Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imprida (amlodipine (as besylate) / valsartan) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C09DB01

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoImprida
Codice ATCC09DB01
Principio Attivoamlodipine (as besylate) / valsartan
ProduttoreNovartis Europharm Ltd

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Imprida 5 mg/80 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 80 mg di valsartan.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di colore giallo scuro, rotonda con bordi smussati, con impresso “NVR” su un lato e “NV” sul lato opposto.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

autorizzato

4.1

Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

 

 

Imprida è indicato negli adulti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da

amlodipina o valsartan in monoterapia.

 

più

 

 

4.2 Posologia e modo di somministrazi e

 

Posologia

non

 

 

 

La dose raccomandata di Imprida è una compressa al giorno.

Imprida può essere preso con o senza cibo.

Imprida 5 mg/80Medicinalemg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata on 5 mg di amlodipina o 80 mg di valsartan da soli.

Si raccomanda la titolazione individuale dei due componenti (amlodipina e valsartan) prima di passare all’associazione fissa. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.

Per i pazienti che assumono compresse/capsule separate di valsartan e amlodipina, può essere conveniente passare ad Imprida contenente le stesse dosi di componenti.

Compromissione della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale grave. ImpridaNon è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata. In caso di moderata compromissione della funzionalità renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di creatinina.

Compromissione della funzionalità epatica

Imprida è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Imprida deve essere somministrato con cautela a pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con disturbi da ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Non sono stati stabiliti dosaggi specifici di amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando i pazienti ipertesi con compromissione epatica eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Imprida (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Quando si aumenta la dose nei pazienti anziani è necessaria cautela. Quando i pazienti ipertesi anziani eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Imprida (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

autorizzato

 

La sicurezza e l’efficacia di Imprida nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono st te stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Si raccomanda di prendere Imprida con un po’ d’acqua.

4.3Controindicazioni

 

 

più

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidro r dinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti

 

elencati al paragrafo 6.1.

 

 

Grave alterazione della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi.

 

Uso concomitante di Imprida con medici ali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete

 

mellito o compromissione renale (vel cità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73m2)

 

(vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

 

 

Medicinale

 

 

Secondo e terzo trimestre di gravidanzanon(vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

 

Ipotensione grave.

 

 

Shock (incluso shock c rdiogeno).

 

 

Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi

 

aortica di grado elevato).

 

 

Insufficienza car aca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

4.4

Avvert nze sp ciali e precauzioni di impiego

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state stabilite.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti sodio e/o volume depleti

In studi controllati con placebo, è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0,4% dei pazienti con ipertensione non complicata trattati con Imprida. Nei pazienti con un attivato sistema renina- angiotensina (come i pazienti volume e/o sale depleti che ricevono alte dosi di diuretici) che assumono antagonisti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda la correzione di questa condizione prima di iniziare la somministrazione di Imprida o uno stretto controllo medico all’inizio del trattamento.

Se durante l’uso di Imprida si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata una infusione endovenosa di salina normale. Una volta stabilizzata la pressione arteriosa, è possibile proseguire la terapia.

Iperpotassiemia

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale

contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di p assio.

Stenosi dell’arteria renale

Compromissione della funzionalità epatica

più

autorizzato

 

 

 

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile. L’emivita plasmatica di

Imprida deve essere impiegato con cautela per trattare l’ipertensione in pa ienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria renale di ene unico poiché in questi pazienti l’urea nel sangue e la creatinina sierica possono aumentare.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida in p zienti sottoposti a trapianto renale recente.

amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC so o maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Deve essere prestata

particolare cautela nella somministrazio e di Imprida a pazienti con compromissione della

funzionalità epatica lieve o moderata o con disturbi da ostruzione biliare.

 

non

In pazienti con compromissione d

funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose

massima raccomandataMedicinaledi vals rt n è 80 mg. Iperaldosteronismo primario

Compromissione della funz onalità renale

Non è richiesto alcun agg ustamento della dose di Imprida nei pazienti con compromissione della

funzionalità renale

a lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2). In caso di moderata

compromissione d

lla funzionalità renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di

creatinina.

 

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone è già alterato dalla malattia di base.

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Imprida deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ri-somministrato.

Insufficienza cardiaca/ post-infarto miocardico

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con ACE inibitori e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere un esame della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela in paz enti con stenosi mitralica o con stenosi aortica significativa che non sia di grado elevato.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

autorizzato

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalpiùtà renale (inclusa l’insufficienza renale

acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso comb nato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è consideratanonass lutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la

supervisione di uno specialista e con u o stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale,

Oltre ai pazienti ipertesi, Imprida non è stato studiato in alcuna popolazione di pazienti.

degli elettroliti e della pressione sanguig a. Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono essere usati contemporaneamenteMedicinalein pazienti con n fropatia diabetica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni relative all’associazione

Non sono stati ff ttuati studi di interazione tra farmaci con Imprida e altri medicinali.

Da considerare se usati contemporaneamente

Altri farmaci antipertensivi

I comuni farmaci antipertensivi (ad es. alfa bloccanti, diuretici) ed altri medicinali che possono causare effetti avversi ipotensivi (ad es. antidepressivi triciclici, alfa bloccanti usati nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono aumentare l’effetto antipertensivo dell’associazione.

Interazioni relative all’amlodipina

Uso concomitante non raccomandato Pompelmo o succo di pompelmo

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché può aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione arteriosa.

Richiedono cautela se usati contemporaneamente Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (agenti anticonvulsivanti [p.e. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, Hypericum perforatum)

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4.

Simvastatina

autorizzato

 

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina 10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amlodipina.

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e c llasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministr zione concomitante di bloccanti

dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti ll’ipertermia maligna e nel trattamento

dell’ipertermia maligna.

 

più

 

 

Da considerare se usati contemporaneamente

 

Altri

non

 

 

 

In studi clinici di interazione, l’amlodipina n ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine.

Interazioni relativeMedicinaleal valsartan

Uso contemporaneo non raccom ndato

Litio

In caso di co-somministraz o e di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con antagonisti del re ettore dell’angiotensina II, incluso il valsartan, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Pertanto, durante l’uso concomitante si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità d l litio potrebbe essere incrementato ulteriormente da Imprida.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se sono prescritti in associazione con valsartan medicinali che modificano i livelli di potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.

Richiedono cautela se usati contemporaneamente

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inbitori selettivi COX-2, l’acido acetilsalicilico (>3 g/die) e i FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi una diminuzione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso contemporaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale ed i livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento, insieme ad un’adeguata idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La co- somministrazione di inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

Duplice blocco del RAAS con ARB, ACE inibitori o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Altri

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idrocl r tiazide, amlodipina, glibenclamide.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se nonautorizzatoesiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabili a. Negli studi sugli animali sono

stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiote si a II (AIIRA) non è raccomandato durante il

non

più

 

primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravida za (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza Medicinaleepidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gr vid nza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere

escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di med nali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a m no che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di Imprida durante l'allattamento, pertanto Imprida non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non ci sono studi clinici sulla fertilità con Imprida.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi, Non sonoautorizzatodisponibili dati clinici sufficienti sul

potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati ripor i effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchina

I pazienti che assumono Imprida e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare che potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.

Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. più

Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capog ri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

non

Sintesi del profilo di sicurezza

Medicinale

 

La sicurezza di Imprida è stata va utata in cinque studi clinici controllati effettuati su 5.175 pazienti, dei quali 2.613 hanno ricevuto v s rtan in associazione con amlodipina. Le seguenti reazioni avverse sono risultate le più frequenti o le più significative o gravi: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, mal di testa, sincope, ipote s o e ortostatica, edema, edema improntabile, edema facciale, edema periferico, stanchezza, arrossamento, astenia e vampate.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avv rse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione

Reazioni avverse

 

 

Frequenza

 

per sistemi e

 

 

Imprida

Amlodipina

Valsartan

organi secondo

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infezioni ed

Rinofaringite

 

Comune

--

--

infestazioni

Influenza

 

Comune

--

--

Patologie del

Emoglobina ed ematocrito

--

--

Non nota

sistema

ridotti

 

 

 

 

emolinfopoietico

Leucopenia

 

--

Molto raro

--

 

Neutropenia

 

--

--

Non nota

 

Trombocitopenia, talvolta

--

Molto raro

Non nota

 

con porpora

 

 

 

 

Disturbi del

Ipersensibilità

 

Raro

Molto raro

Non nota

sistema

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

Anoressia

 

Non comune

--

--

metabolismo e

Ipercalcemia

 

Non comune

--

--

della nutrizione

Iperglicemia

 

--

Molto raro

--

 

Iperlipidemia

 

Non comune

--

--

 

Iperuricemia

 

Non comune

--

--

 

Ipokaliemia

 

Comune

--

--

 

Iponatremia

 

Non com ne

--

--

Disturbi

Depressione

 

--

Non comune

--

psichiatrici

Ansia

 

Raro

--

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

Insonnia/disturbi del sonno

--

Non comune

--

 

Variazioni dell’umore

--

Non comune

--

 

Confusione

 

--

Raro

--

 

 

 

più

 

 

Patologie del

Coordinazione anormale

Non comune

--

--

sistema nervoso

Capogiri

 

Non comune

Comune

--

 

Capogiri posturali

 

Non comune

--

--

 

Disgeusia

non

--

Non comune

--

 

Sindrome extrapiramidale

--

Non nota

--

 

Cefalea

 

Comune

Comune

--

 

Iperto a

 

--

Molto raro

--

 

Parestes a

 

Non comune

Non comune

--

 

Neuropatia periferica,

--

Molto raro

--

 

neuropatia

 

 

 

 

 

Sonnolenza

 

Non comune

Comune

--

 

Sincope

 

--

Non comune

--

 

Tremore

 

--

Non comune

--

Medicinale

 

 

 

 

 

Ipoestesia

 

--

Non comune

--

Patologie

Disturbi della vista

Raro

Non comune

--

dell'occhio

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Patologie

Tinnito

 

Raro

Non comune

--

dell'orecchio e del

Vertigini

 

Non comune

--

Non comune

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

 

Non comune

Comune

--

cardiache

Sincope

 

Raro

--

--

 

Tachicardia

 

Non comune

--

--

 

Aritmia (compreso

--

Molto raro

--

 

bradicardia, tachicardia

 

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

--

Molto raro

--

Patologie vascolari

Vampate

 

--

Comune

--

 

Ipotensione

 

Raro

Non comune

--

 

Ipotensione ortostatica

Non comune

--

--

 

Vasculite

 

--

Molto raro

Non nota

Patologie

Tosse

 

Non comune

Molto raro

Non comune

respiratorie,

Dispnea

 

--

Non comune

--

toraciche e

Dolore faringolaringeo

Non comune

--

--

mediastiniche

Rinite

 

--

Non comune

--

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

Comune

Non comune

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

Abitudini intestinali

--

Non comune

--

 

modificate

 

 

 

 

 

Costipazione

 

Non comune

--

--

 

Diarrea

 

Non comune

N n comune

--

 

Bocca secca

 

Non com ne

Non comune

--

 

Dispepsia

 

--

Non comune

--

 

Gastrite

 

--

Molto raro

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

Iperplasia gengivale

--

Molto raro

--

 

Nausea

 

Non comune

Comune

--

 

Pancreatite

 

--

Molto raro

--

 

 

 

più

 

 

 

Vomito

 

--

Non comune

--

Patologie

Esame della funzio alità

--

Molto raro*

Non nota

epatobiliari

epatica anomalo, compreso

 

 

 

 

aumento d a bilirubina nel

 

 

 

 

sangue

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

--

Molto raro

--

 

Colestasi i traepatica, ittero

--

Molto raro

--

Patologie della

Alope a

 

--

Non comune

--

cute e del tessuto

Ang oedema

 

--

Molto raro

Non nota

sottocutaneo

Dermatite bollosa

 

--

--

Non nota

 

Eritema

 

Non comune

--

--

 

Eritema multiforme

--

Molto raro

--

 

Esantema

 

Raro

Non comune

--

Medicinale

 

 

 

 

 

Iperidrosi

 

Raro

Non comune

--

 

Reazione da fotosensibilità

--

Non comune

--

 

Prurito

 

Raro

Non comune

Non nota

 

Porpora

 

--

Non comune

--

 

Eruzione cutanea

 

Non comune

Non comune

Non nota

 

Scolorimento della cute

--

Non comune

--

 

Orticaria e altre forme di

--

Molto raro

--

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

Dermatite esfoliativa

--

Molto raro

--

 

Sindrome di Stevens-

--

Molto raro

--

 

Johnson

 

 

 

 

 

Edema di Quincke

--

Molto raro

--

 

Patologie del

Artralgia

 

 

 

Non comune

Non comune

 

--

 

sistema

Dolore alla schiena

 

 

Non comune

Non comune

 

--

 

muscoloscheletrico

Gonfiore articolare

 

 

Non comune

--

 

--

 

e del tessuto

Spasmo muscolare

 

 

Raro

Non comune

 

--

 

connettivo

Mialgia

 

 

--

Non comune

Non nota

 

 

 

Gonfiore alle caviglie

 

--

Comune

 

--

 

 

 

Sensazione di pesantezza

 

 

Raro

--

 

--

 

Patologie renali e

Aumento della creatinina nel

 

--

--

Non nota

 

urinarie

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Nicturia

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Pollakiuria

 

 

 

Raro

Non comune

 

--

 

 

 

Poliuria

 

 

 

Raro

--

 

--

 

 

 

Insufficienza e

 

 

--

--

Non nota

 

 

 

compromissione renale

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Impotenza

 

 

--

Non comune

 

--

 

dell'apparato

Disfunzione erettile

 

 

Raro

--

 

--

 

riproduttivo e della

Ginecomastia

 

 

--

Non comune

 

--

 

mammella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Astenia

 

 

 

Comune

Non comune

 

--

 

sistemiche e

Disagio, malessere

 

--

N n comune

 

--

 

condizioni relative

Affaticamento

 

 

 

Comune

C mune

Non comune

 

alla sede di

Edema facciale

 

 

 

Comune

--

 

--

 

somministrazione

Arrossamento, vampate di

 

 

Comune

--

 

--

 

 

 

calore

 

 

più

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolore toracico non

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

cardiaco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema

non

 

 

Comune

Comune

 

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema periferico

 

 

 

Comune

--

 

--

 

 

 

Dolore

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Edema molle

 

 

 

Comune

--

 

--

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

Aumento d potassio nel

 

--

--

Non nota

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento di peso

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

D m uzio e di peso

 

--

Non comune

 

--

 

*

nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

 

 

 

 

Ulteriori informazioni sull’associazione

L’edema periferico, riconosciuto effetto indesiderato dell’amlodipina, è stato generalmente osservato con minore incidenza nei pazienti che hanno ricevuto l’associazione valsartan/amlodipina rispetto a quelli che hanno ricevuto solo amlodipina. In studi clinici controllati, in doppio cieco, l’incidenza di edema periferico in relazione alla dose è risultata essere la seguente:

% di pazienti con edema

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

periferico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

Amlodipina

 

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’incidenza media di edema periferico, equamente distribuita tra tutte le dosi, è stata del 5,1% con l’associazione amlodipina/valsartan.

Ulteriori informazioni sui singoli componenti

Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti (amlodipina o valsartan) possono essere potenziali reazioni avverse anche di Imprida, pur non essendo state osservate negli studi clinici o durante la fase di commercializzazione.

Segnalazione delle reazio avverse sospette

Amlodipina

 

 

 

 

 

Comune

Sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, gonfiore alle

 

caviglie.

 

 

 

 

Non comune

Insonnia, cambiamenti d’umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia,

 

sincope, ipoestesia, disturbi della vista (inclusa diplopia), tinnito, ipotensione,

 

dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, discromia cutanea, iperidrosi,

 

prurito, esantema, mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi della minzione,

 

aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolori al pett ,

 

malessere, incremento ponderale, decremento ponderale.

Raro

Confusione.

 

 

 

 

Molto raro

Leucocitopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertonia,

 

neuropatia periferica, infarto del miocardio, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia

 

ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreat te, gastrite, iperplasia

 

gengivale, epatite, ittero, aumento degli enzimi epa ici*, angioedema, eritema

 

multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di

 

Quincke, fotosensibilità.

 

 

autorizzato

* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

 

 

 

 

 

 

Sono stati riportati casi eccezionali di sindrome extra ramidale.

Valsartan

 

 

 

più

 

Non noto

Diminuzione dell’emogl

 

 

bi a, diminuzione dell’ematocrito, neutropenia,

 

trombocitopenia, aume t

del potassio sierico, innalzamento dei valori della

 

funzionalità epatica compresa bilirubina sierica, insufficienza e alterazione renale,

 

innalzamento d a cr atinina sierica, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità

 

 

non

 

 

 

compresa m l ttia da si ro.

 

 

Medicinale

 

 

 

 

La segnalazione delle reaz oni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Imprida. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. E’ stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

In caso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Imprida richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Sia amlodipina che valsartan sono difficilmente eliminabili mediante dialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; antagonisti dell’angiotensina II, associazioni; antagonisti dell’angiotensina II e calc oantagonisti, codice ATC: C09DB01

Imprida associa due farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’ mlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali nt gonisti dell’angiotensina II.

L’associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione

 

 

 

autorizzato

arteriosa in grado maggiore rispetto ad entrambi i singoli componenti.

Amlodipina/Valsartan

non

più

 

 

 

Nell’intervallo di dose terapeutico, l’associazi e di amlodipina e valsartan determina riduzioni dose- dipendenti della pressione arteriosa. L’effetto antipertensivo di una singola dose dell’associazione

persiste 24 ore.

Studi controllatiMedicinaleverso placebo

Oltre 1.400 pazienti ipertesi h nno ricevuto Imprida una volta al giorno in due sperimentazioni controllate verso placebo. So o stati arruolati pazienti adulti con ipertensione essenziale non complicata da lieve a moderata (pressione diastolica media in posizione seduta 95 e <110 mmHg). Sono stati esclusi i paz enti on elevati rischi cardiovascolari – insufficienza cardiaca, diabete di tipo I, diabete di tipo II scarsamente controllato e infarto miocardico o ictus verificatisi nell’anno precedente.

Studi controllati verso farmaco attivo in pazienti che non rispondono alla monoterapia

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 160 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta <90 mmHg) nel 75% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg e nel 62% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg, rispetto al 53% dei pazienti rimasti in trattamento con valsartan 160 mg. L’aggiunta di amlodipina 10 mg e 5 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica rispettivamente di 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con valsartan 160 mg.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta <90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg, rispetto al 67% dei pazienti rimasti in trattamento con amlodipina 10 mg. L’aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con amlodipina 10 mg.

Imprida è stato anche studiato in uno studio controllato condotto su 130 pazienti ipertesi con pressione diastolica media in posizione seduta ≥110 mmHg e <120 mmHg. In questo studio (pressione basale 171/113 mmHg), la terapia con Imprida 5 mg/160 mg titolato a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione in posizione seduta di 36/29 mmHg rispetto alla riduzione di 32/28 mmHg di una terapia con lisinopril/idroclorotiazide 10 mg/12,5 mg titolati a 20 mg/12,5 mg.

In due studi di follow-up a lungo termine, l’effetto di Imprida è stato mantenuto per oltre un anno. La

 

 

autorizzato

brusca sospensione di Imprida non è stata associata ad un rapido innalzamento della pressi ne

arteriosa.

 

 

Amlodipina

più

 

Età, sesso, razza o indice di massa corporea (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) non influen ano la risposta ad

Imprida.

 

 

Oltre ai pazienti ipertesi, Imprida non è stato studiato in alcuna pop lazi ne di pazienti. Valsartan è stato studiato in pazienti con infarto miocardico recente e ins fficienza cardiaca, Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasosp stica e coronaropatie angiograficamente documentate.

La componente amlodipina di Imprida inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della

l’amlodipina si lega sia ai siti di legamenondiidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca d lla muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il mecca ismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è

dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla musc latura liscia vasale, con conseguente riduzione della

resistenza vascolare periferica e della pressi e arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che

A seguito della sommin straz o e di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con onseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la

somministrazione cron

a, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da

variazioni significative

ella frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

Medicinale

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad

una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione

glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto pacing) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l’amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata nell’intervallo di dosaggio terapeutico nell'animale intatto e nell'uomo ed anche quando somministrata in associazione a beta bloccanti nell’uomo.

L’amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell’animale intatto o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non si sono osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.

Uso in pazienti con ipertensione

Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità noto come “Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie più recenti: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE- inibitore) come terapie di prima linea a quella con il diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano avuto almeno un ulteriore fattore di rischio coronarico,

ad alta densità - colesterolo <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ven ricolo sinistro

inclusi precedente infarto miocardico o ictus (>6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (in totale 51,5%),autorizzatodiabete di tipo 2 (36,1%), lipoproteine stata una significativa differenza di mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e la

diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fum tore bituale (21,9%).

L’obiettivo primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto mioca d co non fatale. Non vi è

stata una differenza significativa per quanto riguarda l’obiettivo prima io t a la terapia con amlodipina

e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli obiettivi secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componen e di un endpoint composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo mlodipina rispetto al gruppo

clortalidone (10,2% in confronto a 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p <0,001). Tuttavia, non vi è terapia con clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89 1,02]più=0,20.

Valsartannon

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recett riale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.

L’aumento dei livelli plasmatici di angiote si a II, conseguente al blocco dei recettori AT attuato dal valsartan, puòMedicinalestimolare i recettori AT2 ciò sembra controbilanciare l’azione dei recettori1 AT1. Valsartan non esplica alcuna ttività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità

Il Valsartan non inib s e l’ACE, noto anche come chinasi II, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e egra a la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull’ACE e non c’è un potenziamento della bra ichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p <0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Altro: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA Nephron-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un ARB.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del risch o di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli ARB, date le loro simili proprietà farmac dinamiche.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenzaautorizzatodi danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia di be ica.

Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4).

è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes UsingpiùCardiovascular and Renal Disease Endpoints)

ACE-inibitore o un ARB in pazienti connondiabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia

cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato i terrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus s no stati entrambi numericamente più frequenti nel

gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia,Medicinaleipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo amlodipina vengono raggiunti in 3 e 6-8 ore, rispettivamente. La velocità e l’entità dell’assorbimento

aliskiren rispetto al gruppo pl cebo.

5.2 Proprietà farmacoc etiche

Linearità

Amlodipina e valsartan presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/Valsartan

Dopo somministrazione orale di Imprida, i picchi di concentrazione plasmatica di valsartan e

di Imprida sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati in compresse individuali.

Amlodipina

Assorbimento: dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione: il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione: l’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: l’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

Assorbimento: dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli

non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione autorizzato

clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribu ione allo stato stazionario è

di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione: il valsartan non viene estesamente metabolizza o, in quanto solo il 20% della dose

viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono st te identificate basse concentrazioni di un

metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsart n). Questo metabolita è

farmacologicamente inattivo.

più

 

Eliminazione: il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t <1 ora e t di

circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato soprattutto elle feci (circa 83% della dose) e nell’urina

(circa 13% della dose), principalmente c me metabolita inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il

non½α½ß

Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni)

30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore. Gruppi specialiMedicinaledi pazienti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani d anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

Compromissione della funzionalità renale

La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata da una compromissione della funzionalità renale. Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con compromissione della funzione epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Nei pazienti con malattia epatica si deve prestare cautela (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan

Le reazioni avverse con possibile rilevanza clinica osservate negli studi su animali sono state le seguenti.

In ratti maschi, ad una esposizione di circa 1,9 (valsartan) e 2,6 (amlodipina) volte le dosi cliniche di

160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina, sono stati osservati segni istopatologici di infiammazione

di 160 mg valsartan).

autorizzato

dello stomaco ghiandolare. Ad esposizioni superiori si sono verificate ulcerazione ed er si ne della mucosa dello stomaco sia in ratti maschi che femmine. Simili cambiamenti sono s i sservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8,5-11,0 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan).

Ad una esposizione di 8-13 (valsartan) e 7-8 (amlodipina) volte la dose cl n ca di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina sono state riscontrate una maggiore incidenza e severità di basofilia/ialinizzazione dei tubuli renali, dilatazione e formazione di cilindri renali, così come infiammazione interstiziale linfocitaria ed ipertrofia della media rteriolare. Simili cambiamenti si

sono riscontrati nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8.5-11,0 volte la dose clinica

 

più

Negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto, ad es osizioni di circa 12 (valsartan) e 10 (amlodipina)

non

 

volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan a d 10 mg di amlodipina, sono stati osservati aumentata incidenza di ureteri dilatati, malformazione delle sternebre e mancata ossificazione delle falangi delle zampe anteriori. Ureteri dilatati sono stati sservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo

essere a 3-(valsartan) e 4- (amlodipina) volte l’esposizione clinica (in base all'AUC).

(esposizione a 12 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan). Solo segni modesti di tossicità materna (moderata Medicinaleriduzione del peso corpor o) sono stati osservati in questo studio. La concentrazione massima alla quale non si sono riscontrati effetti sullo sviluppo (no-observed-effect-level) è risultata

Per i singoli componenti non si è riscontrata alcuna evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, Mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Valsartan

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety

pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità della

riproduzione e dello sviluppo.

autorizzato

 

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gr vid nza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale au colare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una d se di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di vals rt n (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emod namica renale (lieve aumento di azoto ureico nel sangue ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a

non

600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circapiù6 e 18 volte la dose massima raccomandata

nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presum

u a dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg

di peso).

variazioni sonoMedicinalestate attr buite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra

Nelle scimmie dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente

nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'azoto ureico e della creatinina nel sangue.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le

avere alcuna ril vanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone tipo A

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Rivestimento: Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Macrogol 4000
Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinaleautorizzatodall'um d tà.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 280 (4x70 o 20x14) compresse rivestite con f lm.

Blister divisibile per dose unitaria di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite

con film.

più

Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite c

film.

E’ possibile che non tutte le confezioni sianono commercializzate.

7.TITOLAREMedicinaleDELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/373/001

 

EU/1/06/373/002

 

EU/1/06/373/003

 

EU/1/06/373/004

 

EU/1/06/373/005

 

EU/1/06/373/006

 

EU/1/06/373/007

 

EU/1/06/373/008

 

EU/1/06/373/025

 

EU/1/06/373/026

 

EU/1/06/373/027

 

EU/1/06/373/034

 

EU/1/06/373/037

autorizzato

 

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 17 Gennaio 2007

Data del rinnovo più recente: 17 Gennaio 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

più

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono d sponibili sul sito web della Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

 

Medicinale

non

 

 

 

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Imprida 5 mg/160 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 160 mg di valsartan.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di colore giallo scuro, ovale, con impresso “NVR” su un lato e “ECE” sul lato opposto.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

autorizzato

4.1

Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

 

 

Imprida è indicato negli adulti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da

amlodipina o valsartan in monoterapia.

 

più

 

 

4.2 Posologia e modo di somministrazi e

 

Posologia

non

 

 

 

La dose raccomandata di Imprida è una compressa al giorno.

Imprida può essere preso con o senza cibo.

Imprida 5 mg/160Medicinalemg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata on 5 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli.

Si raccomanda la titolazione individuale dei due componenti (amlodipina e valsartan) prima di passare all’associazione fissa. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.

Per i pazienti che assumono compresse/capsule separate di valsartan e amlodipina, può essere conveniente passare ad Imprida contenente le stesse dosi di componenti.

Compromissione della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale grave.Imprida Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata. In caso di moderata compromissione della funzionalità renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di creatinina.

Compromissione della funzionalità epatica

Imprida è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Imprida deve essere somministrato con cautela a pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con disturbi da ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Non sono stati stabiliti dosaggi specifici di amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando i pazienti ipertesi con compromissione epatica eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Imprida (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Quando si aumenta la dose nei pazienti anziani è necessaria cautela. Quando i pazienti ipertesi anziani eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Imprida (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

autorizzato

 

La sicurezza e l’efficacia di Imprida nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono st te stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Si raccomanda di prendere Imprida con un po’ d’acqua.

4.3 Controindicazioni

 

 

più

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidro r dinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti

 

elencati al paragrafo 6.1.

 

 

Grave alterazione della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi.

 

Uso concomitante di Imprida con medici ali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete

 

mellito o compromissione renale (vel cità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73m2)

 

(vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

 

 

Medicinale

 

 

Secondo e terzo trimestre di gravidanzanon(vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

 

Ipotensione grave.

 

 

Shock (incluso shock c rdiogeno).

 

 

Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi

 

aortica di grado elevato).

 

 

Insufficienza car aca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

4.4

Avvert nze sp ciali e precauzioni di impiego

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state stabilite.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti sodio e/o volume depleti

In studi controllati con placebo, è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0,4% dei pazienti con ipertensione non complicata trattati con Imprida. Nei pazienti con un attivato sistema renina- angiotensina (come i pazienti volume e/o sale depleti che ricevono alte dosi di diuretici) che assumono antagonisti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda la correzione di questa condizione prima di iniziare la somministrazione di Imprida o uno stretto controllo medico all’inizio del trattamento.

Se durante l’uso di Imprida si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata una infusione endovenosa di salina normale. Una volta stabilizzata la pressione arteriosa, è possibile proseguire la terapia.

Iperpotassiemia

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale

contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di p assio.

Stenosi dell’arteria renale

Compromissione della funzionalità epatica

più

autorizzato

 

 

 

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile. L’emivita plasmatica di

Imprida deve essere impiegato con cautela per trattare l’ipertensione in pa ienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria renale di ene unico poiché in questi pazienti l’urea nel sangue e la creatinina sierica possono aumentare.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida in p zienti sottoposti a trapianto renale recente.

amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC so o maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Deve essere prestata

particolare cautela nella somministrazio e di Imprida a pazienti con compromissione della

funzionalità epatica lieve o moderata o con disturbi da ostruzione biliare.

 

non

In pazienti con compromissione d

funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose

massima raccomandataMedicinaledi vals rt n è 80 mg. Iperaldosteronismo primario

Compromissione della funz onalità renale

Non è richiesto alcun agg ustamento della dose di Imprida nei pazienti con compromissione della

funzionalità renale

a lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2). In caso di moderata

compromissione d

lla funzionalità renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di

creatinina.

 

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone è già alterato dalla malattia di base.

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Imprida deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ri-somministrato.

Insufficienza cardiaca/ post-infarto miocardico

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con ACE inibitori e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere un esame della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association

Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela in paz enti con stenosi mitralica o con stenosi aortica significativa che non sia di grado elevato.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

autorizzato

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, ARB o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalpiùtà renale (inclusa l’insufficienza renale

acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso comb nato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è consideratanonass lutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la

supervisione di uno specialista e con u o stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale,

Oltre ai pazienti ipertesi, Imprida non è stato studiato in alcuna popolazione di pazienti.

degli elettroliti e della pressione sanguig a. Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono essere usati contemporaneamenteMedicinalein pazienti con n fropatia diabetica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni relative all’associazione

Non sono stati ff ttuati studi di interazione tra farmaci con Imprida e altri medicinali.

Da considerare se usati contemporaneamente

Altri farmaci antipertensivi

I comuni farmaci antipertensivi (ad es. alfa bloccanti, diuretici) ed altri medicinali che possono causare effetti avversi ipotensivi (ad es. antidepressivi triciclici, alfa bloccanti usati nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono aumentare l’effetto antipertensivo dell’associazione.

Interazioni relative all’amlodipina

Uso concomitante non raccomandato Pompelmo o succo di pompelmo

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché può aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione arteriosa.

Richiedono cautela se usati contemporaneamente Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (agenti anticonvulsivanti [p.e. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, Hypericum perforatum)

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4.

Simvastatina

autorizzato

 

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina 10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amlodipina.

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e c llasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministr zione concomitante di bloccanti

dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti ll’ipertermia maligna e nel trattamento

dell’ipertermia maligna.

 

più

 

 

Da considerare se usati contemporaneamente

 

Altri

non

 

 

 

In studi clinici di interazione, l’amlodipina n ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine.

Interazioni relativeMedicinaleal valsartan

Uso contemporaneo non raccom ndato

Litio

In caso di co-somministraz o e di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con antagonisti del re ettore dell’angiotensina II, incluso il valsartan, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Pertanto, durante l’uso concomitante si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità d l litio potrebbe essere incrementato ulteriormente da Imprida.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se sono prescritti in associazione con valsartan medicinali che modificano i livelli di potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.

Richiedono cautela se usati contemporaneamente

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inbitori selettivi COX-2, l’acido acetilsalicilico (>3 g/die) e i FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi una diminuzione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso contemporaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale ed i livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento, insieme ad un’adeguata idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La co- somministrazione di inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

Duplice blocco del RAAS con ARB, ACE inibitori o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Altri

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idrocl r tiazide, amlodipina, glibenclamide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se nonautorizzatoesiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabili a. Negli studi sugli animali sono

stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiote si a II (AIIRA) non è raccomandato durante il

non

più

 

primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravida za (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza Medicinaleepidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gr vid nza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere

escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di med nali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a m no che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di Imprida durante l'allattamento, pertanto Imprida non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non ci sono studi clinici sulla fertilità con Imprida.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi, Non sonoautorizzatodisponibili dati clinici sufficienti sul

potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati ripor i effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchina

I pazienti che assumono Imprida e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare che potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.

Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. più

Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capog ri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

non

Sintesi del profilo di sicurezza

Medicinale

 

La sicurezza di Imprida è stata va utata in cinque studi clinici controllati effettuati su 5.175 pazienti, dei quali 2.613 hanno ricevuto v s rtan in associazione con amlodipina. Le seguenti reazioni avverse sono risultate le più frequenti o le più significative o gravi: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, mal di testa, sincope, ipote s o e ortostatica, edema, edema improntabile, edema facciale, edema periferico, stanchezza, arrossamento, astenia e vampate.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avv rse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione

Reazioni avverse

 

 

Frequenza

 

per sistemi e

 

 

Imprida

Amlodipina

Valsartan

organi secondo

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infezioni ed

Rinofaringite

 

Comune

--

--

infestazioni

Influenza

 

Comune

--

--

Patologie del

Emoglobina ed ematocrito

--

--

Non nota

sistema

ridotti

 

 

 

 

emolinfopoietico

Leucopenia

 

--

Molto raro

--

 

Neutropenia

 

--

--

Non nota

 

Trombocitopenia, talvolta

--

Molto raro

Non nota

 

con porpora

 

 

 

 

Disturbi del

Ipersensibilità

 

Raro

Molto raro

Non nota

sistema

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

Anoressia

 

Non comune

--

--

metabolismo e

Ipercalcemia

 

Non comune

--

--

della nutrizione

Iperglicemia

 

--

Molto raro

--

 

Iperlipidemia

 

Non comune

--

--

 

Iperuricemia

 

Non comune

--

--

 

Ipokaliemia

 

Comune

--

--

 

Iponatremia

 

Non com ne

--

--

Disturbi

Depressione

 

--

Non comune

--

psichiatrici

Ansia

 

Raro

--

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

Insonnia/disturbi del sonno

--

Non comune

--

 

Variazioni dell’umore

--

Non comune

--

 

Confusione

 

--

Raro

--

 

 

 

più

 

 

Patologie del

Coordinazione anormale

Non comune

--

--

sistema nervoso

Capogiri

 

Non comune

Comune

--

 

Capogiri posturali

 

Non comune

--

--

 

Disgeusia

non

--

Non comune

--

 

Sindrome extrapiramidale

--

Non nota

--

 

Cefalea

 

Comune

Comune

--

 

Iperto a

 

--

Molto raro

--

 

Parestes a

 

Non comune

Non comune

--

 

Neuropatia periferica,

--

Molto raro

--

 

neuropatia

 

 

 

 

 

Sonnolenza

 

Non comune

Comune

--

 

Sincope

 

--

Non comune

--

 

Tremore

 

--

Non comune

--

Medicinale

 

 

 

 

 

Ipoestesia

 

--

Non comune

--

Patologie

Disturbi della vista

Raro

Non comune

--

dell'occhio

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Patologie

Tinnito

 

Raro

Non comune

--

dell'orecchio e del

Vertigini

 

Non comune

--

Non comune

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

 

Non comune

Comune

--

cardiache

Sincope

 

Raro

--

--

 

Tachicardia

 

Non comune

--

--

 

Aritmia (compreso

--

Molto raro

--

 

bradicardia, tachicardia

 

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

--

Molto raro

--

Patologie vascolari

Vampate

 

--

Comune

--

 

Ipotensione

 

Raro

Non comune

--

 

Ipotensione ortostatica

Non comune

--

--

 

Vasculite

 

--

Molto raro

Non nota

Patologie

Tosse

 

Non comune

Molto raro

Non comune

respiratorie,

Dispnea

 

--

Non comune

--

toraciche e

Dolore faringolaringeo

Non comune

--

--

mediastiniche

Rinite

 

--

Non comune

--

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

Comune

Non comune

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

Abitudini intestinali

--

Non comune

--

 

modificate

 

 

 

 

 

Costipazione

 

Non comune

--

--

 

Diarrea

 

Non comune

N n comune

--

 

Bocca secca

 

Non com ne

Non comune

--

 

Dispepsia

 

--

Non comune

--

 

Gastrite

 

--

Molto raro

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

Iperplasia gengivale

--

Molto raro

--

 

Nausea

 

Non comune

Comune

--

 

Pancreatite

 

--

Molto raro

--

 

 

 

più

 

 

 

Vomito

 

--

Non comune

--

Patologie

Esame della funzio alità

--

Molto raro*

Non nota

epatobiliari

epatica anomalo, compreso

 

 

 

 

aumento d a bilirubina nel

 

 

 

 

sangue

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

--

Molto raro

--

 

Colestasi i traepatica, ittero

--

Molto raro

--

Patologie della

Alope a

 

--

Non comune

--

cute e del tessuto

Ang oedema

 

--

Molto raro

Non nota

sottocutaneo

Dermatite bollosa

 

--

--

Non nota

 

Eritema

 

Non comune

--

--

 

Eritema multiforme

--

Molto raro

--

 

Esantema

 

Raro

Non comune

--

Medicinale

 

 

 

 

 

Iperidrosi

 

Raro

Non comune

--

 

Reazione da fotosensibilità

--

Non comune

--

 

Prurito

 

Raro

Non comune

Non nota

 

Porpora

 

--

Non comune

--

 

Eruzione cutanea

 

Non comune

Non comune

Non nota

 

Scolorimento della cute

--

Non comune

--

 

Orticaria e altre forme di

--

Molto raro

--

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

Dermatite esfoliativa

--

Molto raro

--

 

Sindrome di Stevens-

--

Molto raro

--

 

Johnson

 

 

 

 

 

Edema di Quincke

--

Molto raro

--

 

Patologie del

Artralgia

 

 

 

Non comune

Non comune

 

--

 

sistema

Dolore alla schiena

 

 

Non comune

Non comune

 

--

 

muscoloscheletrico

Gonfiore articolare

 

 

Non comune

--

 

--

 

e del tessuto

Spasmo muscolare

 

 

Raro

Non comune

 

--

 

connettivo

Mialgia

 

 

--

Non comune

Non nota

 

 

 

Gonfiore alle caviglie

 

--

Comune

 

--

 

 

 

Sensazione di pesantezza

 

 

Raro

--

 

--

 

Patologie renali e

Aumento della creatinina nel

 

--

--

Non nota

 

urinarie

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Nicturia

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Pollakiuria

 

 

 

Raro

Non comune

 

--

 

 

 

Poliuria

 

 

 

Raro

--

 

--

 

 

 

Insufficienza e

 

 

--

--

Non nota

 

 

 

compromissione renale

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Impotenza

 

 

--

Non comune

 

--

 

dell'apparato

Disfunzione erettile

 

 

Raro

--

 

--

 

riproduttivo e della

Ginecomastia

 

 

--

Non comune

 

--

 

mammella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Astenia

 

 

 

Comune

Non comune

 

--

 

sistemiche e

Disagio, malessere

 

--

N n comune

 

--

 

condizioni relative

Affaticamento

 

 

 

Comune

C mune

Non comune

 

alla sede di

Edema facciale

 

 

 

Comune

--

 

--

 

somministrazione

Arrossamento, vampate di

 

 

Comune

--

 

--

 

 

 

calore

 

 

più

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolore toracico non

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

cardiaco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema

non

 

 

Comune

Comune

 

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema periferico

 

 

 

Comune

--

 

--

 

 

 

Dolore

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Edema molle

 

 

 

Comune

--

 

--

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

Aumento d potassio nel

 

--

--

Non nota

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento di peso

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

D m uzio e di peso

 

--

Non comune

 

--

 

*

nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

 

 

 

 

Ulteriori informazioni sull’associazione

L’edema periferico, riconosciuto effetto indesiderato dell’amlodipina, è stato generalmente osservato con minore incidenza nei pazienti che hanno ricevuto l’associazione valsartan/amlodipina rispetto a quelli che hanno ricevuto solo amlodipina. In studi clinici controllati, in doppio cieco, l’incidenza di edema periferico in relazione alla dose è risultata essere la seguente:

% di pazienti con edema

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

periferico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

Amlodipina

 

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’incidenza media di edema periferico, equamente distribuita tra tutte le dosi, è stata del 5,1% con l’associazione amlodipina/valsartan.

Ulteriori informazioni sui singoli componenti

Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti (amlodipina o valsartan) possono essere potenziali reazioni avverse anche di Imprida, pur non essendo state osservate negli studi clinici o durante la fase di commercializzazione.

Segnalazione delle reazio avverse sospette

Amlodipina

 

 

 

 

Comune

Sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, gonfiore alle

 

caviglie.

 

 

 

Non comune

Insonnia, cambiamenti d’umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia,

 

sincope, ipoestesia, disturbi della vista (inclusa diplopia), tinnito, ipotensione,

 

dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, discromia cutanea, iperidrosi,

 

prurito, esantema, mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi della minzione,

 

aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolori al pett ,

 

malessere, incremento ponderale, decremento ponderale.

Raro

Confusione.

 

 

 

Molto raro

Leucocitopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertonia,

 

neuropatia periferica, infarto del miocardio, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia

 

ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreat te, gastrite, iperplasia

 

gengivale, epatite, ittero, aumento degli enzimi epa ici*, angioedema, eritema

 

multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di

 

Quincke, fotosensibilità.

 

autorizzato

* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

 

 

 

 

 

Sono stati riportati casi eccezionali di sindrome extra ramidale.

Valsartan

 

 

più

 

Non noto

 

 

 

Diminuzione dell’emogl bi a, diminuzione dell’ematocrito, neutropenia,

 

trombocitopenia, aume to del potassio sierico, innalzamento dei valori della

 

funzionalità epatica compresa bilirubina sierica, insufficienza e alterazione renale,

 

innalzamento d a cr atinina sierica, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità

 

 

non

 

 

 

compresa m l ttia da si ro.

 

 

Medicinale

 

 

 

La segnalazione delle reaz oni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Imprida. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. E’ stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

In caso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Imprida richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Sia amlodipina che valsartan sono difficilmente eliminabili mediante dialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; antagonisti dell’angiotensina II, associazioni; antagonisti dell’angiotensina II e calc oantagonisti, codice ATC:

C09DB01

Imprida associa due farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’ mlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali nt gonisti dell’angiotensina II.

L’associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione

 

 

 

autorizzato

arteriosa in grado maggiore rispetto ad entrambi i singoli componenti.

Amlodipina/Valsartan

non

più

 

 

 

Nell’intervallo di dose terapeutico, l’associazi e di amlodipina e valsartan determina riduzioni dose- dipendenti della pressione arteriosa. L’effetto antipertensivo di una singola dose dell’associazione

persiste 24 ore.

Studi controllatiMedicinaleverso placebo

Oltre 1.400 pazienti ipertesi h nno ricevuto Imprida una volta al giorno in due sperimentazioni controllate verso placebo. So o stati arruolati pazienti adulti con ipertensione essenziale non complicata da lieve a moderata (pressione diastolica media in posizione seduta 95 e <110 mmHg). Sono stati esclusi i paz enti on elevati rischi cardiovascolari – insufficienza cardiaca, diabete di tipo I, diabete di tipo II scarsamente controllato e infarto miocardico o ictus verificatisi nell’anno precedente.

Studi controllati verso farmaco attivo in pazienti che non rispondono alla monoterapia

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 160 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta <90 mmHg) nel 75% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg e nel 62% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg, rispetto al 53% dei pazienti rimasti in trattamento con valsartan 160 mg. L’aggiunta di amlodipina 10 mg e 5 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica rispettivamente di 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con valsartan 160 mg.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta <90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg, rispetto al 67% dei pazienti rimasti in trattamento con amlodipina 10 mg. L’aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con amlodipina 10 mg.

Imprida è stato anche studiato in uno studio controllato condotto su 130 pazienti ipertesi con pressione diastolica media in posizione seduta ≥110 mmHg e <120 mmHg. In questo studio (pressione basale 171/113 mmHg), la terapia con Imprida 5 mg/160 mg titolato a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione in posizione seduta di 36/29 mmHg rispetto alla riduzione di 32/28 mmHg di una terapia con lisinopril/idroclorotiazide 10 mg/12,5 mg titolati a 20 mg/12,5 mg.

In due studi di follow-up a lungo termine, l’effetto di Imprida è stato mantenuto per oltre un anno. La

 

 

autorizzato

brusca sospensione di Imprida non è stata associata ad un rapido innalzamento della pressi ne

arteriosa.

 

 

Amlodipina

più

 

Età, sesso, razza o indice di massa corporea (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) non influen ano la risposta ad

Imprida.

 

 

Oltre ai pazienti ipertesi, Imprida non è stato studiato in alcuna pop lazi ne di pazienti. Valsartan è stato studiato in pazienti con infarto miocardico recente e ins fficienza cardiaca, Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasosp stica e coronaropatie angiograficamente documentate.

La componente amlodipina di Imprida inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della

l’amlodipina si lega sia ai siti di legamenondiidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca d lla muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il mecca ismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è

dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla musc latura liscia vasale, con conseguente riduzione della

resistenza vascolare periferica e della pressi e arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che

A seguito della sommin straz o e di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con onseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la

somministrazione cron

a, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da

variazioni significative

ella frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

Medicinale

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad

una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione

glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto pacing) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l’amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata nell’intervallo di dosaggio terapeutico nell'animale intatto e nell'uomo ed anche quando somministrata in associazione a beta bloccanti nell’uomo.

L’amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell’animale intatto o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non si sono osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.

Uso in pazienti con ipertensione

Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità noto come “Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie più recenti: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE- inibitore) come terapie di prima linea a quella con il diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano avuto almeno un ulteriore fattore di rischio coronarico,

ad alta densità - colesterolo <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ven ricolo sinistro

inclusi precedente infarto miocardico o ictus (>6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (in totale 51,5%),autorizzatodiabete di tipo 2 (36,1%), lipoproteine stata una significativa differenza di mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e la

diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fum tore bituale (21,9%).

L’obiettivo primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto mioca d co non fatale. Non vi è

stata una differenza significativa per quanto riguarda l’obiettivo prima io t a la terapia con amlodipina

e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli obiettivi secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componen e di un endpoint composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo mlodipina rispetto al gruppo

clortalidone (10,2% in confronto a 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p <0,001). Tuttavia, non vi è terapia con clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89 1,02]più=0,20.

Valsartannon

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recett riale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.

L’aumento dei livelli plasmatici di angiote si a II, conseguente al blocco dei recettori AT attuato dal valsartan, puòMedicinalestimolare i recettori AT2 ciò sembra controbilanciare l’azione dei recettori1 AT1. Valsartan non esplica alcuna ttività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità

Il Valsartan non inib s e l’ACE, noto anche come chinasi II, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e egra a la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull’ACE e non c’è un potenziamento della bra ichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p <0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Altro: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA Nephron-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un ARB.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del risch o di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli ARB, date le loro simili proprietà farmac dinamiche.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenzaautorizzatodi danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia di be ica.

Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4).

è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes UsingpiùCardiovascular and Renal Disease Endpoints)

ACE-inibitore o un ARB in pazienti con nondiabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia

cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato i terrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus s no stati entrambi numericamente più frequenti nel

gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia,Medicinaleipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo amlodipina vengono raggiunti in 3 e 6-8 ore, rispettivamente. La velocità e l’entità dell’assorbimento

aliskiren rispetto al gruppo pl cebo.

5.2 Proprietà farmacoc etiche

Linearità

Amlodipina e valsartan presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/Valsartan

Dopo somministrazione orale di Imprida, i picchi di concentrazione plasmatica di valsartan e

di Imprida sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati in compresse individuali.

Amlodipina

Assorbimento: dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione: il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione: l’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: l’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

Assorbimento: dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli

non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione autorizzato

clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribu ione allo stato stazionario è

di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione: il valsartan non viene estesamente metabolizza o, in quanto solo il 20% della dose

viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono st te identificate basse concentrazioni di un

metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsart n). Questo metabolita è

farmacologicamente inattivo.

più

 

Eliminazione: il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t <1 ora e t di

circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato soprattutto elle feci (circa 83% della dose) e nell’urina

(circa 13% della dose), principalmente c me metabolita inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il

non½α½ß

Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni)

30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore. Gruppi specialiMedicinaledi pazienti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani d anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

Compromissione della funzionalità renale

La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata da una compromissione della funzionalità renale. Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con compromissione della funzione epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Nei pazienti con malattia epatica si deve prestare cautela (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan

Le reazioni avverse con possibile rilevanza clinica osservate negli studi su animali sono state le seguenti.

In ratti maschi, ad una esposizione di circa 1,9 (valsartan) e 2,6 (amlodipina) volte le dosi cliniche di

160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina, sono stati osservati segni istopatologici di infiammazione

di 160 mg valsartan).

autorizzato

dello stomaco ghiandolare. Ad esposizioni superiori si sono verificate ulcerazione ed er si ne della mucosa dello stomaco sia in ratti maschi che femmine. Simili cambiamenti sono s i sservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8,5-11,0 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan).

Ad una esposizione di 8-13 (valsartan) e 7-8 (amlodipina) volte la dose cl n ca di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina sono state riscontrate una maggiore incidenza e severità di basofilia/ialinizzazione dei tubuli renali, dilatazione e formazione di cilindri renali, così come infiammazione interstiziale linfocitaria ed ipertrofia della media rteriolare. Simili cambiamenti si

sono riscontrati nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8.5-11,0 volte la dose clinica

 

più

Negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto, ad es osizioni di circa 12 (valsartan) e 10 (amlodipina)

non

 

volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan a d 10 mg di amlodipina, sono stati osservati aumentata incidenza di ureteri dilatati, malformazione delle sternebre e mancata ossificazione delle falangi delle zampe anteriori. Ureteri dilatati sono stati sservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo

essere a 3-(valsartan) e 4- (amlodipina) volte l’esposizione clinica (in base all'AUC).

(esposizione a 12 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan). Solo segni modesti di tossicità materna (moderata Medicinaleriduzione del peso corpor o) sono stati osservati in questo studio. La concentrazione massima alla quale non si sono riscontrati effetti sullo sviluppo (no-observed-effect-level) è risultata

Per i singoli componenti non si è riscontrata alcuna evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, Mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Valsartan

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety

pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità della

riproduzione e dello sviluppo.

autorizzato

 

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gr vid nza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale au colare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una d se di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di vals rt n (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emod namica renale (lieve aumento di azoto ureico nel sangue ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a

non

600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circapiù6 e 18 volte la dose massima raccomandata

nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presum

u a dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg

di peso).

variazioni sonoMedicinalestate attr buite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra

Nelle scimmie dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente

nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'azoto ureico e della creatinina nel sangue.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le

avere alcuna ril vanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone tipo A

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Rivestimento: Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Macrogol 4000
Talco
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinaleautorizzatodall'um d tà.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film.

Blister divisibile per dose unitaria di PVC/PVDC. Unpiùblister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film.

Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse r vestite con film e confezioni multiple contenenti 280 (4x70 o 20x14) compresse rivestite con f lm.

Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite c n film.

non

7.TITOLAREMedicinaleDELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOFrimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/373/009

 

EU/1/06/373/010

 

EU/1/06/373/011

 

EU/1/06/373/012

 

EU/1/06/373/013

 

EU/1/06/373/014

 

EU/1/06/373/015

 

EU/1/06/373/016

 

EU/1/06/373/028

 

EU/1/06/373/029

 

EU/1/06/373/030

 

EU/1/06/373/035

 

EU/1/06/373/038

autorizzato

 

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 17 Gennaio 2007

Data del rinnovo più recente: 17 Gennaio 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

più

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono d sponibili sul sito web della Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

 

Medicinale

non

 

 

 

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Imprida 10 mg/160 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 160 mg di valsartan.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

 

autorizzato

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, ovale, con impresso “NVR” su un lato e “UIC” sul lato opposto.

Imprida è indicato negli adulti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da

4.2 Posologia e modo di somministrazi e

amlodipina o valsartan in monoterapia.

non

più

 

Posologia Medicinale

La dose raccomandata di Imprida è una compressa al giorno.

Imprida 10 mg/160 mg può essere sooministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata on 10 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli o con Imprida 5 mg/160 mg.

Imprida può ess re preso con o senza cibo.

Si raccomanda la titolazione individuale dei due componenti (amlodipina e valsartan) prima di passare all’associazione fissa. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.

Per i pazienti che assumono compresse/capsule separate di valsartan e amlodipina, può essere conveniente passare ad Imprida contenente le stesse dosi di componenti.

Compromissione della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale grave.Imprida Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata. In caso di moderata compromissione della funzionalità renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di creatinina.

Compromissione della funzionalità epatica

Imprida è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Imprida deve essere somministrato con cautela a pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con disturbi da ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Non sono stati stabiliti dosaggi specifici di amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando i pazienti ipertesi con compromissione epatica eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Imprida (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Quando si aumenta la dose nei pazienti anziani è necessaria cautela. Quando i pazienti ipertesi anziani

Si raccomanda di prendere Imprida con un po’ d’acqua.

autorizzato

eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Imprida (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di ml dipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Imprida nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

 

Uso orale.

più

 

4.3 Controindicazioni

 

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti

 

elencati al paragrafo 6.1.

 

 

Grave alterazione della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi.

 

aorticaMedicinaledi grado elevato).

 

 

Uso concomitante di Imprida con medicinalinon contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete

 

mellito o compromissione r n

(velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73m2)

 

(vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

 

 

Secondo e terzo tr mestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

 

Ipotensione grave.

 

 

Shock (incluso shock cardiogeno).

 

Ostruzione ll’efflusso ventricolare sinistro (es. cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi

Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state stabilite.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti sodio e/o volume depleti

In studi controllati con placebo, è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0,4% dei pazienti con ipertensione non complicata trattati con Imprida. Nei pazienti con un attivato sistema renina- angiotensina (come i pazienti volume e/o sale depleti che ricevono alte dosi di diuretici) che assumono antagonisti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda la correzione di questa condizione prima di iniziare la somministrazione di Imprida o uno stretto controllo medico all’inizio del trattamento.

Se durante l’uso di Imprida si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata una infusione endovenosa di salina normale. Una volta stabilizzata la pressione arteriosa, è possibile proseguire la terapia.

Iperpotassiemia

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale

contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di p assio.

Stenosi dell’arteria renale

Compromissione della funzionalità epatica

più

autorizzato

 

 

 

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile. L’emivita plasmatica di

Imprida deve essere impiegato con cautela per trattare l’ipertensione in pa ienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria renale di ene unico poiché in questi pazienti l’urea nel sangue e la creatinina sierica possono aumentare.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Imprida in p zienti sottoposti a trapianto renale recente.

amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC so o maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Deve essere prestata

particolare cautela nella somministrazio e di Imprida a pazienti con compromissione della

funzionalità epatica lieve o moderata o con disturbi da ostruzione biliare.

 

non

In pazienti con compromissione d

funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose

massima raccomandataMedicinaledi vals rt n è 80 mg. Iperaldosteronismo primario

Compromissione della funz onalità renale

Non è richiesto alcun agg ustamento della dose di Imprida nei pazienti con compromissione della

funzionalità renale

a lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2). In caso di moderata

compromissione d

lla funzionalità renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di

creatinina.

 

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone è già alterato dalla malattia di base.

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Imprida deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ri-somministrato.

Insufficienza cardiaca/ post-infarto miocardico

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone, il trattamento con ACE inibitori e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere un esame della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association

Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela in paz enti con stenosi mitralica o con stenosi aortica significativa che non sia di grado elevato.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

autorizzato

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, ARB o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalpiùtà renale (inclusa l’insufficienza renale

acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso comb nato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è consideratanonass lutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la

supervisione di uno specialista e con u o stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale,

Oltre ai pazienti ipertesi, Imprida non è stato studiato in alcuna popolazione di pazienti.

degli elettroliti e della pressione sanguig a. Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono essere usati contemporaneamenteMedicinalein pazienti con n fropatia diabetica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni relative all’associazione

Non sono stati ff ttuati studi di interazione tra farmaci con Imprida e altri medicinali.

Da considerare se usati contemporaneamente

Altri farmaci antipertensivi

I comuni farmaci antipertensivi (ad es. alfa bloccanti, diuretici) ed altri medicinali che possono causare effetti avversi ipotensivi (ad es. antidepressivi triciclici, alfa bloccanti usati nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono aumentare l’effetto antipertensivo dell’associazione.

Interazioni relative all’amlodipina

Uso concomitante non raccomandato Pompelmo o succo di pompelmo

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché può aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con un’accentuazione dell’effetto di riduzione della pressione arteriosa.

Richiedono cautela se usati contemporaneamente Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (agenti anticonvulsivanti [p.e. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, Hypericum perforatum)

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4.

Simvastatina

autorizzato

 

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina 10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amlodipina.

Dantrolene (infusione)

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e c llasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministr zione concomitante di bloccanti

dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti ll’ipertermia maligna e nel trattamento

dell’ipertermia maligna.

 

più

 

 

Da considerare se usati contemporaneamente

 

Altri

non

 

 

 

In studi clinici di interazione, l’amlodipina n ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine.

Interazioni relativeMedicinaleal valsartan

Uso contemporaneo non raccom ndato

Litio

In caso di co-somministraz o e di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con antagonisti del re ettore dell’angiotensina II, incluso il valsartan, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Pertanto, durante l’uso concomitante si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità d l litio potrebbe essere incrementato ulteriormente da Imprida.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se sono prescritti in associazione con valsartan medicinali che modificano i livelli di potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.

Richiedono cautela se usati contemporaneamente

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inbitori selettivi COX-2, l’acido acetilsalicilico (>3 g/die) e i FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi una diminuzione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso contemporaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale ed i livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento, insieme ad un’adeguata idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La co- somministrazione di inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

Duplice blocco del RAAS con ARB, ACE inibitori o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Altri

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idrocl r tiazide, amlodipina, glibenclamide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se nonautorizzatoesiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Gravidanza

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabili a. Negli studi sugli animali sono

stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiote si a II (AIIRA) non è raccomandato durante il

non

più

 

primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravida za (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza Medicinaleepidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gr vid nza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere

escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di med nali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a m no che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di Imprida durante l'allattamento, pertanto Imprida non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Fertilità

Non ci sono studi clinici sulla fertilità con Imprida.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi, Non sonoautorizzatodisponibili dati clinici sufficienti sul

potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati ripor i effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchina

I pazienti che assumono Imprida e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare che potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.

Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guid re veicoli o di usare macchinari. più

Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capog ri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

non

Sintesi del profilo di sicurezza

Medicinale

 

La sicurezza di Imprida è stata va utata in cinque studi clinici controllati effettuati su 5.175 pazienti, dei quali 2.613 hanno ricevuto v s rtan in associazione con amlodipina. Le seguenti reazioni avverse sono risultate le più frequenti o le più significative o gravi: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, mal di testa, sincope, ipote s o e ortostatica, edema, edema improntabile, edema facciale, edema periferico, stanchezza, arrossamento, astenia e vampate.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avv rse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione

Reazioni avverse

 

 

Frequenza

 

per sistemi e

 

 

Imprida

Amlodipina

Valsartan

organi secondo

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infezioni ed

Rinofaringite

 

Comune

--

--

infestazioni

Influenza

 

Comune

--

--

Patologie del

Emoglobina ed ematocrito

--

--

Non nota

sistema

ridotti

 

 

 

 

emolinfopoietico

Leucopenia

 

--

Molto raro

--

 

Neutropenia

 

--

--

Non nota

 

Trombocitopenia, talvolta

--

Molto raro

Non nota

 

con porpora

 

 

 

 

Disturbi del

Ipersensibilità

 

Raro

Molto raro

Non nota

sistema

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

Anoressia

 

Non comune

--

--

metabolismo e

Ipercalcemia

 

Non comune

--

--

della nutrizione

Iperglicemia

 

--

Molto raro

--

 

Iperlipidemia

 

Non comune

--

--

 

Iperuricemia

 

Non comune

--

--

 

Ipokaliemia

 

Comune

--

--

 

Iponatremia

 

Non com ne

--

--

Disturbi

Depressione

 

--

Non comune

--

psichiatrici

Ansia

 

Raro

--

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

Insonnia/disturbi del sonno

--

Non comune

--

 

Variazioni dell’umore

--

Non comune

--

 

Confusione

 

--

Raro

--

 

 

 

più

 

 

Patologie del

Coordinazione anormale

Non comune

--

--

sistema nervoso

Capogiri

 

Non comune

Comune

--

 

Capogiri posturali

 

Non comune

--

--

 

Disgeusia

non

--

Non comune

--

 

Sindrome extrapiramidale

--

Non nota

--

 

Cefalea

 

Comune

Comune

--

 

Iperto a

 

--

Molto raro

--

 

Parestes a

 

Non comune

Non comune

--

 

Neuropatia periferica,

--

Molto raro

--

 

neuropatia

 

 

 

 

 

Sonnolenza

 

Non comune

Comune

--

 

Sincope

 

--

Non comune

--

 

Tremore

 

--

Non comune

--

Medicinale

 

 

 

 

 

Ipoestesia

 

--

Non comune

--

Patologie

Disturbi della vista

Raro

Non comune

--

dell'occhio

Compromissione della vista

Non comune

Non comune

--

Patologie

Tinnito

 

Raro

Non comune

--

dell'orecchio e del

Vertigini

 

Non comune

--

Non comune

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

Palpitazioni

 

Non comune

Comune

--

cardiache

Sincope

 

Raro

--

--

 

Tachicardia

 

Non comune

--

--

 

Aritmia (compreso

--

Molto raro

--

 

bradicardia, tachicardia

 

 

 

 

ventricolare e fibrillazione

 

 

 

 

atriale)

 

 

 

 

 

Infarto miocardico

--

Molto raro

--

Patologie vascolari

Vampate

 

--

Comune

--

 

Ipotensione

 

Raro

Non comune

--

 

Ipotensione ortostatica

Non comune

--

--

 

Vasculite

 

--

Molto raro

Non nota

Patologie

Tosse

 

Non comune

Molto raro

Non comune

respiratorie,

Dispnea

 

--

Non comune

--

toraciche e

Dolore faringolaringeo

Non comune

--

--

mediastiniche

Rinite

 

--

Non comune

--

Patologie

Disturbi addominali, dolore

Non comune

Comune

Non comune

gastrointestinali

addominale superiore

 

 

 

 

Abitudini intestinali

--

Non comune

--

 

modificate

 

 

 

 

 

Costipazione

 

Non comune

--

--

 

Diarrea

 

Non comune

N n comune

--

 

Bocca secca

 

Non com ne

Non comune

--

 

Dispepsia

 

--

Non comune

--

 

Gastrite

 

--

Molto raro

--

 

 

 

 

autorizzato

 

 

Iperplasia gengivale

--

Molto raro

--

 

Nausea

 

Non comune

Comune

--

 

Pancreatite

 

--

Molto raro

--

 

 

 

più

 

 

 

Vomito

 

--

Non comune

--

Patologie

Esame della funzio alità

--

Molto raro*

Non nota

epatobiliari

epatica anomalo, compreso

 

 

 

 

aumento d a bilirubina nel

 

 

 

 

sangue

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

--

Molto raro

--

 

Colestasi i traepatica, ittero

--

Molto raro

--

Patologie della

Alope a

 

--

Non comune

--

cute e del tessuto

Ang oedema

 

--

Molto raro

Non nota

sottocutaneo

Dermatite bollosa

 

--

--

Non nota

 

Eritema

 

Non comune

--

--

 

Eritema multiforme

--

Molto raro

--

 

Esantema

 

Raro

Non comune

--

Medicinale

 

 

 

 

 

Iperidrosi

 

Raro

Non comune

--

 

Reazione da fotosensibilità

--

Non comune

--

 

Prurito

 

Raro

Non comune

Non nota

 

Porpora

 

--

Non comune

--

 

Eruzione cutanea

 

Non comune

Non comune

Non nota

 

Scolorimento della cute

--

Non comune

--

 

Orticaria e altre forme di

--

Molto raro

--

 

eruzione cutanea

 

 

 

 

 

Dermatite esfoliativa

--

Molto raro

--

 

Sindrome di Stevens-

--

Molto raro

--

 

Johnson

 

 

 

 

 

Edema di Quincke

--

Molto raro

--

 

Patologie del

Artralgia

 

 

 

Non comune

Non comune

 

--

 

sistema

Dolore alla schiena

 

 

Non comune

Non comune

 

--

 

muscoloscheletrico

Gonfiore articolare

 

 

Non comune

--

 

--

 

e del tessuto

Spasmo muscolare

 

 

Raro

Non comune

 

--

 

connettivo

Mialgia

 

 

--

Non comune

Non nota

 

 

 

Gonfiore alle caviglie

 

--

Comune

 

--

 

 

 

Sensazione di pesantezza

 

 

Raro

--

 

--

 

Patologie renali e

Aumento della creatinina nel

 

--

--

Non nota

 

urinarie

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi della minzione

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Nicturia

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Pollakiuria

 

 

 

Raro

Non comune

 

--

 

 

 

Poliuria

 

 

 

Raro

--

 

--

 

 

 

Insufficienza e

 

 

--

--

Non nota

 

 

 

compromissione renale

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Impotenza

 

 

--

Non comune

 

--

 

dell'apparato

Disfunzione erettile

 

 

Raro

--

 

--

 

riproduttivo e della

Ginecomastia

 

 

--

Non comune

 

--

 

mammella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

Astenia

 

 

 

Comune

Non comune

 

--

 

sistemiche e

Disagio, malessere

 

--

N n comune

 

--

 

condizioni relative

Affaticamento

 

 

 

Comune

C mune

Non comune

 

alla sede di

Edema facciale

 

 

 

Comune

--

 

--

 

somministrazione

Arrossamento, vampate di

 

 

Comune

--

 

--

 

 

 

calore

 

 

più

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolore toracico non

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

cardiaco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema

non

 

 

Comune

Comune

 

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema periferico

 

 

 

Comune

--

 

--

 

 

 

Dolore

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

Edema molle

 

 

 

Comune

--

 

--

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

Aumento d potassio nel

 

--

--

Non nota

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento di peso

 

 

--

Non comune

 

--

 

 

 

D m uzio e di peso

 

--

Non comune

 

--

 

*

nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

 

 

 

 

Ulteriori informazioni sull’associazione

L’edema periferico, riconosciuto effetto indesiderato dell’amlodipina, è stato generalmente osservato con minore incidenza nei pazienti che hanno ricevuto l’associazione valsartan/amlodipina rispetto a quelli che hanno ricevuto solo amlodipina. In studi clinici controllati, in doppio cieco, l’incidenza di edema periferico in relazione alla dose è risultata essere la seguente:

% di pazienti con edema

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

periferico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

Amlodipina

 

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’incidenza media di edema periferico, equamente distribuita tra tutte le dosi, è stata del 5,1% con l’associazione amlodipina/valsartan.

Ulteriori informazioni sui singoli componenti

Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti (amlodipina o valsartan) possono essere potenziali reazioni avverse anche di Imprida, pur non essendo state osservate negli studi clinici o durante la fase di commercializzazione.

Segnalazione delle reazio avverse sospette

Amlodipina

 

 

 

 

Comune

Sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, gonfiore alle

 

caviglie.

 

 

 

Non comune

Insonnia, cambiamenti d’umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia,

 

sincope, ipoestesia, disturbi della vista (inclusa diplopia), tinnito, ipotensione,

 

dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, discromia cutanea, iperidrosi,

 

prurito, esantema, mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi della minzione,

 

aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolori al pett ,

 

malessere, incremento ponderale, decremento ponderale.

Raro

Confusione.

 

 

 

Molto raro

Leucocitopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertonia,

 

neuropatia periferica, infarto del miocardio, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia

 

ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreat te, gastrite, iperplasia

 

gengivale, epatite, ittero, aumento degli enzimi epa ici*, angioedema, eritema

 

multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di

 

Quincke, fotosensibilità.

 

autorizzato

* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

 

 

 

 

 

Sono stati riportati casi eccezionali di sindrome extra ramidale.

Valsartan

 

 

più

 

Non noto

 

 

 

Diminuzione dell’emogl bi a, diminuzione dell’ematocrito, neutropenia,

 

trombocitopenia, aume to del potassio sierico, innalzamento dei valori della

 

funzionalità epatica compresa bilirubina sierica, insufficienza e alterazione renale,

 

innalzamento d a cr atinina sierica, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità

 

 

non

 

 

 

compresa m l ttia da si ro.

 

 

Medicinale

 

 

 

La segnalazione delle reaz oni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Imprida. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. E’ stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

In caso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Imprida richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Sia amlodipina che valsartan sono difficilmente eliminabili mediante dialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; antagonisti dell’angiotensina II, associazioni; antagonisti dell’angiotensina II e calc oantagonisti, codice ATC:

C09DB01

Imprida associa due farmaci antipertensivi con meccanismo complementare per controllare la

pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’

mlodipina appartiene alla classe dei

calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali nt

gonisti dell’angiotensina II.

L’associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione

 

 

 

autorizzato

arteriosa in grado maggiore rispetto ad entrambi i singoli componenti.

Amlodipina/Valsartan

non

più

 

 

 

Nell’intervallo di dose terapeutico, l’associazi e di amlodipina e valsartan determina riduzioni dose- dipendenti della pressione arteriosa. L’effetto antipertensivo di una singola dose dell’associazione

persiste 24 ore.

Studi controllatiMedicinaleverso placebo

Oltre 1.400 pazienti ipertesi h nno ricevuto Imprida una volta al giorno in due sperimentazioni controllate verso placebo. So o stati arruolati pazienti adulti con ipertensione essenziale non complicata da lieve a moderata (pressione diastolica media in posizione seduta 95 e <110 mmHg). Sono stati esclusi i paz enti on elevati rischi cardiovascolari – insufficienza cardiaca, diabete di tipo I, diabete di tipo II scarsamente controllato e infarto miocardico o ictus verificatisi nell’anno precedente.

Studi controllati verso farmaco attivo in pazienti che non rispondono alla monoterapia

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 160 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta <90 mmHg) nel 75% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg e nel 62% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg, rispetto al 53% dei pazienti rimasti in trattamento con valsartan 160 mg. L’aggiunta di amlodipina 10 mg e 5 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica rispettivamente di 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con valsartan 160 mg.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta <90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg, rispetto al 67% dei pazienti rimasti in trattamento con amlodipina 10 mg. L’aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con amlodipina 10 mg.

Imprida è stato anche studiato in uno studio controllato condotto su 130 pazienti ipertesi con pressione diastolica media in posizione seduta ≥110 mmHg e <120 mmHg. In questo studio (pressione basale 171/113 mmHg), la terapia con Imprida 5 mg/160 mg titolato a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione in posizione seduta di 36/29 mmHg rispetto alla riduzione di 32/28 mmHg di una terapia con lisinopril/idroclorotiazide 10 mg/12,5 mg titolati a 20 mg/12,5 mg.

In due studi di follow-up a lungo termine, l’effetto di Imprida è stato mantenuto per oltre un anno. La

 

 

autorizzato

brusca sospensione di Imprida non è stata associata ad un rapido innalzamento della pressi ne

arteriosa.

 

 

Amlodipina

più

 

Età, sesso, razza o indice di massa corporea (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) non influen ano la risposta ad

Imprida.

 

 

Oltre ai pazienti ipertesi, Imprida non è stato studiato in alcuna pop lazi ne di pazienti. Valsartan è stato studiato in pazienti con infarto miocardico recente e ins fficienza cardiaca, Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasosp stica e coronaropatie angiograficamente documentate.

La componente amlodipina di Imprida inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della

l’amlodipina si lega sia ai siti di legamenondiidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca d lla muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il mecca ismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è

dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla musc latura liscia vasale, con conseguente riduzione della

resistenza vascolare periferica e della pressi e arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che

A seguito della sommin straz o e di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione, con onseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Con la

somministrazione cron

a, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da

variazioni significative

ella frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani.

Medicinale

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad

una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione

glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto pacing) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l’amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata nell’intervallo di dosaggio terapeutico nell'animale intatto e nell'uomo ed anche quando somministrata in associazione a beta bloccanti nell’uomo.

L’amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell’animale intatto o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non si sono osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.

Uso in pazienti con ipertensione

Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità noto come “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie più recenti: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE- inibitore) come terapie di prima linea a quella con il diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano avuto almeno un ulteriore fattore di rischio coronarico,

ad alta densità - colesterolo <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ven ricolo sinistro

inclusi precedente infarto miocardico o ictus (>6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (in totale 51,5%),autorizzatodiabete di tipo 2 (36,1%), lipoproteine stata una significativa differenza di mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e la

diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fum tore bituale (21,9%).

L’obiettivo primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto mioca d co non fatale. Non vi è

stata una differenza significativa per quanto riguarda l’obiettivo prima io t a la terapia con amlodipina

e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli obiettivi secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componen e di un endpoint composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo mlodipina rispetto al gruppo

clortalidone (10,2% in confronto a 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p <0,001). Tuttavia, non vi è terapia con clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89 1,02]più=0,20.

Valsartannon

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recett riale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II.

molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.

L’aumento dei livelli plasmatici di angiote si a II, conseguente al blocco dei recettori AT attuato dal valsartan, puòMedicinalestimolare i recettori AT2 ciò sembra controbilanciare l’azione dei recettori1 AT1. Valsartan non esplica alcuna ttività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità

Il Valsartan non inib s e l’ACE, noto anche come chinasi II, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e egra a la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull’ACE e non c’è un potenziamento della bra ichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p <0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Altro: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA Nephron-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un ARB.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del risch o di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli ARB, date le loro simili proprietà farmac dinamiche.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenzaautorizzatodi danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia di be ica.

Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono quindi essere us ti contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4).

è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes UsingpiùCardiovascular and Renal Disease Endpoints)

ACE-inibitore o un ARB in pazienti con nondiabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia

cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato i terrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus s no stati entrambi numericamente più frequenti nel

gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia,Medicinaleipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo amlodipina vengono raggiunti in 3 e 6-8 ore, rispettivamente. La velocità e l’entità dell’assorbimento

aliskiren rispetto al gruppo pl cebo.

5.2 Proprietà farmacoc etiche

Linearità

Amlodipina e valsartan presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/Valsartan

Dopo somministrazione orale di Imprida, i picchi di concentrazione plasmatica di valsartan e

di Imprida sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati in compresse individuali.

Amlodipina

Assorbimento: dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione: il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione: l’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.

Eliminazione: l’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Valsartan

Assorbimento: dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli

non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione autorizzato

clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribu ione allo stato stazionario è

di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione: il valsartan non viene estesamente metabolizza o, in quanto solo il 20% della dose

viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono st te identificate basse concentrazioni di un

metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsart n). Questo metabolita è

farmacologicamente inattivo.

più

 

Eliminazione: il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t <1 ora e t di

circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato soprattutto elle feci (circa 83% della dose) e nell’urina

(circa 13% della dose), principalmente c me metabolita inattivo. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il

non½α½ß

Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni)

30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore. Gruppi specialiMedicinaledi pazienti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Anziani (65 anni di età ed oltre)

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani d anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.

Compromissione della funzionalità renale

La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata da una compromissione della funzionalità renale. Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con compromissione della funzione epatica, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60%. In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Nei pazienti con malattia epatica si deve prestare cautela (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan

Le reazioni avverse con possibile rilevanza clinica osservate negli studi su animali sono state le seguenti.

In ratti maschi, ad una esposizione di circa 1,9 (valsartan) e 2,6 (amlodipina) volte le dosi cliniche di

160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina, sono stati osservati segni istopatologici di infiammazione

di 160 mg valsartan).

autorizzato

dello stomaco ghiandolare. Ad esposizioni superiori si sono verificate ulcerazione ed er si ne della mucosa dello stomaco sia in ratti maschi che femmine. Simili cambiamenti sono s i sservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8,5-11,0 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan).

Ad una esposizione di 8-13 (valsartan) e 7-8 (amlodipina) volte la dose cl n ca di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina sono state riscontrate una maggiore incidenza e severità di basofilia/ialinizzazione dei tubuli renali, dilatazione e formazione di cilindri renali, così come infiammazione interstiziale linfocitaria ed ipertrofia della media rteriolare. Simili cambiamenti si

sono riscontrati nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8.5-11,0 volte la dose clinica

 

più

Negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto, ad es osizioni di circa 12 (valsartan) e 10 (amlodipina)

non

 

volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan a d 10 mg di amlodipina, sono stati osservati aumentata incidenza di ureteri dilatati, malformazione delle sternebre e mancata ossificazione delle falangi delle zampe anteriori. Ureteri dilatati sono stati sservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo

essere a 3-(valsartan) e 4- (amlodipina) volte l’esposizione clinica (in base all'AUC).

(esposizione a 12 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan). Solo segni modesti di tossicità materna (moderata Medicinaleriduzione del peso corpor o) sono stati osservati in questo studio. La concentrazione massima alla quale non si sono riscontrati effetti sullo sviluppo (no-observed-effect-level) è risultata

Per i singoli componenti non si è riscontrata alcuna evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo- stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, Mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Valsartan

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety

pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità della

riproduzione e dello sviluppo.

autorizzato

 

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gr vid nza e l'allattamento hanno comportato un minore tasso di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale au colare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una d se di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di vals rt n (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emod namica renale (lieve aumento di azoto ureico nel sangue ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a

non

600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circapiù6 e 18 volte la dose massima raccomandata

nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presum

u a dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg

di peso).

variazioni sonoMedicinalestate attr buite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra

Nelle scimmie dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente

nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'azoto ureico e della creatinina nel sangue.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le

avere alcuna ril vanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone tipo A

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Rivestimento: Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) Macrogol 4000
Talco
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinaleautorizzatodall'um d tà.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse r vestite con film e confezioni multiple contenenti 280 (4x70 o 20x14) compresse rivestite con f lm.

Blister divisibile per dose unitaria di PVC/PVDC. Unpiùblister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film.

Confezioni: 56, 98 o 280 compresse rivestite c n film.

non

7.TITOLAREMedicinaleDELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOFrimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/373/017

 

EU/1/06/373/018

 

EU/1/06/373/019

 

EU/1/06/373/020

 

EU/1/06/373/021

 

EU/1/06/373/022

 

EU/1/06/373/023

 

EU/1/06/373/024

 

EU/1/06/373/031

 

EU/1/06/373/032

 

EU/1/06/373/033

 

EU/1/06/373/036

 

EU/1/06/373/039

autorizzato

 

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 17 Gennaio 2007

Data del rinnovo più recente: 17 Gennaio 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

più

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono d sponibili sul sito web della Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

 

Medicinale

non

 

 

 

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati