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Intelence (etravirine) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoIntelence
Codice ATCJ05AG04
Principio Attivoetravirine
ProduttoreJanssen-Cilag International NV

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

INTELENCE 25 mg compresse

INTELENCE 100 mg compresse

INTELENCE 200 mg compresse

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

INTELENCE 25 mg compresse

Ogni compressa contiene 25 mg di etravirina.Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio.

INTELENCE 100 mg compresse

Ogni compressa contiene 100 mg di etravirina.

Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio.

INTELENCE 200 mg compresse

Ogni compressa contiene 200 mg di etravirina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

INTELENCE 25 mg compresse Compressa

Compressa di colore bianco-biancastro di forma ovale, con inciso “TMC” su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

INTELENCE 100 mg compresse Compressa

Compressa di colore bianco-biancastro di forma ovale, con inciso “T125” su un lato e “100” sull’altro.

INTELENCE 200 mg compresse Compressa

Compressa di colore bianco-biancastro, biconvessa, di forma oblunga, con inciso “T200” su un lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

INTELENCE, in associazione a un Inibitore della Proteasi potenziato e ad altri antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali e in pazienti pediatrici dai 6 anni di età precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

L’indicazione negli adulti si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, condotti in pazienti fortemente pretrattati in cui è stato sperimentato INTELENCE in associazione a un regime terapeutico di base ottimizzato (OBR), che includeva darunavir/ritonavir. L’indicazione nei pazienti pediatrici è basata sulle analisi alla settimana 48 di uno studio clinico a braccio singolo di Fase II nei pazienti pediatrici precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

INTELENCE deve essere somministrato sempre in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di INTELENCE per gli adulti è di 200 mg (due compresse da 100 mg) assunti per via orale due volte al giorno (b.i.d.), dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

La dose raccomandata di INTELENCE per i pazienti pediatrici (età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso di almeno 16 kg) è basata sul peso corporeo (vedere tabella seguente). INTELENCE compressa(e) deve essere assunta per via orale, dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Dose raccomandata di INTELENCE per i pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 18 anni

Peso corporeo

Dose

Compresse

≥ 16 a < 20 kg

100 mg due volte al

quattro compresse da 25 mg due volte al giorno o

 

giorno

una compressa da 100 mg due volte al giorno

≥ 20 a < 25 kg

125 mg due volte al

cinque compresse da 25 mg due volte al giorno o

 

giorno

una compressa da 100 mg e una da 25 mg due volte

 

 

al giorno

≥ 25 a < 30 kg

150 mg due volte al

sei compresse da 25 mg due volte al giorno o una

 

giorno

compressa da 100 mg e due compresse da 25 mg

 

 

due volte al giorno

≥ 30 kg

200 mg due volte al

otto compresse da 25 mg due volte al giorno o due

 

giorno

compresse da 100 mg due volte al giorno o una

 

 

compressa da 200 mg due volte al giorno

Dose dimenticata

In caso venga dimenticata una dose di INTELENCE entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve assumere la dose dopo un pasto il prima possibile per poi prendere la dose successiva all’ora normalmente programmata. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Anziani

Le informazioni relative all’impiego di INTELENCE in pazienti con età > 65 anni sono limitate (vedere paragrafo 5.2), quindi si deve adottare cautela in questa popolazione di pazienti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato (Classe A o B di Child-Pugh), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. INTELENCE deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il profilo farmacocinetico di etravirina non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, INTELENCE non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica (età inferiore ai 6 anni)

La sicurezza e l’efficacia di INTELENCE nei bambini con età inferiore ai 6 anni o peso inferiore ai 16 kg non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.2). I dati non sono disponibili.

Gravidanza e postpartum

Sulla base dei limitati dati disponibili, non è richiesto alcun aggiustamento della dose durante la gravidanza e nel postpartum (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione Uso orale.

I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere con un liquido come l’acqua. I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua.

Per le istruzioni su come disciogliere il medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

INTELENCE deve essere associato in modo ottimizzato ad altri antiretrovirali che risultino attivi nei confronti del virus del paziente (vedere paragrafo 5.1).

È stata osservata una ridotta risposta virologica a etravirina in pazienti con ceppi virali in grado di sviluppare 3 o più mutazioni fra quelle elencate di seguito: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V e G190A/S (vedere paragrafo 5.1).

Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o del profilo mutazionale sono suscettibili di variazione quando si avranno dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre i sistemi di interpretazione in vigore per valutare i risultati del test di resistenza.

Non sono disponibili dati diversi da quelli di interazione farmacologica (vedere paragrafo 4.5), per l’associazione di etravirina con raltegravir o maraviroc.

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità al medicinale

Con l’uso di INTELENCE sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee da farmaco; raramente (< 0,1%) sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. In caso si manifesti una grave reazione cutanea, il trattamento con INTELENCE deve essere interrotto.

I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazione cutanea nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI. Si deve adottare cautela in questi pazienti, soprattutto in caso di anamnesi di grave reazione cutanea da farmaco.

Con l’uso di INTELENCE sono stati riportati casi di gravi sindromi di ipersensibilità a volte fatali, inclusa la DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e la TEN (necrolisi tossica epidermica) (vedere paragrafo 4.8). La sindromeDRESS è caratterizzata da rash, febbre, eosinofilia e interessamento sistemico (incluso, ma non limitato a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia). Il tempo di insorgenza è generalmente di 3-6 settimane e l’esito nella maggior parte dei casi è favorevole a seguito dell’interruzione del trattamento e dopo che la terapia con corticosteroidi è iniziata.

I pazienti devono essere avvisati di richiedere assistenza medica se insorgono rash grave o reazioni di ipersensibilità. Pazienti cui venga diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia devono interrompere immediatamente il trattamento con INTELENCE.

Un ritardo nella sospensione del trattamento con INTELENCE dopo l’insorgenza di rash grave può causare una reazione pericolosa per la vita.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità non devono riprendere la terapia con INTELENCE.

Eruzione cutanea

È stata riportata con INTELENCE eruzione cutanea. L’eruzione cutanea da lieve a moderata si è verificata più frequentemente nella seconda settimana di terapia, ed era infrequente dopo la settimana 4. L’eruzione cutanea in gran parte era autolimitante e generalmente si è risolta entro 1 o 2 settimane continuando la terapia. Quando INTELENCE è prescritto a pazienti di sesso femminile, i medici devono tener conto che l’incidenza dell’eruzione cutanea è più alta nelle donne (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani

L’esperienza clinica nei pazienti geriatrici è limitata: negli studi clinici di Fase III, INTELENCE è stato somministrato a 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni e a 53 pazienti di età compresa fra 56 e 64 anni. La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti con età > 55 anni sono state analoghe a quelle dei pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gravidanza

Data la maggiore esposizione ad etravirina durante la gravidanza, si deve adottare cautela per le pazienti in stato di gravidanza che necessitino di trattamenti concomitanti o che presentino comorbidità che possano aumentare ulteriormente l'esposizione ad etravirina.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Insufficienza epatica

Etravirina viene metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico e mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche. Ci si può attendere (poiché non sono stati condotti studi in merito) che l’esposizione alla frazione libera possa avere degli effetti e pertanto si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Coinfezione con HBV (virus dell’epatite B) o HCV (virus dell’epatite C)

Nei casi di coinfezione da epatite da virus B o C, si deve adottare cautela a causa della scarsità di dati attualmente a disposizione. Non è possibile escludere un potenziale aumento del rischio di incremento degli enzimi epatici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare eventuali sintomi e istituire un trattamento laddove necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Interazioni con altri medicinali

Si raccomanda di non associare etravirina a tipranavir/ritonavir, a causa di una marcata interazione farmacocinetica (riduzione dell’AUC di etravirina del 76%), che può pregiudicare in modo significativo la risposta virologica a etravirina.

L’associazione di etravirina con simeprevir, daclatasvir, atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Per ulteriori informazioni sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Intolleranza al lattosio e carenza di lattato deidrogenasi INTELENCE 25 mg compresse

Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

INTELENCE 100 mg compresse

Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali che modificano l’esposizione a etravirina

Etravirina è metabolizzata dal CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 seguita da glucuronidazione dei metaboliti ad opera della uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDPGT). I medicinali che inducono il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 possono aumentare la clearance di etravirina, traducendosi in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.

La co-somministrazione di INTELENCE e medicinali che inibiscono il CYP3A4, CYP2C9 o il CYP2C19 possono ridurre la clearance di etravirina, causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di etravirina

Etravirina è un debole induttore del CYP3A4. La co-somministrazione di INTELENCE e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A4 può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Etravirina è un debole inibitore del CYP2C9 e del CYP2C19. Etravirina è anche un debole inibitore della Glicoproteina-P. La co-somministrazione di medicinali principalmente metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP2C19 oppure soggetti a trasporto da parte della Glicoproteina-P può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali prodotti, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico o l’alterazione del profilo degli eventi avversi.

Nella tabella 1 sono riportate le interazioni note e teoriche che possono manifestarsi con i farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati. La tabella non è omnicomprensiva.

Tabella delle interazioni

Le interazioni fra etravirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, l’assenza di variazione con “↔”, la mancata esecuzione con “ND” (not done), l’intervallo di confidenza con “IC”).

Tabella 1: Interazioni e raccomandazioni sulla dose con altri medicinali

Prodotti medicinali per

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni relative

area terapeutica

Minimi quadrati

alla co-somministrazione

 

Rapporto medio

 

 

(IC al 90%; 1,00 = nessun effetto)

 

ANTINFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)

 

Didanosina

didanosina

Non è stato riscontrato alcun

400 mg una volta al

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

effetto significativo sui

giorno

Cmin ND

parametri farmacocinetici di

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

didanosina ed etravirina.

 

etravirina

INTELENCE e didanosina

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

possono essere utilizzati

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

senza alcun aggiustamento

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

della dose.

Tenofovir disoproxil

tenofovir

Non è stato riscontrato alcun

245 mg una volta al

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

effetto significativo sui

giornob

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

parametri farmacocinetici di

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

tenofovir ed etravirina.

 

etravirina

INTELENCE e tenofovir

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

possono essere utilizzati

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

senza alcun aggiustamento

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

della dose.

Altri NRTI

Non studiati, tuttavia in base alla via di

Etravirina può essere

 

eliminazione primaria renale non si prevedono

utilizzata con questi NRTI

 

interazioni per gli altri NRTI (ad es. abacavir,

senza alcun aggiustamento

 

emtricitabina, lamivudina, stavudina e

della dose.

 

zidovudina

 

Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

 

Efavirenz

L’associazione di due NNRTI non ha dimostrato

Non è raccomandata la co-

Nevirapina

alcun beneficio. L’uso concomitante di

somministrazione di

Rilpivirina

INTELENCE ed efavirenz o nevirapina può

INTELENCE con altri

 

provocare una significativa riduzione della

NNRTI.

 

concentrazione plasmatica di etravirina e una

 

 

perdita dell’effetto terapeutico di INTELENCE.

 

 

L’uso concomitante di INTELENCE con

 

 

rilpivirina può causare la diminuzione delle

 

 

concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e la

 

 

perdita di efficacia terapeutica di rilpivirina.

 

Inibitori della proteasi di HIV (IP) Non potenziati (cioè, senza co-somministrazione di ritonavir a bassa dose)

Indinavir

L’uso concomitante di INTELENCE e indinavir

Non è raccomandata la co-

 

può provocare una significativa riduzione della

somministrazione di

 

concentrazione plasmatica di indinavir e una

INTELENCE e indinavir

 

perdita dell’effetto terapeutico di indinavir.

 

Nelfinavir

Non studiato. Si prevede che INTELENCE

Non è raccomandata la co-

 

aumenti le concentrazioni plasmatiche di

somministrazione di

 

nelfinavir.

INTELENCE e nelfinavir

IP di HIV – Potenziati con ritonavir a bassa dose

 

Atazanavir/ritonavir

atazanavir

INTELENCE e

300/100 mg una volta

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

atazanavir/ritonavir possono

al giorno

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

essere utilizzati senza alcun

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

aggiustamento della dose.

 

etravirina

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunavir/ritonavir

darunavir

INTELENCE e

600/100 mg due volte

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

darunavir/ritonavir possono

al giorno

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

essere utilizzati senza alcun

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

aggiustamento della dose

 

etravirina

(vedere anche paragrafo

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

5.1).

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenavir/ritonavi

amprenavir

È possibile che si debba

r

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

ridurre la dose di

700/100 mg due volte

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

amprenavir/ritonavir e

al giorno

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

fosamprenavir/ritonavir,

 

etravirina

quando co-somministrati con

 

AUC ↔a

INTELENCE. L’utilizzo

 

Cmin a

della soluzione orale può

 

Cmax a

essere considerato per

 

 

ridurre la dose.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir

INTELENCE e

(compresse)

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

lopinavir/ritonavir possono

400/100 mg due volte

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

essere utilizzati senza alcun

al giorno

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

aggiustamento della dose.

 

etravirina

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Saquinavir/ritonavir

saquinavir

INTELENCE e

1.000/100 mg due

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

saquinavir/ritonavir possono

volte al giorno

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

essere utilizzati senza alcun

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

aggiustamento della dose.

 

etravirina

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Tipranavir/ritonavir

tipranavir

Non è raccomandata la co-

500/200 mg due volte

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

somministrazione di

al giorno

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

tipranavir/ritonavir e

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

INTELENCE (vedere

 

etravirina

paragrafo 4.4).

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

IP di HIV Potenziati con cobicistat

Atazanavir/cobicistat

Non studiato. La co-

La co-somministrazione di

Darunavir/cobicistat

somministrazione di INTELENCE

INTELENCE con

 

con atazanavir/cobicistat o

atazanavir/cobicistat o

 

darunavir/cobicistat può diminuire

darunavir/cobicistat non è

 

le concentrazioni plasmatiche

raccomandata.

 

degli IP e/o di cobicistat. Questo

 

 

può provocare la perdita di effetto

 

 

terapeutico e lo sviluppo di

 

 

resistenza.

 

Antagonisti CCR5

Maraviroc

maraviroc

 

La dose raccomandata di

300 mg due volte al

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

 

maraviroc, se associato a

giorno

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

 

INTELENCE in presenza di

 

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

 

potenti inibitori del CYP3A

 

 

etravirina

 

(ad es. IP potenziati) è di

 

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

 

150 mg b.i.d. eccetto per

 

 

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

 

(dose di maraviroc da

 

 

maraviroc*

 

300 mg b.i.d.). Per

Maraviroc/darunavir/

AUC ↑ 3,10* (2,57-3,74)

 

INTELENCE non è

ritonavir

Cmin ↑ 5,27* (4,51-6,15)

 

necessario alcun

150/600/100 mg due

Cmax ↑ 1,77* (1,20-2,60)

 

aggiustamento della dose.

volte al giorno

* rispetto a maraviroc 150 mg b.i.d.

 

Vedere anche paragrafo 4.4.

Inibitori di fusione

 

 

 

 

Enfuvirtide

etravirina*

 

Non si prevede alcuna

90 mg due volte al

AUC ↔a

 

interazione per

giorno

C0h a

 

INTELENCE o enfuvirtide,

 

 

Concentrazioni di enfuvirtide non studiate e

 

se co-somministrati.

 

 

nessun effetto previsto.

 

 

 

 

 

* in base alle analisi di farmacocinetica sulla

 

 

 

 

 

popolazione

 

 

 

Inibitori dell’integrasi dell’HIV

 

 

 

Dolutegravir

 

dolutegravir

Etravirina ha ridotto

 

50 mg una volta al

 

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

significativamente la

 

giorno

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

concentrazione plasmatica di

 

 

 

Cmax ↓ 0.48 (0,43-0,54)

dolutegravir. L’effetto di

 

 

 

etravirina

etravirina sulla

 

 

 

AUC ↔a

concentrazione plasmatica di

 

 

 

Cmin a

dolutegravir è stato

 

 

 

Cmax a

attenuato mediante la co-

 

 

 

 

somministrazione di

 

 

 

dolutegravir

darunavir/ritonavir o

 

Dolutegravir +

 

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

lopinavir/ritonavir, e si

 

darunavir/ritonavir

 

Cmin ↓ 0.63 (0,52-0,77)

ritiene che possa essere

 

50 mg una volta al

 

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

mitigato da

 

giorno + 600/100 mg

 

etravirina

atazanavir/ritonavir.

 

due volte al giorno

 

AUC ↔a

 

 

 

 

 

Cmin a

INTELENCE deve essere

 

 

 

Cmax a

usato con dolutegravir solo

 

 

 

 

quando co-somministrato

 

 

 

dolutegravir

con atazanavir/ritonavir,

 

 

 

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

darunavir/ritonavir o

 

Dolutegravir +

 

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

lopinavir/ritonavir. Questa

 

Lopinavir/ritonavir

 

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

associazione può essere

 

50 mg una volta al

 

etravirina

usata senza aggiustamento

 

giorno + 400/100 mg

 

AUC ↔a

della dose.

 

due volte al giorno

 

Cmin a

 

 

 

 

 

Cmax a

 

 

 

Raltegravir

raltegravir

 

INTELENCE e raltegravir

400 mg due volte al

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

 

possono essere utilizzati

giorno

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

 

senza alcun aggiustamento

 

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

 

della dose.

 

 

etravirina

 

 

 

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

 

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

 

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

 

 

ANTIARITMICI

Digossina

digossina

INTELENCE e digossina

0,5 mg dose singola

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

possono essere utilizzati

 

Cmin ND

senza alcun aggiustamento

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

della dose. Si raccomanda di

 

 

monitorare i livelli di

 

 

digossina in caso di

 

 

associazione con

 

 

INTELENCE.

Amiodarone

Non studiato. Si prevede che INTELENCE

Si raccomanda cautela e, se

Bepridil

riduca le concentrazioni plasmatiche di questi

disponibile, il monitoraggio

Disopiramide

antiaritmici.

della concentrazione

Flecainide

 

terapeutica degli antiaritmici

Lidocaina (sistemica)

 

quando co-somministrati con

Mexiletina

 

INTELENCE.

Propafenone

 

 

Chinidina

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

Azitromicina

Non studiato. Data l’eliminazione biliare, non si

INTELENCE e azitromicina

 

prevedono interazioni farmacologiche fra

possono essere utilizzati

 

azitromicina e INTELENCE.

senza alcun aggiustamento

 

 

della dose.

Claritromicina

claritromicina

L’esposizione a

500 mg due volte al

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

claritromicina è stata ridotta

giorno

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

da etravirina; tuttavia, le

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

concentrazioni del

 

14-OH-claritromicina

metabolita attivo,

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

14-OH-claritromicina, sono

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

aumentate. Poiché

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

14-OH-claritromicina ha

 

etravirina

ridotto l’attività contro il

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

Mycobacterium avium

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

complex (MAC), l’attività

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

complessiva contro questo

 

 

patogeno può essere alterata;

 

 

pertanto devono essere prese

 

 

in considerazione alternative

 

 

terapeutiche alla

 

 

claritromicina per il

 

 

trattamento del MAC.

ANTICOAGULANTI

 

 

Warfarina

Non studiato. Si prevede che INTELENCE

Si raccomanda di monitorare

 

aumenti le concentrazioni plasmatiche di

l’INR (international

 

warfarina.

normalised ratio), in caso di

 

 

associazione fra warfarina e

 

 

INTELENCE.

ANTICONVULSIVI

 

 

Carbamazepina

Non studiato. Si prevede che carbazamepina,

Associazione non

Fenorbitale

fenobarbitale e fenitoina diminuiscano le

raccomandata.

Fenitoina

concentrazioni plasmatiche di etravirina.

 

ANTIFUNGINI

 

 

Fluconazolo

fluconazolo

INTELENCE e fluconazolo

200 mg una volta al

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

possono essere utilizzati

mattino

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

senza alcun aggiustamento

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

della dose.

 

etravirina

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itraconazolo

Non studiato. Il posaconazolo, un potente

INTELENCE e questi

Chetoconazolo

inibitore del CYP3A4, può aumentare le

antifungini possono essere

Posaconazolo

concentrazioni plasmatiche di etravirina.

utilizzati senza alcun

 

Itraconazolo e chetoconazolo sono potenti

aggiustamento della dose.

 

inibitori, nonché substrati del CYP3A4. L’uso

 

 

concomitante di itraconazolo o chetoconazolo

 

 

sistemico e INTELENCE può aumentare le

 

 

concentrazioni plasmatiche di etravirina.

 

 

Contemporaneamente, le concentrazioni

 

 

plasmatiche di itraconazolo o chetoconazolo

 

 

possono essere ridotte da INTELENCE.

 

Voriconazolo

voriconazolo

INTELENCE e voriconazolo

200 mg due volte al

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

possono essere utilizzati

giorno

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

senza alcun aggiustamento

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

della dose.

 

etravirina

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

ANTIMALARICI

 

 

Artemetere/

artemetere

Un attento monitoraggio

Lumefantrina

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

della risposta antimalarica è

80/480 mg, 6 dosi a 0,

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

giustificato in caso di co-

8, 24, 36, 48 e 60 ore

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

somministrazione di

 

diidroartemisinina

INTELENCE e

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

artemisia/lumefantrina

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

poichè una diminuzione

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

osservata dell’esposizione di

 

lumefantrina

artemisia e/o il suo

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

metabolita attivo,

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

diidroartemisinina, può

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

risultare in una diminuzione

 

etravirina

di efficacia antimalarica.

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

Non è necessario

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

l’aggiustamento della dose

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

di INTELENCE.

AGENTI ANTIMICOBATTERICI

 

Rifampicina

Non studiato. Si prevede che rifampicina e

Associazione non

Rifapentina

rifapentina riducano le concentrazioni

raccomandata.

 

plasmatiche di etravirina.

 

 

INTELENCE deve essere usato in associazione

 

 

a un IP potenziato. Rifampicina è controindicata

 

 

in associazione agli IP potenziati.

 

Rifabutina

Associata ad un inibitore potenziato delle

L’associazione di

300 mg una volta al

proteasi:

INTELENCE con un

giorno

Non sono stati effettuati studi di interazione. I

inibitore potenziato delle

 

dati storici suggeriscono che ci si possa

proteasi e rifabutina deve

 

attendere una diminuzione dell’esposizione a

essere usata con cautela a

 

etravirina e un aumento dell’esposizione a

causa del rischio di

 

rifabutina ed in particolare a

riduzione dell’esposizione a

 

25-O-desacetil-rifabutina.

etravirina e del rischio di

 

 

aumento dell’esposizione a

 

Non associata ad un inibitore potenziato delle

rifabutina e a

 

proteasi (non compreso nelle indicazioni

25-O-desacetil-rifabutina.

 

raccomandate per etravirina):

È raccomandato un attento

 

rifabutina

monitoraggio della risposta

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

virologica e delle razioni

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

avverse legate alla

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

rifabutina.

 

25-O-desacetil-rifabutina

Si raccomanda di fare

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

riferimento alle informazioni

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

disponibili per l’inibitore

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

potenziato delle proteasi per

 

etravirina

ciò che riguarda

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

l’aggiustamento della dose

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

di rifabutina da utilizzare.

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINE

 

 

Diazepam

Non studiato. Si prevede che etravirina aumenti

Devono essere considerate

 

le concentrazioni plasmatiche di diazepan.

alternative terapeutiche a

 

 

diazepam.

CORTICOSTEROIDI

 

 

Desametasone

Non studiato. Si prevede che desametasone

Desametasone sistemico

(sistemico)

riduca le concentrazioni plasmatiche di

deve essere usato con

 

etravirina.

cautela oppure devono

 

 

essere considerate delle

 

 

alternative terapeutiche, in

 

 

particolare per l’uso cronico.

CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI

 

Etinilestradiolo

etinilestradiolo

L’associazione di

0,035 mg una volta al

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

contraccettivi estro-

giorno

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

progestinici e INTELENCE

Noretindrone

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

può essere usata senza alcun

1 mg una volta al

noretindrone

aggiustamento della dose.

giorno

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

 

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

ANTIVIRALI CON AZIONE DIRETTA CONTRO VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)

Ribavirina

Non studiato, ma non si prevede che possano

L’associazione di

 

verificarsi interazioni, data l‘eliminazione renale

INTELENCE e ribavirina

 

di ribavirina.

può essere usata senza alcun

 

 

aggiustamento della dose.

Boceprevir

boceprevir

Non è stato valutato in modo

800 mg 3 volte al

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

diretto il significato clinico

giorno + etravirina

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

delle riduzioni dei parametri

200 mg ogni 12 ore

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

farmacocinetici di etravirina

 

etravirina

e della Cmin di boceprevir nel

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

setting di una terapia di

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

associazione con medicinali

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

antiretrovirali per l’HIV, i

 

 

quali interferiscono anche

 

 

sulla farmacocinetica di

 

 

etravirina e/o di boceprevir.

 

 

Si raccomanda un aumento

 

 

del monitoraggio clinico e di

 

 

laboratorio per la

 

 

soppressione di HIV e HCV.

Daclatasvir

Non studiato. La co-somministrazione di

La co-somministrazione di

 

INTELENCE con daclatasvir può ridurre le

Intelence e daclatasvir non è

 

concentrazioni di daclatasvir

raccomandata.

Elbasvir/grazoprevir

Non studiato. La co-somministrazione di

La co-somministrazione è

 

INTELENCE con elbasvir/grazoprevir può

controindicata (vedere

 

diminuire le concentrazioni di elbasvir e

paragrafo 4.3).

 

grazoprevir, portando ad un effetto terapeutico

 

 

ridotto di elbasvir/grazoprevir.

 

Simeprevir

Non studiato. L’uso concomitante di

La co-somministrazione di

 

INTELENCE con simeprevir può diminuire le

Intelence e simeprevir non è

 

concentrazioni plasmatiche di simeprevir.

raccomandata.

PRODOTTI A BASE DI ERBE

 

Erba di San Giovanni

Non studiato. Si prevede che

Associazione non

(Hypericum

l’Erba di San Giovanni riduca le concentrazioni

raccomandata.

perforatum)

plasmatiche di etravirina.

 

INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI

 

Atorvastatina

atorvastatin

L’associazione di

40 mg una volta al

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

INTELENCE e atorvastatina

giorno

Cmin ND

può essere somministrata

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

senza alcun aggiustamento

 

2-OH-atorvastatin

della dose, tuttavia, è

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

possibile che occorra

 

Cmin ND

modificare la dose di

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

atorvastatina in base alla

 

etravirina

risposta clinica.

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluvastatina

Non studiato. Non si prevede che possa esserci

È possibile che occorra

Lovastatina

alcuna interazione fra pravastatina e

aggiustare la dose di questi

Pravastatina

INTELENCE.

inibitori dell’HMG Co-A

Rosuvastatina

Lovastatina, rosuvastatina e simvastatina sono

reduttasi.

Simvastatina

substrati del CYP3A4 e la co-somministrazione

 

 

con INTELENCE può comportare una riduzione

 

 

delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore

 

 

della HMG Co-A reduttasi. Fluvastatina e

 

 

rosuvastatina sono metabolizzate dal CYP2C9 e

 

 

la co-somministrazione con INTELENCE può

 

 

comportare un aumento delle concentrazioni

 

 

plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A

 

 

reduttasi.

 

ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2

 

Ranitidina

etravirina

La co-somministrazione di

150 mg due volte al

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

INTELENCE e degli

giorno

Cmin ND

antagonisti del recettore H2 è

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

possibile senza alcun

 

 

aggiustamento della dose.

IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina

Non studiato. Si prevede che etravirina riduca le

Gli immunosoppressori

Sirolimus

concentrazioni plasmatiche di ciclosporina,

sistemici devono essere co-

Tacrolimus

sirolimus e tacrolimus.

somministrati con cautela

 

 

poiché le concentrazioni

 

 

plasmatiche di ciclosporina,

 

 

sirolimus e tacrolimus

 

 

possono essere influenzate

 

 

dall’associazione con

 

 

INTELENCE.

ANALGESICI NARCOTICI

 

Metadone

R(-) metadone

Durante o dopo la co-

dose individuale

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

somministrazione di

compresa fra 60 mg e

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

INTELENCE, non si è resa

130 mg una volta al

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

necessaria alcuna variazione

giorno

S(+) metadone

della dose di metadone sulla

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

base della condizione

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

clinica.

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

etravirina

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)

 

Sildenafil 50 mg dose

sildenafil

L’uso concomitante degli

singola

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

inibitori della PDE-5 con

Tadalafil

Cmin ND

INTELENCE può richiedere

Vardenafil

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

un aggiustamento della dose

 

N-desmetil-sildenafil

dell’inibitore della PDE-5,

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

per ottenere l’effetto clinico

 

Cmin ND

desiderato.

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

INIBITORI DELLA AGGREGAZIONE PIASTRINICA

 

Clopidogrel

Dati in vitro mostrano che etravirina ha

Per precauzione non è

 

proprietà inibitorie sul CYP2C19. È tuttavia

raccomandato l’uso

 

possibile che etravirina possa inibire il

concomitante di etravina e

 

metabolismo di clopidogrel al suo metabolita

clopidogrel.

 

attivo attraverso l’inibizione del CYP2C19 in

 

 

vivo. La rilevanza clinica di questa interazione

 

 

non è stata dimostrata.

 

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

 

Omeprazolo

etravirina

La co-somministrazione di

40 mg una volta al

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

INTELENCE e degli

giorno

Cmin ND

inibitori della pompa

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

protonica è possibile senza

 

 

alcun aggiustamento della

 

 

dose.

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRIS)

Paroxetina

paroxetina

INTELENCE può essere

20 mg una volta al

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

somministrato in

giorno

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

associazione a paroxetina

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

senza alcun aggiustamento

 

etravirina

della dose.

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aConfronto basato sul controllo anamnestico.

bLo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

Nota: Negli studi clinici d’interazione farmaco-farmaco, sono state impiegate diverse formulazioni e/o dosi di etravirina che hanno determinato esposizioni analoghe e, pertanto, le interazioni rilevanti per una formulazione lo sono anche per l’altra.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

In femmine di ratto gravide è stato osservato un trasferimento placentare ma non è noto se il trasferimento placentare di INTELENCE si verifichi anche nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati degli studi sugli animali è improbabile il rischio di malformazione negli umani. I dati clinici non sollevano preoccupazioni per quanto riguarda la sicurezza ma sono molto limitati.

Allattamento

Non è noto se etravirina/metaboliti siano escreti nel latte materno. Come regola generale, alle madri infette da HIV, è raccomandato di non allattare i loro bambini in nessun caso, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di etravirina sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con etravirina non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

INTELENCE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse al farmaco come sonnolenza e vertigini sono state riportate per INTELENCE con incidenze pari al placebo (vedere paragrafo 4.8). Non esiste alcuna evidenza che INTELENCE possa alterare la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia, il profilo delle reazioni avverse al farmaco di INTELENCE deve essere tenuto in considerazione.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione del profilo di sicurezza si basa su tutti i dati ricavati dai 1.203 pazienti negli studi clinici di Fase III, controllati verso placebo, DUET-1 e DUET-2, condotti in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1, già trattati con antiretrovirali, di cui 599 hanno ricevuto INTELENCE

(200 mg b.i.d.) (vedere paragrafo 5.1). In questi studi combinati, l’esposizione mediana per i pazienti del braccio INTELENCE è stata di 52,3settimane.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate con maggior frequenza (incidenza ≥ 10% nel braccio INTELENCE) di ogni grado di intensità, che sono insorte negli studi clinici di Fase III, sono state rash (19,2% nel braccio INTELENCE verso 10,9% nel braccio placebo), diarrea (18,0% nel braccio INTELENCE verso 23,5% nel braccio placebo), nausea (14,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo) e cefalea (10,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo). Le percentuali di interruzione per una qualsiasi reazione avversa sono state del 7,2% nei pazienti trattati con INTELENCE e del 5,6% in quelli che hanno ricevuto placebo. La reazione avversa al farmaco più comune (ADR) che ha portato all’interruzione del trattamento è stato rash (il 2,2% nel braccio INTELENCE verso 0% nel braccio placebo).

Il rash è stato più frequentemente di grado da lieve a moderato, in genere da maculare a maculo- papulare eritematoso, per lo più insorto nella seconda settimana di trattamento ed infrequente dopo la

settimana 4. Nella maggior parte dei casi, il rash è stato autolimitante, risolvendosi in linea di massima nell’arco di 1-2 settimane continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza del rash è stata maggiore nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile nel braccio INTELENCE negli studi clinici DUET (rash ≥ grado 2 è stato riportato in 9/60 [15,0%] donne versus 51/539 [9,5%] uomini; l’interruzione causata dal rash è stata riportata in 3/60 [5,0%] donne versus 10/539 [1,9%] uomini) (vedere paragrafo 4.4). Non c’è stata alcuna differenza fra i due sessi per gravità o interruzione del trattamento dovuta a rash. I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazioni cutanee nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI (vedere paragrafo 4.4).

Tabella con elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) di intensità di grado moderato o superiore (≥ grado 2), riportate nei pazienti trattati con INTELENCE, sono riassunte nella tabella 2 (il regime terapeutico di base è indicato come “BR”). Le alterazioni cliniche di laboratorio, considerate reazioni avverse al farmaco (ADR), sono inserite in un paragrafo dopo la tabella 2. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate per classi di sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100). Le reazioni avverse rare e molto rare non possono essere rilevate in base al numero di pazienti inclusi negli studi DUET.

Tabella 2: Studi clinici DUET-1 e DUET-2

Classificazione per

Frequenza:

ADR (INTELENCE + BR versus placebo + BR)

sistemi e organi (SOC)

 

 

Patologie del sistema

comune

trombocitopenia (1,3% vs 1,5%), anemia (4,0% vs

emolinfopoietico

 

3,8%)

Disturbi del sistema

non comune

sindrome da ricostituzione immunitaria (0,2% vs 0,3%),

immunitario

 

ipersensibilità da farmaco (0,8% vs 1,2%)

Disturbi del

comune

diabete mellito (1,3% vs 0,2%), iperglicemia (1,5% vs

metabolismo e della

 

0,7%), ipercolesterolemia (4,3% vs 3,6%),

nutrizione

 

ipertrigliceridemia (6,3% vs 4,3%), iperlipidemia (2,5%

 

 

vs 1,3%)

 

non comune

anoressia (0,8% vs 1,5%), dislipidemia (0,8% vs 0,3%)

Disturbi psichiatrici

comune

ansia (1,7% vs 2,6%), insonnia (2,7% vs 2,8%)

 

non comune

stato confusionale (0,2% vs 0,2%), disorientamento

 

 

(0,2% vs 0,3%), incubi (0,2% vs 0,2%), disturbi del

 

 

sonno (0,5% vs 0,5%), nervosismo (0,2% vs 0,3%),

 

 

sogni anormali (0,2% vs 0,2%)

Patologie del sistema

comune

neuropatia periferica (3,8% vs 2,0%), cefalea (3,0% vs

nervoso

 

4,5%)

 

non comune

convulsioni (0,5% vs 0,7%), sincope (0,3% vs 0,3%),

 

 

amnesia (0,3% vs 0,5%), tremore (0,2% vs 0,3%),

 

 

sonnolenza (0,7% vs 0,5%), parestesia (0,7% vs 0,7%),

 

 

ipoestesia (0,5% vs 0,2%), ipersonnia (0,2% vs 0%),

 

 

disturbo dell’attenzione (0,2% vs 0,2%)

Patologie dell’occhio

non comune

visione offuscata (0,7% vs 0%)

Patologie dell’orecchio

non comune

vertigini (0,2% vs 0,5%)

e del labirinto

 

 

Patologie cardiache

comune

infarto del miocardio (1,3% vs 0,3%)

 

non comune

fibrillazione atriale (0,2% vs 0,2%), angina pectoris

 

 

(0,5% vs 0,3%)

Patologie vascolari

comune

ipertensione (3,2% vs 2,5%)

Patologie respiratorie,

non comune

broncospasmo (0,2% vs 0%), dispnea da sforzo (0,5%

toraciche e

 

vs 0,5%)

mediastiniche

 

 

Patologie

comune

malattia da reflusso gastroesofageo (1,8% vs 1,0%),

gastrointestinali

 

diarrea (7,0% vs 11,3%), vomito (2,8% vs 2,8%),

 

 

nausea (5,2% vs 4,8%), dolore addominale (3,5% vs

 

 

3,1%), flatulenza (1,5% vs 1,0%), gastrite (1,5% vs

 

 

1,0%)

 

non comune

pancreatite (0,7% vs 0,3%), ematemesi (0,2% vs 0%),

 

 

stomatite (0,2% vs 0,2%), costipazione (0,3% vs 0,5%),

 

 

distensione addominale (0,7% vs 1,0%), bocca secca

 

 

(0,3% vs 0%), conati di vomito (0,2% vs 0%)

Patologie epatobiliari

non comune

epatite (0,2% vs 0,3%), steatosi epatica (0,3% vs 0%),

 

 

epatite citolitica (0,3% vs 0%), epatomegalia (0,5% vs

 

 

0,2%)

Patologie della cute e

molto

rash (10,0% vs 3,5%)

del tessuto sottocutaneo

comune

 

 

comune

sudorazione notturna (1,0% vs 1,0%)

 

non comune

edema facciale (0,3% vs 0%), iperidrosi (0,5% vs 0,2%),

 

 

prurito (0,7% vs 0,5%), secchezza cutanea (0,3% vs

 

 

0,2%)

Patologie renali e

comune

insufficienza renale (2,7% vs 2,0%)

urinarie

 

 

Patologie dell’apparato

non comune

ginecomastia (0,2% vs 0%)

riproduttivo e della

 

 

mammella

 

 

Patologie sistemiche e

comune

affaticamento (3,5% vs 4,6%)

condizioni relative alla

non comune

pigrizia (0,2% vs 0%)

sede di

 

 

somministrazione

 

 

Ulteriori reazioni avverse al farmaco di intensità almeno moderata, osservate in altri studi clinici sono state edema angioneurotico, eritema multiforme e ictus emorragico, ciascuna delle quali è stata segnalata in non più dello 0,5% dei pazienti. Durante lo sviluppo clinico di INTELENCE sono state riportate Sindrome di Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrolisi tossica epidermica (molto rara;

< 0,01%).

Alterazioni cliniche di laboratorio

Le alterazioni cliniche di laboratorio (grado 3 o 4) che emergono dal trattamento, ritenute reazioni avverse al farmaco e segnalate in ≥ 2% dei pazienti del gruppo di trattamento con INTELENCE verso il gruppo di trattamento con placebo rispettivamente, sono state aumento delle concentrazioni di amilasi (8,9% vs 9,4%), creatinina (2,0% vs 1,7%), lipasi (3,4% vs 2,6%), colesterolo totale (8,1% vs 5,3%), lipoproteina a bassa densità (LDL) (7,2% vs 6,6%), trigliceridi (9,2% vs 5,8%), glucosio (3,5% vs 2,4%), alanina aminotransferasi (ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartato aminotransferasi (AST) (3,2% vs 2,0%) e riduzione del numero dei i neutrofili (5,0% vs 7,4%) e della conta dei globuli bianchi (2,0% vs 4,3%).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che si instauri una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, malattia da HIV a uno stadio avanzato o lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione. La frequenza relativa non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica (dai 6 ai 18 anni di età)

La valutazione della sicurezza nei bambini e negli adolescenti è basata su un’analisi alla settimana 48 dello studio clinico di Fase II PIANO a singolo braccio nel quale 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, di età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso corporeo di almeno 16 kg, hanno ricevuto INTELENCE in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono state comparabili a quelle osservate negli adulti. L’eruzione cutanea è stata riportata con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile (eruzione cutanea ≥ grado 2 è stata riportata in 13/64 [20,3%] femmine versus 2/37 [5,4%] maschi; l’interruzione causata dall’eruzione cutanea è stata riportata in 4/64 [6,3%] femmine versus 0/37 [0%] maschi) (vedere paragrafo 4.4). Il più delle volte l’eruzione cutanea era da lieve a moderata, di tipo maculare/papulare e si è verificato nella seconda settimana della terapia. L’eruzione cutanea era autolimitante e generalmente si risolveva nell’arco di 1 settimana continuando la terapia.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Nell’analisi combinata degli studi clinici DUET-1 e DUET-2, l’incidenza degli eventi a carico del fegato tendeva ad essere più alta nei pazienti coinfetti e trattati con INTELENCE, rispetto ai pazienti coinfetti del gruppo placebo. INTELENCE deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Reazioni avverse al farmaco identificate durante l’esperienza post marketing con INTELENCE Sono state riferite reazioni di ipersensibilità, inclusa DRESS, associate al trattamento con INTELENCE. Tali reazioni di ipersensibilità erano caratterizzate da rash, febbre e a volte interessamento sistemico (inclusi, ma non limitati a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio sintomatico con INTELENCE ma è possibile che le reazioni avverse al farmaco più frequenti di INTELENCE, ad es. eruzione cutanea, diarrea, nausea e cefalea possano essere i sintomi più comuni osservati. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da INTELENCE. Il trattamento del sovradosaggio da INTELENCE consiste in procedure di supporto generali, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché etravirina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa), codice ATC: J05AG04.

Meccanismo d’azione

Etravirina è un NNRTI del virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1). Etravirina si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca le attività della DNA polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente, provocando la distruzione del sito catalitico dell’enzima.

Attività antivirale in vitro

Etravirina mostra un’attività contro il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio nelle linee dei linfociti T e delle cellule primarie, con valori mediani di EC50 compresi fra 0,9 e 5,5 nM. Etravirina dimostra attività contro gli isolati primari del virus dell’HIV-1 gruppo M (sottotipi A, B, C, D, E, F, e G) e gruppo O, con valori di EC50 compresi rispettivamente fra 0,3 e 1,7 nM e fra 11,5 e 21,7 nM. Benché etravirina dimostri di possedere un’attività in vitro contro il virus dell’HIV-2 di fenotipo selvaggio, con valori mediani di EC50 compresi fra 5,7 e 7,2 µM, non è raccomandato il trattamento dell’infezione da virus dell’HIV-2 con etravirina in assenza di dati clinici. Etravirina conserva l’attività contro i ceppi virali dell’HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/o agli inibitori della proteasi. Inoltre, etravirina mostra un fold change (FC) in EC50 ≤ 3 contro il 60% di 6.171 isolati clinici NNRTI-resistenti.

Resistenza

L’efficacia di etravirina in relazione alla resistenza ai NNRTI al basale è stata analizzata con etravirina somministrata in combinazione con darunavir/ritonavir (DUET- 1 e DUET-2). Gli Inibitori della Proteasi potenziati come darunavir/ritonavir, mostrano una più alta barriera alla resistenza in confronto ad altre classi di antiretrovirali. Il breakpoint per la ridotta efficacia con etravirina (>2 mutazioni associate ad etravirina al basale, vedere paragrafo studi clinici) si applica quando etravirina viene somministrata in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato. Tale breakpoint potrebbe essere inferiore in una terapia antiretrovirale non contenente inibitori della proteasi potenziati.

Negli studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2, le mutazioni che si sono sviluppate più comunemente nei pazienti con fallimento virologico del regime terapeutico a base di INTELENCE, sono state V108I, V179F, V179I, Y181C e Y181I, solitamente emerse in un ambito di mutazioni multiple associate a resistenza (RAMs) ad altri NNRTI. In tutti gli altri studi clinici condotti con INTELENCE nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1, sono emerse più comunemente le seguenti mutazioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistenza crociata

Dopo il fallimento virologico di un regime terapeutico a base di etravirina, non è raccomandato somministrare ai pazienti efavirenz e/o nevirapina.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento Studi registrativi

L’evidenza clinica dell’efficacia di INTELENCE si basa su dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2. Questi studi avevano il medesimo disegno ed è stata riscontrata analoga efficacia di INTELENCE in entrambi gli studi. I risultati riportati di seguito sono dati combinati dei due studi clinici.

Caratteristiche dello studio

-Disegno dello studio: randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato verso placebo.

-Trattamento: INTELENCE vs. placebo, in aggiunta a un regime di base comprendente darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore e utilizzo opzionale di enfuvirtide (ENF).

-Criteri di inclusione principali:

carica virale plasmatica di HIV-1 > 5.000 copie di HIV-1 RNA/ml allo screening

1 o più mutazioni associate a resistenza (RAMs) a NNRTI allo screening o risultanti da una precedente analisi genotipica (cioè resistenza preesistente)

3 o più mutazioni primarie associate all’uso di IP allo screening

trattamento antiretrovirale stabile da almeno 8 settimane.

-Stratificazione: la randomizzazione è stata stratificata per l’utilizzo previsto di ENF nel regime di base (BR), per l’utilizzo precedente di darunavir e per la carica virale allo screening.

-La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml).

Riassunto dei risultati di efficacia

Tabella 3: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 alla settimana 48

 

INTELENCE + BR

Placebo + BR

Differenza di

 

N=599

N=604

trattamento

 

 

 

(IC al 95%)

Caratteristiche basali

 

 

 

 

HIV-1 RNA mediano plasmatico

4,8 log10 copie/ml

4,8 log10 copie/ml

 

 

Conta mediana delle cellule

99 x 106 cellule/l

109 x 106 cellule/l

 

 

CD4

 

 

 

 

Risultati

 

 

 

 

Carica virale non rilevabile

 

 

 

 

confermata (< 50 copie di

 

 

 

 

HIV-1 RNA/ml)a

 

 

 

 

n (%)

 

 

20,9%

 

tutti i pazienti

363 (60,6%)

240(39,7%)

 

(15,3%; 26,4%)d

ENF de novo

109 (71,2%)

93 (58,5%)

12,8%

 

(2,3%; 23,2%)f

ENF non de novo

254 (57,0%)

147 (33,0%)

23,9%

 

(17,6%; 30,3%)f

< 400 copie di HIV-1 RNA/mla

428 (71,5%)

286 (47,4%)

24,1%

 

n (%)

(18,7%; 29,5%)d

Variazione media di HIV-1 RNA

-2,25

-1,49

-0,6

 

log10 dal basale (log10 copie/ml)b

(-0,8; -0,5)c

Variazione media della conta

 

 

24,4

 

delle cellule CD4 dal basale

+98,2

+72,9

c

(10,4; 38,5)

(x 106/l)b

 

 

 

Ogni patologia indicante AIDS

35 (5,8%)

59 (9,8%)

-3,9%

 

e/o n (%) di decessi

(-6,9%; -0,9%)e

aAttribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

bNon-completer) è un’attribuzione di fallimento (NC = F).

cLe differenze di trattamento si basano sul metodo delle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA che comprende fattori di stratificazione. P-value < 0,0001 per riduzione media di HIV-1 RNA; P-value = 0,0006 per variazione media della conta delle cellule CD4.

dIntervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value < 0,0001 dal modello di regressione logistica, compresi i fattori di stratificazione.

eIntervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value = 0,0408.

fIntervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value dal test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) con controllo dei fattori di stratificazione = 0,0199 per de novo e < 0,0001 per non de novo.

Poiché è stato riscontrato un effetto significativo di interazione fra il trattamento ed ENF, l’analisi primaria è stata condotta per 2 gruppi di ENF (pazienti ritrattati o non trattati con ENF versus pazienti trattati con ENF de novo). I risultati alla settimana 48 dai dati combinati degli studi DUET-1 e DUET- 2 dimostrano che il braccio INTELENCE era superiore al braccio placebo indipendentemente se ENF veniva usato de novo (p = 0,0199) oppure no (p < 0,0001).

I risultati di questa analisi (settimana 48) dalla stratificazione di ENF sono mostrati in tabella 3.

Un numero significativamente ridotto di pazienti del braccio INTELENCE ha raggiunto un endpoint clinico (malattia e/o morte definita da AIDS) se comparati al braccio placebo (p = 0,0408).

La tabella 4 illustra l’analisi di sottogruppi della risposta virologica (definita come carica virale

< 50 copie di HIV-1 RNA/ml) alla settimana 48, per carica virale al basale e conta basale dei CD4 (dati DUET combinati).

Tabella 4: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2

 

Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla

Sottogruppi

settimana 48

 

INTELENCE + BR

 

Placebo + BR

 

 

 

N=599

 

N=604

HIV-1 RNA basale

 

 

 

< 30.000 copie/ml

75,8%

 

55,7%

≥ 30.000 e < 100.000 copie/ml

61,2%

 

38,5%

≥ 100.000 copie/ml

49,1%

 

28,1%

Conta dei CD4 al basale (x 106/l)

 

 

 

< 50

45,1%

 

21,5%

≥ 50 e < 200

65,4%

 

47,6%

≥ 200 e < 350

73,9%

 

52,0%

≥ 350

72,4%

 

50,8%

Nota: Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Analisi del genotipo/fenotipo basale e degli outcomes virologici

Negli studi clinici DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di 3 o più delle seguenti mutazioni: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S, (RAM di INTELENCE), è stata associata a una ridotta risposta virologica a INTELENCE (vedere la tabella 5). Queste singole mutazioni si sono verificate in presenza di RAMs per altri NNRTI. V179F non è mai stata presente senza Y181C.

Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o di profili mutazionali sono soggette a variazione in presenza di dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per valutare i risultati dei test di resistenza.

Tabella 5: Percentuale di pazienti con < 50 copie di HIV-1 RNA/ml alla settimana 48 per numero basale di RAM di INTELENCE nella popolazione esclusa per fallimento non virologico dei due studi clinici combinati, DUET-1 e DUET-2

Numero basale di

Bracci dello studio con etravirina

RAMs a INTELENCE*

 

N=549

 

ENF riusata/non usata

 

ENF de novo

Tutti gli intervalli

63,3% (254/401)

 

78,4% (109/139)

74,1% (117/158)

 

91,3% (42/46)

61,3% (73/119)

 

80,4% (41/51)

64,1% (41/64)

 

66,7% (18/27)

≥ 3

38,3% (23/60)

 

53,3% (8/15)

 

Bracci dello studio con placebo

 

 

N=569

Tutti gli intervalli

37,1% (147/396)

 

64,1% (93/145)

*RAMs a INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Nota: tutti i pazienti arruolati negli studi clinici DUET hanno ricevuto un regime terapeutico di base con darunavir/rtv, NRTI selezionati dallo sperimentatore ed utilizzo opzionale di enfuvirtide.

La presenza di K103N da sola, che è stata la mutazione associata all’uso di NNRTI con prevalenza maggiore negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 al basale, non è stata identificata come una mutazione associata alla resistenza a INTELENCE. Inoltre, la presenza di questa mutazione da sola non ha interferito con la risposta nel braccio INTELENCE. Ulteriori dati sono necessari per una valutazione conclusiva dell’influenza di K103N quando associata ad altre mutazioni da NNRTI.

I dati ricavati dagli studi clinici DUET indicano che il fold change (FC) basale in EC50 per etravirina è stato un fattore predittivo degli outcomes virologici, con risposte gradualmente ridotte al di sopra di FC 3 ed FC 13.

I sottogruppi di FC si basano sulla popolazione di pazienti selezionata negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 e non sono destinati a rappresentare breakpoint di suscettibilità clinica definitivi per INTELENCE.

Confronto esplorativo testa a testa con un inibitore della proteasi nei pazienti naïve all’inibitore della proteasi (studio clinico TMC125-C227)

TMC125-C227 era uno studio clinico esplorativo, randomizzato, in aperto, controllato con farmaco attivo, volto alla valutazione del profilo di efficacia e di sicurezza di INTELENCE in un regime di trattamento non approvato per l’attuale indicazione. Nello studio TMC125-C227, è stato somministrato INTELENCE (N=59) unitamente a 2 NRTI selezionati dallo sperimentatore (vale a dire, senza alcun IP potenziato con ritonavir) e confrontato con un’associazione di un IP e di 2 NRTI (N=57), selezionata dallo sperimentatore. La popolazione dello studio comprendeva pazienti naïve all’IP, già trattati con NNRTI con evidenza clinica di resistenza agli NNRTI.

Alla settimana 12, la risposta virologica è stata maggiore nel gruppo di controllo con l’IP

(-2,2 log10 copie/ml dal basale; n=53) rispetto al gruppo trattato con INTELENCE (-1,4 log10 copie/ml dal basale; n=40). Questa differenza fra i bracci di trattamento degli studi clinici è stata statisticamente significativa.

Sulla base di questi risultati, INTELENCE non è raccomandato in associazione terapeutica solo con N(t)RTI in pazienti con precedente fallimento virologico in regime terapeutico contenente un NNRTI e N(t)RTI.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici precedentemente trattati (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

PIANO è uno studio clinico di Fase II a braccio singolo per la valutazione della farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di INTELENCE in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV- 1 precedentemente trattati con antiretrovirali di età compresa tra i 6 e i 18 anni con un peso corporeo di almeno 16 kg. Lo studio ha arruolato pazienti in trattamento con antiretrovirali in regime stabilizzato ma in fallimento virologico con una carica virale plasmatica confermata di HIV-1 RNA

≥ 500 copie/ml. È stata richiesta la sensibilità del virus ad INTELENCE allo screening.

La mediana al basale di HIV-1 RNA plasmatica era 3,9 log10 copie/ml, e la mediana al basale della conta cellulare CD4 era 385 x 106 cell/l.

Tabella 6: Risposte virologiche (ITT - TLOVR), variazione della carica virale rispetto al basale in log10 (NC = F) e variazione rispetto al basale della percentuale di CD4 e della conta cellulare (NC = F) alla settimana 24 degli studi TMC125-C213 e DUET aggregati

 

 

 

 

Pooled DUET

 

 

 

 

Studio

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

Studies

Età al momento dello

6 to < 12 years

12 to < 18 years

6 to < 18 years

≥ 18 years

screening

 

 

 

 

Gruppo di trattamento

ETR

ETR

ETR

ETR

 

N=41

N=60

N=101

N=599

Parametri virologici

 

 

 

 

Carica virale < 50 copie/ml

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

alla settimana 24, n (%)

 

 

 

 

Carica virale < 400 copie/ml

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

alla settimana 24, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 diminuzione dal

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

basale alla settimana 24, n (%)

 

 

 

 

variazione dal basale della

 

 

 

 

 

 

 

 

carica virale in log10

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

(copie/ml) alla settimana 24,

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

media (SE) e mediana (range)

 

 

 

 

Parametri immunologici

 

 

 

 

variazione dal basale della

 

 

 

 

conta cellulare dei CD4 (x 106

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

cells/l), media (SE) e mediana

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

(range)

 

 

 

 

variazione dal basale delle

4%

3%

4%

3%

percentuale di CD4, mediana

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

(range)

 

 

 

 

N = numero di soggetti con dati; n = numero di osservazioni.

Alla settimana 48 il 53,5% di tutti i pazienti pediatrici aveva una carica virale non rilevabile confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml, in accordo con l’algoritmo TLVOR. La proporzione dei pazienti pediatrici con < 400 HIV-1 RNA copie/ml è stata del 63,4%. La variazione media in HIV-1 RNA plasmatico dal basale alla settimana 48 è stata -1,53 log10 copie/ml e l’aumento della conta cellulare media di CD4 dal basale è stata 156 x 106 cells/l.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con INTELENCE in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana, condizione descritta nella decisione del piano di investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP), nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Gravidanza e postpartum

INTELENCE (200 mg b.i.d.), è stato valutato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, in uno studio con 15 donne gravide durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza e nel postpartum. È stato dimostrato che l’esposizione totale ad etravirina è stata generalmente più alta durante la gravidanza se comparata al postpartum, e inferiore l’esposizione di etravirina non legata (vedere paragrafo 5.2). In questo studio non ci sono stati nuovi risultati inerenti alla sicurezza clinicamente rilevanti nelle madri o nei neonati.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di etravirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti e pediatrici infettati dal virus dell’HIV-1 già sottoposti a un trattamento farmacologico. L’esposizione a etravirina è stata più bassa (35-50%) nei pazienti con infezione del virus dell’HIV-1 rispetto ai soggetti sani.

Tabella 7: Stime di farmacocinetica di popolazione di etravirina 200 mg due volte al giorno in pazienti adulti con infezione da HIV-1 (dati aggregati dagli studi clinici di Fase III alla settimana 48)*

ParametriEtravirina 200 mg due volte al giorno

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Media geometrica ± Deviazione Standard

4,522 ± 4,710

Mediana (Range)

4,380 (458 – 59,084)

C0h (ng/ml)

 

Media geometrica ± Deviazione Standard

297 ± 391

Mediana (Range)

298 (2 – 4,852)

*Tutti i pazienti con infezione da HIV-1 arruolati negli studi clinici di Fhase III hanno ricevuto darunavir/ritonavir

600/100 mg due volte al giorno come parte del loro regime di background. Pertanto, le stime dei parametri di farmacocinetiva mostrati in tabella tengono in considerazione le riduzioni nei parametri di farmacocinetica di etravirina a causa della co-somministrazione di INTELENCE con darunavir/ritonavir.

Nota: Il legame alle proteine mediamo aggiustata EC50 per le cellule MT4 infettate con HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Assorbimento

Etravirina non è disponibile in formulazione endovenosa, quindi, la biodisponibilità assoluta di etravirina non è nota. Dopo somministrazione orale in concomitanza di un pasto, la concentrazione plasmatica massima di etravirina viene raggiunta generalmente entro 4 ore.

Nei soggetti sani, l’assorbimento di etravirina non è influenzato dalla co-somministrazione di ranitidina o di omeprazolo per via orale, medicinali noti per aumentare il pH gastrico.

Effetto del cibo sull’assorbimento

L’esposizione sistemica (AUC) a etravirina si è ridotta di circa il 50%, quando INTELENCE è stato somministrato in condizioni di digiuno, rispetto alla somministrazione dopo un pasto. Pertanto, INTELENCE deve essere assunto dopo un pasto.

Distribuzione

Etravirina si lega con le proteine plasmatiche per circa il 99,9%, principalmente con albumina (99,6%) e α1-glicoproteina acida (97,66%-99,02%) in vitro. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di etravirina in compartimenti diversi da quello plasmatico (ad es. il liquido cerebrospinale, le secrezioni del tratto genitale).

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti su microsomi epatici umani (HLM) evidenziano che etravirina è sottoposta principalmente a un metabolismo ossidativo da parte del sistema del citocromo epatico CYP450 (CYP3A) e, con minore entità, dalla famiglia del CYP2C, con successiva glucuronidazione.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C, la dose somministrata di 14C-etravirina che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente del 93,7% e dell’1,2%. Nelle feci la percentuale di etravirina non modificata era compresa fra l’81,2% e l’86,4% della dose somministrata. È probabile che l'etravirina non modificata riscontrata nelle feci sia il farmaco non assorbito. Nelle urine non è stata osservata etravirina non modificata. L’emivita di eliminazione finale di etravirina è stata di circa 30-40 ore.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti pediatrici (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

La farmacocinetica di etravirina in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, di età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso corporeo di almeno 16 kg, ha mostrato che i dosaggi somministrati in base al peso corporeo sono risultati in una esposizione ad etravirina comparabile agli adulti che hanno assunto INTELENCE 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) quando somministrato ad una dose corrispondente ai 5,2 mg/kg due volte al giorno. I valori di farmacocinetica di popolazione per etravirina AUC12h e C0h sono sintetizzate nella tabella seguente.

Tabella 8: Valori di farmacocinetica di popolazione di etravirina (tutte le dosi combinate) nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 18 anni con infezione da HIV-1 precedentemente trattati (PIANO analisi alla settimana 48)

ParametriEtravirina

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Media geometrica ± Deviazione Standard

3,729 ± 4,305

Mediana (Range)

4,560 (62 - 28,865)

C0h (ng/ml)

 

Media geometrica ± Deviazione Standard

205 ± 342

Mediana (Range)

287 (2 - 2,276)

Pazienti pediatrici (di età inferiore ai 6 anni)

La farmacocinetica di etravirina nei pazienti pediatrici con meno di 6 anni di età è attualmente in fase di sperimentazione. I dati a disposizione sono insufficienti al momento per raccomandare una dose nei

pazienti pediatrici con età inferiore ai 6 anni o con peso corporeo inferiore ai 16 kg (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal virus dell’HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di etravirina non è notevolmente diverso nell’intervallo di età valutato (fra 18 e 77 anni), con 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

Non sono state osservate differenze significative del profilo farmacocinetico fra pazienti di sesso maschile e femminile. Negli studi era stato arruolato un numero limitato di pazienti di sesso femminile.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina nei pazienti infetti dal virus dell’HIV non ha evidenziato alcuna differenza apparente nell’esposizione a etravirina fra razze caucasica, ispanica e di colore. Il profilo farmacocinetico non è stato valutato in modo sufficiente in altre razze.

Insufficienza epatica

Etravirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico. In uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con

8 pazienti di controllo e 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo, la disponibilità farmacocinetica di dosi multiple di etravirina non è stata alterata nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Tuttavia, non sono state valutate le concentrazioni di frazione non legata. Si può prevedere un aumento dell’esposizione alla frazione non legata. Non è indicato alcun aggiustamento della dose, anche se si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Coinfezione con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

L’analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 ha evidenziato una clearance ridotta (potenzialmente responsabile dell’aumento dell’esposizione e dell’alterazione del profilo di sicurezza) per INTELENCE nei pazienti infettati con virus dell’HIV-1 e coinfetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C. Tenuto conto dei dati limitati disponibili per i pazienti coinfetti da epatite B e/o epatite C, occorre adottare particolare cautela quando INTELENCE viene impiegato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insufficienza renale

Non è stato studiato alcun profilo farmacocinetico di etravirina nei pazienti affetti da insufficienza renale. I risultati ricavati da uno studio di bilancio di massa con etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C hanno dimostrato che < 1,2% della dose di etravirina somministrata viene escreta nell’urina. Il farmaco non modificato non è stato rintracciato nell’urina, quindi si prevede che l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di etravirina sia minimo. Poiché etravirina mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2).

Gravidanza e postpartum

Lo studio TMC114HIV3015 ha valutato etravirina 200 mg b.i.d. in associazione con altri farmaci antiretrovirali in 15 donne gravide durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. L’esposizione totale ad etravirina dopo l’assunzione di etravirina 200 mg b.i.d come parte di un regime antiretrovirale è stata generalmente più alta durante la gravidanza se comparata al postpartum (vedere Tabella 9).

Le differenze sono state meno accentuate per l’esposizione di etravirina non legata.

Nelle donne che hanno ricevuto etravirina 200 mg b.i.d, sono stati osservati valori medi più alti di Cmax, AUC12h e Cmin durante la gravidanza rispetto al postpartum. Durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza i valori medi di questi parametri erano comparabili.

Tabella 9: Risultati farmacocinetici di etravirina totale dopo la somministrazione di etravirina 200 mg b.i.d. come parte di un regime antiretrovirale, durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza e nel postpartum

Farmacocinetica di

Etravirina 200 mg

Etravirina 200 mg

Etravirina 200 mg

etravirina

b.i.d. postpartum

b.i.d. 2° trimestre

b.i.d 3° trimestre

Media ± SD

N = 10

N = 13

N = 10a

(mediana)

 

 

 

Cmin, ng/mL

269 ± 182

383 ± 210

349 ± 103

 

(284)

(346)

(371)

Cmax, ng/mL

569 ± 261

774 ± 300

785 ± 238

 

(528)

(828)

(694)

AUC12h, h*ng/mL

5.004 ± 2.521

6.617 ± 2.766

6.846 ± 1.482

 

(5.246)

(6.836)

(6.028)

a

n = 9 per l’AUC12h

 

Ogni soggetto è stato utilizzato come il controllo di se stesso, e con un confronto intra-individuale, i valori di Cmin, Cmax e AUC12h di etravirina totale erano 1,2, 1,4 e 1,4 volte più alti, rispettivamente, durante il 2° trimestre di gravidanza in confronto al postpartum, e 1,1, 1,4 e 1,2 volte più alti, rispettivamente, durante il 3° trimestre di gravidanza in confronto al postpartum.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi tossicologici negli animali con l’impiego di etravirina nei topi, ratti, conigli e cani. Nei topi, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato e sistema della coagulazione. Cardiomiopatia emorragica è stata riscontrata solo nei topi maschi e ritenuta secondaria a coagulopatia grave, mediata dal ciclo della vitamina K. Nel ratto, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato, tiroide e sistema della coagulazione. L’esposizione nei topi è stata equivalente a quella nell’uomo, mentre nei ratti è stata inferiore all’esposizione clinica alla dose raccomandata. Nel cane, sono state osservate variazioni epatobiliari alle esposizioni di circa 8 volte più elevate di quelle riscontrate nell’uomo alla dose raccomandata (200 mg b.i.d.).

In uno studio condotto sui ratti, non sono stati riscontrati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità a livelli di esposizione equivalenti a quelli osservati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata. Con etravirina non è stato riscontrato alcun effetto teratogeno in ratti e conigli alle esposizioni equivalenti a quelle osservate nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Etravirina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della prole durante l’allattamento o nel periodo di post-svezzamento a esposizioni materne equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata.

Etravirina non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi maschi. Nei topi femmina è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari e carcinomi. Le evidenze epatocellulari riscontrate nei topi femmina sono generalmente considerate roditori-specifiche, associate all’induzione enzimatica epatica e di rilevanza limitata negli umani. Ai maggiori dosaggi studiati, l’esposizione sistemica (basata sull’AUC) ad etravirina era 0,6 volte (topi) e tra 0,2 e 0,7 volte (ratti) rispetto a quella osservata negli umani alla dose terapeutica raccomandata (200 mg b.i.d.).

Dagli studi in vitro e in vivo condotti su etravirina, non è risultata alcuna evidenza clinica di potenziale mutageno.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

INTELENCE 25 mg compresse

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Sodio croscaramelloso

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

INTELENCE 100 mg compresse

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Sodio croscaramelloso

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

INTELENCE 200 mg compresse

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina silicizzata

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Sodio croscaramelloso

Magnesio stearato

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

INTELENCE 25 mg compresse 2 anni se il flacone non è aperto.

8 settimane dopo l’apertura del flacone.

INTELENCE 100 mg compresse 2 anni.

INTELENCE 200 mg compresse 2 anni se il flacone non è aperto.

6 settimane dopo l’apertura del flacone.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Non togliere i sacchettini di disseccante.

6.5Natura e contenuto del contenitore

INTELENCE 25 mg compresse

Il flacone è un flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse e 2 sacchettini di disseccante, dotato di una chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Ogni confezione contiene un flacone.

INTELENCE 100 mg compresse

Il flacone è un flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di una chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Ogni confezione contiene un flacone.

INTELENCE 200 mg compresse

Il flacone è un flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 60 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di una chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Ogni confezione contiene un flacone.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua.

Il paziente deve essere istruito per fare quanto segue:

-mettere le compresse in 5 ml (1 cucchiaino da the) di acqua, o abbastanza liquido da almeno coprire il medicinale;

-mescolare bene fino a quando l’acqua sembra latte;

-se desiderato, aggiungere più acqua o in alternativa succo di arancia o latte (i pazienti non devono mettere le compresse in succo di arancia o latte senza prima aggiungere l’acqua);

-bere immediatamente;

-sciacquare più volte il bicchiere con acqua, succo di arancia o latte e bere completamente ogni volta al fine di essere sicuri che il paziente prenda l’intera dose.

L’uso di bevande calde (> 40°C) o gassate deve essere evitato.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgio

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2008

Data dell’ultimo rinnovo: 28 agosto 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

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