Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoKadcyla
Codice ATCL01XC14
Principio Attivotrastuzumab emtansine
ProduttoreRoche Registration Ltd

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kadcyla 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Kadcyla 160 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un flaconcino monodose da 100 mg contenente polvere per concentrato per soluzione per infusione eroga 5 ml di 20 mg/ml di trastuzumab emtansine dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).

Un flaconcino monodose da 160 mg contenente polvere per concentrato per soluzione per infusione eroga 8 ml di 20 mg/ml di trastuzumab emtansine dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).

Trastuzumab emtansine è un anticorpo-farmaco coniugato che contiene trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato della classe delle IgG1 prodotto mediante coltura di cellule di mammiferi (ovaio di criceto cinese) in sospensione, legato in modo covalente a DM1, un inibitore dei microtubuli, attraverso il linker tioetere stabile MCC (4-[N-maleimidometil] cicloesano-1-carbossilato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Kadcyla, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, sottoposti in precedenza a trattamento con trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. I pazienti devono, o

essere stati sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure;

aver sviluppato recidiva di malattia nel corso di o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Kadcyla deve essere esclusivamente prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

I pazienti trattati con trastuzumab emtansine devono presentare uno stato del tumore HER2 positivo, definito da un punteggio di 3 + all’esame immunoistochimico (IHC) o un rapporto ≥ 2,0 secondo la valutazione mediante ibridazione in situ (ISH) eseguita con un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) recante la marcatura CE. In mancanza di un IVD con marcatura CE, lo stato di HER2 deve essere determinato mediante un test alternativo validato.

Per evitare di commettere errori di terapia, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non Herceptin (trastuzumab).

Posologia

La dose raccomandata di trastuzumab emtansine è 3,6 mg/kg di peso corporeo, somministrati mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo da 21 giorni). I pazienti devono essere trattati fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa da 90 minuti. Durante l’infusione e almeno per 90 minuti dopo la prima infusione i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per rilevare febbre, brividi o altre reazioni correlate all’infusione. Il punto di infusione deve essere monitorato attentamente per rilevare una possibile infiltrazione sottocutanea durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.8).

Se la prima infusione è stata ben tollerata, le dosi successive di trastuzumab emtansine possono essere somministrate in infusioni da 30 minuti. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo l’infusione.

Se il paziente manifesta sintomi correlati all’infusione, è necessario rallentare la velocità di infusione di trastuzumab emtansine o sospendere l’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In presenza di reazioni correlate all’infusione potenzialmente letali, il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto.

È necessario avere a disposizione per un utilizzo immediato medicinali per trattare le reazioni allergiche/anafilattiche correlate all’infusione, nonché tutta l’attrezzatura per gestire le emergenze (vedere paragrafo 4.4).

Dose ritardata o saltata

Se si salta una dose programmata, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non attendere il successivo ciclo programmato. Lo schema delle somministrazioni deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. La dose successiva deve essere somministrata in conformità alle raccomandazioni relative alla somministrazione (vedere paragrafo 4.2 Posologia).

Aggiustamento della dose

La gestione delle reazioni avverse sintomatiche può richiedere la temporanea interruzione, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Kadcyla, ai sensi delle linee guida fornite nel testo e nelle tabelle dalla 1 alla 5.

La dose di Kadcyla non deve essere nuovamente aumentata dopo averla ridotta.

Tabella 1 Schema di riduzione della dose

Schema di riduzione della dose

Dose da somministrare

(La dose iniziale è pari a 3,6 mg/kg)

 

Prima riduzione della dose

3 mg/kg

Seconda riduzione della dose

2,4 mg/kg

Necessità di ulteriore riduzione della dose

Interruzione del trattamento

Tabella 2 Linee guida per la modifica della dose in presenza di aumento delle transaminasi (AST/ALT)

Grado 2

Grado 3

Grado 4

(da > 2,5 a ≤ 5 l’ULN)

(da > 5 a ≤ 20 l’ULN)

(> 20 l’ULN)

Non è necessario attuare alcuna

Non somministrare trastuzumab

Interrompere il trattamento

modifica della dose.

emtansine fino a quando i valori

con trastuzumab emtansine.

 

di AST/ALT ritornano a un

 

 

grado ≤ 2 (da > 2,5 a < 5 x

 

 

l’ULN), quindi ridurre la dose

 

 

(vedere tabella 1).

 

 

 

 

ALT = alanina transaminasi; AST = aspartato transaminasi; ULN = limite superiore della norma.

Tabella 3 Linee guida per la modifica della dose in presenza di iperbilirubinemia

Grado 2

Grado 3

Grado 4

(da > 1,5 a ≤ 3 l’ULN)

(da > 3 a ≤ 10 l’ULN)

(> 10 l’ULN)

Non somministrare trastuzumab

Non somministrare trastuzumab

Interrompere il trattamento

emtansine fino a quando la

emtansine fino a quando la

con trastuzumab emtansine.

bilirubina totale ritorna a un

bilirubina totale ritorna a un

 

grado 1 (da > ULN a 1,5 x

grado ≤ 1 (da > ULN a 1,5 x

 

l’ULN). Non è necessaria

l’ULN), quindi ridurre la dose

 

alcuna modifica della dose.

(vedere tabella 1).

 

 

 

 

ULN = limite superiore della norma.

 

 

Tabella 4 Linee guida per la modifica della dose in presenza di trombocitopenia

Grado 3

Grado 4

(Piastrine: da 25.000 a < 50.000/mm3)

(Piastrine: < 25.000/mm3)

Non somministrare trastuzumab

Non somministrare trastuzumab

emtansine fino a quando la conta

emtansine fino a quando la conta

piastrinica ritorna a un grado ≤ 1

piastrinica ritorna a un grado 1

(ovvero piastrine ≥ 75.000/mm3). Non

(ovvero piastrine ≥ 75.000/mm3),

è necessaria alcuna modifica della

quindi ridurre la dose (vedere

dose.

tabella 1).

 

 

Tabella 5 Modifiche della dose in presenza di disfunzione del ventricolo sinistro

 

 

LVEF compresa

LVEF compresa

Insufficienza

 

 

tra 40% e ≤ 45%

tra 40% e ≤ 45%

Cardiaca

LVEF < 40%

LVEF > 45%

e riduzione

e riduzione

Congestizia

 

 

< 10% rispetto al

≥ 10% rispetto al

(ICC)

 

 

basale

basale

sintomatica

Non

Continuare il

Continuare il

Non

Interrompere il

somministrare

trattamento con

trattamento con

somministrare

trattamento con

trastuzumab

trastuzumab

trastuzumab

trastuzumab

trastuzumab

emtansine.

emtansine.

emtansine.

emtansine.

emtansine.

Ripetere la

 

Ripetere la

Ripetere la

 

valutazione della

 

valutazione della

valutazione della

 

LVEF entro

 

LVEF entro

LVEF entro

 

3 settimane. Se si

 

3 settimane.

3 settimane. Se il

 

conferma una

 

 

valore LVEF non

 

LVEF < 40%,

 

 

ritorna entro il

 

interrompere il

 

 

10% rispetto al

 

trattamento con

 

 

basale,

 

trastuzumab

 

 

interrompere il

 

emtansine.

 

 

trattamento con

 

 

 

 

trastuzumab

 

 

 

 

emtansine.

 

LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Neuropatia periferica

Il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere temporaneamente interrotto in pazienti che presentino neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione al grado ≤ 2. Al momento del ritrattamento è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose in conformità allo schema di riduzione della dose (vedere tabella 1).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. Non vi sono informazioni sufficienti per stabilire la sicurezza e l’efficacia nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa degli scarsi dati disponibili in relazione a questo sottogruppo. L’analisi farmacocinetica di popolazione non indica alcun effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di trastuzumab emtansine (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). La possibile necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa non può essere determinata poiché i dati sono insufficienti e pertanto i pazienti con compromissione renale severa devono essere monitorati attentamente.

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Trastuzumab emtansine non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela a causa di epatotossicità nota osservata con trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché non vi è un impiego rilevante per la popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma mammario metastatico (MBC).

Modo di somministrazione

Trastuzumab emtansine deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato mediante infusione endovenosa. Non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o bolo endovenoso.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero del lotto di fabbricazione del medicinale somministrato deve essere registrato (o dichiarato) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Per evitare di commettere errori di terapia, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non Herceptin (trastuzumab).

Tossicità polmonare

Casi di pneumopatia interstiziale (ILD), inclusa polmonite, sono stati riferiti negli studi clinici con trastuzumab emtansine; alcuni di questi hanno provocato sindrome da distress respiratorio o hanno avuto un esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi includono dispnea, tosse, affaticamento e infiltrati polmonari.

Nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite si raccomanda di interrompere in modo definitivo il trattamento con trastuzumab emtansine.

I pazienti che manifestano dispnea a riposo dovuta a complicanze correlate ad una neoplasia maligna avanzata e comorbidità potrebbero avere un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari.

Epatotossicità

Durate il trattamento con trastuzumab emtansine negli studi clinici, è stata osservata epatotossicità, soprattutto in forma di aumenti asintomatici delle concentrazioni delle transaminasi sieriche (transaminite di grado 1-4)(vedere paragrafo 4.8). I rialzi delle transaminasi sono stati generalmente transitori con picco al giorno 8 dopo somministrazione della terapia e successivo ripristino al grado 1 o inferiore prima del ciclo successivo. È stato osservato anche un effetto cumulativo sulle transaminasi (la percentuale di pazienti con anomalie nei valori di ALT/AST di grado 1-2 aumenta con i cicli successivi).

Nella maggior parte dei casi i pazienti con transaminasi elevate sono migliorati, passando a un grado 1 o alla normalità entro 30 giorni dall’ultima dose di trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.8).

Sono state osservate gravi patologie epatobiliari, inclusa iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato, alcune con esito fatale dovuto a danno epatico indotto dal medicinale, in pazienti trattati con trastuzumab emtansine.. Nei casi osservati, le comorbidità e/o i medicinali concomitanti con un noto potenziale epatotossico possono aver agito da fattori confondenti ..

Prima dell’inizio del trattamento e della somministrazione di ciascuna dose deve essere monitorata la funzionalità epatica. È possibile che i pazienti con un aumento dei livelli di ALT al basale (per esempio a causa di metastasi al fegato) presentino una predisposizione al danno epatico con un rischio maggiore di sviluppo di un evento epatico di grado 3-5 o di un aumento dei valori nei test di

funzionalità epatica. Le riduzioni della dose o la sospensione del trattamento in caso di aumento delle transaminasi sieriche e della bilirubina totale sono specificate nel paragrafo 4.2.

Sono stati osservati casi di iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato attraverso biopsie epatiche di pazienti trattati con trastuzumab emtansine. La NRH è una rara patologia epatica caratterizzata da una diffusa trasformazione benigna del parenchima epatico in piccoli noduli rigenerativi; la NRH può provocare ipertensione portale non cirrotica. La diagnosi di NRH può essere confermata soltanto mediante esame istopatologico. La diagnosi di NRH deve essere considerata in tutti i pazienti con sintomi clinici di ipertensione portale e/o pattern simil-cirrotico alla tomografia computerizzata (TC) del fegato, ma con transaminasi nella norma e nessun’altra manifestazione di cirrosi. Una volta formulata la diagnosi di NRH, trastuzumab emtansine deve essere interrotto in modo definitivo.

Trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti con transaminasi sieriche > 2,5 l’ULN o bilirubina totale > 1,5 l’ULN prima dell’inizio del trattamento. Il trattamento in pazienti con

transaminasi sieriche > 3 l’ULN e concomitante bilirubina totale > 2 l’ULN deve essere interrotto in modo definitivo. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Disfunzione del ventricolo sinistro

I pazienti trattati con trastuzumab emtansine sono a maggior rischio di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro. E’ stata osservata una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% in pazienti trattati con trastuzumab emtansine; l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) rappresenta pertanto un rischio potenziale (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio generali per un evento cardiaco e quelli identificati negli studi condotti sul carcinoma mammario adiuvante con terapia con trastuzumab includono età avanzata (> 50 anni), bassi valori LVEF al basale (< 55%), bassi livelli LVEF prima o in seguito all’uso di paclitaxel nel contesto adiuvante, uso precedente o concomitante di antiipertensivi, precedente terapia con un’antraciclina e BMI elevato (> 25 kg/m2).

Prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari durante il trattamento (per esempio ogni tre mesi) devono essere eseguiti test standard di funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o scansione MUGA). I

pazienti inclusi negli studi clinici presentavano una LVEF ≥ 50% al basale. I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), grave aritmia cardiaca con necessità di trattamento, storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, o con presenza di dispnea a riposo dovuta alla neoplasia maligna avanzata sono stati esclusi dagli studi clinici. In presenza di disfunzione del ventricolo sinistro, se necessario, deve essere posticipata la somministrazione della dose o interrotto il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni correlate all’infusione

Il trattamento con trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti nei quali era stata interrotta in modo permanente la terapia con trastuzumab per reazioni correlate all’infusione (IRR); in questi pazienti il trattamento non è raccomandato. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni correlate all’infusione, soprattutto durante la prima infusione.

Sono state riferite reazioni correlate all’infusione (dovute al rilascio di citochine), caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. In generale, questi sintomi non sono stati severi (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti queste reazioni si sono risolte in un arco temporale variabile tra diverse ore fino a un giorno dopo il termine dell’infusione. Nei pazienti con severe IRR il trattamento deve essere interrotto fino alla risoluzione di segni e sintomi. La valutazione di un ri-trattamento deve essere basata sulla valutazione clinica della gravità della reazione. In caso di una reazione all’infusione potenzialmente letale, il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

Il trattamento con trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti nei quali era stata interrotta in modo permanente la terapia con trastuzumab per ipersensibilità; in questi pazienti il trattamento con trastuzumab emtansine non è raccomandato.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare reazioni di ipersensibilità/allergiche, che possono avere la medesima presentazione clinica di una IRR. Negli studi clinici con trastuzumab emtansine sono state osservate gravi reazioni anafilattiche. Devono essere immediatamente disponibili medicinali per trattare reazioni di questo tipo, e tutta l’attrezzatura per gestire le emergenze. In presenza di una vera e propria reazione di ipersensibilità (nella quale la gravità della reazione aumenta con le infusioni successive) il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto in modo permanente.

Emorragia

Con il trattamento con trastuzumab emtansine sono stati riportati casi di eventi emorragici, compresa emorragia del sistema nervoso centrale, respiratorio e gastrointestinale. Alcuni di questi eventi emorragici hanno portato a esiti fatali. In alcuni dei casi osservati i pazienti avevano trombocitopenia, o erano anche in terapia anticoagulante o antiaggregante; in altri non vi erano noti fattori di rischio aggiuntivi. Usare cautela con questi agenti e prendere in considerazione il monitoraggio supplementare quando l'uso concomitante è terapeuticamente necessario.

Trombocitopenia

Con trastuzumab emtansine è stata comunemente riportata trombocitopenia, o riduzione della conta piastrinica, che è stata inoltre la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici l’incidenza e la severità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda il monitoraggio della conta piastrinica prima di ciascuna dose di trastuzumab emtansine. I pazienti con trombocitopenia (≤ 100.000/mm3) e i pazienti in terapia anticoagulante (per es. warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare) devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con trastuzumab emtansine. Trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti con una conta piastrinica ≤ 100.000/mm3 prima dell’inizio del trattamento. In caso di riduzione della conta piastrinica fino a un grado 3 o superiore (< 50.000/mm3), non somministrare trastuzumab emtansine fino al ripristino della conta piastrinica al grado 1 (≥ 75.000/mm3) (vedere paragrafo 4.2).

Neurotossicità

Una neuropatia periferica, principalmente di grado 1 e in prevalenza di tipo sensoriale, è stata riportata

negli studi clinici con trastuzumab emtansine. I pazienti con una neuropatia periferica di grado ≥ 3 al basale sono stati esclusi dagli studi clinici. Il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere sospeso temporaneamente nei pazienti che manifestano una neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione dei sintomi o a un loro miglioramento a un grado ≤ 2. I pazienti devono essere sottoposti a un costante monitoraggio clinico per rilevare segni/sintomi di neurotossicità.

Contenuto di sodio negli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ossia è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione.

Gli studi sul metabolismo condotti in vitro in microsomi di fegato umano suggeriscono che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura inferiore, dal CYP3A5. L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) e trastuzumab emtansine deve essere evitato in considerazione del potenziale rischio di un aumento dell’esposizione a DM1 e della sua tossicità. Occorre considerare l’impiego di un medicinale alternativo, con un potenziale di inibizione del CYP3A4 minimo o nullo. Se l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, quando possibile occorre valutare la possibilità di posticipare il trattamento con trastuzumab emtansine fino alla completa scomparsa dalla circolazione dei forti inibitori del CYP3A4 (circa 3 emivite di eliminazione degli inibitori). Se si

somministra in concomitanza un forte inibitore del CYP3A4 e il trattamento con trastuzumab emtansine non può essere posticipato, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare reazioni avverse.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione maschile e femminile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trastuzumab emtansine e nei 7 mesi successivi all’ultima dose di trastuzumab emtansine. Anche i pazienti di sesso maschile o le loro partner femminili devono utilizzare una contraccezione efficace.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di trastuzumab emtansine nelle donne in gravidanza. Trastuzumab, un componente di trastuzumab emtansine, può provocare danno o morte fetale se somministrato a una donna in gravidanza. Nel contesto postcommercializzazione, sono stati riportati casi di oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare fatale, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Gli studi sull’animale relativi alla maitansina, un composto chimico strettamente correlato e della stessa classe dei maitansinoidi di DM1, suggeriscono che DM1, il componente citotossico di trastuzumab emtansine inibente i microtubuli, dovrebbe essere teratogeno e potenzialmente embriotossico (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di trastuzumab emtansine a donne in gravidanza non è raccomandata e le donne devono essere informate della possibilità di danni al feto prima che si instauri una gravidanza. Le donne che iniziano una gravidanza devono contattare immediatamente il medico. Se una donna in gravidanza viene trattata con trastuzumab emtansine, si raccomanda lo stretto monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare.

Allattamento

Non è noto se trastuzumab emtansine sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e in considerazione del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne devono interrompere l’allattamento prima di iniziare il trattamento con trastuzumab emtansine. L’allattamento al seno potrà essere ripreso 7 mesi dopo la conclusione del trattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla tossicità a livello della riproduzione e dello sviluppo con trastuzumab emtansine.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Trastuzumab emtansine non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La significatività delle reazioni avverse riportate, quali affaticamento, cefalea, capogiri e visione offuscata, sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari non è nota. Ai pazienti che manifestano reazioni correlate all’infusione deve essere consigliato di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di trastuzumab emtansine è stata valutata in 1871 pazienti con tumore mammario coinvolti negli studi clinici. In questa popolazione di pazienti:

le più comuni reazioni avverse al farmaco (ADR) gravi (>0.5% dei pazienti) sono state emorragia, piressia, dispnea, dolore muscoloscheletrico, trombocitopenia, dolore addominale e vomito, ;

le più comuni ADR (≥ 25%) rilevate con trastuzumab emtansine sono state nausea, affaticamento, e cefalea. La maggior parte delle ADR riferite è stata di grado 1 o 2;

le più comuni ADR di grado ≥ 3 (> 2%) secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) sono state trombocitopenia, , aumento delle transaminasi, anemia, neutropenia, affaticamento, ipokaliemia, dolore muscoloscheletrico ed emorragia.

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 6 sono riportate le ADR rilevate in 1871 pazienti trattati con trastuzumab emtansine. Le ADR sono elencate di seguito in base alle categorie di frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro

(< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza e di SOC, le reazioni avverse sono riferite in ordine di gravità decrescente. Le ADR sono state riferite utilizzando il sistema NCI-CTCAE per la valutazione della tossicità.

Tabella 6 Tabella delle ADR rilevate in pazienti trattati con trastuzumab emtansine

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

sistemi e organi

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e infestazioni

Infezione delle vie

 

 

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

Trombocitopenia,

Neutropenia,

 

emolinfopoietico

anemia

leucopenia

 

 

 

 

 

Disordini del sistema

 

Ipersensibilità al

 

immunitario

 

farmaco

 

 

 

 

 

Disturbi del metabolismo e

Ipokaliemia

 

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Insonnia

 

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

Neuropatia

Capogiri

 

nervoso

periferica, cefalea,

disgeusia,

 

 

 

compromissione

 

 

 

della memoria

 

Patologie dell’occhio

 

Xeroftalmia,

 

 

 

congiuntivite, visione

 

 

 

offuscata, aumento

 

 

 

della lacrimazione

 

Patologie cardiache

 

Disfunzione del

 

 

 

ventricolo sinistro

 

 

 

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

 

sistemi e organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

Emorragia

Ipertensione

 

 

 

 

 

 

 

Patologie respiratorie,

Epistassi, tosse,

 

Polmonite (ILD)

 

toraciche e mediastiniche

dispnea

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Stomatite, diarrea,

Dispepsia,

 

 

 

vomito, nausea,

sanguinamento

 

 

 

stipsi, bocca secca,

gengivale

 

 

 

dolore addominale

 

 

 

Patologie epatobiliari

 

 

Epatotossicità,

 

 

 

 

insufficienza

 

 

 

 

epatica, iperplasia

 

 

 

 

nodulare

 

 

 

 

rigenerativa,

 

 

 

 

ipertensione

 

 

 

 

portale

 

Patologie della cute e del

Rash

Prurito, alopecia,

 

 

tessuto sottocutaneo

 

patologia delle

 

 

 

 

unghie, sindrome da

 

 

 

 

eritrodisestesia

 

 

 

 

palmo-plantare,

 

 

 

 

orticaria

 

 

Patologie del sistema

Dolore muscolo-

 

 

 

muscoloscheletrico e del

scheletrico, artralgia,

 

 

 

tessuto connettivo

mialgia

 

 

 

Patologie sistemiche e

Affaticamento,

Edema periferico

Stravaso in sede di

 

condizioni relative alla sede

piressia, astenia,

 

iniezione

 

di somministrazione

brividi

 

 

 

Esami diagnostici

Aumento delle

Aumento della

 

 

 

transaminasi

fosfatasi alcalina

 

 

 

 

ematica

 

 

Traumatismo,

 

Reazioni correlate

 

 

avvelenamento e

 

all’infusione

 

 

complicazioni da procedura

 

 

 

Descrizione di reazioni avverse selezionate

 

 

Aumento delle transaminasi (AST/ALT)

E’ stato osservato un aumento delle transaminasi sieriche (di grado 1-4) durante il trattamento con trastuzumab emtansine negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti delle transaminasi sono stati generalmente transitori. È stato osservato un effetto cumulativo di trastuzumab emtansine sulle transaminasi, che si è generalmente risolto quando si è interrotto il trattamento. Aumenti delle transaminasi sono stati riferiti nel 24,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici. Un aumento di grado 3 o 4 dei valori di AST e ALT è stato riportato rispettivamente nel 4,2% e nel 2,7% dei pazienti; generalmente tale aumento si è manifestato durante i primi cicli di trattamento (1-6). In generale, gli eventi epatici di grado ≥ 3 non erano associati a un esito clinico sfavorevole; i successivi valori di follow-up hanno mostrato la tendenza ad un miglioramento fino a intervalli che hanno consentito al paziente di proseguire lo studio e continuare a ricevere il trattamento in studio alla stessa dose o a una dose ridotta. Non sono state osservate correlazioni tra l’esposizione a trastuzumab emtansine (AUC), concentrazione sierica massima (Cmax) di trastuzumab emtansine, esposizione totale (AUC) a trastuzumab emtansine o Cmax di DM1 e gli aumenti delle transaminasi. Per le modifiche della dose in presenza di un aumento delle transaminasi, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Disfunzione del ventricolo sinistro

Una disfunzione del ventricolo sinistro è stata riportata nel 2,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine. La maggior parte degli eventi è consistita in una riduzione asintomatica di grado 1 o 2 del valore LVEF. Eventi di grado 3 o 4 sono stati riportati nello 0,4% dei pazienti. Nei pazienti con LVEF ≤ 45% si raccomanda un monitoraggio supplementare della LVEF (vedere Tabella 5 nel paragrafo 4.2 per le specifiche modifiche della dose).

Reazioni correlate all’infusione

Le reazioni correlate all’infusione sono caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. Reazioni correlate all’infusione sono state riportate nel 4,0% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine; nella fattispecie, sono stati riportati seieventi di grado 3 e nessun evento di grado 4. Le reazioni correlate all’infusione si sono risolte in un arco temporale variabile da diverse ore/ a un giorno dopo il termine dell’infusione. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna correlazione con la dose. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Reazioni di ipersensibilità

E’ stata riportata ipersensibilità nel 2,6% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine e sono stati segnalati un evento di grado 3 e uno di grado 4. In generale, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di severità lieve o moderata e si è risolta con il trattamento. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni di ipersensibilità, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Emorragia

Negli studi clinici l’incidenza di eventi emorragici severi (grado ≥ 3) si è manifestata nel 2,2% di tutti i pazienti trattati con trastuzumab emtansine. In alcuni dei casi osservati i pazienti erano affetti da trombocitopenia o erano anche in trattamento anticoagulante o antiaggregante, in altri non vi erano noti fattori di rischio aggiuntivi. Sono stati osservati casi di eventi emorragici con esito fatale.

Trombocitopenia

Nel 24,9% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine è stata riportata trombocitopenia o riduzione della conta piastrinica, che è stata inoltre la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento (2,6%). La maggior parte dei pazienti ha manifestato un evento di grado 1 o 2 (≥ 50.000/mm3), con il nadir registrato entro il giorno 8 e un generale miglioramento al grado 0 o 1 (≥ 75.000/mm3) entro la successiva dose programmata. Negli studi clinici l’incidenza e la severità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici. Indipendentemente dalla razza, l’incidenza di eventi di grado 3 o 4 (< 50.000/mm3) è stata dell’8,7% nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine. Per le modifiche della dose in presenza di trombocitopenia, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità di una risposta immunitaria a trastuzumab emtansine. 836 pazienti di sei studi clinici sono stati valutati in diversi punti temporali per rilevare la presenza di risposte anticorpali alla terapia (ATA) con trastuzumab emtansine. Dopo la somministrazione, il 5,3% (44/836) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-trastuzumab emtansine in uno o più punti temporali di rilevazione post-somministrazione. Non si conosce ancora la significatività clinica degli anticorpi anti-trastuzumab emtansine.

Stravaso

Reazioni secondarie a stravaso sono state osservate negli studi clinici con trastuzumab emtansine. Tali reazioni sono state generalmente lievi o moderate e hanno incluso eritema, dolorabilità, irritazione cutanea, dolore o gonfiore in sede d’infusione. Queste reazioni sono state osservate più frequentemente nelle 24 ore successive all’infusione. Attualmente non si dispone di un trattamento specifico per lo stravaso di trastuzumab emtansine.

Anomalie nei parametri di laboratorio

La tabella 7 illustra le anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio clinico TDM4370g/BO21977.

Tabella 7 Anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio TDM4370g/BO21977

 

 

Trastuzumab emtansine

 

Tutti i gradi

 

 

Parametro

(%)

 

Grado 3 (%)

Grado 4 (%)

Epatiche

 

 

 

 

Aumento della bilirubina

 

< 1

Aumento dell’AST

 

< 1

Aumento dell’ALT

 

< 1

Ematologiche

 

 

 

 

Riduzione delle piastrine

 

Riduzione dell’emoglobina

 

Riduzione dei neutrofili

 

< 1

Potassio

 

 

 

 

Riduzione del potassio

 

< 1

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da trastuzumab emtansine. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. Sono stati riferiti casi di sovradosaggio correlati al trattamento con trastuzumab emtansine; nella maggior parte dei casi si è trattato di trombocitopenia ed è stato osservato un solo decesso. Nel caso fatale, il paziente aveva ricevuto per errore trastuzumab emtansine alla dose di 6 mg/kg ed era deceduto circa 3 settimane dopo il sovradosaggio; non è stata stabilita una relazione causale con trastuzumab emtansine.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC14

Meccanismo d’azione

Kadcyla, trastuzumab emtansine, è un anticorpo-farmaco coniugato mirato contro HER2 che contiene la IgG1 umanizzata anti-HER2, trastuzumab, legata in modo covalente all’inibitore dei microtubuli DM1 (un derivato della maitansina) attraverso il linker tioetere stabile MCC (4-[N-

maleimidometil] cicloesano-1-carbossilato). L’emtansine si riferisce al complesso MCC-DM1. In media 3,5 molecole di DM1 sono coniugate a ogni molecola di trastuzumab.

La coniugazione di DM1 con trastuzumab conferisce selettività all’agente citotossico per le cellule tumorali che sovraesprimono HER2, aumentando di conseguenza il rilascio intracellulare di DM1

direttamente alle cellule maligne. Legandosi a HER2, trastuzumab emtansine viene sottoposto a un’internalizzazione recettore-mediata e successivamente a degradazione lisosomiale, con conseguente rilascio di cataboliti citotossici contenenti DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).

Trastuzumab emtansine possiede il meccanismo d’azione sia di trastuzumab sia di DM1:

Trastuzumab emtansine, come trastuzumab, si lega al dominio IV del dominio extracellulare (ECD) di HER2, nonché ai recettori Fcγ e alla frazione C1q del complemento. In aggiunta, trastuzumab emtansine, come trastuzumab, inibisce il distacco dell’ECD di HER2, inibisce la segnalazione attraverso la via metabolica della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) e media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) nelle cellule di tumore mammario umano che iperesprimono HER2.

DM1, il componente citotossico di trastuzumab emtansine, si lega alla tubulina. Inibendo la polimerizzazione della tubulina, sia DM1 sia trastuzumab emtansine bloccano il ciclo cellulare nella fase G2/M, provocando in ultima analisi la morte apoptotica della cellula. I risultati dei saggi di citotossicità in vitro dimostrano che DM1 è dalle 20 alle 200 volte più potente dei taxani e degli alcaloidi della vinca.

Il linker MCC è concepito per limitare il rilascio sistemico e aumentare la veicolazione mirata di DM1, come dimostra la rilevazione di bassissimi livelli di DM1 libero nel plasma.

Efficacia clinica

TDM4370g/BO21977

Uno studio clinico di fase III randomizzato, multicentrico, internazionale e in aperto è stato condotto in pazienti con tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato (LABC) o MBC, trattati in precedenza con terapia a base di taxano e trastuzumab, inclusi pazienti trattati in precedenza con trastuzumab e un taxano nel contesto adiuvante e recidivati nel corso di o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante. Sono stati ritenuti idonei soltanto i pazienti che presentavano un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Prima dell’arruolamento era necessario confermare centralmente lo stato di positività di HER2 dei campioni di tumore mammario, mediante un punteggio di 3+ all’esame IHC o amplificazione genica all’esame ISH. Le caratteristiche basali dei pazienti e dei tumori sono risultate ben distribuite tra i gruppi di trattamento. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati ritenuti idonei all’arruolamento a condizione che non necessitassero di una terapia per il controllo dei sintomi. Per quanto concerne i pazienti randomizzati a ricevere trastuzumab emtansine, l’età mediana era 53 anni, la maggior parte era di sesso femminile (99,8%) e di razza caucasica (72%), e il 57% presentava una malattia con recettori ormonali (per estrogeni e/o progesterone) positivi. Lo studio ha messo a confronto la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab emtansine con quelle di lapatinib più capecitabina. In totale 991 pazienti sono stati randomizzati a ricevere trastuzumab emtansine o lapatinib più capecitabina secondo il seguente schema:

Braccio trastuzumab emtansine: trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg per via endovenosa in 30-90 minuti il Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni.

Braccio di controllo (lapatinib più capecitabina): lapatinib 1250 mg/die per via orale una volta al giorno di ogni ciclo da 21 giorni più capecitabina 1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno i Giorni 1-14 di ogni ciclo da 21 giorni.

Gli endpoint coprimari di efficacia dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC), e la sopravvivenza globale (OS) (vedere Tabella 8 e Figure 1-2).

Durante lo studio clinico è stato valutato anche il tempo alla progressione dei sintomi, definito da una riduzione di 5 punti del punteggio della sottoscala TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) del questionario sulla qualità di vita FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast). Una

variazione di 5 punti nella scala TOI-B è ritenuta clinicamente significativa. Kadcyla ha ritardato il tempo alla progressione dei sintomi riferito dai pazienti di 7,1 mesi rispetto a 4,6 mesi per il braccio di controllo (hazard ratio 0,796 [0,667; 0,951]; valore p 0,0121). I dati provengono da uno studio in aperto e non si possono trarre conclusioni definitive.

Tabella 8 Sintesi dei risultati di efficacia dello studio TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

 

 

Lapatinib +

 

Trastuzumab

 

 

Capecitabina

 

emtansine

 

 

n = 496

 

n = 495

Endpoint primari

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

 

 

 

valutata dall’IRC

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero (%) di pazienti con un evento

304 (61,3%)

 

265 (53,5%)

 

 

 

 

 

Durata mediana della PFS (mesi)

6,4

 

9,6

 

 

 

 

 

Hazard ratio (stratificato*)

0,650

 

 

 

 

 

 

IC al 95% per l’hazard ratio

(0,549; 0,771)

 

 

 

 

 

Valore p (log-rank test, stratificato*)

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale (OS)**

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero (%) di pazienti deceduti

182 (36,7%)

 

149 (30,1%)

 

 

 

 

 

Durata mediana della sopravvivenza (mesi)

25,1

 

30,9

 

 

 

 

 

Hazard ratio (stratificato*)

0,682

 

 

 

 

 

 

IC al 95% per l’hazard ratio

(0,548; 0,849)

 

 

 

 

 

Valore p (log-rank test*)

0,0006

 

 

 

 

 

 

Endpoint secondari principali

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS valutata dallo sperimentatore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero (%) di pazienti con un evento

 

335 (67,5%)

 

287 (58,0%)

 

 

 

 

 

Durata mediana della PFS (mesi)

 

5,8

 

9,4

 

 

 

 

Hazard ratio (IC al 95%)

 

0,658 (0,560; 0,774)

 

 

 

 

Valore p (log-rank test*)

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

Tasso di risposta obiettiva (ORR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti con una malattia misurabile

 

 

 

 

 

 

 

Numero di pazienti con OR (%)

 

120 (30,8%)

 

173 (43,6%)

 

 

 

 

Differenza (IC al 95%)

 

12,7% (6,0; 19,4)

 

 

 

 

Valore p (test del chi quadrato di Mantel-

 

0,0002

 

Haenszel*)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Durata della risposta obiettiva (mesi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numero di pazienti con OR

 

 

 

 

 

 

 

IC al 95% mediano

 

6,5 (5,5; 7,2)

 

12,6 (8,4; 20,8)

 

 

 

 

 

OS: sopravvivenza globale; PFS: sopravvivenza libera da progressione; ORR: tasso di risposta obiettiva; OR: risposta obiettiva; IRC: comitato di revisione indipendente; HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza

*Stratificazione per: regione geografica (Stati Uniti, Europa occidentale, altro), numero di precedenti regimi chemioterapici per la malattia localmente avanzata o metastatica (0-1 vs. > 1) e malattia viscerale vs. non viscerale.

**L’analisi ad interim della OS è stata condotta dopo aver osservato 331 eventi. Poiché in questa analisi è stato superato il limite di efficacia, questa è da ritenersi l’analisi definitiva.

Un beneficio del trattamento è stato osservato nel sottogruppo di pazienti che avevano sviluppato una recidiva nei 6 mesi successivi al completamento del trattamento adiuvante e non avevano ricevuto alcuna precedente terapia antineoplastica sistemica nel contesto metastatico (n = 118); i valori di

hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,51 (IC al 95%: 0,30; 0,85) e 0,61 (IC al 95%: 0,32; 1,16). I valori mediani di PFS e OS per il gruppo trastuzumab emtansine sono stati rispettivamente 10,8 mesi e valore non raggiunto, rispettivamente, in confronto a 5,7 e 27,9 mesi, rispettivamente, per il gruppo lapatinib più capecitabina.

Figura 1 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione valutata dall’IRC

Figura 2 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale

Nello studio TDM4370g/BO21977 è stato osservato un costante beneficio del trattamento con trastuzumab emtansine nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati valutati, a ulteriore conferma della solidità del risultato complessivo. Nel sottogruppo di pazienti con una malattia con recettori ormonali negativi (n = 426), i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,56 (IC al 95%: 0,44; 0,72) e 0,75 (IC al 95%: 0,54; 1,03). Nel sottogruppo di pazienti con una malattia con recettori ormonali positivi (n = 545), i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,72 (IC al 95%: 0,58; 0,91) e 0,62 (IC al 95%: 0,46; 0,85).

Nel sottogruppo di pazienti con una malattia non misurabile (n = 205), in base alle valutazioni dell’IRC, i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,91 (IC al 95%: 0,59; 1,42) e 0,96 (IC al 95%: 0,54; 1,68). Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni (n=138 tra entrambi i bracci di trattamento) i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 1,06 (IC al 95%: 0,68; 1,66) e 1,05 (IC al 95%: 0,58; 1,91). Nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (n = 113), in base alle valutazioni dell’IRC, i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 0,88 (IC al 95%: 0,53; 1,45) e 0,74 (IC al 95%: 0,37; 1,47). Nei pazienti di età uguale o maggiore a 75 anni, in base alle valutazioni dell’IRC, i valori di hazard ratio per PFS e OS sono stati rispettivamente 3,51 (IC al 95%: 1,22; 10,13) e 3,45 (IC al 95%: 0,94; 12,65). Il sottogruppo di pazienti di età uguale o maggiore a 75 anni non ha dimostrato di trarre beneficio in termini di PFS o OS, ma il campione era troppo esiguo (n = 25) per trarre conclusioni definitive.

Nella analisi descrittiva di follow up della sopravvivenza globale, l’hazard ratio è stato di 0,75 (IC al 95%: 0,64;0,88). La durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 29,9 mesi nel braccio di trastuzumab emtamsine verso 25,9 mesi nel braccio con lapatinib più capecitabina. Al momento dell’analisi descrittiva di follow up della sopravvivenza globale, un totale di 27,4% dei pazienti era passato dal braccio lapatinib più capecitabina al braccio trastuzumab emtamsine (cross over). Nell’analisi di sensitività che ha censorizzato i pazienti al momento del cross over (passaggio al braccio trastuzumab emtamsine) l’hazard ratio è stato di 0,69 (IC al 95%: 0,59;0,82). I risultati di quest’analisi descrittiva di follow up sono consistenti con l’analisi confermatoria di OS.

TDM4450g

Uno studio di fase II, randomizzato, multicentrico e in aperto ha valutato gli effetti di trastuzumab emtansine rispetto a trastuzumab più docetaxel in pazienti con MBC HER2-positivo non sottoposti in precedenza a chemioterapia per la malattia metastatica. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 67) oppure la dose di carico endovenosa di trastuzumab 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane, più docetaxel 75-100 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 70).

L’endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore. La PFS mediana è stata di 9,2 mesi nel braccio trattato con trastuzumab più docetaxel e di 14,2 mesi nel braccio trattato con trastuzumab emtansine (hazard ratio: 0,59; p = 0,035), con un follow-up mediano di circa 14 mesi in entrambi i bracci. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 58,0% con trastuzumab più docetaxel e del 64,2% con trastuzumab emtansine. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta con trastuzumab emtansine e nel braccio di controllo è stata di

9,5 mesi.

TDM4374g

Uno studio di fase II in aperto e a braccio singolo ha valutato gli effetti di trastuzumab emtansine in pazienti con LABC o MBC HER2-positivo incurabile. Tutti i pazienti erano stati in precedenza sottoposti a terapie dirette contro HER2 (trastuzumab e lapatinib) e chemioterapia (antraciclina, taxano e capecitabina) nel contesto neoadiuvante, adiuvante, localmente avanzato o metastatico. Il numero mediano di agenti antitumorali che i pazienti avevano ricevuto in qualunque contesto era 8,5 (range: 5- 19) e nel contesto metastatico era 7,0 (range: 3-17), compresi tutti gli agenti destinati al trattamento del tumore mammario.

I pazienti (n = 110) avevano ricevuto 3,6 mg/kg di trastuzumab emtansine per via endovenosa ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Le principali analisi di efficacia sono state l’ORR basato su un’analisi radiologica indipendente e la durata della risposta obiettiva. L’ORR è stato di 32,7% (IC al 95%: 24,1;42,1), n = 36 pazienti responsivi, secondo la valutazione sia dell’IRC sia dello sperimentatore. La durata mediana della risposta secondo la valutazione dell’IRC non è stata raggiunta (IC al 95%: da 4,6 mesi a non stimabile).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati di studi condotti con trastuzumab emtansine in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Trastuzumab emtansine è somministrato per via endovenosa. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione.

Distribuzione

I pazienti dello studio TDM4370g/BO21977 che avevano ricevuto 3,6 mg/kg di trastuzumab emtansine per via endovenosa ogni 3 settimane presentavano una concentrazione sierica massima (Cmax) media di trastuzumab emtansine di 83,4 (± 16,5) g/ml. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione centrale di trastuzumab emtansine è stato di 3,13 L e si è avvicinato a quello del volume plasmatico.

Biotrasformazione (trastuzumab emtansine e DM1)

Si presume che trastuzumab emtansine vada incontro a deconiugazione e catabolismo attraverso proteolisi nei lisosomi cellulari.

Gli studi sul metabolismo condotti in vitro in microsomi di fegato umano suggeriscono che DM1, una piccola componente molecolare di trastuzumab emtansine, è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura inferiore, dal CYP3A5. DM1 non ha inibito in vitro i principali enzimi del CYP450. Nel plasma umano, i cataboliti di trastuzumab emtansine MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 e DM1 sono stati rilevati a bassi livelli. In vitro, DM1 è risultato un substrato della P-glicoproteina (P-gp).

Eliminazione

Sulla base dell’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, dopo somministrazione endovenosa di trastuzumab emtansine a pazienti con tumore mammario metastatico HER2-positivo, la clearance di trastuzumab emtansine è stata di 0,68 l/die e l’emivita di eliminazione (t1/2) è stata di 4 giorni circa.

Dopo somministrazione ripetuta mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane non è stato osservato un accumulo di trastuzumab emtansine.

Sulla base dell’analisi PK di popolazione, peso corporeo, albumina, somma dei diametri massimi delle lesioni bersaglio utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), dominio extracellulare (ECD) distaccato di HER2, concentrazioni basali di trastuzumab e aspartato aminotransferasi (AST) sono state definite covariate statisticamente significative per i parametri PK di trastuzumab emtansine. L’entità dell’effetto di tali covariate sull’esposizione a trastuzumab emtansine indica tuttavia che è inverosimile che queste covariate abbiano un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a trastuzumab emtansine. Inoltre, l’analisi esplorativa ha evidenziato che l’impatto delle covariate (ossia funzionalità renale, razza ed età) sulla farmacocinetica di trastuzumab totale e DM1 è stato limitato e clinicamente non rilevante. Negli studi non clinici, i cataboliti di trastuzumab emtansine, compresi DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, sono risultati escreti principalmente nella bile, con un’eliminazione minima nelle urine.

Linearità/non linearità

Trastuzumab emtansine, quando somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane, ha mostrato una PK lineare tra tutte le dosi comprese nell’intervallo da 2,4 a 4,8 mg/kg; i pazienti trattati con dosi uguali o inferiori a 1,2 mg/kg hanno avuto una clearance più rapida.

Popolazione anziana

L’analisi PK di popolazione ha mostrato che l’età non influisce sulla PK di trastuzumab emtansine. Non sono state osservate differenze significative nella PK di trastuzumab emtansine tra i pazienti di età < 65 anni (n = 577), nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 78) e nei pazienti di età

> 75 anni (n = 16).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali di PK nei pazienti con compromissione renale. L’analisi PK di popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina non influisce sulla PK di trastuzumab emtansine. La farmacocinetica di trastuzumab emtansine nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, CLcr, da 60 a 89 ml/min, n = 254) o moderata (CLcr da 30 a

59 ml/min, n = 53) è stata simile a quella di pazienti con funzionalità renale nella norma

(CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). I dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale severa (CLcr da 15 a 29 ml/min) sono limitati (n = 1); non è pertanto possibile fare raccomandazioni sulla dose.

Compromissione epatica

Il fegato è un organo primario per l’eliminazione di DM1 e dei cataboliti contenenti DM1. La farmacocinetica del trastuzumab emtansine e dei cataboliti contenenti DM1 è stata valutata dopo la somministrazione di 3,6 mg / kg di trastuzumab emtansine in pazienti con tumore mammario metastatico HER2+ con funzionalità epatica normale (n = 10), compromissione epatica lieve (Child- Pugh A, n = 10) e moderata (Child-Pugh B, n = 8).

Le concentrazioni plasmatiche di DM1 e dei cataboliti contenenti DM1 (Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1) sono state basse e comparabili tra i pazienti con e senza compromissione epatica.

Le esposizioni sistemiche (AUC) di trastuzumab emtansine al ciclo 1 nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata sono stati, rispettivamente, circa il 38% e il 67% inferiori a quelle dei pazienti con funzione epatica normale. L’esposizione al trastuzumab emtansine (AUC) al ciclo 3 dopo dosi ripetute in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata era all’interno dei range osservati in pazienti con funzionalità epatica normale.

Trastuzumab emtansine non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child- Pugh C).

Altre popolazioni speciali

L’analisi PK di popolazione ha mostrato che la razza non sembra influire sulla PK di trastuzumab emtansine. Poiché la maggior parte dei pazienti inclusi negli studi clinici con trastuzumab emtansine era di sesso femminile, l’effetto del sesso sulla PK di trastuzumab emtansine non è stato formalmente valutato.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia e/o farmacologia nell’animale

La somministrazione di trastuzumab emtansine è stata ben tollerata in ratti e scimmie in dosi fino a 20 e 10 mg/kg rispettivamente, corrispondenti a 2040 g di DM1/m2 in entrambe le specie, all’incirca equivalenti alla dose clinica di trastuzumab emtansine nei pazienti. Negli studi di tossicità conformi alla BPL, ad eccezione della tossicità assonale distale irreversibile (osservata esclusivamente nelle scimmie a ≥ 10 mg/kg) e della tossicità a carico dell’apparato riproduttivo (osservata esclusivamente nei ratti a 60 mg/kg), sono state identificate tossicità dose-dipendenti parzialmente o completamente reversibili in entrambi i modelli animali. Le tossicità principali hanno interessato il fegato (aumento degli enzimi epatici) a ≥ 20 mg/kg e ≥ 10 mg/kg, il midollo osseo (riduzione della conta piastrinica e

leucocitaria)/sangue a ≥ 20 mg/kg e ≥ 10 mg/kg, e gli organi linfatici a ≥ 20 mg/kg e ≥ 3 mg/kg, rispettivamente nel ratto e nella scimmia.

Mutagenicità

DM1 è risultato aneugenico o clastogenico in un saggio in vivo nei micronuclei del midollo osseo del ratto con somministrazione di una dose singola a esposizioni simili alle concentrazioni massime medie di DM1 rilevate in uomini trattati con trastuzumab emtansine. DM1 non è risultato mutageno in un saggio in vitro di mutazione inversa batterica (Ames).

Compromissione della fertilità e teratogenicità

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità con trastuzumab emtansine. Tuttavia, sulla base dei risultati degli studi generali di tossicità condotti sull’animale, sono attesi effetti avversi sulla fertilità.

Non sono stati condotti nell’animale studi specifici sullo sviluppo embrio-fetale con trastuzumab emtansine. La tossicità dello sviluppo di trastuzumab è emersa nel contesto clinico, sebbene non fosse stata rilevata nel programma non clinico. Inoltre, negli studi non clinici è stata osservatatossicità embrio-fetale della maitansina , il che suggerisce che DM1, il componente di trastuzumab emtansine di natura maitansinica, citotossico e inibente i microtubuli, mostrerà una teratogenicità analoga e sarà potenzialmente embriotossico.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Acido succinico

Sodio idrossido

Saccarosio

Polisorbato 20

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato o diluito con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Per la ricostituzione e la diluizione non deve essere utilizzata una soluzione di glucosio (5%) poiché questa provoca aggregazione della proteina.

6.3Periodo di validità

3 anni.

Periodo di validità della soluzione ricostituita

È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita fino a 24 ore a 2°C-8°C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usati immediatamente, i flaconcini ricostituiti possono essere conservati fino a 24 ore a 2°C-8°C, a condizione che siano ricostituiti in condizioni asettiche controllate e convalidate, e poi devono essere gettati via.

Periodo di validità della soluzione diluita

La soluzione ricostituita di Kadcyla diluita nella sacca di infusione contenente una soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione per infusione di sodio cloruro

4,5 mg/ml (0,45%) è stabile fino a 24 ore a 2°C-8°C, a condizione che sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e convalidate. È possibile osservare particelle durante la conservazione se la diluizione è in sodio cloruro allo 0,9% (vedere paragrafo 6.6).

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Kadcyla è fornito in flaconcini da 15 ml (100 mg) o 20 ml (160 mg) in vetro di tipo I chiusi con un tappo in gomma butilica grigia laminata in fluoro-resina e sigillati con una guarnizione in alluminio e cappuccio flip off in plastica di colore bianco o viola.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Deve essere utilizzata un’idonea tecnica asettica. Attenersi alle appropriate procedure per la preparazione di medicinali chemioterapici.

La soluzione ricostituita di Kadcyla deve essere diluita in sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefina priva di lattice e di PVC.

Quando il concentrato per infusione è diluito con soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) è necessario utilizzare un filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0.20 o da 0,22 micron.

Per evitare di commettere errori di terapia, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non Herceptin (trastuzumab).

Istruzioni per la ricostituzione

Flaconcino da 100 mg di trastuzumab emtansine: utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili sterile nel flaconcino.

Flaconcino da 160 mg di trastuzumab emtansine: utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili sterile nel flaconcino.

Far ruotare delicatamente il flaconcino fino alla completa dissoluzione. Non agitare.

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per rilevare la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione. La soluzione ricostituita deve essere priva di particelle visibili e deve avere un aspetto da limpida a leggermente opalescente. La soluzione ricostituita deve essere da incolore a marrone chiaro. Non utilizzare se la soluzione ricostituita contiene particelle visibili, è torbida o ha cambiato colore.

Istruzioni per la diluizione

Determinare il volume di soluzione ricostituita richiesto basandosi su una dose di trastuzumab emtansine da 3,6 mg/kg di peso corporeo (vedere paragrafo 4.2):

Volume (ml) = Dose totale da somministrare (peso corporeo (kg) x dose (mg/kg))

20 (mg/ml, concentrazione della soluzione ricostituita)

La corretta quantità di soluzione deve essere prelevata dal flaconcino e aggiunta a una sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione per infusione a base di sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45%) o di soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Non deve essere utilizzata una soluzione a base di glucosio (5%) (vedere paragrafo 6.2). La soluzione per infusione a base di sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45%) può essere utilizzata senza un filtro in linea in polietersulfone (PES) da

0.20 o da 0,22 μm. Se per l’infusione si utilizza una soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), è necessario utilizzare un filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0.20 o da 0,22

micron. La soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo averla preparata. Non congelare o agitare la soluzione per infusione durante la conservazione.

Smaltimento

Il prodotto ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Eliminare tutto il contenuto inutilizzato.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 15 Novembre 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati