medicinale

ristabilimento del tono vascolare e de

a pr ssione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore,

qualora non vi siano controindicazioni

l suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di

calcio gluconato può rivelarsi ut le el neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

In caso di assunzione r c nte devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. E’ improbabile che l’amlodipina venga rimossa dall’emodialisi.

Valsartan

E’ improbabile che valsartan venga rimosso dall’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia causate da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di rimozione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati (valsartan), associazioni con derivati diidropiridinici (amlodipina) e diuretici tiazidici (idroclorotiazide), codice ATC: C09DX01 valsartan, amlodipina e idroclorotiazide.

Imprida HCT associa tre farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei medicinali diuretici tiazidici. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo.

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Imprida HCT è stato studiato in uno studio in doppio cieco, controllato verso attivo condotto in pazienti ipertesi. Un totale di 2.271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (la pressione

sistolica/diastolica media al basale era 170/107 mmHg) ha ricevuto trattamenti di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg,autorizzatovalsartan/ idrocl r tiazide

320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, or idroclorotiazide / mlodipina 25 mg/10 mg. All’inizio dello studio ai pazienti venivano assegnate le dosi più basse del loro trattamento di combinazione, e aumentate gradualmente fino al pieno dosaggio ent o la settimana 2.

Alla settimana 8, le riduzioni medie della pressione sistolica/dias lica sono state 39,7/24,7 mmHg con Imprida HCT, 32,0/19,7 mmHg con valsartan/idrocloroti zide, 33,5/21,5 mmHg con amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia di triplice combinazione è stata statisticamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica ad

entrambi i trattamenti di duplice combinazione. Le riduzioni della pressione sistolica/diastolica con

HCT sono state di 7,6/5,0 mmHg superiori a valsartan/idroclorotiazide,più

6,2/3,3 mmHg superiori a

amlodipina/valsartan, e 8,2/5,3 mmHg superi ri a amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto completo di abbassamento della pressione è stato raggiu to dopo 2 settimane di trattamento con la dose

Medicinale

 

individuale massima di Imprida HCT. Statisticamentenon

il controllo pressorio (<140/90 mmHg) è stato

raggiunto con Imprida HCT da un’ ta percentuale di pazienti (71%) rispetto a ciascuna delle tre terapie di duplice combinazione (45-54%) (p<0,0001).

In un sottogruppo di 283 paz enti focalizzato sul controllo ambulatoriale della pressione, sono state osservate riduzioni della pr ssione sistolica e diastolica nelle 24 ore clinicamente e statisticamente superiori con la triplice combinazione rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina, e idroclorotiazide/amlodipina.

Amlodipina

La componente amlodipina di Imprida HCT inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad aumenti della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale.

Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazioneautorizzatodi una dose singola per via orale, l’inizio

dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentementepiùnel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diureticinontiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del co-trasporto di

Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di

un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.

riassorbimento degliMedicinaleelettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti e, indirettamente, riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con

L’Agenzia Europea dei M icinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Imprida HCT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Imprida HCT in adulti sani, il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide si raggiunge rispettivamente in 6-8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide da Imprida HCT sono le stesse di quando somministrati come forme di dosaggio individuale.

Amlodipina

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione: Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasfornazione: L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

autorizzato

 

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di c

ncentrazione

plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assolu

media è del 23%. Il

cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo ci ca 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsart n p ò quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: Dopo somministrazione endovenosa,piùil volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartannonon si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Biotrasformazione:MedicinaleValsartan non vi ne stesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose viene ritrovata sotto forma di met bo iti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un

Eliminazione: Valsartan vi ne eliminato soprattutto nelle feci (circa 83% della dose) e nell’urina (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento: Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmaxcirca 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.

Gli effetti del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ve ne fossero, rivestono una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.

Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

Biotrasformazione: L’idroclorotiazide è eliminata in prevalenza come composto immodificato.

Eliminazione: L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media tra 6 e 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita è stata escreta come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e alla secrezione attiva nel tubulo renale.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

autorizzato

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di aml dipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina ende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

L’esposizione sistemica a valsartan è di poco maggiore negli nziani rispetto ai giovani, ma ciò sembra non avere una rilevanza clinica.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemicapiùdell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani nongiova i.

Insufficienza renale

Si raccomandano normali schemi posologici in quanto i tre componenti risultano ugualmente ben tollerati nei pazientiMedicinalegiovani e anziani. (v dere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica dell’amlod p na non è significativamente influenzata dall’insufficienza renale.

Come prevedibile per un farma o la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.

I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono quindi ricevere la dose iniziale usuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con insufficienza renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell’AUC. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza epatica

La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con insufficienza epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Per il componente valsartan, Imprida HCT è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Vari studi preclinici di sicurezza condotti in diverse specie animali con amlodipina, valsartan, idroclorotiazide, valsartan/idroclorotiazide, amlodipina/valsartan e amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Imprida HCT), non è stata evidenziata tossicità sistemica o di organi-bersaglio tale da poter influenzare negativamente lo sviluppo di Imprida HCT per l’uso clinico nell’uomo.

Sono stati condotti studi preclinici di sicurezza della durata fino a 13 settimane nei ratti con

amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. L’associazione ha prodotto una riduzione attesa della massa cellulare dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocritoautorizzatoe reticolociti), un aumento dell’urea

sierica, un aumento della creatinina sierica, un aumento del potassio sierico, iperplasia juxtaglomerulare (JG) nel rene e erosioni focali nello stomaco ghiandolare nei ratti. Tutte queste modifiche sono risultate reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono state considerate come effetti farmacologici eccessivi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata valutata per la genotossicità o per la carcinogenicità in quanto non c’è stata evidenza di lcuna interazione tra queste sostanze, che sono presenti sul mercato da lungo tempo. L’amlodippiùna, valsartan e idroclorotiazide sono state comunque valutate singolarmente per la genotossicità e la carcinogenicità con risultati negativi.

Amlodipinanon

Tossicologia riproduttiva

nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Studi sulla riproduzioneMedicinalein ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun ffetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, Mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Valsartan

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno.

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso

plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a

corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamicaautorizzatorenale (lieve aumento dell'urea

600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, nche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

più variazioni sono state attribuite all’attività farmacologicanon di valsartan che provoca un'ipotensione

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le

prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertr fia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra

avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo. Medicinale

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 4000

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2

Incompatibilità

 

autorizzato

Non pertinente.

 

 

 

6.3

Periodo di validità

 

 

2 anni

 

 

 

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

 

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

più

 

 

 

Conservare nella confezione originale per prnonteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 Natura e contenutoMedicinaledel contenitore

Blister di PVC/PVDC. Un blister co tiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple da 280 ompresse, costituite da 20 scatole, contenenti ciascuna 14 compresse.

Blister divisibili per dose unitaria di PVC/PVDC per uso ospedaliero:

Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite con film

Confezioni multiple da 280 compresse costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni o i dosaggi siano commercializzati.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

15.10.2009

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/570/025-036

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

 

autorizzato

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea

dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

non

più

 

Medicinale

 

 

 

 

 

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Imprida HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse di colore giallo-marrone, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VHL” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutivaautorizzatoin pazienti adulti nei quali la pressione è adeguatamente controllata con l’associaz one di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide più (HCT) assunta in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due componenti e a

4.2 Posologia e modo di somministraziononesingolo componente.

Posologia

Medicinale

 

La dose raccomandata di Imprida HCT è una compressa al giorno da assumere preferibilmente al mattino.

Prima di essere trasferiti a Imprida HCT i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti n llo stesso momento. La dose di Imprida HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

La massima dose raccomandata di Imprida HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Imprida HCT è controindicato nei pazienti con anuria (vedere paragrafo 4.3) e nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

A causa del componente valsartan, Imprida HCT è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno l’uso di Imprida HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

C’è un’esperienza limitata con l’uso di Imprida HCT, specialmente alla massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.

Popolazione pediatrica

autorizzato

Non vi è stato un uso rilevante di Imprida HCT nella popolazione pediatrica (pazienti al di sotto di 18 anni) nell’indicazione di ipertensione essenziale.

Modo di somministrazione

Imprida HCT può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giorno e preferibilmente al mattino.

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivatipiùdella sulfonamide, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti. non

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi.

Insufficienza renaleMedicinalegrave (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuria e pazienti sottoposti a dialisi.

Ipokaliemia refrattaria, ipon tremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.4.3 Controindicazioni

con la dose massima di Imprida HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg).

Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Imprida HCT. Imprida HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.

Se durante l’uso di Imprida HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. La terapia può proseguire quando la pressione si è stabilizzata.

Modifiche degli elettroliti sierici

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Nello studio controllato con Imprida HCT, in molti pazienti gli effetti controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico.

Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o storia di precedenti squilibri elettrolitici.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

autorizzato

Il trattamento con Imprida HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ip kaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipi are un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tia idici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza p e enale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il tra amento con idroclorotiazide, Imprida HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bil ncio di potassio.

I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatrempiùa di nuova insorgenza e un’alcalosi ipocloremica o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’ip natremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Imprida HCT, il trattamento deve essere sospeso fino alla

Medicinale

non

normalizzazione della natremia.

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in part olare potassio, sodio e magnesio.

Insufficienza renale

I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando Imprida HCT è usato in pazienti con compromissione della funzione renale è raccomandato il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Imprida HCT nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Stenosi dell’arteria renale

Non sono disponibili dati sull’uso di Imprida HCT in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida HCT in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile, mentre l’amlodipina è estesamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Imprida HCT non è adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e

(raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’aml dipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York He rt Association

Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggio amento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardi ca e malattia coronarica, specialmente alla

massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in qu nto i dati disponibili in questa

popolazione di pazienti sono limitati.

autorizzato

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatiapiùipertrofica ostruttiva

Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o

mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

Medicinale

non

 

 

 

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti he stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia consid rato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato. Pertanto Imprida HCT non è raccomandato in questa popolazione.

Lupus eritematoso sistemico

E’ stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi, e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

A causa del componente idroclorotiazide, Imprida HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica. L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre- esistente ipercalcemia. Imprida HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Imprida

HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la autorizzato

somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al s le o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazi ne idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipicamente da ore fino a una

settimana dopo l’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto

d ngolo chiuso non trattato può portare a

una perdita permanente della vista.

 

Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibilepiù

dell’idroclorotiazide. Può essere

mantenga non controllata. I fattori di rischiononper lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono comprendere una storia di allergia al sulfonamidi o alla penicillina.

necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si

Generali

Si deve usare particolareMedicinalecautela n pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide

sono più probabili in pazi nti con allergia e asma.

Anziani (65 anni ed oltre)

Si raccomanda cautela, incluso un più frequente monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose massima di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali e Imprida HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.

Tuttavia è importante considerare che Imprida HCT può aumentare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Uso concomitante non raccomandato

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Valsartan e

Litio

In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi,

HCT

 

come idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti

 

 

reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità

 

 

del litio. A seguito della mancata esperienza sull’uso

 

 

contemporaneo di litio e valsartan, questa associazione

 

 

non è raccomandata. Qualora fosse necessaria la

 

 

somministrazione contemporanea, si raccomanda di

 

 

controllare regolarmente i livelli sierici di litio (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

 

Valsartan

Diuretici risparmiatori

Qualora si ritenesse necessario l'uso della combinazione

 

di potassio, integratori

di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del

 

di potassio, sostituti del

potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i

 

 

 

 

autorizzato

 

sale contenenti potassio

livelli plasmatici di potassio.

 

ed altre sostanze che

 

 

 

 

possono aumentare i

 

 

 

 

livelli di potassio

 

 

 

Amlodipina

Pompelmo o succo di

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o

 

pompelmo

succo di pompelmo non è raccomandata poiché può

 

 

aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con

 

 

un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione

 

 

arteriosa.

 

 

Uso concomitante che richiede cautela

non

più

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

 

Medicinale

 

 

 

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del

 

(come ketoconazolo,

CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi,

 

itraconazolo, ritonavir)

antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o

 

 

claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un

 

 

aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il

 

 

significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche

 

 

può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto

 

 

possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un

 

 

aggiustamento della dose.

 

Induttori del CYP3A4

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli

 

(agenti

induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso

 

anticonvulsivanti [ad

concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio

 

es. carbamazepina,

rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le

 

fenobarbital, fenitoina,

concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina

 

fosfenitoina,

deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione

 

primidone],

concomitante di induttori del CYP3A4.

 

rifampicina, Hypericum

 

 

 

perforatum [erba di San Giovanni])

 

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina

 

 

10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del

 

 

77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola

 

 

simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di

 

 

simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento

 

 

con amlodipina.

 

 

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione

 

 

ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a

 

 

iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e

 

 

dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di

 

 

iperkaliemia, si raccomanda di evitare la

 

 

somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del

 

 

calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia

 

 

maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Valsartan e

Farmaci

I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia

HCT

antinfiammatori non

degli antagonisti dell’angiotensina II che

 

steroidei (FANS),

dell’idroclorotiazide quando sono somministrati

 

 

 

 

autorizzato

 

compresi gli inibitori

contemporaneamente. Inoltre, l’uso c ntemporaneo di

 

selettivi della

Imprida HCT e di FANS può aumentare il rischio di

 

cicloossigenasi 2

peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento

 

(inibitori della COX-2),

del potassio sierico. Si raccomanda quindi il controllo

 

l’acido acetilsalicilico

della funzionalità renale all’inizio del trattamento così

 

(>3 g/die) e i FANS

come un’adeguata idra azione del paziente.

 

non selettivi

 

 

 

Valsartan

Inibitori del

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano

 

 

 

più

 

 

trasportatore di

indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di

 

captazione

captazione e atico OATP1B1 e del trasportatore di

 

 

non

 

 

 

(rifampicina,

efflusso epatico MRP2. La co-somministrazione di

 

ciclosporina) o del

inibit ri del trasportatore di captazione (rifampicina,

 

trasportatore di

ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può

 

Medicinale

 

 

 

 

efflusso (ritonavir)

incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

HCT

Alcolici, barbiturici o

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici

 

narcotici

con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione

 

 

pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso

 

 

simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può

 

 

potenziare un’ipotensione ortostatica.

 

Amantadina

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono

 

 

aumentare il rischio di reazioni avverse causate

 

 

dall’amantadina.

 

 

Anticolinergici e altri

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può

 

medicinali che

essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es.

 

influiscono sulla

atropina, biperiden), apparentemente a causa di una

 

motilità gastrica

diminuzione della motilità gastrointestinale e della

 

 

velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si

 

 

prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano

 

 

diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico

 

Agenti antidiabetici (ad

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può

 

es. insulina e

essere necessario un aggiustamento della dose del

 

antidiabetici orali)

medicinale antidiabetico.

 

Metformina

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa

 

 

del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile

 

 

insufficienza renale funzionale associata

 

 

all’idroclorotiazide.

 

 

 

Beta bloccanti e

L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa

diazossido

l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il

 

rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa

 

l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto

 

iperglicemico del diazossido.

Ciclosporina

La somministrazione contemporanea di ciclosporina può

 

aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di

 

tipo gottoso.

 

Agenti citotossici

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre

 

l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.:

 

ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti

 

mielosoppressori.

Glicosidi digitatici

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici

 

possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo

 

l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Agenti di contrasto

In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il

iodati

rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con

 

 

 

autorizzato

 

dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere

 

reidratati prima della somministr zione.

Resine a scambio

L’assorbimento dei diuretici tia idici, compresa

ionico

l’idroclorotiazide, è diminu to dalla colestiramina o dal

 

colestipolo. Questo p rebbe comportare un effetto sub-

 

terapeutico dei di re ici iazidici. Tuttavia scaglionando la

 

dose dell’idrocloroti zide e della resina in modo da

 

somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o

 

 

più

 

 

4-6 ore dopo la somministrazione della resina si

 

potrebbero minimizzare le interazioni.

 

non

 

 

Medicinali che

L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere

influenzano i livelli

aumentato dalla somministrazione concomitante di

sierici di potassio

diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone

Medicinale

 

 

 

adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone,

 

penicillina G e derivati dell’acido salicilico o antiaritmici.

 

Se questi medicinali devono essere prescritti con

 

l’associazione amlodipina /valsartan/idroclorotiazide è

 

consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di

 

potassio.

 

 

Medicinali che

L’effetto iponatremico dei diuretici può essere

influenzano i livelli

intensificato dalla somministrazione concomitante di

sierici di sodio

medicinali come antidepressivi, antipsicotici,

 

antiepilettici, ecc. E’ indicata cautela nella

 

somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Medicinali che possono

Per il rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere

indurre torsione di

somministrata con cautela se associata a medicinali che

punta

possono indurre torsione di punta, in particolare gli

 

antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali utilizzati nel

Può essere necessario aggiustare la dose dei medicinali

trattamento della gotta

uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i

(probenecid,

livelli sierici di acido urico. Può essere necessario

sulfinpirazone e

aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone.

allopurinolo)

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici,

 

compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza

 

delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

 

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica

 

 

 

verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e

 

 

 

metildopa.

 

 

Rilassanti della

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano

 

muscolatura

l'azione dei derivati del curaro.

 

scheletrica non

 

 

 

 

depolarizzanti (ad es.

 

 

 

 

tubocurarina)

 

 

 

 

Altri farmaci

I tiazidici potenziano l’azione antipertensiva di altri

 

antipertensivi

farmaci antipertensivi (ad es. guanetidina, metildopa, beta

 

 

 

bloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori,

 

 

 

ARBs e Inibitori Diretti della Renina [DRIs]).

 

Amine pressorie (ad es.

L’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine

 

adrenalina,

pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di

 

noradrenalina)

questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il

 

 

 

loro uso.

 

 

 

Vitamina D e sali di

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa

 

calcio

l’idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può

 

 

 

potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso

 

 

 

concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a

 

 

 

ipercalcemia in pazienti p ed sposti all’ipercalcemia (ad

 

 

 

es. con iperparatiroidism , neoplasie o condizioni mediate

 

 

 

dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento

 

 

 

tubulare del calcio.

 

 

 

 

 

autorizzato

Nessuna interazione

 

 

più

 

Singolo

Interazioni note con i

 

 

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

non

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valsartan

Altri

 

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate

 

(cimetidina, warfar ,

interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze:

 

furosemide, d gossina,

cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo,

 

atenololo,

indometacina, idroclorotiazide, amlodipina,

 

indom tacina,

glibenclamide.

 

 

idroclorotiazide,

 

 

 

 

amlodipina,

Alcune di queste sostanze possono interagire con la

 

 

Medicinale

 

 

 

 

glibenclamide)

componente idroclorotiazide di Imprida HCT (vedere le

 

 

 

interazioni relative a HCT).

Amlodipina

Altri

 

In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato

 

 

 

la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o

 

 

 

ciclosporine.

 

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alterna iva.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce

Idroclorotiazide

tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e

 

 

 

autorizzato

tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, perkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

 

 

più

 

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si

raccomanda un controllo ecografico della funzi nalità renale e del cranio.

 

non

 

 

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda

il rischio di ipotensione (vedere p r gr fi 4.3 e 4.4).

 

Medicinale

 

 

 

L’esperienza sull’uso di i roclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli stu i condotti su animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non vi è esperienza sull’uso di Imprida HCT in donne in gravidanza. Sulla base dei dati disponibili sui principi attivi, l’uso di Imprida HCT non è raccomandato durante il primo trimestre e controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan e/o amlodipina durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un’intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Imprida HCT durante l’allattamento non è raccomandato. Se Imprida HCT è usato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non vi sono studi clinici sulla fertilità con Imprida HCT.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi, Non sono disponibili da i clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono s i riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di

guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve consider re la possibilità di occasionali capogiri o

di stanchezza.

più

autorizzato

 

4.8 Effetti indesiderati

 

Il profilo di sicurezza di Imprida HCT di seguitononpresentato si basa su studi clinici condotti con Imprida HCT e sul noto profilo di sicur zza dei singoli componenti amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Informazioni su Imprida HCT

Medicinale

La sicurezza di Imprida HCT è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato a br ve t rmine (8 settimane) in 2.271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoria e solo infrequentemente si è resa necessaria l’interruzione della terapia. In questo studio clinico con controllo attivo le motivazioni più comuni per l’interruzione della terapia con Imprida HCT sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, non sono state osservate reazioni avverse rilevanti nuove o inattese con il trattamento di triplice terapia rispetto agli effetti noti dei componenti in monoterapia o in duplice terapia.

Nello studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le variazioni dei parametri di laboratorio osservate con la combinazione di Imprida HCT sono state minori e consistenti con il meccanismo d’azione farmacologico degli agenti in monoterapia. La presenza di valsartan nella triplice combinazione ha attenuato l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide.

Le seguenti reazioni avverse, elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e sulla frequenza, riguardano Imprida HCT (amlodipina/valsartan/HCT) e singolarmente amlodipina, valsartan e HCT.

Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000,

<1/1.000; molto raro: <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

 

Classificazione

 

Reazioni avverse

 

Frequenza

 

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

Imprida

Amlodipina

Valsartan

HCT

 

organi secondo

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Agranulocitosi, depressione

 

--

--

--

Molto raro

sistema

 

del midollo osseo

 

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

Diminuzione

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

dell’emoglobina e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’ematocrito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia emolitica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

Leucopenia

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

 

 

Neutropenia

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

 

Trombocitopenia, talvolta

 

--

Molto raro

Non nota

Raro

 

 

 

con porpora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia aplastica

 

 

--

--

--

Non nota

Disturbi del

 

Ipersensibilità

 

 

--

Molto raro

Non nota

Molto raro

sistema

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Anoressia

 

Non comune

--

--

--

metabolismo e

 

Ipercalcemia

 

Non comune

--

--

Raro

della nutrizione

 

 

 

 

più

 

 

 

 

Iperglicemia

 

 

--

Molto raro

--

Raro

 

 

 

Iperlipidemia

 

Non comune

--

--

--

 

 

 

Iperuricemia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

 

non

 

 

 

 

 

 

 

Alcalosi ipocloremica

 

 

--

--

--

Molto raro

 

 

 

Ipokaliemia

 

 

Comune

--

--

Molto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

 

Ipomagnes emia

 

 

--

--

--

Comune

 

 

 

Iponatremia

 

Non comune

--

--

Comune

 

 

 

Peggioram nto dello stato

 

--

--

--

Raro

 

 

 

metabolico diabetico

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Depressione

 

 

--

--

--

Raro

psichiatrici

 

Insonnia/disturbi del sonno

Non comune

Non comune

--

Raro

 

 

 

Variazioni dell’umore

 

 

--

Non comune

--

 

Patologie del

Coordinazione anormale

 

Non comune

--

--

--

sistema nervoso

Capogiri

 

Comune

 

Comune

--

Raro

 

Capogiri posturali, capogiri

Non comune

--

--

--

 

da sforzo

 

 

 

 

 

 

 

 

Disgeusia

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Sindrome extrapiramidale

 

--

 

Non nota

--

--

 

Cefalea

 

 

Comune

Comune

--

Raro

 

Ipertonia

 

 

--

 

Molto raro

--

--

 

Letargia

 

Non comune

--

--

--

 

Parestesia

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Neuropatia periferica,

 

Non comune

Molto raro

--

--

 

neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

Sonnolenza

 

Non comune

Comune

--

--

 

Sincope

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Tremore

 

 

--

 

Non comune

--

--

Patologie

Glaucoma acuto ad angolo

 

--

 

--

--

Non nota

dell'occhio

chiuso

 

 

 

 

 

 

 

 

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Raro

Patologie

Tinnito

 

 

--

 

Non comune

--

--

dell'orecchio e

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertigini

 

Non comune

--

Non comune

--

del labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

 

 

--

 

C mune

--

--

cardiache

Tachicardia

 

Non comune

--

--

--

 

Aritmia (compreso

 

 

--

 

Molto raro

--

Raro

 

bradicardia, tachicardia

 

 

più

 

autorizzato

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

 

 

--

 

Molto raro

--

--

Patologie

Vampate

 

 

--

 

Comune

--

--

vascolari

Ipotensione

non

Comune

Non comune

--

--

 

Ipotensione ortost tica

 

Non comune

--

--

Comune

 

Flebite, tromboflebite

 

Non comune

--

--

--

 

Vasculite

 

 

--

 

Molto raro

Non nota

--

Patologie

Tosse

 

Non comune

Molto raro

Non comune

--

respiratorie,

Dispn a

 

Non comune

Non comune

--

--

toraciche e

Distr ss r spiratorio, edema

 

--

 

--

--

Molto raro

mediastiniche

polmonare, Polmonite

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinite

 

 

--

 

Non comune

--

--

 

Irritazione alla gola

 

Non comune

--

--

--

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

Comune

Non comune

Raro

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

 

 

 

Respiro maleodorante

 

Non comune

--

--

--

 

Abitudini intestinali

 

 

--

Non comune

--

--

 

modificate

 

 

 

 

 

 

 

Costipazione

 

 

--

--

--

Raro

 

Diminuzione dell’appetito

 

--

--

--

Comune

 

Diarrea

 

Non comune

Non comune

--

Raro

 

Bocca secca

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Dispepsia

 

 

Comune

Non comune

--

--

 

Gastrite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Iperplasia gengivale

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Nausea

 

Non comune

Comune

--

Comune

 

Pancreatite

 

 

--

Molto raro

--

Molto raro

 

Vomito

 

Non comune

Non comune

--

Comune

Patologie

Innalzamento degli enzimi

 

--

Molto raro

Non nota

--

epatobiliari

epatici, compreso aumento

 

 

 

 

 

 

della bilirubina sierica

 

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

 

--

Molto raro

--

--

 

Colestasi intraepatica, ittero

 

--

Molto raro

--

Raro

Patologie della

Alopecia

 

 

--

Non comune

--

 

cute e del tessuto

Angioedema

 

 

--

M lto raro

Non nota

--

sottocutaneo

Reazioni simili a lupus

 

 

--

--

--

Molto raro

 

eritematoso cutaneo,

 

 

 

autorizzato

 

 

 

riattivazione di lupus

 

 

 

 

 

 

eritematoso cutaneo

 

 

 

 

 

 

 

Eritema multiforme

 

 

--

Molto raro

--

Non nota

 

 

 

 

più

 

 

 

 

Esantema

 

 

--

Non comune

--

--

 

Iperidrosi

 

Non comune

Non comune

--

--

 

Reazione da fotosensibilità*

 

--

--

--

Raro

 

 

non

 

 

 

 

 

Prurito

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

Porpora

 

 

--

Non comune

--

Raro

 

Eruzione cuta ea

 

 

--

Non comune

Non nota

Comune

 

Scolorimento della cute

 

 

--

Non comune

--

--

 

Orticaria altre forme di

 

 

--

Molto raro

--

Comune

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

 

 

Vasculite necrotizzante e

 

 

--

--

--

Molto raro

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

necrolisi epidermica tossica

 

 

 

 

 

Patologie del

Artralgia

 

 

--

Non comune

--

--

sistema

Dolore alla schiena

 

Non comune

Non comune

--

--

muscoloscheletri

Gonfiore articolare

 

Non comune

--

--

--

co e del tessuto

Spasmo muscolare

 

Non comune

Non comune

--

Non nota

connettivo

Debolezza muscolare

 

Non comune

--

--

--

 

Mialgia

 

Non comune

Non comune

Non nota

--

 

Dolore alle estremità

 

Non comune

--

--

--

Patologie renali e

Innalzamento della

 

Non comune

--

Non nota

--

urinarie

 

creatinina sierica

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

 

 

Non comune

 

 

 

 

Nicturia

 

 

--

Non comune

--

--

 

 

Pollakiuria

 

 

Comune

Non comune

 

 

 

 

Disfunzione renale

 

 

--

--

--

Non nota

 

 

Insufficienza renale acuta

 

Non comune

--

--

Non nota

 

 

Insufficienza e

 

 

--

--

Non nota

Raro

 

 

compromissione renale

 

 

 

 

 

 

Patologie

Impotenza

 

Non comune

Non comune

--

Comune

dell'apparato

 

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

Ginecomastia

 

 

 

Non comune

--

--

della mammella

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Abasia, disturbo di andatura

Non comune

--

--

--

sistemiche e

Astenia

 

Non comune

Non comune

--

Non nota

condizioni

Disagio, malessere

 

Non comune

Non comune

--

--

relative alla sede

Affaticamento

 

Comune

Comune

N n comune

--

di

 

Dolore toracico non

 

Non comune

Non comune

--

--

somministrazion

cardiaco

 

 

 

 

 

 

e

 

Edema

 

Comune

Comune

--

--

 

 

Dolore

 

 

--

Non comune

--

--

 

 

Piressia

 

 

--

--

--

Non nota

Esami

 

Aumento dei lipidi

 

 

 

--

 

Molto

diagnostici

 

 

 

 

autorizzato

 

comune

 

 

Aumento dell’azoto ureico

Non comune

--

--

--

 

 

nel sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento dell’acido urico

 

Non comune

--

--

 

 

 

nel sangue

 

 

più

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glicosuria

 

 

 

 

 

Raro

 

 

Diminuzione del potassio

 

Non comune

--

--

--

 

 

sierico

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento del pot ssio

 

 

--

--

Non nota

--

 

 

sierico

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento di peso

 

Non comune

Non comune

--

--

 

 

Diminuzione di peso

 

 

--

Non comune

--

--

*

vedere paragrafo 4.4 Fotosensibilità

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Imprida HCT. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolungata ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Imprida HCT richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

In caso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. E’ improbabile che l’amlodipina venga rimossa dall’emodialisi.

Valsartan

E’ improbabile che valsartan venga rimosso dall’emodialisi.

Idroclorotiazide

autorizzato

 

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia causate da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di rimozione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

più

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati (valsartan), associazioni

con derivati diidropiridinici (amlodipina)

nondiuretici tiazidici (idroclorotiazide), codice ATC:

C09DX01 valsartan, amlodipina e idroc orotiazide.

calcio antagonisti edMedicinaleil valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide apparti ne alla classe dei medicinali diuretici tiazidici. L’associazione di queste

Imprida HCT associa tre farma

antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la

pressione arteriosa in pazienti

on ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei

sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo.

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

Imprida HCT è stato studiato in uno studio in doppio cieco, controllato verso attivo condotto in pazienti ipertesi. Un totale di 2.271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (la pressione sistolica/diastolica media al basale era 170/107 mmHg) ha ricevuto trattamenti di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ idroclorotiazide

320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, or idroclorotiazide /amlodipina 25 mg/10 mg. All’inizio dello studio ai pazienti venivano assegnate le dosi più basse del loro trattamento di combinazione, e aumentate gradualmente fino al pieno dosaggio entro la settimana 2.

Alla settimana 8, le riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica sono state 39,7/24,7 mmHg con Imprida HCT, 32,0/19,7 mmHg con valsartan/idroclorotiazide, 33,5/21,5 mmHg con amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide. La terapia di triplice combinazione è stata statisticamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica ad entrambi i trattamenti di duplice combinazione. Le riduzioni della pressione sistolica/diastolica con HCT sono state di 7,6/5,0 mmHg superiori a valsartan/idroclorotiazide, 6,2/3,3 mmHg superiori a amlodipina/valsartan, e 8,2/5,3 mmHg superiori a amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto completo di abbassamento della pressione è stato raggiunto dopo 2 settimane di trattamento con la dose individuale massima di Imprida HCT. Statisticamente il controllo pressorio (<140/90 mmHg) è stato raggiunto con Imprida HCT da un’alta percentuale di pazienti (71%) rispetto a ciascuna delle tre terapie di duplice combinazione (45-54%) (p<0,0001).

In un sottogruppo di 283 pazienti focalizzato sul controllo ambulatoriale della pressione, sono state osservate riduzioni della pressione sistolica e diastolica nelle 24 ore clinicamente e statisticamente superiori con la triplice combinazione rispetto a valsartan/idroclorotiazide, valsartan/amlodipina, e idroclorotiazide/amlodipina.

Amlodipina

autorizzato

La componente amlodipina di Imprida HCT inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’ zione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della p ess one arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina

non

 

vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressionepiù

clinostatica ed ortostatica. Con la

somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmaticheMedicinalesono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad aumenti della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale.

Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del co-trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti e, indirettamente, riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Imprida HCT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Linearità

autorizzato

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Imprida HCT in adulti sani, il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide si raggiunge rispettivamente in 6-8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsar an e idroclorotiazide da Imprida HCT sono le stesse di quando somministrati come forme di dos ggio individuale.

più concentrazione plasmatica di amlodipina vienenonraggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è

Amlodipina

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di

stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisp nibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione: Il volumeMedicinaledi distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del f rm co in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasfornazione: L’amlo p na è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

Assorbimento: Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione: Valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione: Valsartan viene eliminato soprattutto nelle feci (circa 83% della dose) e nell’urina (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento: Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmaxcirca 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose.

Gli effetti del cibo sull’assorbimento dell’idroclorotiazide, qualora ve ne fossero, rivestono una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.

Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg L’idroclorotiazide circolante è legata

alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

autorizzato

Biotrasformazione: L’idroclorotiazide è eliminata inpiùrevalenza come composto immodificato.

Eliminazione: L’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita media tra 6 e 15 ore nella fase

di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in

Medicinale

seguito a somministrazione ripetuta e

’accumulononè minimo quando il farmaco viene somministrato

una volta al giorno. Più del 95% del

dose assorbita è stata escreta come composto immodificato

nell’urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e alla secrezione attiva nel tubulo renale.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici (età inf riore a 18 anni)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

L’esposizione sistemica a valsartan è di poco maggiore negli anziani rispetto ai giovani, ma ciò sembra non avere una rilevanza clinica.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Si raccomandano normali schemi posologici in quanto i tre componenti risultano ugualmente ben tollerati nei pazienti giovani e anziani. (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dall’insufficienza renale.

Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.

I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono quindi ricevere la dose iniziale usuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell’AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell’AUC dell’idroclorotiazide. In pazienti con insufficienza renale grave, è stato osservato un incremento di

8 volte dell’AUC. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della

funzione renale, anuria o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza epatica

autorizzato

 

La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con insufficienza epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malatt a epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Per il componente valsartan, Imprida HCT è controindicato in pazienti con grave insufficienza ep tica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan/Idroclorotiazide

più

Vari studi preclinici di sicurezza condotti in diverse specie animali con amlodipina, valsartan,

idroclorotiazide, valsartan/idroclorotiazide, amlodipina/valsartan e

Medicinale

 

amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (ImpridanonHCT), non è stata evidenziata tossicità sistemica o di

organi-bersaglio tale da poter influenz re negativamente lo sviluppo di Imprida HCT per l’uso clinico nell’uomo.

Sono stati condotti studi pre l ni i di sicurezza della durata fino a 13 settimane nei ratti con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. L’associazione ha prodotto una riduzione attesa della massa cellulare dei globuli rossi ( ritrociti, emoglobina, ematocrito e reticolociti), un aumento dell’urea sierica, un aumento della creatinina sierica, un aumento del potassio sierico, iperplasia juxtaglomerulare (JG) nel rene e erosioni focali nello stomaco ghiandolare nei ratti. Tutte queste modifiche sono risultate reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono state considerate come effetti farmacologici eccessivi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata valutata per la genotossicità o per la carcinogenicità in quanto non c’è stata evidenza di alcuna interazione tra queste sostanze, che sono presenti sul mercato da lungo tempo. L’amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state comunque valutate singolarmente per la genotossicità e la carcinogenicità con risultati negativi.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, Mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da

fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volteautorizzatola dose clinica massima di 10 mg su base

mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima r ccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

Valsartanpiù

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, gen t ssicità, potenziale carcinogeno.

Medicinale

 

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die)non

durante gli ultimi giorni di gravidanza e

l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della c rtilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a

600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 4000

Talco

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

 

autorizzato

6.3

Periodo di validità

 

2 anni

 

 

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

più

 

 

 

 

Conservare nella confezione originale per proteggerenon il medicinale dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC.MedicinaleUn blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film.

Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple da 280 ompresse, costituite da 20 scatole, contenenti ciascuna 14 compresse.

Blister divisibili per dose unitaria di PVC/PVDC per uso ospedaliero:

Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite con film

Confezioni multiple da 280 compresse costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni o i dosaggi siano commercializzati.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

15.10.2009

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/570/037-048

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

 

autorizzato

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea

dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

non

più

 

Medicinale

 

 

 

 

 

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Imprida HCT 10 mg/320 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse di colore giallo-marrone, ovaloidi, biconvesse, dai bordi smussati, con inciso “NVR” su un lato e “VFL” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutivaautorizzatoin pazienti adulti nei quali la pressione è adeguatamente controllata con l’associaz one di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide più (HCT) assunta in tre formulazioni a singoli componenti oppure in formulazioni a due componenti e a

4.2 Posologia e modo di somministraziononesingolo componente.

Posologia

Medicinale

 

La dose raccomandata di Imprida HCT è una compressa al giorno da assumere preferibilmente al mattino.

Prima di essere trasferiti a Imprida HCT i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti n llo stesso momento. La dose di Imprida HCT si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

La massima dose raccomandata di Imprida HCT è 10 mg/320 mg/25 mg.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Imprida HCT è controindicato nei pazienti con anuria (vedere paragrafo 4.3) e nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

A causa del componente valsartan, Imprida HCT è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto non è opportuno l’uso di Imprida HCT in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

C’è un’esperienza limitata con l’uso di Imprida HCT, specialmente alla massima dose in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nei pazienti anziani, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati.

Popolazione pediatrica

Non vi è stato un uso rilevante di Imprida HCT nella popolazione pediatrica (pazienti al di sotto di 18 anni) nell’indicazione di ipertensione essenziale.

Modo di somministrazione

Imprida HCT può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua, alla stessa ora del giorno e preferibilmente al mattino.

4.3

Controindicazioni

 

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati della sulfonam de, ai derivati diidropiridinici o

 

ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

 

Insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi.

 

Insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 mautorizzato), nuria e pazienti sottoposti a dialisi.

Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcem a e iperuricemia sintomatica.

 

non

più

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti sodio e/o volume depleti

 

 

Medicinale

 

 

In uno studio controllato in pazienti con ip rtensione non complicata da moderata a grave è stata osservata un’eccessiva ipotensione, compresa ipotensione ortostatica, nell’1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Imprida HCT (10 mg/320 mg/25 mg) rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), allo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e allo 0,2% ei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg).

Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Imprida HCT. Imprida HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.

Se durante l’uso di Imprida HCT si verifica un’eccessiva ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di salina normale. La terapia può proseguire quando la pressione si è stabilizzata.

Modifiche degli elettroliti sierici

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Nello studio controllato con Imprida HCT, in molti pazienti gli effetti controbilancianti di valsartan 320 mg e di idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si compensavano quasi tra di loro. In altri pazienti, uno dei due effetti può risultare dominante. Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico.

Valutazioni periodiche degli elettroliti sierici e del potassio in particolare devono essere effettuate ad intervalli appropriati per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico, specialmente in pazienti con altri fattori di rischio come funzione renale compromessa, trattamento con altri medicinali o storia di precedenti squilibri elettrolitici.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

Il trattamento con Imprida HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ipokaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipitare un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza prerenale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide, Imprida

HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio.

o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’iponatremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Imprida HCT, il tra amento deve essere sospeso fino alla normalizzazione della natremia.

I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatremia di nuovaautorizzatoinsorgenza e un’alcalosi ipocloremica

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici piùdevono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Insufficienza renale

I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando

Medicinale

 

Imprida HCT è usato in pazienti con compromissionenon

della funzione renale è raccomandato il

monitoraggio periodico degli elettro iti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Imprida HCT è co troindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria o sottoposti a dial si (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Imprida HCT nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Stenosi dell’arteria renale

Non sono disponibili dati sull’uso di Imprida HCT in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida HCT in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile, mentre l’amlodipina è estesamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la massima dose raccomandata di valsartan è 80 mg e pertanto Imprida HCT non è adatto per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Insufficienza cardiaca e malattia coronarica

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e

(raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Si raccomanda cautela in pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica, specialmente alla massima dose di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati.

trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profiloautorizzatodi sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei p zien i con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gr vidanza si deve ricorrere ad un

diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se

 

non

appropriato, deve essere iniziata una terapia alter ativapiù(vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Iperaldosteronismo primario

 

Medicinale

 

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista

dell’angiotensina II valsartan in qu nto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone non è attivato. Pertanto Imprida HCT non è raccom ndato in questa popolazione.

Lupus eritematoso sistemico

E’ stato osservato che i diur tici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sist mico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi, e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

A causa del componente idroclorotiazide, Imprida HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica. L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Imprida HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre- esistente ipercalcemia. Imprida HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Imprida HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipic men e da ore fino a una settimana dopo l’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idr clorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chir rgico nel caso la pressione intraoculare si

mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono

 

 

autorizzato

comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Generali

più

 

Si deve usare particolare cautela in pazientinonche hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità

Anziani (65 anni ed oltre)

ad altri antagonisti dei recettori dell’angiote si a II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili inMedicinalepazienti con al rgia asma.

Si raccomanda cautela, incluso un più frequente monitoraggio della pressione, nei pazienti anziani, specialmente alla dose mass ma di Imprida HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, in quanto i dati disponibili in questa popolazione di pazi nti sono limitati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con altri medicinali e Imprida HCT. Quindi in questo paragrafo sono fornite solo informazioni su interazioni con altri medicinali noti per i singoli principi attivi.

Tuttavia è importante considerare che Imprida HCT può aumentare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Uso concomitante non raccomandato

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Valsartan e

Litio

In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi,

HCT

 

come idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti

 

 

reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità

 

 

del litio. A seguito della mancata esperienza sull’uso

 

 

contemporaneo di litio e valsartan, questa associazione

 

 

non è raccomandata. Qualora fosse necessaria la

 

 

somministrazione contemporanea, si raccomanda di

 

 

controllare regolarmente i livelli sierici di litio (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

 

Valsartan

Diuretici risparmiatori

Qualora si ritenesse necessario l'uso della combinazione

 

di potassio, integratori

di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del

 

di potassio, sostituti del

potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i

 

 

 

 

autorizzato

 

sale contenenti potassio

livelli plasmatici di potassio.

 

ed altre sostanze che

 

 

 

 

possono aumentare i

 

 

 

 

livelli di potassio

 

 

 

Amlodipina

Pompelmo o succo di

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o

 

pompelmo

succo di pompelmo non è raccomandata poiché può

 

 

aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con

 

 

un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione

 

 

arteriosa.

 

 

Uso concomitante che richiede cautela

non

più

 

 

 

Singolo

Interazioni note con i

Effetto di interazione con altri medicinali

 

Medicinale

 

 

 

componente

seguenti agenti

 

 

 

di Imprida

 

 

 

 

HCT

 

 

 

 

Amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del

 

(come ketoconazolo,

CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi,

 

itraconazolo, ritonavir)

antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o

 

 

claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un

 

 

aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il

 

 

significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche

 

 

può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto

 

 

possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un

 

 

aggiustamento della dose.

 

Induttori del CYP3A4

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli

 

(agenti

induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso

 

anticonvulsivanti [ad

concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio

 

es. carbamazepina,

rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le

 

fenobarbital, fenitoina,

concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina

 

fosfenitoina,

deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione

 

primidone],

concomitante di induttori del CYP3A4.

 

rifampicina, Hypericum

 

 

 

perforatum [erba di San Giovanni])

 

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina

 

 

10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del

 

 

77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola

 

 

simvastatina. Si raccomanda di limitarela dose di

 

 

simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento

 

 

con amlodipina.

 

 

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione

 

 

ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a

 

 

iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e

 

 

dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di

 

 

iperkaliemia, si raccomanda di evitare la

 

 

somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del

 

 

calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia

 

 

maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Valsartan e

Farmaci

I FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia

HCT

antinfiammatori non

degli antagonisti dell’angiotensina II che

 

steroidei (FANS),

dell’idroclorotiazide quando sono somministrati

 

 

 

 

autorizzato

 

compresi gli inibitori

contemporaneamente. Inoltre, l’uso c ntemporaneo di

 

selettivi della

Imprida HCT e di FANS può aumentare il rischio di

 

cicloossigenasi 2

peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento

 

(inibitori della COX-2),

del potassio sierico. Si raccomanda quindi il controllo

 

l’acido acetilsalicilico

della funzionalità renale all’inizio del trattamento così

 

(>3 g/die) e i FANS

come un’adeguata idra azione del paziente.

 

non selettivi

 

 

 

Valsartan

Inibitori del

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano

 

 

 

più

 

 

trasportatore di

indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di

 

captazione

captazione e atico OATP1B1 e del trasportatore di

 

 

non

 

 

 

(rifampicina,

efflusso epatico MRP2. La co-somministrazione di

 

ciclosporina) o del

inibit ri del trasportatore di captazione (rifampicina,

 

trasportatore di

ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può

 

Medicinale

 

 

 

 

efflusso (ritonavir)

incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

HCT

Alcolici, barbiturici o

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici

 

narcotici

con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione

 

 

pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso

 

 

simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può

 

 

potenziare un’ipotensione ortostatica.

 

Amantadina

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono

 

 

aumentare il rischio di reazioni avverse causate

 

 

dall’amantadina.

 

 

Anticolinergici e altri

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può

 

medicinali che

essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es.

 

influiscono sulla

atropina, biperiden), apparentemente a causa di una

 

motilità gastrica

diminuzione della motilità gastrointestinale e della

 

 

velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si

 

 

prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano

 

 

diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico

 

Agenti antidiabetici (ad

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può

 

es. insulina e

essere necessario un aggiustamento della dose del

 

antidiabetici orali)

medicinale antidiabetico.

 

Metformina

La