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Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoKaletra
Codice ATCJ05AR10
Principio Attivolopinavir / ritonavir
ProduttoreAbbVie Ltd

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml soluzione orale

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni 1 ml di Kaletra soluzione orale contiene 80 mg di lopinavir co-formulato con 20 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Eccipienti con effetti noti

Ogni 1 ml contiene 356,3 mg di alcool (42,4% v/v), 168,6 mg di sciroppo di mais ad elevato contenuto di fruttosio, 152,7 mg di glicole propilenico (15,3% p/v) (vedere paragrafo 4.3), 10,2 mg di olio di ricino idrogenato poliossile 40 e 4,1 mg di acesulfame potassio (vedere paragrafo 4.4)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione orale

La soluzione è di colore da giallo chiaro a giallo oro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata di Kaletra è di 5 ml di soluzione orale (400/100 mg) due volte al giorno per via orale da assumere con i pasti.

Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 2 anni)

La dose raccomandata di Kaletra è di 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno da assumere con i pasti, fino a un massimo di 400/100 mg due volte al giorno. La dose di 230/57,5 mg/m2 può essere insufficiente in alcuni bambini quando somministrato in associazione con nevirapina o efavirenz.

Per questi pazienti deve essere considerato un aumento della dose di Kaletra fino a 300/75 mg/m2. Se si preferisce usare una dose calcolata in base al peso corporeo, la dose per i pazienti con peso pari o superiore a 15 kg e fino a 40 kg è 10/2.5 mg/kg due volte al giorno quando Kaletra non è co-somministrato con neviparina o efavirenz.

La dose deve essere somministrata usando una siringa-dosatrice orale calibrata.

L’utilizzo della soluzione orale è raccomandato nei bambini, poiché consente di adeguare la dose alla superficie corporea. Comunque, qualora venisse ritenuto opportuno ricorrere all’utilizzo di forme solide orali nei bambini di peso inferiore a 40 kg, o con SC compresa tra 0,5 e 1,4 m2 ed in grado di deglutire le compresse, è possibile impiegare Kaletra 100 mg/25 mg compresse. La dose di Kaletra compresse per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere impiegata nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg o con Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* maggiore di 1,4 m2. Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film.

Le seguenti tabelle contengono le linee guida del dosaggio di Kaletra soluzione orale in base al peso corporeo e alla BSA.

 

Schema di dosaggio pediatrico basato sul peso corporeo*

 

 

 

 

 

 

Peso Corporeo (kg)

Dose soluzione orale due volte al giorno

 

 

 

(dose in mg/kg)

 

 

 

 

 

 

≥ 15 a 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

 

*le raccomandazioni di dosaggio

in base al peso sono basate su dati limitati

 

 

 

 

 

Schema di dosaggio pediatrico per la dose 230/57,5 mg/m2

 

 

BSA*

Dose soluzione orale due volte al

 

 

(m2)

giorno

 

 

 

(dose in mg)

 

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

 

* la Superficie Corporea viene calcolata con la seguente equazione: BSA (m2) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore a 2 anni

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non sono ancora state stabilite nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Devono essere presi in considerazione i quantitativi totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i medicinali, incluso Kaletra soluzione orale, che devono essere somministrati ai bambini in modo da evitare la tossicità dovuta a questi eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti HIV positivi che presentano una compromissione epatica di grado lieve o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, ma non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica severa. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Modo di somministrazione:

Kaletra è somministrato per via orale e deve essere assunto sempre con il cibo (vedere paragrafo 5.2)

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Insufficienza epatica severa.

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A.

Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche si associano ad eventi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

Classe del medicinale

Medicinale all’interno

Razionale

 

della classe

 

 

 

 

 

Concomitante incremento dei livelli del medicinale

 

 

 

 

 

 

Antagonisti

Alfuzosina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

dell’adrenorecettore

 

alfuzosina che possono portare a grave

Alfa1

 

ipotensione. La co-somministrazione con

 

 

alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Antianginosi

Ranolazina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di

 

 

reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere

 

 

paragrafo 4.5)

 

Classe del medicinale

Medicinale all’interno

Razionale

 

della classe

 

 

 

 

Antiaritmici

Amiodarone,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

dronedarone

amiodarone e dronedarone. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di aritmie o altre gravi

 

 

reazioni avverse.

Antibiotici

Acido Fusidico

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

acido fusidico. La co-somministrazione con acido

 

 

fusidico è controindicata nelle infezioni

 

 

dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).

Antigottosi

Colchicina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

colchicina. Possibili reazioni gravi e/o

 

 

potenzialmente fatali in pazienti con

 

 

compromissione renale e/o epatica (vedere

 

 

paragrafi 4.4 e 4.5).

Antistaminici

Astemizolo,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

terfenadina

astemizolo e terfenadina. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di gravi aritmie da parte di

 

 

questi medicinali.

Antipsicotici/

Lurasidone

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

Neurolettici

 

lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di

 

 

reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere

 

 

paragrafo 4.5)

 

Pimozide

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di

 

 

gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti

 

 

avversi da parte di questo medicinale.

 

Quetiapina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

quetiapina che può portare al coma. La co-

 

 

somministrazione con quetiapina è controindicata

 

 

(vedere paragrafo 4.5)

Alcaloidi dell’Ergot

Diidroergotamina,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei

 

ergonovina,

derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da

 

ergotamina,

ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.

 

metilergonovina

 

Medicinali per la

Cisapride

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

motilità

 

cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di

gastrointestinale

 

gravi aritmie da parte di questo medicinale.

Inibitori della HMG

Lovastatina,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

Co-A Reduttasi

simvastatina

lovastatina e simvastatina; di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di miopatia inclusa

 

 

rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della

Avanafil

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

fosfodiesterasi (PDE5)

 

avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Classe del medicinale

Medicinale all’interno

Razionale

 

della classe

 

 

 

 

 

Sildenafil

Controindicato solamente quando impiegato per il

 

 

trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare

 

 

(PAH). Aumento delle concentrazioni

 

 

plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza,

 

 

aumento della possibilità di reazioni avverse

 

 

associate a sildenafil (che includono ipotensione e

 

 

sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5

 

 

per la co-somministrazione di sildenafil nei

 

 

pazienti con disfunzione erettile.

 

Vardenafil

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Sedativi/Ipnotici

Midazolam orale,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

triazolam

midazolam orale e triazolam. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di estrema sedazione e di

 

 

depressione respiratoria da parte di questi

 

 

medicinali. Per le precauzioni nella

 

 

somministrazione parenterale di midazolam,

 

 

vedere paragrafo 4.5.

Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Preparazioni a base di

Erba di S. Giovanni

Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S.

erbe

 

Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del

 

 

rischio di diminuzione delle concentrazioni

 

 

plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di

 

 

lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Kaletra soluzione orale è controindicato in bambini di età inferiore ai 2 anni, nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti con malattia epatica o renale ed in pazienti trattati con disulfiram o metronidazole a causa del possibile rischio di tossicità dell’eccipiente glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con compromissione epatica di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se in tali pazienti si evidenzia un peggioramento della patologia epatica, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir devono essere condotti appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o terapia concomitante con altri medicinali associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.

In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia antiretrovirale combinata (CART). Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.

Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Interazioni con altri medicinali

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A. Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali

co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).

La co-somministrazione di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (come lopinavir/ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir. La co-somministrazione di colchicina è controindicata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La combinazione di Kaletra con:

-tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-riociguat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-vorapaxar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza. Deve essere inoltre prestata cautela e considerata una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è raccomandato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5

Deve essere prestata particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co-somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Deve essere prestata particolare cautela quando si prescrive Kaletra con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide ed il triamcinolone, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Altro

I pazienti in trattamento con la soluzione orale, in modo particolare quelli con insufficienza renale o con diminuita capacità di metabolizzare il glicole propilenico (es. quelli di origine asiatica), devono essere monitorizzati per le reazioni avverse correlate in modo particolare alla tossicità del glicole propilenico (es. convulsioni, stupore, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, tossicità renale, emolisi) (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Oltre al glicole propilenico sopra citato, Kaletra soluzione orale contiene alcool (42% v/v) che è potenzialmente dannoso per coloro che soffrono di disturbi epatici, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali così come per le donne in stato di gravidanza ed i bambini. Può modificare o aumentare gli effetti di altri medicinali. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,8 g di fruttosio per dose se assunto secondo il dosaggio raccomandato. Questo può essere dannoso per l’intolleranza ereditaria al fruttosio. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,3 g di glicerolo per dose. Solo ad alti dosaggi, può causare emicrania e disturbi gastrointestinali. Inoltre, l’olio di ricino poliossile 40 idrogenato ed il potassio presenti nel Kaletra soluzione orale possono causare disturbi gastrointestinali solo a dosaggi accidentalmente elevati.

Devono usare cautela pazienti in regime di dieta a basso contenuto di potassio.

Particolare rischio di tossicità in relazione alla quantità di alcool e glicole propilenico contenuto in Kaletra soluzione orale

Gli operatori sanitari devono essere consapevoli che Kaletra soluzione orale è altamente concentrata e contiene alcool al 42,4% (v/v) e glicole propilenico al 15,3% (p/v). Ogni ml di soluzione orale di Kaletra contiene 356,3 mg di alcool e 152,7 mg di glicole propilenico

Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo accurato della dose di Kaletra, alla trascrizione della prescrizione, alle informazioni sulla dispensazione e alle istruzioni sul dosaggio per minimizzare il rischio di errori terapeutici e overdose. Ciò è particolarmente importante per i neonati e i bambini piccoli.

Le quantità totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i medicinali che devono essere somministrati ai neonati devono essere presi in considerazione al fine di evitare la tossicità di questi eccipienti. I neonati devono essere strettamente monitorati per la tossicità correlata alla soluzione orale di Kaletra, tra cui: iperosmolalità, con o senza acidosi lattica, tossicità renale, depressione del sistema nervoso centrale (SNC) (tra cui stupore, coma, e apnea), crisi convulsive, ipotonia, aritmie cardiache e modifiche dell’ECG, emolisi. Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità cardiaca potenzialmente fatali (compresi blocco atrioventricolare completo (AV), bradicardia e cardiomiopatia), acidosi lattica, insufficienza renale acuta, depressione del SNC e complicazioni respiratorie che hanno portato a morte soprattutto nei neonati pretermine che ricevevano Kaletra soluzione orale (vedere paragrafi 4.3 e 4.9).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La co-somministrazione di Kaletra con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati.

I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento

è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”).

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti Antiretrovirali

 

 

Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)

Stavudina, lamivudina

Lopinavir: ↔

Non è necessario un aggiustamento

 

 

della dose.

Abacavir, zidovudina

Abacavir, zidovudina:

Il significato clinico della riduzione

 

le concentrazioni potrebbero

di abacavir e zidovudina non è noto.

 

essere ridotte a causa di un

 

 

aumento della glucuronidazione

 

 

da parte di Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Non è necessario un aggiustamento

 

AUC: ↑ 32%

della dose. Le maggiori

 

Cmax: ↔

concentrazioni di tenofovir

 

Cmin: ↑ 51%

potrebbero potenziare gli effetti

 

 

indesiderati associati a tenofovir,

 

lopinavir: ↔

inclusi i disturbi renali.

Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Il dosaggio di Kaletra compresse

 

AUC: ↓ 20%

deve essere aumentato a 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 13%

due volte al giorno quando viene

 

Cmin: ↓ 42%

co-somministrato con efavirenz.

 

 

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

(Relativa a 400/100 mg BID

 

(lopinavir/ritonavir

somministrato da solo)

 

500/125 mg BID)

 

 

 

 

 

Nevirapina, 200 mg

Lopinavir:

La dose di Kaletra compresse deve

BID

AUC: ↓ 27%

essere aumentata a 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

due volte al giorno quando viene

 

Cmin: ↓ 51%

co-somministrato con nevirapina.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Etravirina

Etravirina:

Non è necessario un aggiustamento

(lopinavir/ritonavir

AUC: ↓ 35%

della dose.

compresse 400/100 mg

Cmin : ↓ 45%

 

BID)

Cmax : ↓ 30%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin : ↓ 20%

 

 

Cmax : ↔

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

L’uso concomitante di Kaletra con

(lopinavir/ritonavir

AUC: ↑ 52%

Rilpivirina causa un incremento nelle

capsule 400/100 mg

Cmin : ↑ 74%

concentrazioni plasmatiche di

BID)

Cmax : ↑ 29%

rilpivirina, ma non è richiesto nessun

 

Lopinvair:

aggiustamento della dose.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin : ↓ 11%

 

 

Cmax : ↔

 

 

(inibizione dell’enzima CYP3A)

 

HIV CCR5 – antagonista

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

La dose di maraviroc deve essere

 

AUC: ↑ 295%

ridotta a 150 mg due volte al giorno

 

Cmax: ↑ 97%

durante la co-somministrazione con

 

A causa dell’inibizione del

Kaletra 400/100 mg due volte al

 

CYP3A da parte di

giorno.

 

lopinavir/ritonavir.

 

Inibitore dell’integrasi

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Non è necessario un aggiustamento

 

AUC: ↔

della dose.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)

In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.

Fosamprenavir/ritonavir

Fosamprenavir:

La co-somministrazione di dosi

(700/100 mg BID)

Le concentrazioni di amprenavir

incrementate di fosamprenavir

 

sono significativamente ridotte.

(1400 mg BID) con

(lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID)

400/100 mg BID)

 

nei pazienti pre-trattati con inibitori

 

 

della proteasi comportava una

o

 

maggiore incidenza di eventi avversi

 

 

gastrointestinali e un aumento dei

Fosamprenavir

 

trigliceridi nel sangue con il regime

(1400 mg BID)

 

combinato senza aumenti

 

 

nell’efficacia virologica, se comparati

(lopinavir/ritonavir

 

con dosi standard di

533/133 mg BID)

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

La co-somministrazione di questi

 

 

medicinali non è raccomandata.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Le dosi appropriate per questa

 

AUC: ↔

combinazione, per quanto riguarda

 

Cmin: ↑ 3,5- volte

efficacia e sicurezza, non sono state

 

Cmax: ↓

stabilite.

 

(relativa ad indinavir 800 mg TID

 

 

da solo)

 

 

lopinavir: ↔

 

 

(relativa al confronto storico)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Non è necessario un aggiustamento

1000 mg BID

 

della dose.

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

La co-somministrazione di questi

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

medicinali non è raccomandata

 

Cmin : ↓ 70%

 

 

Cmax : ↓ 47%

 

 

 

 

Antiacidi

 

 

Omeprazolo (40 mg

Omeprazolo: ↔

Non è necessario un aggiustamento

QD)

Lopinavir: ↔

della dose.

 

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Ranitidina (150 mg dose

Ranitidina: ↔

Non è necessario un aggiustamento

singola)

 

della dose.

Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1

 

Alfuzosina

Alfuzosina:

La co- somministrazione di Kaletra e

 

A causa dell’inibizione del

alfuzosina è controindicata (vedere

 

CYP3A da parte di

paragrafo 4.3) poichè può aumentare

 

lopinavir/ritonavir, sono attesi

la tossicità correlata all’alfuzosina,

 

aumenti dele concentrazioni di

inclusa l’ipotensione.

 

alfuzosina.

 

Analgesici

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Si raccomanda un attento

 

Aumentato rischio di effetti

monitoraggio degli eventi avversi (in

 

indesiderati (depressione

particolare la depressione respiratoria

 

respiratoria, sedazione) dovuti

ma anche la sedazione) quando il

 

alle maggiori concentrazioni

fentanyl è co-somministrato con

 

plasmatiche a causa

Kaletra.

 

dell’inibizione del CYP3A4 da

 

 

parte di Kaletra.

 

Antianginosi

 

 

Ranolazina

A causa dell’inibizione del

La concomitante somministrazione di

 

CYP3A da parte di

Kaletra e ranolazina è controindicata

 

lopinavir/ritonavir, le

(vedere paragrafo 4.3).

 

concentrazioni di ranolazina

 

 

dovrebbero aumentare.

 

Antiaritmici

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

La co-somministrazione di Kaletra e

Dronedarone

Le concentrazioni possono essere

amiodarone o dronedarone è

 

aumentate dall’inibizione del

controindicata (vedere paragrafo 4.3)

 

CYP3A4 da parte di Kaletra.

poichè può aumentare il rischio di

 

 

aritmia o di altre gravi reazioni

 

 

avverse.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Digossina

Digossina:

In caso di co-somministrazione di

 

Le concentrazioni plasmatiche

Kaletra e digossina, si raccomanda di

 

possono essere aumentate a causa

prestare particolare attenzione e di

 

dell’inibizione della

effettuare, dove possibile, il

 

Glicoproteina-P da parte di

monitoraggio delle concentrazioni

 

Kaletra.

plasmatiche di digossina.

 

L’aumento del livello di digossina

La prescrizione di Kaletra in pazienti

 

può diminuire nel tempo poichè si

già in terapia con digossina deve

 

sviluppa induzione della Pgp.

essere eseguita con particolare

 

 

cautela, in quanto è atteso che

 

 

l’effetto inibitorio acuto di ritonavir

 

 

sulla Pgp determini un incremento

 

 

significativo dei livelli di digossina.

 

 

L’inizio della terapia con digossina in

 

 

pazienti che già assumono Kaletra

 

 

può determinare un incremento delle

 

 

concentrazioni di digossina di minore

 

 

entità.

Bepridil, lidocaina

Bepridil, lidocaina sistemica,

Si raccomanda di prestare particolare

sistemica, e chinidina

chinidina:

attenzione e di effettuare, dove

 

Le concentrazioni possono essere

possibile, il monitoraggio della

 

aumentate quando co-

concentrazione terapeutica del

 

somministrati con Kaletra.

medicinale.

Antibiotici

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

Per i pazienti con insufficienza renale

 

Moderati aumenti nella AUC

(CrCL <30 ml/min) deve essere

 

della claritromicina sono attesi a

considerata una riduzione della dose

 

causa dell’inibizione del CYP3A

di claritromicina (vedere

 

da parte di Kaletra.

paragrafo 4.4).

 

 

Deve essere prestata attenzione alla

 

 

somministrazione di claritromicina

 

 

con Kaletra in pazienti con funzione

 

 

epatica o renale compromessa.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti antitumorali

 

 

Afatinib

Afatinib:

È necessario prestare cautela quando

 

AUC: ↑

afatinib viene somministrato con

(Ritonavir 200 mg due

Cmax: ↑

Kaletra. Fare riferimento al Riassunto

volte al giorno)

 

delle Caratteristiche di Prodotto di

 

L’entità degli aumenti dipende

afatinib per le raccomandazioni

 

dal tempo di somministrazione di

sull’aggiustamento della dose.

 

ritonavir.

Controllare l’insorgenza di reazioni

 

Dovuto alla BCRP (breast cancer

avverse correlate ad afatinib.

 

 

 

resistance protein/ABCG2) e

 

 

all’inibizione acuta di P-gp da

 

 

parte di Kaletra.

 

Ceritinib

Le concentrazioni plasmatiche

È necessario prestare cautela quando

 

possono aumentare a causa

ceritinib viene somministrato con

 

dell’inibizione del CYP3A e della

Kaletra. Fare riferimento al Riassunto

 

P-gp da parte di Kaletra.

delle Caratteristiche di Prodotto di

 

 

ceritinib per le raccomandazioni

 

 

sull’aggiustamento della dose.

 

 

Controllare l’insorgenza di reazioni

 

 

avverse correlate a ceritinib.

La maggior parte degli

La maggior parte degli inibitori

Attento monitoraggio della tolleranza

inibitori della tirosin

della tirosin chinasi come

di questi agenti antitumorali.

chinasi come dasatinib e

dasatinib e nilotinib, e anche

 

nilotinib, vincristina,

vincristina e vinblastina:

 

vinblastina

Rischio di aumento degli eventi

 

 

avversi dovuti alle maggiori

 

 

concentrazioni sieriche a causa

 

 

dell’inibizione del CYP3A4 da

 

 

parte di Kaletra.

 

Anticoagulanti

 

 

Warfarin

Warfarin:

Si raccomanda monitoraggio

 

Le concentrazioni possono essere

dell’INR (International Normalised

 

influenzate quando è co-

Ratio).

 

somministrato con Kaletra a

 

 

causa dell’induzione del CYP2C9

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

La co-somministrazione di

(Ritonavir 600 mg due

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban e Kaletra può aumentare

volte al giorno)

Cmax: ↑ 55%

l’esposizione al rivaroxaban che può

 

A causa dell’inibizione del

determinare un incremento del rischio

 

CYP3A e della P-gp da parte di

di sanguinamento. L’uso di

 

lopinavir/ritonavir.

rivaroxaban non è raccomandato in

 

 

pazienti che stanno ricevendo un

 

 

trattamento concomitante con Kaletra

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

 

 

 

Vorapaxar

Le concentrazioni plasmatiche

La co-somministrazione di vorapaxar

 

possono aumentare a causa

con Kaletra non è raccomandata

 

dell’inibizione del CYP3A da

(vedere paragrafo 4.4 e fare

 

parte di Kaletra.

riferimento al Riassunto delle

 

 

Caratteristiche di Prodotto di

 

 

vorapaxar).

Antiepilettici

 

 

Fenitoina

Fenitoina

Deve essere prestata attenzione nella

 

Le concentrazioni allo steady-

somministrazione di fenitoina con

 

state sono moderatamente

Kaletra.

 

diminuite a causa dell’induzione

I livelli di fenitoina devono essere

 

del CYP2C9 e del CYP2C19 da

monitorati quando viene co-

 

parte di Kaletra.

somministrata con lopinavir/ritonavir.

 

Lopinavir:

Quando co-somministrato con

 

Le concentrazioni sono diminuite

fenitoina, può essere considerato un

 

a causa dell’induzione del

aumento della dose di Kaletra.

 

CYP3A da parte della fenitoina.

L’aggiustamento della dose non è

 

 

stato valutato nella pratica clinica.

Carbamazepina e

Carbamazepina:

Deve essere prestata attenzione nella

fenobarbitale

Le concentrazioni sieriche

somministrazione di carbamazepina o

 

possono aumentare a causa

fenobarbitale con Kaletra.

 

dell’inibizione del CYP3A da

 

 

parte di Kaletra.

I livelli di carbamazepina e

 

 

fenobarbitale devono essere

 

 

monitorati quando vengono co-

 

Lopinavir:

somministrati con lopinavir/ritonavir.

 

Le concentrazioni possono

 

 

diminuire a causa dell’induzione

Quando co-somministrato con

 

del CYP3A da parte della

carbamazepina o fenobarbitale può

 

carbamazepina e del

essere considerato un aumento della

 

fenobarbitale.

dose di Kaletra. L’aggiustamento

 

 

della dose non è stato valutato nella

 

 

pratica clinica.

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Lamotrigina e Valproato

Lamotrigina:

I pazienti devono essere strettamente

 

AUC: ↓ 50%

monitorati per una diminuzione

 

Cmax: ↓ 46%

dell’effetto VPA quando Kaletra e

 

Cmin: ↓ 56%

l’acido valproico o valproato sono co-

 

A causa dell’induzione della

somministrati.

 

In pazienti che iniziano o

 

glucuronidazione della

 

lamotrigina

interrompono Kaletra mentre stanno

 

 

assumendo una dose di mantenimento

 

Valproato: ↓

di lamotrigina: è possibile che sia

 

 

necessario aumentare la dose di

 

 

lamotrigina se Kaletra viene aggiunto

 

 

o diminuirla se Kaletra è interrotto; di

 

 

conseguenza deve essere effettuato il

 

 

monitoraggio plasmatico di

 

 

lamotrigina, in particolar modo prima

 

 

e durante le 2 settimane successive

 

 

all’inizio o all’interruzione di Kaletra

 

 

in modo da valutare se è necessario

 

 

un aggiustamento della dose di

 

 

lamotrigina.

 

 

In pazienti che stanno assumendo

 

 

Kaletra ed iniziano il trattamento con

 

 

lamotrigina: non è necessario alcun

 

 

aggiustamento dell’incremento

 

 

progressivo raccomandato della dose

 

 

di lamotrigina.

Antidepressivi e Ansiolitici

 

Trazodone dose singola

Trazodone:

Non è noto se la combinazione di

 

AUC: ↑ 2,4-volte

lopinavir/ritonavir determini un

(ritonavir, 200 mg BID)

 

simile incremento nell’esposizione al

 

Eventi avversi quali nausea,

trazodone. La combinazione deve

 

capogiri, ipotensione e sincope

essere usata con cautela e deve essere

 

sono stati osservati in seguito alla

considerata la dose più bassa di

 

co-somministrazione di trazodone

trazodone.

 

e ritonavir.

 

Antifungini

 

 

Ketoconazolo e

Le concentrazioni sieriche di

Dosi elevate di ketoconazolo e

itraconazolo

ketoconazolo e itraconazolo

itraconazolo (> 200 mg/die) non sono

 

possono aumentare a causa dell’

raccomandate.

 

inibizione del CYP3A da parte di

 

 

Kaletra.

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Voriconazolo

Voriconazolo:

La co-somministrazione di

 

Le concentrazioni possono

voriconazolo e una bassa dose di

 

diminuire.

ritonavir (100 mg BID) così come

 

 

contenuto in Kaletra deve essere

 

 

evitata a meno che la valutazione del

 

 

rapporto beneficio/rischio nel

 

 

paziente giustifichi l’utilizzo del

 

 

voriconazolo.

Agenti anti gotta:

 

 

Colchicina dose singola

Colchicina:

La somministrazione di Kaletra con

 

AUC: ↑ 3-volte

colchicina in pazienti con

(Ritonavir 200 mg due

Cmax: ↑ 1,8-volte

compromissione renale e/o epatica è

volte al giorno)

A causa dell’inibizione della P-gp

controindicata a causa di reazioni

 

e/o del CYP3A4 da parte di

avverse serie e/o potenzialmente

 

ritonavir.

fatali correlate alla colchicina come

 

 

l’aumento della tossicità

 

 

neuromuscolare (inclusa

 

 

rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3

 

 

e 4.4). Si raccomanda una riduzione

 

 

della dose di colchicina o

 

 

un’interruzione del trattamento con

 

 

colchicina nei pazienti con regolare

 

 

funzionalità renale o epatica nel caso

 

 

sia richiesto il trattamento con

 

 

Kaletra. Fare riferimento al Riassunto

 

 

delle Caratteristiche di Prodotto della

 

 

colchicina.

Antinfettivi

 

 

Acido fusidico

Acido fusidico:

La co-somministrazione di Kaletra

 

Le concentrazioni possono

con acido fusidico è controindicata

 

aumentare a causa dell’inibizione

nelle indicazioni dermatologiche a

 

del CYP3A da parte di

causa dell’aumento del rischio di

 

lopinavir/ritonavir.

eventi avversi correlati all’acido

 

 

fusidico, in particolare rabdomiolisi

 

 

(vedere paragrafo 4.3). Quando

 

 

utilizzato per le infezioni osteo

 

 

articolari, laddove la co-

 

 

somministrazione risulta inevitabile,

 

 

è fortemente raccomandato uno

 

 

stretto monitoraggio clinico per gli

 

 

eventi avversi muscolari (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

Medicinale Co-somministrato Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche

per area terapeutica

circa la co-somministrazione

Variazione della Media

con Kaletra

Geometrica (%) nella AUC,

 

Cmax, Cmin

 

Meccanismo di interazione

 

Antimicobatterici

Bedaquilina (dose

Bedaquilina

A causa del rischio di reazioni

singola)

AUC: ↑ 22%

avverse correlate con la bedaquilina,

 

Cmax: ↔

la combinazione della bedaquilina e

 

 

lopinavir/ritonavir deve essere

(Lopinavir/ritonavir

Un effetto più pronunciato sulle

evitata. Se il beneficio supera il

400/100 mg BID, dose

esposizioni plasmatiche della

rischio, la co-somministrazione di

multipla)

bedaquilina può essere osservato

bedaquilina con lopinavir/ritonavir

 

durante la co-somministrazione

deve essere fatta con cautela. Si

 

prolungata con

raccomanda un monitoraggio

 

lopinavir/ritonavir.

elettrocardiografico e delle

 

 

transaminasi più frequente (vedere

 

Inibizione del CYP3A4

paragrafo 4.5 e fare riferimento al

 

probabilmente dovuta a

Riassunto delle Caratteristiche del

 

lopinavir/ritonavir.

Prodotto della bedaquilina).

 

 

 

Delamanid (100 mg

Delamanid:

A causa del rischio di prolungamento

BID)

AUC: ↑ 22%

del QTc associato a DM-6705, se la

 

 

co-somministrazione di delamanid

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolita attivo di

con lopinavir/ritonavir è considerata

400/100 mg BID)

delamanid):

necessaria, si raccomanda un

 

AUC: ↑ 30%

monitoraggio elettrocardiografico

 

 

molto frequente per l’intero periodo

 

Un effetto più pronunciato sulle

di trattamento con delamanid (vedere

 

esposizioni plasmatiche di DM-

paragrafo 4.4 e fare riferimento al

 

6705 può essere osservato durante

Riassunto delle Caratteristiche del

 

la co-somministrazione

Prodotto del delamanid).

 

prolungata con

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rifabutina 150 mg QD

Rifabutina (medicinale precursore

Quando somministrata con Kaletra la

 

e metabolita attivo

dose raccomandata di rifabutina è di

 

25-O-desacetil):

150 mg 3 volte alla settimana in

 

AUC: ↑ 5,7-volte

giorni prestabiliti (per esempio

 

Cmax: ↑ 3,5-volte

Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa

 

 

di un previsto aumento nella

 

 

esposizione alla rifabutina è

 

 

opportuno un controllo maggiore

 

 

delle reazioni avverse correlate alla

 

 

rifabutina, ivi compresa la

 

 

neutropenia e l’uveite. Una ulteriore

 

 

riduzione del dosaggio di rifabutina a

 

 

150 mg due volte a settimana in

 

 

giorni stabiliti è raccomandata per i

 

 

pazienti nei quali la dose da 150 mg

 

 

3 volte a settimana non è tollerata. Va

 

 

tenuto presente che il dosaggio

 

 

due volte a settimana di 150 mg

 

 

potrebbe non garantire una

 

 

esposizione ottimale alla rifabutina

 

 

portando così ad un rischio di

 

 

resistenza alle rifamicine e ad un

 

 

fallimento terapeutico. Nessun

 

 

aggiustamento della dose è necessario

 

 

per Kaletra.

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rifampicina

Lopinavir:

La co-somministrazione di Kaletra

 

Possono essere osservate grandi

con rifampicina non è raccomandata

 

diminuzioni nelle concentrazioni

poichè la diminuzione delle

 

di lopinavir a causa

concentrazioni di lopinavir può

 

dell’induzione del CYP3A da

significativamente diminuire l’effetto

 

parte della rifampicina.

terapeutico del lopinavir.

 

 

Un aggiustamento della dose di

 

 

Kaletra a 400 mg/400 mg (cioè

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) due volte al giorno ha

 

 

permesso di compensare l’effetto

 

 

induttore della rifampicina sul

 

 

CYP3A4. Comunque, tale

 

 

aggiustamento di dose potrebbe

 

 

essere associato all’aumento del

 

 

rapporto ALT/AST e all’aumento dei

 

 

disturbi gastrointestinali. Pertanto,

 

 

questa co-somministrazione deve

 

 

essere evitata a meno che non venga

 

 

giudicata strettamente necessaria. Se

 

 

questa co-somministrazione è

 

 

giudicata inevitabile, la dose di

 

 

Kaletra aumentata a 400 mg/400 mg

 

 

due volte al giorno può essere

 

 

somministrata con rifampicina sotto

 

 

stretto monitoraggio terapeutico e

 

 

della sicurezza. La dose di Kaletra

 

 

deve essere aumentata solo dopo che

 

 

sia stata intrapresa la terapia con

 

 

rifampicina (vedere paragrafo 4.4)

Antipsicotici

 

 

Lurasidone

A causa dell’inibizione del

La concomitante somministrazione di

 

CYP3A da parte di

lurasidone è controindicata (vedere

 

lopinavir/ritonavir, le

paragrafo 4.3).

 

concentrazioni di lurasidone

 

 

dovrebbero aumentare.

 

Quetiapina

A causa dell’inibizione del

La co-somministrazione di Kaletra e

 

CYP3A da parte di

quetiapina è controindicata poiché

 

lopinavir/ritonavir, le

può aumentare la tossicità correlata

 

concentrazioni di quetiapina

alla quetiapina.

 

potrebbero aumentare.

 

Medicinale Co-somministrato

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche

per area terapeutica

 

 

 

 

circa la co-somministrazione

 

 

Variazione della Media

 

con Kaletra

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

 

Benzodiazepine

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam per via orale:

 

Kaletra non deve essere

 

AUC: ↑ 13-volte

 

somministrato con midazolam per via

 

Midazolam per via parenterale:

 

orale (vedere paragrafo 4.3), mentre

 

AUC: ↑ 4-volte

 

bisogna prestare attenzione alla

 

a causa dell’inibizione del

 

co-somministrazione di Kaletra e

 

CYP3A da parte di Kaletra

 

midazolam per via parenterale. Se

 

 

 

 

Kaletra è co-somministrato con

 

 

 

 

midazolam per via parenterale, ciò

 

 

 

 

deve essere effettuato in un’unità di

 

 

 

 

terapia intensiva (UTI) o analogo

 

 

 

 

reparto che garantisca uno stretto

 

 

 

 

monitoraggio clinico ed un

 

 

 

 

appropriato trattamento medico nel

 

 

 

 

caso di depressione dell’attività

 

 

 

 

respiratoria e/o prolungata sedazione.

 

 

 

 

Deve essere considerato un

 

 

 

 

aggiustamento della dose di

 

 

 

 

midazolam specialmente se viene

 

 

 

 

somministrata più di una singola dose

 

 

 

 

di midazolam.

Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)

 

 

Salmeterolo

Salmeterolo:

 

La combinazione può determinare un

 

A causa dell’inibizione del

 

aumento del rischio di eventi avversi

 

CYP3A da parte di

 

cardiovascolari associati al

 

lopinavir/ritonavir sono attesi

 

salmeterolo, incluso prolungamento

 

aumenti delle concentrazioni.

 

del QT, palpitazioni e tachicardia

 

 

 

 

sinusale. Di conseguenza, la co-

 

 

 

 

somministrazione di Kaletra con

 

 

 

 

salmeterolo non è raccomandata

 

 

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

Calcio antagonisti

 

 

 

 

 

Felodipina, nifedipina, e

Felodipina, nifedipina,

 

Si raccomanda il monitoraggio

nicardipina

nicardipina:

 

clinico degli effetti terapeutici e degli

 

Le concentrazioni possono essere

 

effetti avversi quando questi

 

aumentate a causa dell’inibizione

 

medicinali vengono co-somministrati

 

del CYP3A da parte di Kaletra.

 

con Kaletra

Corticosteroidi

 

 

 

 

 

Desametasone

Lopinavir:

 

Il monitoraggio clinico dell’efficacia

 

Le concentrazioni possono essere

 

antivirale è raccomandato quando

 

ridotte a causa dell’induzione del

 

questi medicinali sono co-

 

CYP3A da parte del

 

somministrati con Kaletra.

 

desametasone.

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Fluticasone propionato,

Fluticasone propionato, 50

Gli effetti maggiori possono

budesonide,

microgrammi per via intranasale

manifestarsi quando il fluticasone

triamcinolone per via

4 volte al giorno:

propionato è inalato. Gli effetti

inalatoria, iniettabile o

Concentrazioni nel plasma ↑

sistemici dei corticosteroidi

intranasale

Livelli di cortisolo ↓ 86%

comprendenti la sindrome di Cushing

 

 

e la soppressione surrenalica sono

 

 

stati osservati in pazienti trattati con

 

 

ritonavir e con fluticasone propionato

 

 

somministrato per via inalatoria o per

 

 

via intranasale; ciò potrebbe anche

 

 

verificarsi con altri corticosteroidi

 

 

metabolizzati attraverso la via del

 

 

P450 3A per esempio budesonide e

 

 

triamcinolone. Conseguentemente, la

 

 

co-somministrazione di Kaletra e

 

 

questi glucocorticoidi non è

 

 

raccomandata a meno che il

 

 

potenziale beneficio del trattamento

 

 

superi il rischio degli effetti sistemici

 

 

dei corticosteroidi (vedere

 

 

paragrafo 4.4). Una riduzione della

 

 

dose dei glucocorticoidi deve essere

 

 

presa in considerazione con l’attento

 

 

monitoraggio degli effetti locali e

 

 

sistemici così come il passaggio ad

 

 

un glucocorticoide che non sia un

 

 

substrato del CYP3A4 (per esempio

 

 

beclometasone). Inoltre, in caso di

 

 

sospensione dei glucocorticoidi la

 

 

riduzione di dose progressiva può

 

 

essere effettuata attraverso un periodo

 

 

più lungo.

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

 

Avanafil (ritonavir

Avanafil:

L’uso di avanafil con Kaletra è

600 mg BID)

AUC: ↑ 13-volte

controindicato (vedere paragrafo 4.3)

 

A causa dell’inibizione di CYP3A

 

 

da parte di lopinavir/ritonavir

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Tadalafil

Tadalafil:

Per il trattamento dell’ipertensione

 

AUC: ↑ 2-volte

polmonare arteriosa:

 

Dovuto all’inibizione del

la co-somministrazione di Kaletra

 

CYP3A4 da parte di

con sildenafil è controindicata

 

lopinavir/ritonavir.

(vedere paragrafo 4.3). La

 

 

co-somministrazione di Kaletra con

Sildenafil

Sildenafil:

tadalafil non è raccomandata.

 

AUC: ↑ 11-volte

Per la disfunzione erettile:

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

Deve essere prestata particolare

 

da parte di lopinavir/ritonavir.

cautela quando viene prescritto

 

 

sildenafil o tadalafil in pazienti

 

 

trattati con Kaletra incrementando il

 

 

monitoraggio nei confronti di eventi

 

 

avversi quali ipotensione, sincope,

 

 

alterazioni della vista, ed erezione

 

 

prolungata (vedere paragrafo 4.4).

 

 

Quando co-somministrate con

 

 

Kaletra, le dosi di sildenafil non

 

 

devono superare i 25 mg nelle 48 ore

 

 

e le dosi di tadalafil non devono

 

 

superare i 10 mg nelle 72 ore.

Vardenafil

Vardenafil:

L’uso di vardenafil con Kaletra è

 

AUC: ↑ 49-volte

controindicato (vedere paragrafo 4.3).

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

 

 

da parte di Kaletra.

 

Inibitori della proteasi dell’HCV

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

La co-somministrazione di Kaletra e

tre volte al giorno

AUC: ↓ 45%

boceprevir non è raccomandata.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg al

Simeprevir:

La co-somministrazione di Kaletra e

giorno (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7.2-volte

Simeprevir non è raccomandata.

BID)

Cmax: ↑ 4.7-volte

 

 

Cmin: ↑ 14.4-volte

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

La co-somministrazione di Kaletra e

tre volte al giorno

AUC: ↓ 54%

telaprevir non è raccomandata.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

Medicinale Co-somministrato

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche

per area terapeutica

 

 

 

 

circa la co-somministrazione

 

 

Variazione della Media

 

con Kaletra

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

 

Prodotti a base di erbe

 

 

 

 

 

Erba di San Giovanni

Lopinavir:

 

Le preparazioni a base di erbe

(Hypericum perforatum)

Le concentrazioni possono essere

 

contenenti l’Erba di San Giovanni

 

ridotte dall’induzione del CYP3A

 

non devono essere combinate con

 

da parte della preparazione a base

 

lopinavir e ritonavir. Se un paziente

 

di Erba di San Giovanni.

 

sta già prendendo Erba di San

 

 

 

 

Giovanni, è necessario interrompere

 

 

 

 

l’assunzione dell’Erba di San

 

 

 

 

Giovanni e se possibile controllare i

 

 

 

 

livelli virali. I livelli di lopinavir e

 

 

 

 

ritonavir possono aumentare se si

 

 

 

 

interrompe l’assunzione dell’Erba di

 

 

 

 

San Giovanni. Può essere necessario

 

 

 

 

aggiustare la dose di Kaletra. Gli

 

 

 

 

effetti indotti possono persistere per

 

 

 

 

almeno 2 settimane dopo

 

 

 

 

l’interruzione del trattamento con

 

 

 

 

Erba di San Giovanni (vedere

 

 

 

 

paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può

 

 

 

 

essere assunto nuovamente in modo

 

 

 

 

sicuro 2 settimane dopo la cessazione

 

 

 

 

del trattamento con Erba di San

 

 

 

 

Giovanni.

Immunosoppressori

 

 

 

 

 

Ciclosporina, sirolimus

Ciclosporina, sirolimus

 

Un monitoraggio più frequente della

(rapamicina), e

(rapamicina), tacrolimus:

 

concentrazione terapeutica è

tacrolimus

Le concentrazioni possono essere

 

raccomandato fino a quando i livelli

 

aumentate dall’inibizione del

 

plasmatici di questi medicinali non

 

CYP3A da parte di Kaletra.

 

siano stati ristabiliti.

Agenti ipolipidemizzanti

 

 

 

 

 

Lovastatina e

Lovastatina, simvastatina:

 

Dal momento che l’aumento delle

simvastatina

concentrazioni plasmatiche

 

concentrazioni di inibitori della

 

notevolmente aumentate a causa

 

HMG-CoA reduttasi può causare

 

dell’inibizione del CYP3A da

 

miopatia, compresa rabdomiolisi, la

 

parte di Kaletra.

 

combinazione di questi medicinali

 

 

 

 

con Kaletra è controindicata (vedere

 

 

 

 

paragrafo 4.3).

Atorvastatina

Atorvastatina:

 

La combinazione di Kaletra con

 

AUC: ↑ 5,9-volte

 

atorvastina non è raccomandata. Se

 

Cmax: ↑ 4,7-volte

 

l’uso di atorvastatina è considerato

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

 

strettamente necessario, deve essere

 

da parte di Kaletra.

 

somministrata la dose più bassa

 

 

 

 

possibile di atorvastatina con attento

 

 

 

 

monitoraggio della sicurezza (vedere

 

 

 

 

paragrafo 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa la

Co-somministrato

 

co-somministrazione con Kaletra

per area terapeutica

Variazione della Media

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rosuvastatina, 20 mg

Rosuvastatina:

Deve essere prestata attenzione e

QD

AUC: ↑ 2-volte

devono essere prese in

 

Cmax: ↑ 5-volte

considerazione dosi ridotte quando

 

Sebbene rosuvastatina sia poco

Kaletra è co-somministrato con

 

metabolizzata dal CYP3A4, è

rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

 

stato osservato un incremento

 

 

della sua concentrazione

 

 

plasmatica. Il meccanismo di

 

 

questa interazione può essere

 

 

dovuto ad un’inibizione delle

 

 

proteine di trasporto.

 

Fluvastatina o

Fluvastatina, pravastatina:

Se è indicato un trattamento con un

pravastatina

Non è attesa alcuna interazione

inibitore HMG-CoA reduttasi, si

 

clinica rilevante.

raccomanda fluvastatina o

 

Pravastatina non è metabolizzata

pravastatina.

 

 

 

dal CYP450.

 

 

Fluvastatina è parzialmente

 

 

metabolizzata dal CYP2C9.

 

 

 

 

Oppioidi

 

 

Buprenorfina, 16 mg

Buprenorfina: ↔

Non è necessario un aggiustamento

QD

 

della dose.

Metadone

Metadone: ↓

È raccomandato il monitoraggio delle

 

 

concentrazioni plasmatiche di

 

 

metadone.

 

 

 

Contraccettivi orali

 

 

Etinilestradiolo

Etinilestradiolo: ↓

In caso di co-somministrazione di

 

 

Kaletra con contraccettivi contenenti

 

 

etinilestradiolo (qualunque sia la

 

 

formulazione contraccettiva p. es.

 

 

orale o cerotto), devono essere

 

 

utilizzati metodi addizionali di

 

 

contraccezione.

 

 

 

Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo

 

Bupropione

Buproprione e il suo metabolita

Se la co-somministrazione di

 

attivo, idrossibupropione:

lopinavir/ritonavir con bupropione è

 

AUC e Cmax ↓ ~50%

giudicata inevitabile, questo deve

 

 

essere somministrato sotto stretto

 

Questo effetto può essere dovuto

monitoraggio clinico per l’efficacia

 

all’induzione del metabolismo del

del bupropione, senza eccedere la

 

bupropione.

dose raccomandata, nonostante

 

 

l’induzione osservata.

 

 

Medicinale Co-somministrato

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche

per area terapeutica

 

 

 

 

circa la co-somministrazione

 

 

Variazione della Media

 

con Kaletra

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

 

Agenti vasodilatatori:

 

 

 

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

 

Deve essere prestata attenzione nella

 

le concentrazioni plasmatiche di

 

somministrazione di Kaletra con

 

lopinavir/ritonavir possono

 

bosentan.

 

diminuire a causa dell’induzione

 

Quando Kaletra è co-somministrato

 

del CYP3A4 da parte del

 

con bosentan, l’efficacia della terapia

 

bosantan.

 

HIV deve essere monitorata e i

 

 

 

 

pazienti devono essere strettamente

 

Bosentan:

 

osservati per la tossicità del bosentan,

 

AUC: ↑ 5-volte

 

specialmente durante la

 

Cmax: ↑ 6-volte

 

prima settimana di

 

Inizialmente, bosentan Cmin: ↑

 

co-somministrazione

 

approssimativamente di 48-volte

 

 

 

 

a causa dell’inibizione del

 

 

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Riociguat

Le concentrazioni plasmatiche

 

La co-somministrazione di riociguat

 

possono aumentare a causa

 

con Kaletra non è raccomandata

 

dell’inibizione del CYP3A e della

 

(vedere paragrafo 4.4 e fare

 

P-gp da parte di Kaletra.

 

riferimento al Riassunto delle

 

 

 

 

Caratteristiche di Prodotto di

 

 

 

 

riociguat).

Altri prodotti medicinali

 

 

 

 

 

In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra

Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, includendone oltre 1000 durante il primo trimestre.

Nel corso della sorveglianza post-marketing attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a Kaletra tra le oltre 1000 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Allattamento

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte materno. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità sull’uomo.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

Kaletra soluzione orale contiene approssimativamente il 42% v/v di alcool.

4.8Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, di questi più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate alla terapia con Kaletra durante gli studi clinici sono state diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla prematura interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.

È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).

b. Tabella delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti adulti e pediatrici:

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale. Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi a frequenza “Non nota” sono stati registrati attraverso la sorveglianza post-marketing.

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Reazione avversa

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Molto comune

Infezione del tratto respiratorio

 

 

superiore

 

Comune

Infezione del tratto respiratorio

 

 

inferiore, infezione della pelle

 

 

comprendente cellulite, follicolite e

 

 

foruncolosi

Patologie del sistema

Comune

Anemia, leucopenia, neutropenia,

emolinfopoietico

 

linfoadenopatia

 

 

 

Disturbi del sistema immunitario

Comune

Ipersensibilità inclusa orticaria e

 

 

angioedema

 

Non comune

Sindrome infiammatoria

 

 

daimmunoricostituzione

Patologie endocrine

Non comune

Ipogonadismo

Disturbi del metabolismo e della

Comune

Disturbi dell’omeostasi del glucosio

nutrizione

 

incluso diabete mellito,

 

 

ipertrigliceridemia,

 

 

ipercolesterolemia, diminuzione del

 

 

peso, diminuzione dell’appetito

 

Non comune

Aumento di peso, aumento

 

 

dell’appetito

Disturbi psichiatrici

Comune

Ansia

 

Non comune

Sogni anormali, diminuzione della

 

 

libido

Patologie del sistema nervoso

Comune

Cefalea (inclusa emicrania),

 

 

neuropatia (inclusa neuropatia

 

 

periferica), vertigini, insonnia

 

Non comune

Ictus cerebrovascolare, convulsioni,

 

 

disgeusia, ageusia, tremore

Patologie dell’occhio

Non comune

Indebolimento visivo

Patologie dell’orecchio e del

Non comune

Tinnito, vertigine

labirinto

 

 

Patologie cardiache

Non comune

Aterosclerosi come infarto del

 

 

miocardio, blocco atrioventricolare,

 

 

insufficienza della valvola tricuspide

Patologie vascolari

Comune

Ipertensione

 

Non comune

Trombosi venosa profonda

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Reazione avversa

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Diarrea, nausea

 

Comune

Pancreatite1, vomito, reflusso

 

 

gastroesofageo, gastroenterite e colite,

 

 

dolore addominale (superiore e

 

 

inferiore), distensione addominale,

 

 

dispepsia, emorroidi, flatulenza

 

Non comune

Emorragia gastrointestinale inclusa

 

 

ulcera gastrointestinale, duodenite,

 

 

gastrite ed emorragia rettale, stomatite

 

 

e ulcere orali, incontinenza fecale,

 

 

costipazione, bocca secca

Patologie epatobiliari

Comune

Epatite incluso incremento delle AST,

 

 

ALT e GGT

 

Non comune

Steatosi epatica, epatomegalia,

 

 

colangite, iperbilirubinemia

 

Non nota

Ittero

Patologie della cute e del tessuto

Comune

Rash incluso rash maculopapulare,

sottocutaneo

 

dermatite/rash incluso eczema e

 

 

dermatite seborroica, sudorazioni

 

 

notturne, prurito

 

Non comune

Alopecia, capillarite, vasculite

 

Non nota

Sindrome di Stevens-Johnson, eritema

 

 

multiforme

Patologie del sistema

Comune

Mialgia, dolore muscoloscheletrico

muscoloscheletrico e del tessuto

 

inclusi artralgia e dolore alla schiena,

connettivo

 

disturbi muscolari come debolezza e

 

 

spasmi

 

Non comune

Rabdomiolisi, osteonecrosi

Patologie renali e urinarie

Non comune

Diminuzione della clearance della

 

 

creatinina, nefrite, ematuria

Patologie dell’apparato riproduttivo e

Comune

Disfunzione erettile, disturbi

della mammella

 

mestruali, amenorrea, menorragia

Patologie sistemiche e condizioni

Comune

Affaticamento inclusa astenia

relative alla sede di

 

 

somministrazione

 

 

1 Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi

c. Descrizione di reazioni averse selezionate

È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Durante la riattivazione immunitaria sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

d. Popolazione pediatrica

Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella di cui al punto b).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

Fino ad oggi, l’esperienza di sovradosaggio acuto con Kaletra nell’uomo è limitata.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Kaletra soluzione orale (incluso esito fatale). I seguenti eventi sono stati riportati in associazione a sovradosaggi non intenzionali in neonati pretermine: blocco atrioventricolare completo, cardiomiopatia, acidosi lattica ed insufficienza renale acuta.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/alterazioni fecali.

I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, cachessia, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento del sovradosaggio con Kaletra consiste in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi o lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata quale ausilio per rimuovere il farmaco non assorbito.

Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

Comunque la dialisi può rimuovere sia l’alcool che il glicole propilenico nei casi di sovradosaggio con Kaltera soluzione orale.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR10

Meccanismo d’azione

Il lopinavir determina l’azione antivirale di Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.

Effetti sull’elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e medicinale attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giorno 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggiodi LPV/r 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavi/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione più elevata di circa 1,5 e 3 volte rispetto a quella osservata allo steady con la dose raccomandata di LPV/r, una volta al giorno o

due volte al giorno. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ≥ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia considerata potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec.

Nello stesso studio al Giorno 3 è stato osservato anche un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir . Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano – nell’intervallo di 12 h post-dose - da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.

In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro l’HIV-1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6,5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.

Resistenza

Selezione di resistenze in vitro

Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L’analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con medicinali antiretrovirali (naïve)

In studi clinici con un limitato numero di campioni analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naïve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.

Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi

La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno dimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti i cui isolati al basale presentavano numerosi mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A. I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi.

È stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La EC50 mediana del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 –3, 4 - 5, 6 - 7 e 8 –10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0.8, 2.7, 13.5 e 44.0 volte più alta rispetto alla EC50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento > 20 volte nella sensibilità al medicinale contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90. In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra, e le mutazioni I47A e L76V in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti in terapia con Kaletra.

Le conclusioni in merito alla rilevanza delle mutazioni particolari o patterns mutazionali sono soggette a modifiche in base ai dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Attività antivirale di Kaletra in pazienti che hanno fallito la terapia con inibitori della proteasi

La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La EC50 del lopinavir contro 56 ceppi di base isolati era da 0,6 a 96 volte più alta rispetto all’EC50 contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, un valore di

RNA virale plasmatico ≤ 400 copie/ml è stato osservato nel 93% (25/27), nel 73% (11/15) e nel 25% (2/8) dei pazienti con sensibilità ridotta al lopinavir al basale rispettivamente < 10 volte, tra 10 e 40 volte e > 40 volte. Inoltre, la risposta virologica è stata osservata nel 91% (21/23), nel 71% (15/21) e nel 33% (2/6) dei pazienti con mutazioni 0 - 5, 6 - 7, e 8 - 10 fra le mutazioni sopra descritte della proteasi dell’HIV associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti nè a Kaletra nè a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antiretrovirale di efavirenz, in particolar modo nei pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir. Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.

Resistenza crociata

Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi:

La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati al rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III di Kaletra condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi. Il valore mediano della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9- e 63 volte, rispetto al virus di tipo selvaggio. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se cross-resistenti al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.

Risultati clinici

Gli effetti di Kaletra (in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di HIV nell’RNA, sono stati valutati in studi controllati della durata da 48 a 360 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.

Uso negli adulti

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir

(750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era 259 cellule/mm3 (range: da 2 a 949 cellule/mm3) e la media al basale di RNA HIV-1 nel plasma era

4,9 log10 copie/ml (range: da 2,6 a 6,8 log10 copie/ml).

Tabella 1

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-863

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

HIV RNA < 400 copie/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 copie/ml*†

67%

52%

Incremento medio della conta

delle cellule-T CD4+ rispetto

 

 

al basale (cellule/mm3)

 

 

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici

† p<0,001

Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un RNA HIV superiore a 400 copie / ml in corso di trattamento dalla settimana 24 fino alla settimana 96. Di questi, i campioni provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenza La resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.

E’ stata inoltre osservata una prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa) in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, sono stati trattati con Kaletra cento pazienti (comprendenti 51 pazienti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con la dose di 200/100 mg due volte al giorno o 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48a e la 72a settimana, tutti i pazienti sono

passati a Kaletra somministrato in aperto alla dose di 400/100 mg due volte al giorno. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, una delle quali è stata associata ad un decesso. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno ricevuto la dose di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio).

Tabella 2

Risultati alla Settimana 360: Studio M97-720

 

Kaletra (N = 100)

HIV RNA < 400 copie/ml

61%

HIV RNA < 50 copie/ml

59%

Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al

basale (cellule/mm3)

 

Alla settimana 360 di trattamento, l’analisi genotipica è stata eseguita con successo in 19 dei 28 pazienti con valore confermato di HIV-RNA superiore a 400 copie/ml e non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

M97-765 è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra a due livelli di dose

(400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi, mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

La conta mediana di cellule CD4 al basale è stata di 349 cellule/mm3 (range: da 72 a 807 cellule/mm3) e il valore mediano al basale di RNA dell’HIV-1 plasmatico era di 4,0 log10 copie/ml (range: da 2,9 a

5,8 log10 copie/ml).

Tabella 3

Risultati alla Settimana 24: Studio M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N = 36)

 

 

HIV RNA < 400 copie/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 copie/ml (ITT)*

58%

Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al

basale (cellule/mm3)

 

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici

Lo studio M98-957 è uno studio in aperto randomizzato, per la valutazione del trattamento di Kaletra a due livelli di dose (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi due volte al giorno), più efavirenz (600 mg

una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, condotto in 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e mai trattati con inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa. Fra la 24a e la 48 a settimana, i pazienti randomizzati alla dose di 400/100 mg sono passati al trattamento con la dosedi 533/133 mg.

La conta mediana di cellule CD4 al basale è stata di 220 cellule/mm3 (range: da 13 a 1030 cellule/mm3).

Tabella 4

Risultati alla settimana 48: Studio M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N = 57)

 

 

HIV RNA < 400 copie/ml*

65%

Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al

basale (cellule/mm3)

 

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici

Popolazione pediatrica

Lo studio M98-940 è stato uno studio in aperto pediatrico che ha valutato Kaletra, in una formulazione liquida, in 100 soggetti naïve (44%) e già trattati (56%). Tutti i pazienti non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

I pazienti sono stati randomizzati alla dose di 230 mg di lopinavi/ 57,5 mg di ritonavir per m2, oppure alla dose di 300 mg di lopinavi/75 mg di ritonavir per m2.

I pazienti naïve sono stati inoltre trattati anche con inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme ad un massimo di due inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa.

La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.

Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento alla dose di 300/75 mg per m2.

I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno.

La conta media di linfociti T CD4+ al basale era di 838 cellule/mm3 e il valore medio al basale di RNA dell’HIV-1 plasmatico era di 4,7 log10 copie/ml.

Tabella 5

Risultati alla settimana 48: Studio M98-940

 

Naïve Antiretrovirale

Con Esperienza

 

(N = 44)

Antiretrovirale

 

 

(N = 56)

HIV RNA < 400 copie/ml

84%

75%

Incremento medio della conta

delle cellule-T CD4+ rispetto

 

 

al basale (cellule/mm3)

 

 

5.2Proprietà farmacocinetiche

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.

Nei vari studi, la somministrazione di Kaletra alla dose di 400/100 mg due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte superiori rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7% rispetto a quelli ottenuti dopo una dose di 600 mg di ritonavir due volte al giorno.

L’EC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore rispetto a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale di Kaletra è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento

Dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di lopinavir (± DS) pari a

12,3 g/ml(± 5,4) , dopo circa 4 ore dalla somministrazione. La concentrazione media di valle allo stato stazionario prima della dose del mattino è stata di 8,1 g/ml (± 5,7) . L’AUC del lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 113,2 g.h/ml(± 60,5) . Nell’uomo, non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, , in associazione fissa con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Le capsule molli e la soluzione di Kaletra sono risultate bioequivalenti in condizioni di non digiuno (pasto a moderato contenuto di grassi). La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto a moderato contenuto di grassi (500-682 kcal; 22,7-25,1% di grassi) è stata associata ad un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente dell’AUC e della Cmax del lopinavir, rispetto alla somministrazione a digiuno.

Per la soluzione orale di Kaletra , gli aumenti corrispondenti dell’AUC e della Cmax del lopinavir sono stati rispettivamente dell’80% e del 54%.

La somministrazione di Kaletra con un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal; 55,8% di grassi) ha determinato un incremento dell’AUC e della Cmax del lopinavir, rispettivamente, del 96% e del 43% per le capsule molli, e del 130% e 56% per la soluzione orale.

Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, Kaletra deve essere assunto con i pasti.

Distribuzione

Allo stato stazionario, circa il 98–99% di lopinavir è legato alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) sia all’albumina, tuttavia ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame di lopinavir alle proteine plasmatiche rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce principalmente un metabolismo ossidativo. Lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A per cui inibisce il metabolismo del lopinavir aumentando i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con 14C-lopinavir ha dimostrato che l’89% della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta al principio attivo progenitore. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi.

I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica.

Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, il che determina un’induzione del proprio metabolismo, e probabilmente un’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni pre-dose di lopinavir diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di 14C-lopinavir/ritonavir, circa il 10,4% (± 2,3) e il

82,6% (± 2,5) della dose somministrata di 14C-lopinavir può essere recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Circa il 2,2% e il 19,8% della dose somministrata di lopinavir immodificato è recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreta immodificata nelle urine.

L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) di lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) di lopinavir è tra 6 e 7 l/h.

Popolazioni speciali

Pediatrica

Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni.

La farmacocinetica di Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m2 due volte al giorno e 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno è stata studiata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’età

compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L’AUC media, la Cmax, e la Cmin del lopinavir allo stato stazionario, sono

state rispettivamente 72,6 g h/ml (± 31,1), 8,2 g/ml (± 2,9) e 3,4 g/ml (± 2,1) dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m2 di Kaletra due volte al giorno senza nevirapina (n = 12).

L’AUC media, la Cmax, e la Cmin del lopinavir allo stato stazionario, sono state rispettivamente 85,8 g

h/ml (± 36,9), 10,0 g/ml (± 3,3) e 3,6 g/ml (± 3.5) dopo la somministrazione di 300/75 mg/m2 due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n = 12).

Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Sesso, razza ed età

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici allo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado lieve o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale. È stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%, non è attesoche questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, le dosi usate negli animali sono state 6 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia rispetto all’esposizione raccomandata nell’uomo; il rene non è stato colpito negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs sono state osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico è aumentato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi è aumentato solo nei topi.

Durante studi in vitro, i canali del potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle concentrazioni più alte di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondenti ad una esposizione a lopinavir 7 volte e 15 volte superiori, rispettivamente, per il picco totale e il picco dei livelli plasmatici di lopinavir libero, raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo della ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje.

Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti nei ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione a livello cardiaco del principio attivo; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.

Nei cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.

La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo medicinale nell’uomo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Nei ratti, a dosi tossiche per la gravidanza, sono stati osservati embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-natale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli). L’esposizione sistemica a dosi di lopinavir/ritonavir tossiche per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.

Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori.

Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

La soluzione orale contiene: alcool (42.4% v/v),

sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, propilenglicole (15.3% p/v),

acqua depurata, glicerolo, polivinilpirrolidone,

aroma 110 (composto da monoammonio glicirizzinato e glicerolo),

aroma alla vaniglia (contenente acido p-idrossibenzoico, p-idrossibenzaldeide, acido vanillico, vanillina, eliotropina, etilvanillina),

olio di ricino poliossile 40 idrogenato,

aroma allo zucchero filato (contenente etil malto, etilvanillina, acetoina. Diidrocumarina, glicole propilenico),

acesulfame potassio, saccarina sodica, sodio cloruro,

essenza di menta piperita, sodio citrato,

acido citrico, levomentolo.

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

2 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°-8°C).

Conservazione durante l’uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare a temperatura superiore ai 25°C e gettare il contenuto non utilizzato dopo 42 giorni (6 settimane).

È consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il medicinale viene posto fuori dal frigorifero. Evitare l’esposizione al calore eccessivo.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconi color ambra da 60 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. La confezione multipla contiene 300 ml (5 flaconi da 60 ml) di soluzione orale. La confezione contiene anche 5 siringhe da 5 ml con una scala graduata di 0,1 ml da 0 a 5 ml (400/100 mg).

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/01/172/003

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 Marzo 2001

Data del rinnovo più recente: 20 Marzo 2011

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kaletra 200 mg/50 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lopinavir co-formulato con 50 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film

Gialle con impresso il [logo Abbott] e “KA”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Le compresse rivestite con film di Kaletra devono essere ingoiate intere e non vanno masticate, divise o frantumate.

Posologia

Adulti e adolescenti

La dose standard raccomandata di Kaletra compresse rivestite con film è 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) due volte al giorno con o senza cibo. Nei pazienti adulti, nei casi in cui la somministrazione una volta al giorno è considerata necessaria per la gestione del paziente, Kaletra compresse può essere somministrato alla dose di 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) una volta al giorno con o senza cibo.

La somministrazione della dose una volta al giorno deve essere limitata ai pazienti adulti che hanno pochissime mutazioni associate all’inibitore della proteasi (PI) (es. meno di 3 mutazioni PI in accordo ai risultati degli studi clinici, vedere paragrafo 5.1 per la descrizione completa della popolazione) e deve essere considerato il rischio di una minore sostenibilità della soppressione virologica (vedere

paragrafo 5.1) e di un maggiore rischio di diarrea (vedere paragrafo 4.8) rispetto alla dose standard raccomandata somministrata due volte al giorno.

È disponibile una soluzione orale per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il dosaggio di Kaletra soluzione orale.

Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 2 anni)

La dose di Kaletra compresse raccomandata per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata anche nei bambini che hanno un peso di 40 kg o superiore, oppure se la Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* risulti superiore a 1,4 m2. Per i bambini che hanno un peso inferiore a 40 kg o che presentano una BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m2, e in grado di deglutire le compresse, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Kaletra 100 mg/25 mg compresse. Per bambini che non sono in grado di deglutire le compresse, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra soluzione orale. Sulla base dei dati attuali disponibili, Kaletra non deve somministrato una volta al giorno nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).

* la Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione:

BSA (m2) = √ (Altezza(cm) X Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore a 2 anni

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non sono ancora state stabilite nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Terapia concomitante : Efavirenz o nevirapina

La tabella seguente contiene le indicazioni di dosaggio in base al BSA per Kaletra compresse quando somministrato nei bambini in combinazione con efavirenz o nevirapina.

Linea guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz o nevirapina

BSA

Dose raccomandato di

(m2)

lopinavir/ritonavir (mg) due volte al

 

giorno

 

La dose adeguata può essere ottenuto

 

con le due formulazioni disponibili di

 

Kaletra compresse: 100/25 mg e

 

200/50 mg*:

 

 

≥ 0,5 a < 0,8

200/50 mg

 

 

≥ 0,8 a < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 a < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

*Le compresse di Kaletra non devono essere masticate, divise o frantumate.

Compromissione epatica

Nei pazienti HIV positivi che presentano una compromissione epatica di grado lieve o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, ma non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica severa. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Gravidanza e Postparto

Non è richiesto un aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir durante la gravidanza e il postparto.

La monosomministrazione giornaliera di lopinavir/ritonavir non è raccomandata per donne in gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici.

Modo di somministrazione

Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Le compresse di Kaletra possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Insufficienza epatica severa.

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A. Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche si associano ad eventi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

Classe del medicinale

Medicinale all’interno

Razionale

 

della classe

 

 

 

Concomitante incremento dei livelli del medicinale

 

 

 

 

Antagonisti

Alfuzosina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

dell’adrenorecettore

 

alfuzosina che possono portare a grave

Alfa1

 

ipotensione. La co-somministrazione con

 

 

alfuzosina è controindicata (vedere

 

 

paragrafo 4.5).

Antianginosi

Ranolazina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di

 

 

reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere

 

 

paragrafo 4.5)

Antiaritmici

Amiodarone,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

dronedarone

amiodarone e dronedarone. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di aritmie o altre gravi

 

 

reazioni avverse.

 

 

Antibiotici

Acido Fusidico

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

acido fusidico. La co-somministrazione con acido

 

 

fusidico è controindicata nelle infezioni

 

 

dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).

Antigottosi

Colchicina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

colchicina. Possibili reazioni gravi e/o

 

 

potenzialmente fatali in pazienti con

 

 

compromissione renale e/o epatica (vedere

 

 

paragrafi 4.4 e 4.5).

Antistaminici

Astemizolo,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

terfenadina

astemizolo e terfenadina. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di gravi aritmie da parte di

 

 

questi medicinali.

Antipsicotici/

Lurasidone

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

Neurolettici

 

lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di

 

 

reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere

 

 

paragrafo 4.5)

 

Pimozide

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di

 

 

gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti

 

 

avversi da parte di questo medicinale.

 

Quetiapina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

quetiapina che può portare al coma. La co-

 

 

somministrazione con quetiapina è controindicata

 

 

(vedere paragrafo 4.5)

Alcaloidi dell’Ergot

Diidroergotamina,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei

 

ergonovina,

derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da

 

ergotamina,

ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.

 

metilergonovina

 

Medicinali per la

Cisapride

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

motilità

 

cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di

gastrointestinale

 

gravi aritmie da parte di questo medicinale.

Inibitori della HMG

Lovastatina,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

Co-A Reduttasi

simvastatina

lovastatina e simvastatina; di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di miopatia inclusa

 

 

rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della

Avanafil

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

fosfodiesterasi (PDE5)

 

avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

 

Sildenafil

Controindicato solamente quando impiegato per il

 

 

trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare

 

 

(PAH). Aumento delle concentrazioni

 

 

plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza,

 

 

aumento della possibilità di reazioni avverse

 

 

associate a sildenafil (che includono ipotensione e

 

 

sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5

 

 

per la co-somministrazione di sildenafil nei

 

 

pazienti con disfunzione erettile.

 

Vardenafil

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Sedativi/Ipnotici

Midazolam orale,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

triazolam

midazolam orale e triazolam. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di estrema sedazione e di

 

 

depressione respiratoria da parte di questi

 

 

medicinali. Per le precauzioni nella

 

 

somministrazione parenterale di midazolam,

 

 

vedere paragrafo 4.5.

Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Preparazioni a base di

Erba di S. Giovanni

Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S.

erbe

 

Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del

 

 

rischio di diminuzione delle concentrazioni

 

 

plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di

 

 

lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con compromissione epatica di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se in tali pazienti si evidenzia un peggioramento della patologia epatica, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir devono essere condotti appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o terapia concomitante con altri medicinali associati alla pancreatite.

Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.

In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia antiretrovirale combinata (CART). Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.

Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Interazioni con altri medicinali

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A. Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali

co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Tuttavia,se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).

La co-somministrazione di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (come lopinavir/ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir. La co-somministrazione di colchicina è controindicata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La combinazione di Kaletra con:

-tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-riociguat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-vorapaxar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza. Deve essere inoltre prestata cautela e considerata una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è raccomandato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5

Deve essere prestata particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co-somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Deve essere prestata particolare cautela quando si prescrive Kaletra con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina.

Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide ed il triamcinolone, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Altro

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La co-somministrazione di Kaletra con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse.Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati.

I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando Kaletra capsule, formulazione che da un’esposizione di lopinavir all’incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg.

Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”).

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti Antiretrovirali

Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)

Stavudina, lamivudina

Lopinavir: ↔

Non è necessario un aggiustamento

 

 

della dose.

Abacavir, zidovudina

Abacavir, zidovudina:

Il significato clinico della riduzione

 

le concentrazioni potrebbero

di abacavir e zidovudina non è

 

essere ridotte a causa di un

noto.

 

aumento della glucuronidazione

 

 

da parte di Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Non è necessario un aggiustamento

 

AUC: ↑ 32%

della dose.

 

Cmax: ↔

Le maggiori concentrazioni di

 

Cmin: ↑ 51%

tenofovir potrebbero potenziare gli

 

 

effetti indesiderati associati a

 

lopinavir: ↔

tenofovir, inclusi i disturbi renali.

Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Il dosaggio di Kaletra compresse

 

AUC: ↓ 20%

deve essere aumentato a

 

Cmax: ↓ 13%

500/125 mg due volte al giorno

 

Cmin: ↓ 42%

quando viene co-somministrato

 

 

con efavirenz.

 

 

Kaletra non deve essere

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

(Relativa a 400/100 mg BID

somministrato una volta al giorno

(lopinavir/ritonavir

somministrato da solo)

in associazione con efavirenz.

500/125 mg BID)

 

 

 

 

 

Nevirapina, 200 mg

Lopinavir:

La dose di Kaletra compresse deve

BID

AUC: ↓ 27%

essere aumentata a 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

due volte al giorno quando viene

 

Cmin: ↓ 51%

co-somministrato con nevirapina.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con nevirapina.

 

 

 

Etravirina

Etravirina:

Non è necessario un aggiustamento

(lopinavir/ritonavir

AUC: ↓ 35%

della dose.

compresse 400/100 mg

Cmin : ↓ 45%

 

BID)

Cmax : ↓ 30%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin : ↓ 20%

 

 

Cmax : ↔

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

L’uso concomitante di Kaletra con

(lopinavir/ritonavir

AUC: ↑ 52%

rilpivirina causa un incremento

capsule 400/100 mg

Cmin : ↑ 74%

nelle concentrazioni plasmatiche di

BID)

Cmax : ↑ 29%

rilpivirina, ma non è richiesto

 

Lopinvair:

nessun aggiustamento della dose.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin : ↓ 11%

 

 

Cmax : ↔

 

 

(inibizione dell’enzima CYP3A)

 

HIV CCR5 - antagonista

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

La dose di maraviroc deve essere

 

AUC: ↑ 295%

ridotta a 150 mg due volte al

 

Cmax: ↑ 97%

giorno durante la

 

A causa dell’inibizione del

co-somministrazione con Kaletra

 

CYP3A da parte di

400/100 mg due volte al giorno.

 

lopinavir/ritonavir.

 

Inibitore dell’integrasi

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Non è necessario un aggiustamento

 

AUC: ↔

della dose.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)

In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.

Fosamprenavir/ritonavir

Fosamprenavir:

La co-somministrazione di dosi

(700/100 mg BID)

Le concentrazioni di amprenavir

incrementate di fosamprenavir

 

sono significativamente ridotte.

(1400 mg BID) con

(lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

400/100 mg BID)

 

BID) nei pazienti pre-trattati con

 

 

inibitori della proteasi comportava

o

 

una maggiore incidenza di eventi

 

 

avversi gastrointestinali e un

Fosamprenavir

 

aumento dei trigliceridi nel sangue

(1400 mg BID)

 

con il regime combinato senza

 

 

aumenti nell’efficacia virologica,

(lopinavir/ritonavir

 

se comparati con dosi standard di

533/133 mg BID)

 

fosamprenavir/ritonavir. La co-

 

 

somministrazione di questi

 

 

medicinali non è raccomandata.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con amprenavir.

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Le dosi appropriate per questa

 

AUC: ↔

combinazione, per quanto riguarda

 

Cmin: ↑ 3,5-volte

efficacia e sicurezza, non sono

 

Cmax: ↓

state stabilite.

 

(relativa ad indinavir 800 mg TID

 

 

da solo)

 

 

lopinavir: ↔

 

 

(relativa al confronto storico)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Non è necessario un aggiustamento

1000 mg BID

 

della dose.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

La co-somministrazione di questi

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

medicinali non è raccomandata

 

Cmin : ↓ 70%

 

 

Cmax : ↓ 47%

 

Antiacidi

 

 

Omeprazolo (40 mg

Omeprazolo: ↔

Non è necessario un aggiustamento

QD)

Lopinavir: ↔

della dose.

 

 

 

Ranitidina (150 mg dose

Ranitidina: ↔

Non è necessario un aggiustamento

singola)

 

della dose.

Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1

 

Alfuzosina

Alfuzosina:

La co-somministrazione di Kaletra

 

A causa dell’inibizione del

e alfuzosina è controindicata

 

CYP3A da parte di

(vedere paragrafo 4.3) poichè può

 

lopinavir/ritonavir, sono attesi

aumentare la tossicità correlata

 

aumenti delle concentrazioni di

all’alfuzosina, inclusa

 

alfuzosina.

l’ipotensione.

Analgesici

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Si raccomanda un attento

 

Aumentato rischio di effetti

monitoraggio degli eventi avversi

 

indesiderati (depressione

(in particolare la depressione

 

respiratoria, sedazione) dovuti

respiratoria ma anche la sedazione)

 

alle maggiori concentrazioni

quando il fentanyl è co-

 

plasmatiche a causa

somministrato con Kaletra.

 

dell’inibizione del CYP3A4 da

 

 

parte di Kaletra.

 

Antianginosi

 

 

Ranolazina

A causa dell’inibizione del

La concomitante somministrazione

 

CYP3A da parte di

di Kaletra e ranolazina è

 

lopinavir/ritonavir, le

controindicata (vedere paragrafo

 

concentrazioni di ranolazina

4.3).

 

dovrebbero aumentare.

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Antiaritmici

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

La co-somministrazione di Kaletra

Dronedarone

Le concentrazioni possono essere

e amiodarone o dronedarone è

 

aumentate dall’inibizione del

controindicata (vedere paragrafo

 

CYP3A4 da parte di Kaletra.

4.3) poichè può aumentare il

 

 

rischio di aritmia o di altre gravi

 

 

reazioni avverse.

Digossina

Digossina:

In caso di co-somministrazione di

 

Le concentrazioni plasmatiche

Kaletra e digossina, si raccomanda

 

possono essere aumentate a causa

di prestare particolare attenzione e

 

dell’inibizione della

di effettuare, dove possibile, il

 

Glicoproteina-P da parte di

monitoraggio delle concentrazioni

 

Kaletra. L’aumento del livello di

plasmatiche di digossina. La

 

digossina può diminuire nel

prescrizione di Kaletra in pazienti

 

tempo poichè si sviluppa

già in terapia con digossina deve

 

induzione della Pgp.

essere eseguita con particolare

 

 

cautela, in quanto è atteso che

 

 

l’effetto inibitorio acuto di

 

 

ritonavir sulla Pgp determini un

 

 

incremento significativo dei livelli

 

 

di digossina. L’inizio della terapia

 

 

con digossina in pazienti che già

 

 

assumono Kaletra può determinare

 

 

un incremento delle concentrazioni

 

 

di digossina di minore entità.

Bepridil, lidocaina

Bepridil, lidocaina sistemica,

Si raccomanda di prestare

sistemica, e chinidina

chinidina:

particolare attenzione e di

 

Le concentrazioni possono essere

effettuare, dove possibile, il

 

aumentate quando

monitoraggio della concentrazione

 

co-somministrati con Kaletra.

terapeutica del medicinale.

Antibiotici

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

Per i pazienti con insufficienza

 

Moderati aumenti nella AUC

renale (CrCL <30 ml/min) deve

 

della claritromicina sono attesi a

essere considerata una riduzione

 

causa dell’inibizione del CYP3A

della dose di claritromicina (vedere

 

da parte di Kaletra.

paragrafo 4.4).

 

 

Deve essere prestata attenzione alla

 

 

somministrazione di claritromicina

 

 

con Kaletra in pazienti con

 

 

funzione epatica o renale

 

 

compromessa.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti antitumorali

 

 

Afatinib

Afatinib:

È necessario prestare cautela

 

AUC: ↑

quando afatinib viene

(Ritonavir 200 mg due

Cmax: ↑

somministrato con Kaletra. Fare

volte al giorno)

 

riferimento al Riassunto delle

 

L’entità degli aumenti dipende

Caratteristiche di Prodotto di

 

dal tempo di somministrazione di

afatinib per le raccomandazioni

 

ritonavir.

sull’aggiustamento della dose.

 

 

Controllare l’insorgenza di reazioni

 

Dovuto alla BCRP (breast cancer

avverse correlate ad afatinib.

 

resistance protein/ABCG2) e

 

 

all’inibizione acuta di P-gp da

 

 

parte di Kaletra.

 

Ceritinib

Le concentrazioni plasmatiche

È necessario prestare cautela

 

possono aumentare a causa

quando ceritinib viene

 

dell’inibizione del CYP3A e della

somministrato con Kaletra. Fare

 

P-gp da parte di Kaletra.

riferimento al Riassunto delle

 

 

Caratteristiche di Prodotto di

 

 

ceritinib per le raccomandazioni

 

 

sull’aggiustamento della dose.

 

 

Controllare l’insorgenza di reazioni

 

 

avverse correlate a ceritinib.

La maggior parte degli

La maggior parte degli inibitori

Attento monitoraggio della

inibitori della tirosin

della tirosin chinasi come

tolleranza di questi agenti

chinasi come dasatinib e

dasatinib e nilotinib, e anche

antitumorali.

nilotinib, vincristina,

vincristina e vinblastina:

 

vinblastina

Rischio di aumento degli eventi

 

 

avversi dovuti alle maggiori

 

 

concentrazioni sieriche a causa

 

 

dell’inibizione del CYP3A4 da

 

 

parte di Kaletra.

 

Anticoagulanti

 

 

Warfarin

Warfarin:

Si raccomanda monitoraggio

 

Le concentrazioni possono essere

dell’INR (International Normalised

 

influenzate quando è

Ratio).

 

co-somministrato con Kaletra a

 

 

causa dell’induzione del CYP2C9

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

La co-somministrazione di

(Ritonavir 600 mg

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban e Kaletra può

due volte al giorno)

Cmax: ↑ 55%

aumentare l’esposizione al

 

A causa dell’inibizione del

rivaroxaban che può determinare

 

CYP3A e della P-gp da parte di

un incremento del rischio di

 

lopinavir/ritonavir.

sanguinamento. L’uso di

 

 

rivaroxaban non è raccomandato in

 

 

pazienti che stanno ricevendo un

 

 

trattamento concomitante con

 

 

Kaletra (vedere paragrafo 4.4).

Vorapaxar

Le concentrazioni plasmatiche

La co-somministrazione di

 

possono aumentare a causa

vorapaxar con Kaletra non è

 

dell’inibizione del CYP3A da

raccomandata (vedere paragrafo

 

parte di Kaletra.

4.4 e fare riferimento al Riassunto

 

 

delle Caratteristiche di Prodotto di

 

 

vorapaxar).

Antiepilettici

 

 

Fenitoina

Fenitoina:

Deve essere prestata attenzione

 

Le concentrazioni allo

nella somministrazione di fenitoina

 

steady-state sono moderatamente

con Kaletra.

 

diminuite a causa dell’induzione

 

 

del CYP2C9 e del CYP2C19 da

I livelli di fenitoina devono essere

 

parte di Kaletra.

monitorati quando viene

 

 

co-somministrata con

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Le concentrazioni sono diminuite

 

 

a causa dell’induzione del

Quando co-somministrato con

 

CYP3A da parte della fenitoina.

fenitoina, può essere considerato

 

 

un aumento della dose di Kaletra.

 

 

L’aggiustamento della dose non è

 

 

stato valutato nella pratica clinica.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con fenitoina.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Carbamazepina e

Carbamazepina:

Deve essere prestata attenzione

fenobarbitale

Le concentrazioni sieriche

nella somministrazione di

 

possono aumentare a causa

carbamazepina o fenobarbitale con

 

dell’inibizione del CYP3A da

Kaletra.

 

parte di Kaletra.

I livelli di carbamazepina e

 

 

 

 

fenobarbitale devono essere

 

Lopinavir:

monitorati quando vengono

 

Le concentrazioni possono

co-somministrati con

 

diminuire a causa dell’induzione

lopinavir/ritonavir.

 

del CYP3A da parte della

 

 

carbamazepina e del

Quando co-somministrato con

 

fenobarbitale.

carbamazepina o fenobarbitale può

 

 

essere considerato un aumento

 

 

della dose di Kaletra.

 

 

L’aggiustamento della dose non è

 

 

stato valutato nella pratica clinica.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con carbamazepina

 

 

e fenobarbitale.

 

 

 

Lamotrigina e Valproato

Lamotrigina:

I pazienti devono essere

 

AUC: ↓ 50%

strettamente monitorati per una

 

Cmax: ↓ 46%

diminuzione dell’effetto VPA

 

Cmin: ↓ 56%

quando Kaletra e l’acido valproico

 

A causa dell’induzione della

o valproato sono co-somministrati.

 

Pazienti che iniziano o

 

glucuronidazione della

 

lamotrigina

interrompono Kaletra mentre

 

Valproato: ↓

stanno assumendo una dose di

 

mantenimento di lamotrigina:

 

 

è possibile che sia necessario

 

 

aumentare la dose di lamotrigina se

 

 

Kaletra viene aggiunto o diminuirla

 

 

se Kaletra è interrotto; di

 

 

conseguenza deve essere effettuato

 

 

il monitoraggio plasmatico di

 

 

lamotrigina, in particolar modo

 

 

prima e durante le 2 settimane

 

 

successive all’inizio o

 

 

all’interruzione di Kaletra in modo

 

 

da valutare se è necessario un

 

 

aggiustamento della dose di

 

 

lamotrigina.

 

 

Medicinale

 

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

 

Variazione della Media

Kaletra

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

 

 

 

Pazienti che stanno assumendo

 

 

 

Kaletra ed iniziano il trattamento

 

 

 

con lamotrigina:

 

 

 

non è necessario alcun

 

 

 

aggiustamento dell’incremento

 

 

 

progressivo raccomandato della

 

 

 

dose di lamotrigina.

Antidepressivi e Ansiolitici

 

 

 

 

 

Trazodone dose singola

 

Trazodone:

Non è noto se la combinazione di

 

 

AUC: ↑ 2,4-volte

lopinavir/ritonavir determini un

(ritonavir, 200 mg BID)

 

 

simile incremento nell’esposizione

 

 

Eventi avversi quali nausea,

al trazodone. La combinazione

 

 

capogiri, ipotensione e sincope

deve essere usata con cautela e

 

 

sono stati osservati in seguito alla

deve essere considerata la dose più

 

 

co-somministrazione di trazodone

bassa di trazodone.

 

 

e ritonavir.

 

Antifungini

 

 

Ketoconazolo e

 

Le concentrazioni sieriche di

Dosi elevate di ketoconazolo e

itraconazolo

 

ketoconazolo e itraconazolo

itraconazolo (> 200 mg/die) non

 

 

possono aumentare a causa

sono raccomandate.

 

 

dell’inibizione del CYP3A da

 

 

 

parte di Kaletra.

 

Voriconazolo

 

Voriconazolo:

La co-somministrazione di

 

 

Le concentrazioni possono

voriconazolo e una bassa dose di

 

 

diminuire.

ritonavir (100 mg BID) così come

 

 

 

contenuto in Kaletra deve essere

 

 

 

evitata a meno che la valutazione

 

 

 

del rapporto beneficio/rischio nel

 

 

 

paziente giustifichi l’utilizzo del

 

 

 

voriconazolo.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti anti gotta:

 

 

Colchicina dose singola

Colchicina:

La somministrazione di Kaletra

 

AUC: ↑ 3-volte

con colchicina in pazienti con

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-volte

compromissione renale e/o epatica

due volte al giorno)

A causa dell’inibizione della P-gp

è controindicata a causa di reazioni

 

e/o del CYP3A4 da parte di

avverse serie e/o potenzialmente

 

ritonavir.

fatali correlate alla colchicina come

 

 

l’aumento della tossicità

 

 

neuromuscolare (inclusa

 

 

rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3

 

 

e 4.4). Si raccomanda una

 

 

riduzione della dose di colchicina o

 

 

un’interruzione del trattamento con

 

 

colchicina nei pazienti con regolare

 

 

funzionalità renale o epatica nel

 

 

caso sia richiesto il trattamento con

 

 

Kaletra. Fare riferimento al

 

 

Riassunto delle Caratteristiche di

 

 

Prodotto della colchicina.

Antinfettivi

 

 

Acido fusidico

Acido fusidico:

La co-somministrazione di Kaletra

 

Le concentrazioni possono

con acido fusidico è controindicata

 

aumentare a causa dell’inibizione

nelle indicazioni dermatologiche a

 

del CYP3A da parte di

causa dell’aumento del rischio di

 

lopinavir/ritonavir.

eventi avversi correlati all’acido

 

 

fusidico, in particolare

 

 

rabdomiolisi (vedere

 

 

paragrafo 4.3). Quando utilizzato

 

 

per le infezioni osteo articolari,

 

 

laddove la co-somministrazione

 

 

risulta inevitabile, è fortemente

 

 

raccomandato uno stretto

 

 

monitoraggio clinico per gli eventi

 

 

avversi muscolari (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

Medicinale

 

Effetti sui livelli di

 

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

 

medicinale

 

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

 

Variazione della Media

 

con Kaletra

 

 

 

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

 

Antimicobatterici

 

 

 

 

 

Bedaquilina (dose

Bedaquilina

 

A causa del rischio di reazioni

singola)

AUC: ↑ 22%

 

avverse correlate con la

 

Cmax: ↔

 

bedaquilina, la combinazione della

 

 

 

 

bedaquilina e lopinavir/ritonavir

 

Un effetto più pronunciato sulle

 

deve essere evitata. Se il beneficio

Lopinavir/ritonavir

esposizioni plasmatiche della

 

supera il rischio, la

400/100 mg BID, dose

bedaquilina può essere osservato

 

co-somministrazione di

multipla)

durante la co-somministrazione

 

bedaquilina con lopinavir/ritonavir

 

prolungata con

 

deve essere fatta con cautela. Si

 

lopinavir/ritonavir.

 

raccomanda un monitoraggio

 

 

 

 

elettrocardiografico e delle

 

Inibizione del CYP3A4

 

transaminasi più frequente (vedere

 

probabilmente dovuta a

 

paragrafo 4.5 e fare riferimento al

 

lopinavir/ritonavir.

 

Riassunto delle Caratteristiche del

 

 

 

 

Prodotto della bedaquilina).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

 

A causa del rischio di

BID)

AUC: ↑ 22%

 

prolungamento del QTc associato a

 

 

 

 

DM-6705, se la

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolita attivo di

 

co-somministrazione di delamanid

400/100 mg BID)

delamanid):

 

con lopinavir/ritonavir è

 

AUC: ↑ 30%

 

considerata necessaria, si

 

 

 

 

raccomanda un monitoraggio

 

Un effetto più pronunciato sulle

 

elettrocardiografico molto

 

esposizioni plasmatiche di DM-

 

frequente per l’intero periodo di

 

6705 può essere osservato durante

 

trattamento con delamanid (vedere

 

la co-somministrazione

 

paragrafo 4.4 e fare riferimento al

 

prolungata con

 

Riassunto delle Caratteristiche del

 

lopinavir/ritonavir.

 

Prodotto del delamanid).

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rifabutina 150 mg QD

Rifabutina (medicinale precursore

Quando somministrata con Kaletra

 

e metabolita attivo

la dose raccomandata di rifabutina

 

25-O-desacetil):

è di 150 mg 3 volte alla settimana

 

AUC: ↑ 5,7-volte

in giorni prestabiliti (per esempio

 

Cmax: ↑ 3,5-volte

Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A

 

 

causa di un previsto aumento nella

 

 

esposizione alla rifabutina è

 

 

opportuno un controllo maggiore

 

 

delle reazioni avverse correlate alla

 

 

rifabutina, ivi compresa la

 

 

neutropenia e l’uveite. Una

 

 

ulteriore riduzione del dosaggio di

 

 

rifabutina a 150 mg due volte a

 

 

settimana in giorni stabiliti è

 

 

raccomandata per i pazienti nei

 

 

quali la dose da 150 mg 3 volte a

 

 

settimana non è tollerata. Va tenuto

 

 

presente che il dosaggio due volte a

 

 

settimana di 150 mg potrebbe non

 

 

garantire una esposizione ottimale

 

 

alla rifabutina portando così ad un

 

 

rischio di resistenza alle rifamicine

 

 

e ad un fallimento terapeutico.

 

 

Nessun aggiustamento della dose è

 

 

necessario per Kaletra.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rifampicina

Lopinavir:

La co-somministrazione di Kaletra

 

Possono essere osservate grandi

con rifampicina non è

 

diminuzioni nelle concentrazioni

raccomandata poichè la

 

di lopinavir a causa

diminuzione delle concentrazioni

 

dell’induzione del CYP3A da

di lopinavir può significativamente

 

parte della rifampicina.

diminuire l’effetto terapeutico del

 

 

lopinavir. Un aggiustamento della

 

 

dose di Kaletra a 400 mg/400 mg

 

 

(cioè Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) due volte al

 

 

giorno ha permesso di compensare

 

 

l’effetto induttore della rifampicina

 

 

sul CYP3A4. Comunque, tale

 

 

aggiustamento di dose potrebbe

 

 

essere associato all’aumento del

 

 

rapporto ALT/AST e all’aumento

 

 

dei disturbi gastrointestinali.

 

 

Pertanto, questa

 

 

co-somministrazione deve essere

 

 

evitata a meno che non venga

 

 

giudicata strettamente necessaria.

 

 

Se questa co-somministrazione è

 

 

giudicata inevitabile, la dose di

 

 

Kaletra aumentata a

 

 

400 mg/400 mg due volte al giorno

 

 

può essere somministrata con

 

 

rifampicina sotto stretto

 

 

monitoraggio terapeutico e della

 

 

sicurezza. La dose di Kaletra deve

 

 

essere aumentata solo dopo che sia

 

 

stata intrapresa la terapia con

 

 

rifampicina (vedere paragrafo 4.4)

Antipsicotici

 

 

Lurasidone

A causa dell’inibizione del

La concomitante somministrazione

 

CYP3A da parte di

di lurasidone è controindicata

 

lopinavir/ritonavir, le

(vedere paragrafo 4.3).

 

concentrazioni di lurasidone

 

 

dovrebbero aumentare.

 

Quetiapina

A causa dell’inibizione del

La co-somministrazione di Kaletra

 

CYP3A da parte di

e quetiapina è controindicata

 

lopinavir/ritonavir, le

poiché può aumentare la tossicità

 

concentrazioni di quetiapina

correlata alla quetiapina.

 

potrebbero aumentare.

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Benzodiazepine

 

 

Midazolam

Midazolam per via orale:

Kaletra non deve essere

 

AUC: ↑ 13-volte

somministrato con midazolam per

 

Midazolam per via parenterale:

via orale (vedere paragrafo 4.3),

 

AUC: ↑ 4-volte

mentre bisogna prestare attenzione

 

a causa dell’inibizione del

alla co-somministrazione di

 

CYP3A da parte di Kaletra

Kaletra e midazolam per via

 

 

parenterale. Se Kaletra è

 

 

co-somministrato con midazolam

 

 

per via parenterale, ciò deve essere

 

 

effettuato in un’unità di terapia

 

 

intensiva (UTI) o analogo reparto

 

 

che garantisca uno stretto

 

 

monitoraggio clinico ed un

 

 

appropriato trattamento medico nel

 

 

caso di depressione dell’attività

 

 

respiratoria e/o prolungata

 

 

sedazione. Deve essere considerato

 

 

un aggiustamento della dose di

 

 

midazolam specialmente se viene

 

 

somministrata più di una singola

 

 

dose di midazolam

 

 

 

Agonisti

 

 

dell’adrenorecettore

 

 

Beta2 (a lunga durata)

 

 

Salmeterolo

Salmeterolo:

La combinazione può determinare

 

A causa dell’inibizione del

un aumento del rischio di eventi

 

CYP3A da parte di

avversi cardiovascolari associati al

 

lopinavir/ritonavir sono attesi

salmeterolo, incluso

 

aumenti delle concentrazioni.

prolungamento del QT,

 

 

palpitazioni e tachicardia sinusale.

 

 

Di conseguenza, la co-

 

 

somministrazione di Kaletra con

 

 

salmeterolo non è raccomandata

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

Calcio antagonisti

 

 

Felodipina, nifedipina, e

Felodipina, nifedipina,

Si raccomanda il monitoraggio

nicardipina

nicardipina:

clinico degli effetti terapeutici e

 

Le concentrazioni possono essere

degli effetti avversi quando questi

 

aumentate a causa dell’inibizione

medicinali vengono co-

 

del CYP3A da parte di Kaletra.

somministrati con Kaletra

Medicinale

Effetti sui livelli di

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

medicinale

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

Variazione della Media

con Kaletra

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Corticosteroidi

Desametasone

Lopinavir:

Il monitoraggio clinico

 

Le concentrazioni possono essere

dell’efficacia antivirale è

 

ridotte a causa dell’induzione del

raccomandato quando questi

 

CYP3A da parte del

medicinali sono co-somministrati

 

desametasone.

con Kaletra.

 

 

 

Fluticasone propionato,

Fluticasone propionato, 50

Gli effetti maggiori possono

budesonide,

microgrammi per via intranasale

manifestarsi quando il fluticasone

triamcinolone per via

4 volte al giorno:

propionato è inalato. Gli effetti

inalatoria, iniettabile o

Concentrazioni nel plasma ↑

sistemici dei corticosteroidi

intranasale

Livelli di cortisolo ↓ 86%

comprendenti la sindrome di

 

 

Cushing e la soppressione

 

 

surrenalica sono stati osservati in

 

 

pazienti trattati con ritonavir e con

 

 

fluticasone propionato

 

 

somministrato per via inalatoria o

 

 

per via intranasale; ciò potrebbe

 

 

anche verificarsi con altri

 

 

corticosteroidi metabolizzati

 

 

attraverso la via del P450 3A per

 

 

esempio budesonide e

 

 

triamcinolone. Conseguentemente,

 

 

la co-somministrazione di Kaletra e

 

 

questi glucocorticoidi non è

 

 

raccomandata a meno che il

 

 

potenziale beneficio superi il

 

 

rischio degli effetti sistemici dei

 

 

corticosteroidi (vedere

 

 

paragrafo 4.4). Una riduzione della

 

 

dose dei glucocorticoidi deve

 

 

essere presa in considerazione con

 

 

l’attento monitoraggio degli effetti

 

 

locali e sistemici così come il

 

 

passaggio ad un glucocorticoide

 

 

che non sia un substrato del

 

 

CYP3A4 (per esempio

 

 

beclometasone). Inoltre, in caso di

 

 

sospensione dei glucocorticoidi la

 

 

riduzione di dose progressiva può

 

 

essere effettuata attraverso un

 

 

periodo più lungo.

Medicinale

Effetti sui livelli di

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

medicinale

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

Variazione della Media

con Kaletra

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

Avanafil (ritonavir

Avanafil:

L’uso di avanafil con Kaletra è

600 mg BID)

AUC: ↑ 13-volte

controindicato (vedere

 

A causa dell’inibizione di CYP3A

paragrafo 4.3)

 

da parte di lopinavir/ritonavir

 

Tadalafil

Tadalafil:

Per il trattamento dell’ipertensione

 

AUC: ↑ 2-volte

polmonare arteriosa:

 

Dovuto all’inibizione del

la co-somministrazione di Kaletra

 

CYP3A4 da parte di

con sildenafil è controindicata

 

lopinavir/ritonavir.

(vedere paragrafo 4.3). La

 

 

co-somministrazione di Kaletra

 

 

con tadalafil non è raccomandata.

 

 

Per la disfunzione erettile: Deve

 

 

essere prestata particolare cautela

 

 

quando viene prescritto sildenafil o

 

 

tadalafil in pazienti trattati con

 

 

Kaletra incrementando il

 

 

monitoraggio nei confronti di

 

 

eventi avversi quali ipotensione,

 

 

sincope, alterazioni della vista ed

 

 

erezione prolungata (vedere

 

 

paragrafo 4.4). Quando

 

 

co-somministrate con Kaletra, le

 

 

dosi di sildenafil non devono

 

 

superare i 25 mg nelle 48 ore e le

 

 

dosi di tadalafil non devono

 

 

superare i 10 mg nelle 72 ore.

Sildenafil

Sildenafil:

 

 

AUC: ↑ 11-volte

 

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

 

 

da parte di lopinavir/ritonavir.

 

Vardenafil

Vardenafil:

L’uso di vardenafil con Kaletra è

 

AUC: ↑ 49-volte

controindicato (vedere

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

paragrafo 4.3).

 

da parte di Kaletra.

 

Medicinale

Effetti sui livelli di

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

medicinale

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

Variazione della Media

con Kaletra

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Inibitori della proteasi dell’HCV

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

La co-somministrazione di Kaletra

tre volte al giorno

AUC: ↓ 45%

e boceprevir non è raccomandata.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg al

Simeprevir:

La co-somministrazione di Kaletra

giorno (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7.2-volte

e Simeprevir non è raccomandata.

BID)

Cmax: ↑ 4.7-volte

 

 

Cmin: ↑ 14.4-volte

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

La co-somministrazione di Kaletra

tre volte al giorno

AUC: ↓ 54%

e telaprevir non è raccomandata.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Prodotti a base di erbe

 

 

Erba di San Giovanni

Lopinavir:

Le preparazioni a base di erbe

(Hypericum perforatum)

Le concentrazioni possono essere

contenenti l’Erba di San Giovanni

 

ridotte dall’induzione del CYP3A

non devono essere combinate con

 

da parte della preparazione a base

lopinavir e ritonavir. Se un

 

di Erba di San Giovanni.

paziente sta già prendendo Erba di

 

 

San Giovanni, è necessario

 

 

interrompere l’assunzione

 

 

dell’Erba di San Giovanni e se

 

 

possibile controllare i livelli virali.

 

 

I livelli di lopinavir e ritonavir

 

 

possono aumentare se si

 

 

interrompe l’assunzione dell’Erba

 

 

di San Giovanni. Può essere

 

 

necessario aggiustare la dose di

 

 

Kaletra. Gli effetti indotti possono

 

 

persistere per almeno 2 settimane

 

 

dopo l’interruzione del trattamento

 

 

con Erba di San Giovanni (vedere

 

 

paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra

 

 

può essere assunto nuovamente in

 

 

modo sicuro 2 settimane dopo la

 

 

cessazione del trattamento con

 

 

Erba di San Giovanni.

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

medicinale

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

Variazione della Media

con Kaletra

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Immunosoppressori

Ciclosporina, sirolimus

Ciclosporina, sirolimus

Un monitoraggio più frequente

(rapamicina), e

(rapamicina), tacrolimus:

della concentrazione terapeutica è

tacrolimus

Le concentrazioni possono essere

raccomandato fino a quando i

 

aumentate dall’inibizione del

livelli plasmatici di questi

 

CYP3A da parte di Kaletra.

medicinali non siano stati

 

 

ristabiliti.

Agenti ipolipidemizzanti

 

 

Lovastatina e

Lovastatina, simvastatina:

Dal momento che l’aumento delle

simvastatina

concentrazioni plasmatiche

concentrazioni di inibitori della

 

notevolmente aumentate a causa

HMG-CoA reduttasi può causare

 

dell’inibizione del CYP3A da

miopatia, compresa rabdomiolisi,

 

parte di Kaletra.

la combinazione di questi

 

 

medicinali con Kaletra è

 

 

controindicata (vedere

 

 

paragrafo 4.3).

Atorvastatina

Atorvastatina:

La combinazione di Kaletra con

 

AUC: ↑ 5,9-volte

atorvastina non è raccomandata. Se

 

Cmax: ↑ 4,7-volte

l’uso di atorvastatina è considerato

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

strettamente necessario, deve

 

da parte di Kaletra.

essere somministrata la dose più

 

 

bassa possibile di atorvastatina con

 

 

attento monitoraggio della

 

 

sicurezza (vedere paragrafo 4.4).

Rosuvastatina, 20 mg

Rosuvastatina:

Deve essere prestata attenzione e

QD

AUC: ↑ 2-volte

devono essere prese in

 

Cmax: ↑ 5-volte

considerazione dosi ridotte quando

 

Sebbene rosuvastatina sia poco

Kaletra è co-somministrato con

 

metabolizzata dal CYP3A4, è

rosuvastatina (vedere

 

stato osservato un incremento

paragrafo 4.4).

 

della sua concentrazione

 

 

plasmatica. Il meccanismo di

 

 

questa interazione può essere

 

 

dovuto ad un’inibizione delle

 

 

proteine di trasporto.

 

Fluvastatina o

Fluvastatina, pravastatina: Non è

Se è indicato un trattamento con un

pravastatina

attesa alcuna interazione clinica

inibitore HMG-CoA reduttasi, si

 

rilevante.

raccomanda fluvastatina o

 

Pravastatina non è metabolizzata

pravastatina.

 

dal CYP450. Fluvastatina è

 

 

parzialmente metabolizzata dal

 

 

CYP2C9.

 

Medicinale

 

Effetti sui livelli di

 

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

 

medicinale

 

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

 

Variazione della Media

 

con Kaletra

 

 

 

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

 

Oppioidi

 

 

 

 

 

Buprenorfina, 16 mg

Buprenorfina: ↔

 

Non è necessario un aggiustamento

QD

 

 

 

della dose.

Metadone

Metadone: ↓

 

È raccomandato il monitoraggio

 

 

 

 

delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

 

 

metadone.

Contraccettivi orali

 

 

 

 

 

Etinilestradiolo

Etinilestradiolo: ↓

 

In caso di co-somministrazione di

 

 

 

 

Kaletra con contraccettivi

 

 

 

 

contenenti etinilestradiolo

 

 

 

 

(qualunque sia la formulazione

 

 

 

 

contraccettiva p. es. orale o

 

 

 

 

cerotto), devono essere utilizzati

 

 

 

 

metodi addizionali di

 

 

 

 

contraccezione.

Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo

 

 

Bupropione

Buproprione e il suo metabolita

 

Se la co-somministrazione di

 

attivo, idrossibupropione:

 

lopinavir/ritonavir con bupropione

 

AUC e Cmax ↓ ~50%

 

è giudicata inevitabile, questo deve

 

 

 

 

essere somministrato sotto stretto

 

Questo effetto può essere dovuto

 

monitoraggio clinico per l’efficacia

 

all’induzione del metabolismo del

 

del bupropione,

 

bupropione.

 

senza eccedere la dose

 

 

 

 

raccomandata, nonostante

 

 

 

 

l’induzione osservata.

Agenti vasodilatatori:

 

 

 

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

 

Deve essere prestata attenzione

 

le concentrazioni plasmatiche di

 

nella somministrazione di Kaletra

 

lopinavir/ritonavir possono

 

con bosentan.

 

diminuire a causa dell’induzione

 

Quando Kaletra è co-

 

del CYP3A4 da parte del

 

somministrato con bosentan,

 

bosantan.

 

l’efficacia della terapia HIV deve

 

 

 

 

essere monitorata e i pazienti

 

Bosentan:

 

devono essere strettamente

 

AUC: ↑ 5-volte

 

osservati per la tossicità del

 

Cmax: ↑ 6-volte

 

bosentan, specialmente durante la

 

Inizialmente, bosentan Cmin: ↑

 

prima settimana di

 

approssimativamente di 48-volte

 

co-somministrazione

 

a causa dell’inibizione del

 

 

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Riociguat

Le concentrazioni plasmatiche

La co-somministrazione di

 

possono aumentare a causa

riociguat con Kaletra non è

 

dell’inibizione del CYP3A e della

raccomandata (vedere paragrafo

 

P-gp da parte di Kaletra.

4.4 e fare riferimento al Riassunto

 

 

delle Caratteristiche di Prodotto di

 

 

riociguat).

Altri prodotti medicinali

 

 

In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra

Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, includendone oltre 1000 durante il primo trimestre.

Nel corso della sorveglianza post-marketing attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a Kaletra tra le oltre 1000 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Allattamento

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte materno. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità sull’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, di questi più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi, Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate alla terapia con Kaletra durante gli studi clinici sono state diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea può essere maggiore con il dosaggio di Kaletra una volta al giorno. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla prematura interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.

È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).

b. Tabella delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti adulti e pediatrici:

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale. Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi a frequenza “Non nota” sono stati registrati attraverso la sorveglianza post-marketing.

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Reazione avversa

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Molto comune

Infezione del tratto respiratorio

 

 

superiore

 

Comune

Infezione del tratto respiratorio

 

 

inferiore, infezione della pelle

 

 

comprendente cellulite, follicolite e

 

 

foruncolosi

Patologie del sistema

Comune

Anemia, leucopenia, neutropenia,

emolinfopoietico

 

linfoadenopatia

 

 

 

Disturbi del sistema immunitario

Comune

Ipersensibilità inclusa orticaria e

 

 

angioedema,

 

Non comune

Sindrome infiammatoria da

 

 

immunoricostituzione

Patologie endocrine

Non comune

Ipogonadismo

Disturbi del metabolismo e della

Comune

Disturbi dell’omeostasi del glucosio

nutrizione

 

incluso diabete mellito,

 

 

ipertrigliceridemia,

 

 

ipercolesterolemia, diminuzione del

 

 

peso, diminuzione dell’appetito

 

Non comune

Aumento di peso, aumento

 

 

dell’appetito

Disturbi psichiatrici

Comune

Ansia

 

Non comune

Sogni anormali, diminuzione della

 

 

libido

Patologie del sistema nervoso

Comune

Cefalea (inclusa emicrania),

 

 

neuropatia (inclusa neuropatia

 

 

periferica), vertigini, insonnia

 

Non comune

Ictus cerebrovascolare, convulsioni

 

 

disgeusia, ageusia, tremore

Patologie dell’occhio

Non comune

Indebolimento visivo

Patologie dell’orecchio e del

Non comune

Tinnito, vertigine

labirinto

 

 

Patologie cardiache

Non comune

Aterosclerosi come infarto del

 

 

miocardio, blocco atrioventricolare,

 

 

insufficienza della valvola tricuspide

Patologie vascolari

Comune

Ipertensione

 

Non comune

Trombosi venosa profonda

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing

Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Reazione avversa

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Diarrea, nausea

 

Comune

Pancreatite1, vomito, reflusso

 

 

gastroesofageo, gastroenterite e colite,

 

 

dolore addominale (superiore e

 

 

inferiore), distensione addominale,

 

 

dispepsia, emorroidi, flatulenza

 

Non comune

Emorragia gastrointestinale inclusa

 

 

ulcera gastrointestinale, duodenite,

 

 

gastrite ed emorragia rettale, stomatite

 

 

e ulcere orali, incontinenza fecale,

 

 

costipazione, bocca secca

 

 

 

Patologie epatobiliari

Comune

Epatite incluso incremento delle AST,

 

 

ALT e GGT

 

Non comune

Steatosi epatica, epatomegalia,

 

 

colangite, iperbilirubinemia

 

Non nota

Ittero

Patologie della cute e del tessuto

Comune

Rash incluso rash maculopapulare,

sottocutaneo

 

dermatite/rash incluso eczema e

 

 

dermatite seborroica, sudorazioni

 

 

notturne, prurito

 

Non comune

Alopecia, capillarite, vasculite

 

Non nota

Sindrome di Stevens-Johnson, eritema

 

 

multiforme

Patologie del sistema

Comune

Mialgia, dolore muscoloscheletrico

muscoloscheletrico e del tessuto

 

inclusi artralgia e dolore alla schiena,

connettivo

 

disturbi muscolari come debolezza e

 

 

spasmi

 

Non comune

Rabdomiolisi, osteonecrosi

Patologie renali e urinarie

Non comune

Diminuzione della clearance della

 

 

creatinina, nefrite, ematuria

Patologie dell’apparato riproduttivo e

Comune

Disfunzione erettile, disturbi

della mammella

 

mestruali, amenorrea, menorragia

Patologie sistemiche e condizioni

Comune

Affaticamento inclusa astenia

relative alla sede di

 

 

somministrazione

 

 

1 Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi

c. Descrizione di reazioni averse selezionate

È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Durante la riattivazione immunitaria sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

d. Popolazione pediatrica

Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella di cui al punto b).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Fino ad oggi, l’esperienza di sovradosaggio acuto con Kaletra nell’uomo è limitata.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/alterazioni fecali.

I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, cachessia, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento del sovradosaggio con Kaletra consiste in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi o lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata quale ausilio per rimuovere il farmaco non assorbito. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR10

Meccanismo d’azione

Il lopinavir determina l’azione antivirale di Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.

Effetti sull’elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e medicinale attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giorno 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggiodi LPV/r 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavi/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione più elevata di circa 1,5 e 3 volte rispetto a quella osservata allo steady con la dose raccomandata di LPV/r, una volta al giorno o due volte al giorno. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ≥ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia considerata potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec

Nello stesso studio al Giorno 3 è stato osservato anche un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano – nell’intervallo di 12 h post-dose - da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.

In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro l’HIV-1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6,5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.

Resistenza

Selezione di resistenze in vitro

Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L’analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con medicinali antiretrovirali (naïve)

In studi clinici con un limitato numero di campioni analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naïve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.

Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi

La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno dimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti i cui isolati al basale presentavano numerosi mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A.I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi.

È stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La EC50 mediana del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 e 8 - 10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0,8; 2,7; 13,5 e 44,0 volte più alta rispetto alla EC50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento > 20 volte nella sensibilità al medicinale contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90 In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra e le mutazioni I47A e L76V in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti in terapia con Kaletra.

Le conclusioni in merito alla rilevanza delle mutazioni particolari o patterns mutazionali sono soggette a modifiche in base ai dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Attività antivirale di Kaletra in pazienti che hanno fallito la terapia con inibitori della proteasi

La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La EC50 del lopinavir contro 56 ceppi di base isolati era da 0,6 a 96 volte più alta rispetto all’EC50 contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, un valore di RNA virale plasmatico ≤ 400 copie/ml è stato osservato nel 93% (25/27), nel 73% (11/15) e nel 25% (2/8) dei pazienti con sensibilità ridotta al lopinavir al basale rispettivamente < 10 volte, tra 10 e 40 volte e

> 40 volte. Inoltre, la risposta virologica è stata osservata nel 91% (21/23), nel 71% (15/21) e nel 33% (2/6) dei pazienti con mutazioni 0 - 5, 6 - 7 e 8 - 10 fra le mutazioni sopra descritte della proteasi dell’HIV associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro.

Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti né a Kaletra né a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antiretrovirale di efavirenz, in particolar modo nei pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir. Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.

Resistenza crociata

Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi:

La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati al rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III di Kaletra condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi. Il valore mediano della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9 e 63 volte, rispetto al virus di tipo selvaggio. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se cross-resistenti al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.

Risultati clinici

Gli effetti di Kaletra (in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di HIV nell’RNA, sono stati valutati in studi controllati della durata da 48 a 360 settimane tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.

Uso negli adulti

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir

(750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era 259 cellule/mm3 (range: da 2 a 949 cellule/mm3) e la media al basale di RNA HIV-1 nel plasma era

4.9 log10 copie/ml (range: da 2.6 a 6.8 log10 copie/ml).

Tabella 1

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-863

 

 

 

 

 

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

HIV RNA < 400 copie/ml*

75%

63%

 

HIV RNA < 50 copie/ml*†

67%

52%

 

Incremento medio della conta

 

delle cellule-T CD4+ rispetto

 

 

 

al basale (cellule/mm3)

 

 

 

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi

virologici

 

 

 

† p<0.001

 

 

 

 

 

 

Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un RNA HIV superiore a 400 copie/ml in corso di trattamento dalla settimana 24 fino alla settimana 96. Di questi, i campioni provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenza La resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.

Lo studio M05-730 è stato uno studio randomizzato, in aperto e multicentrico nel quale è stato comparato il trattamento con Kaletra 800/200 mg una volta al giorno co-somministrato con tenofovir DF e emtricitabina verso Kaletra 400/100 mg due volte al giorno co-somministrato con tenofovir DF e emtricitabina, che ha coinvolto 664 pazienti che non avevano mai ricevuto un trattamento antiretrovirale. Data l’interazione farmacocinetica tra Kaletra e tenofovir (vedere paragrafo 4.5), i risultati di questo studio potrebbero non essere rigorosamente estrapolati quando altri regimi terapeutici vengono utilizzati insieme a Kaletra. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere o Kaletra 800/200 mg

una volta al giorno (n = 333) o Kaletra 400/100 mg due volte al giorno (n = 331). E’ stata inoltre eseguita un’ulteriore stratificazione 1:1 entro ogni gruppo (compresse rivestite con film versus capsule molli). Ai pazienti sono state somministrate o le compresse rivestite con film o le capsule molli per 8 settimane, dopo questo periodo tutti i pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse una volta al giorno o due volte al giorno per il resto dello studio. I pazienti sono stati trattati con emtricitabina 200 mg una volta al giorno e tenofovir DF 300 mg una volta al giorno. La non inferiorità, definita dal protocollo, del dosaggio —una volta al giorno rispetto al dosaggio due volte al giorno era dimostrata se il limite inferiore del 95% dell’intervallo di confidenza per la differenza nella proporzione di pazienti che rispondevano (una volta al giorno meno due volte al giorno) escludeva il -12% alla settimana 48. L’età media dei pazienti arruolati era 39 anni (range: da 19 a 71 anni); il 75% erano Caucasici, e il 78% erano maschi. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era 216 cellule/mm3 (range: da 20 a 775 cellule/mm3) e il valore di RNA virale plasmatico al basale era 5.0 log10 copie/ml (range: da 1,7 a 7,0 log10 copie/ml).

Tabella 2

Risposta Virologica dei Pazienti arruolati nello Studio alla settimana 48 e alla settimana 96

 

 

Settimana 48

 

 

Settimana 96

 

QD

 

BID

 

Difference

QD

BID

Difference

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC = fallimento

257/333

 

251/331

 

1.3%

216/333

229/331

-4.3%

 

(77.2%)

 

(75.8%)

 

[-5.1, 7.8]

(64.9%)

(69.2%)

[-11.5, 2.8]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dati osservati

257/295

 

250/280

 

-2.2%

216/247

229/248

-4.9%

 

(87.1%)

 

(89.3%)

 

[-7.4, 3.1]

(87.4%)

(92.3%)

[-10.2, 0.4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incremento medio della

 

 

 

 

conta delle cellule-T

 

 

 

 

 

 

 

 

CD4+ rispetto al basale

 

 

 

 

 

 

 

 

(cellule/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alla settimana 96, erano disponibili i risultati del test di resistenza genotipica da 25 pazienti del gruppo QD e da 26 pazienti del gruppo BID che avevano una risposta virologica incompleta.

Nel gruppo QD, nessun paziente mostrava resistenza al lopinavir, e nel gruppo BID, 1 paziente che presentava una significativa resistenza all’inibitore della proteasi al basale mostrava nello studio un’addizionale resistenza al lopinavir.

È stata inoltre osservata una prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa) in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, sono stati trattati con Kaletra cento pazienti (comprendenti 51 pazienti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con la dose di 200/100 mg due volte al giorno o 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48a e la 72a settimana, tutti i pazienti sono

passati a Kaletra somministrato in aperto alla dose di 400/100 mg due volte al giorno. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, una delle quali è stata associata ad un decesso. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno ricevuto la dose di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio).

Tabella 3

Risultati alla settimana 360: Studio M97-720

 

Kaletra (N = 100)

HIV RNA < 400 copie/ml

61%

HIV RNA < 50 copie/ml

59%

Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al

basale (cellule/mm3)

 

Alla settimana 360 di trattamento, l’analisi genotipica è stata eseguita con successo in 19 dei 28 pazienti con valore confermato di HIV-RNA superiore a 400 copie/ml e non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

M06-802 è stato uno studio randomizzato open-label che ha confrontato la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale della somministrazione di lopinavir/ritonavir compresse una volta al giorno con quella due volte al giorno in 599 soggetti con carica virale rilevabile mentre ricevevano la loro attuale terapia antivirale. I pazienti non erano stati precedentemente trattati con lopinavir/ritonvir. Essi sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (n = 300) o lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (n = 299). Ai pazienti sono stati somministrati almeno due inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa scelti dallo sperimentatore. La popolazione scelta era moderatamente PI-experienced, con più della metà dei pazienti che non avevano mai ricevuto prima PI e circa l’80% dei pazienti che presentavano un ceppo virale con meno 3 mutazioni PI. L’età media dei pazienti arruolati era di 41 anni (range: da 21 a 73); il 51% era di origine caucasica e il 66% erano maschi. La conta mediana di linfociti T CD4+ basale era di 254 cellule/mm3 (range:

4-952 cellule/mm3) e la media plasmatica basale di RNA di HIV-1 era del 4,3 log10 copie / ml (range: 1,7-6,6 log10 copie/ml). Circa l’85% dei pazienti aveva una carica virale <100.000 copie/ml

Tabella 4

Risposta Virologica dei Pazienti arruolati nello Studio 802 alla settimana 48

 

QD

BID

Difference

 

 

 

[95% CI]

NC = Fallimento

171/300

161/299 (53.8%)

3.2%

 

(57%)

 

[-4.8%, 11.1%]

 

 

 

 

Dati osservati

171/225

161/223 (72.2%)

3.8%

 

(76.0%)

 

[-4.3%, 11.9%]

 

 

 

 

Incremento medio

 

della conta delle

 

 

 

cellule-T CD4+

 

 

 

rispetto al basale

 

 

 

(cellule/mm3)

 

 

 

Alla settimana 48, erano disponibili i risultati del test di resistenza genotipica da 75 pazienti del gruppo QD e da 75 pazienti del gruppo BID che avevano una risposta virologica incompleta. Nel gruppo QD, 6/75 pazienti (8%) mostravano nuove mutazioni primarie all’inibitore della proteasi (codoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) come per 12/77 pazienti (16%) del gruppo BID.

Popolazione pediatrica

Lo studio M98-940 è stato uno studio in aperto pediatrico che ha valutato Kaletra, in una formulazione liquida, in 100 soggetti naïve (44%) e già trattati (56%). Tutti i pazienti non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

I pazienti sono stati randomizzati alla dose di 230 mg di lopinavir/57,5 mg di ritonavir per m2, oppure alla dose di 300 mg di lopinavir/75 mg di ritonavir per m2.

I pazienti naïve sono stati inoltre trattati anche con inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme ad un massimo di due inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa.

La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.

Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento alla dose di 300/75 mg per m2.

I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno.

La conta media di linfociti T CD4+ al basale era di 838 cellule/mm3 e il valore medio al basale di RNA dell’HIV-1 plasmatico era di 4.7 log10 copie/ml.

Tabella 5

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-940

 

Naïve Antiretrovirale

Con Esperienza

 

(N = 44)

Antiretrovirale

 

 

(N = 56)

HIV RNA < 400 copie/ml

84%

75%

Incremento medio della conta

delle cellule-T CD4+ rispetto

 

 

al basale (cellule/mm3)

 

 

 

 

KONCERT/PENTA 18 è uno studio prospettico multicentrico, randomizzato, in aperto che ha valutato il profilo farmacocinetico, l’efficacia e la sicurezza di lopinavir/ritonavir compresse 100 mg/25 mg somministrate due volte al giorno rispetto alla mono-somministrazione giornaliera dosato in base al peso come parte della terapia antivirale di combinazione (CART) in bambini infettati con HIV-1 (n = 173) e virologicamente soppressi.

I bambini erano elegibili se di età <18 anni, di peso ≥15 kg, in trattamento con CART che includeva lopinavir/ritonavir, con acido ribonucleico (RNA) di HIV-1 in concentrazione <50 copie/ml da almeno 24 settimane ed in grado di deglutire le compresse. Alla settimana 48, l’efficacia e la sicurezza della somministrazione delle compresse di lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg due volte al giorno nella popolazione pediatrica (n = 87), era coerente con l’efficacia e la sicurezza osservata in precedenti studi condotti in adulti e bambini usando lopinavir/ritonavir due volte al giorno. La percentuale di pazienti con carica virale confermata >50 copie/ml durante 48 settimane di follow-up era più elevata nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto le compresse di lopinavir/ritonavir una volta al giorno (12%) rispetto ai

pazienti che avevano ricevuto la dose due volte al giorno (8%, p = 0.19), principalmente a causa di una più bassa aderenza nel gruppo di monosomministrazione giornaliera. I dati di efficacia a favore del regime di somministrazione due volte al giorno sono rinforzati da differenze nei parametri farmacocinetici che favoriscono significativamente il regime due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.

Nei vari studi, la somministrazione di Kaletra alla dose di 400/100 mg due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte superiori rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7% rispetto a quelli ottenuti dopo una dose di 600 mg di ritonavir due volte al giorno.

L’EC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore rispetto a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale di Kaletra è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento

Dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di lopinavir (± DS) pari a

12,3 g/ml (± 5,4), dopo circa 4 ore dalla somministrazione. La concentrazione media di valle allo stato stazionario prima della dose del mattino è stata di 8,1 g/ml (± 5,7). L’AUC del lopinavir con un

intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 113,2 g h/ml (± 60,5). Nell’uomo, non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, in associazione fissa con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Non si sono osservate variazioni significative di Cmax e di AUCinf in caso di somministrazione di una dose singola di 400/100 mg di Kaletra compresse in associazione ai pasti (ad elevato contenuto lipidico,

872 kcal, di cui il 56% derivato da lipidi) rispetto all’assunzione della stessa dose di medicinale a digiuno. Pertanto, Kaletra compresse può essere assunto sia in associazione ai pasti che a digiuno. Inoltre, Kaletra compresse ha mostrato rispetto a Kaletra capsule molli una minore variabilità farmacocinetica in qualsiasi condizione di associazione al cibo.

Distribuzione

Allo stato stazionario, circa il 98–99% di lopinavir è legato alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) sia all’albumina, tuttavia ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame di lopinavir alle proteine plasmatiche rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce principalmente un metabolismo ossidativo. Lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A per cui inibisce il metabolismo del lopinavir aumentando i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con 14C-lopinavir ha dimostrato che l’89% della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta al principio attivo progenitore. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi.

I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica

Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, il che determina un’induzione del proprio metabolismo, e probabilmente un’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni pre-dose di lopinavir diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di 14C-lopinavir/ritonavir, circa il 10,4% (± 2,3) e il

82,6% (± 2,5) della dose somministrata di 14C-lopinavir può essere recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa il 2,2% e il 19,8% della dose somministrata di lopinavir immodificato è recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreta immodificata nelle urine. L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) di lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) di lopinavir è tra 6 e 7 l/h.

Monosomministrazione giornaliera: la farmacocinetica di Kaletra somministrato una volta al giorno è stata valutata in pazienti affetti da HIV che non avevano ricevuto trattamento antiretrovirale. Kaletra

800/200 mg è stato somministrato in associazione a emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg come parte di un regime once-daily. Il dosaggio multiplo di Kaletra 800/200 mg una volta al giorno per

2 settimane senza restrizioni dietetiche (n = 16) ha prodotto una media ± SD del picco di concentrazione plasmatica di lopinavir (Cmax) di 14,8 ± 3,5 µg/ml, approssimativamente dopo 6 ore dalla somministrazione. La concentrazione di valle media allo steady-state prima della dose del mattino è risultata essere 5,5 ± 5,4 µg/ml. Il valore medio della AUC di lopinavir nell’intervallo di dosi nelle 24 ore è stato 206,5 ± 89,7 µg h/ml.

Comparato al regime BID, il dosaggio once-daily è associato ad una riduzione del valore Cmin/Ctrough approssimativamente del 50%.

Popolazioni speciali

Pediatrica

Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni.

La farmacocinetica di Kaletra soluzione orale somministrato in dosi da 300/75 mg/m2 due volte al giorno e 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno è stata studiata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L’AUC media, la Cmax, e la Cmin del lopinavir allo stato stazionario sono

state rispettivamente 72,6 g•h/ml (± 31,1), 8,2 g/ml (± 2,9) e 3,4 g/ml (± 2,1) dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m2 di Kaletra soluzione orale due volte al giorno senza nevirapina (n = 12).

L’AUC media, la Cmax e la Cmin del lopinavir allo stato stazionario, sono state rispettivamente

85,8 g•h/ml (± 36,9), 10,0 g/ml (± 3,3) e 3,6 g/ml (± 3,5), dopo la somministrazione di 300/75 mg/m2 due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n = 12).

Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Sesso, razza ed età

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Gravidanza e Postparto

In uno studio di farmacocinetica in aperto, 12 donne in stato di gravidanza sieropositive che erano a meno di 20 settimane di gravidanza e in terapia antiretrovirale di combinazione, hanno ricevuto inizialmente lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (due compresse da 200/50 mg) due volte al giorno fino a 30 settimane di gravidanza. A 30 settimane di gravidanza, la dose è stata aumentata a 500/125 mg (due compresse da 200/50 mg più una compressa da 100/25 mg) due volte al giorno fino a due settimane dopo il parto. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir sono state misurate quattro volte ogni 12 ore durante il secondo trimestre (20-24 settimane di gravidanza), il terzo trimestre prima dell’aumento della dose (30 settimane di gravidanza), il terzo trimestre dopo l’aumento della dose (32 settimane di gravidanza), ed a 8 settimane dopo il parto. L’aumento della dose non ha comportato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di lopinavir.

In un altro studio di farmacocinetica in aperto, 19 donne in stato di gravidanza affette da HIV hanno ricevuto lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno come parte della terapia antiretrovirale di combinazione durante la gravidanza, da prima del concepimento. Una serie di campioni di sangue sono stati raccolti pre-dose e ad intervalli nel corso di 12 ore nel 2° e 3° trimestre, alla nascita, e a 4-6 settimane dopo il parto (nelle donne che hanno continuato il trattamento post -parto) per l’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir totale e non legato.

I dati farmacocinetici delle donne in gravidanza affette da HIV-1 e che hanno ricevuto compresse da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno sono presentati nella Tabella 6 (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 6

Media (%CV) Parametri Farmacocinetici di Lopinavir allo Stato Stazionario in donne in gravidanza affette da HIV

Parametri Farmacocinetici

Secondo Trimestre

Terzo Trimestre

Postpartum

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

AUC0-12 μg•hr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredose μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

 

 

 

** n = 16 for Cpredose

 

 

 

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici e allo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado lieve o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale. È stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%; non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, le dosi usate negli animali sono state 6 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia rispetto all’esposizione raccomandata nell’uomo; il rene non è stato colpito negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs sono state osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico è aumentato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi è aumentato solo nei topi.

Durante studi in vitro, i canali del potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle concentrazioni più alte di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondenti ad una esposizione a lopinavir 7 volte e 15 volte superiori, rispettivamente, per il picco totale e il picco dei livelli plasmatici di lopinavir libero, raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo della ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje.

Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti nei ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione a livello cardiaco del principio attivo; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto, è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.

Nei cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici. La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo medicinale nell’uomo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Nei ratti, a dosi tossiche per la gravidanza, sono stati osservati embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-natale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli). L’esposizione sistemica a dosi di lopinavir/ritonavir tossiche per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.

Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori.

Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Una compressa rivestita con film contiene:

Copovidone

Sorbitan laurato

Silice anidro colloidale

Sodio stearile fumarato

Rivestimento:

Ipromellosa

Titanio biossido

Macrogols tipo 400 (Polietilene glicole 400)

Idrossipropil-cellulosa

Talco

Silice anidro colloidale

Macrogols tipo 3350 (Polietilene glicole 3350)

Ferro ossido giallo E172

Polisorbato 80

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene. Ogni flacone contiene 120 compresse.

Sono disponibili due presentazioni:

1 flacone da 120 compresse

Confezione multipla contenente 360 (3 flaconi da 120) compresse rivestite con film.

Blister – blister di polivinil cloruro (PVC) con una lamina protettiva di fluoropolimero. Sono disponibili due presentazioni:

scatola contenente 120 compresse rivestite con film

Confezione multipla contenente 120 (3 scatole da 40) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 Marzo 2001

Data del rinnovo più recente : 20 Marzo 2011

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lopinavir co-formulato con 25 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film

Giallo chiaro con impresso il [logo Abbott] e “KC”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di bambini di età superiore ai 2 anni, di adolescenti e di adulti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Le compresse rivestite con film di Kaletra devono essere ingoiate intere e non vanno masticate, divise o frantumate.

Posologia

Adulti e adolescenti

La dose standard raccomandata di Kaletra compresse rivestite con film è 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) due volte al giorno con o senza cibo. Nei pazienti adulti, nei casi in cui la somministrazione una volta al giorno è considerata necessaria per la gestione del paziente, Kaletra compresse può essere somministrato alla dose di 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) una volta al giorno con o senza cibo.

La somministrazione della dose una volta al giorno deve essere limitata ai pazienti adulti che hanno pochissime mutazioni associate all’inibitore della proteasi (PI) (es. meno di 3 mutazioni PI in accordo ai risultati degli studi clinici, vedere paragrafo 5.1 per la descrizione completa della popolazione) e deve essere considerato il rischio di una minore sostenibilità della soppressione virologica (vedere paragrafo 5.1) e di un maggiore rischio di diarrea (vedere paragrafo 4.8) rispetto alla dose standard raccomandata somministrata due volte al giorno.

È disponibile una soluzione orale per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il dosaggio di Kaletra soluzione orale.

Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 2 anni)

La dose di Kaletra compresse raccomandata per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata anche nei bambini che hanno un peso di 40 kg o superiore, oppure se la Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* risulti superiore a 1,4 m2. Per i bambini che hanno un peso inferiore a 40 kg o che presentano una BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m2 e in grado di deglutire le compresse, fare riferimento alla linea guida per il dosaggio nelle tabelle a seguire. Per bambini che non sono in grado di deglutire le compresse, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra soluzione orale. Sulla base dei dati attuali disponibili, Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).

Prima di prescrivere Kaletra compresse 100/25 mg, è necessario valutare la capacita di neonati e bambini piccoli di ingoiare le compresse intere. Se un bambino non è in grado di deglutire in maniera affidabile le compresse di Kaletra, si deve prescrivere la formulazione di Kaletra soluzione orale.

La seguente tabella riporta le indicazioni di dosaggio di Kaletra compresse 100/25 mg sulla base del peso corporeo e del BSA.

Linea guida per il dosaggio pediatrico senza la concomitanza efavirenz o nevirapina*

Peso (Kg)

Area di Superficie Corporea

Numero raccomandato di compresse

 

(m2)

100/25 mg due volte al dì

Da 15 a 25

≥ 0,5 a < 0,9

2 compresse (200/50 mg)

>25 a 35

≥ 0,9 a < 1,4

3 compresse (300/75 mg)

>35

≥ 1,4

4 compresse (400/100 mg)

*le raccomandazioni di dosaggio in base al peso sono basate su dati limitati

Se più conveniente per i pazienti, le compresse di Kaletra 200/50 mg possono anche essere considerate da sole o in associazione con la compressa di Kaletra 100/25 mg per raggiugere la dose raccomandata.

* la Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione:

BSA (m2) = √ (Altezza(cm) X Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore a 2 anni

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non sono ancora state stabilite nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina

La tabella seguente contiene le indicazioni di dosaggio in base al BSA per Kaletra compresse 100/25 mg quando somministrato nei bambini in combinazione con efavirenz o nevirapina.

Linea guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz o nevirapina

BSA

Numero raccomandato di compresse

(m2)

100/25 mg due volte al giorno

≥ 0,5 a < 0,8

2 compresse (200/50 mg)

 

 

≥ 0,8 a < 1,2

3 compresse (300/75 mg)

≥ 1,2 a < 1.4

4 compresse (400/100 mg)

≥ 1.4

5 compresse (500/125 mg)

Se più conveniente per i pazienti, le compresse di Kaletra 200/50 mg possono anche essere considerate da sole o in associazione con la compressa di Kaletra 100/25 mg per raggiugere la dose raccomandata.

Compromissione epatica

Nei pazienti HIV positivi che presentano una compromissione epatica di grado lieve o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, ma non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica severa. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Gravidanza e Postparto

Non è richiesto un aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir durante la gravidanza e il postparto.

La monosomministrazione giornaliera di lopinavir/ritonavir non è raccomandata per donne in gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici.

Modo di somministrazione:

Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Le compresse di Kaletra possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Insufficienza epatica severa.

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A. Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche si associano ad eventi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

Classe del medicinale

Medicinale all’interno

Razionale

 

della classe

 

 

 

Concomitante incremento dei livelli del medicinale

 

 

 

 

Antagonisti

Alfuzosina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

dell’adrenorecettore

 

alfuzosina che possono portare a grave

Alfa1

 

ipotensione. La co-somministrazione con

 

 

alfuzosina è controindicata (vedere

 

 

paragrafo 4.5).

Antianginosi

Ranolazina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di

 

 

reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere

 

 

paragrafo 4.5)

Antiaritmici

Amiodarone,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

dronedarone

amiodarone e dronedarone. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di aritmie o altre gravi

 

 

reazioni avverse.

Antibiotici

Acido Fusidico

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

acido fusidico. La co-somministrazione con acido

 

 

fusidico è controindicata nelle infezioni

 

 

dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).

Antigottosi

Colchicina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

colchicina. Possibili reazioni gravi e/o

 

 

potenzialmente fatali in pazienti con

 

 

compromissione renale e/o epatica (vedere

 

 

paragrafi 4.4 e 4.5).

Antistaminici

Astemizolo,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

terfenadina

astemizolo e terfenadina. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di gravi aritmie da parte di

 

 

questi medicinali.

Antipsicotici/

Lurasidone

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

Neurolettici

 

lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di

 

 

reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere

 

 

paragrafo 4.5)

Antipsicotici/

Pimozide

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

Neurolettici

 

pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di

 

 

gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti

 

 

avversi da parte di questo medicinale.

 

Quetiapina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

quetiapina che può portare al coma. La co-

 

 

somministrazione con quetiapina è controindicata

 

 

(vedere paragrafo 4.5)

Alcaloidi dell’Ergot

Diidroergotamina,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei

 

ergonovina,

derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da

 

ergotamina,

ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.

 

metilergonovina

 

Medicinali per la

Cisapride

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

motilità

 

cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di

gastrointestinale

 

gravi aritmie da parte di questo medicinale.

Classe del medicinale

Medicinale all’interno

Razionale

 

della classe

 

 

 

 

Inibitori della HMG

Lovastatina,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

Co-A Reduttasi

simvastatina

lovastatina e simvastatina; di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di miopatia inclusa

 

 

rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Classe del medicinale

Medicinale all’interno

Razionale

 

della classe

 

 

 

 

Inibitori della

Avanafil

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

fosfodiesterasi (PDE5)

 

avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

 

Sildenafil

Controindicato solamente quando impiegato per il

 

 

trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare

 

 

(PAH). Aumento delle concentrazioni

 

 

plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza,

 

 

aumento della possibilità di reazioni avverse

 

 

associate a sildenafil (che includono ipotensione e

 

 

sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5

 

 

per la co-somministrazione di sildenafil nei

 

 

pazienti con disfunzione erettile.

 

Vardenafil

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Sedativi/Ipnotici

Midazolam orale,

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

 

triazolam

midazolam orale e triazolam. Di conseguenza,

 

 

aumento del rischio di estrema sedazione e di

 

 

depressione respiratoria da parte di questi

 

 

medicinali. Per le precauzioni nella

 

 

somministrazione parenterale di midazolam,

 

 

vedere paragrafo 4.5.

Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Preparazioni a base di

Erba di S. Giovanni

Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S.

erbe

 

Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del

 

 

rischio di diminuzione delle concentrazioni

 

 

plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di

 

 

lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con compromissione epatica di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se in tali pazienti si evidenzia un peggioramento della patologia epatica, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir devono essere condotti appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o terapia concomitante con altri medicinali associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.

In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia antiretrovirale combinata (CART). Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.

Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° o 3°grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Interazioni con altri medicinali

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A. Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali

co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto,l’associazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardigrafico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).

La co-somministrazione di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (come lopinavir/ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir. La co-somministrazione di colchicina è controindicata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La combinazione di Kaletra con:

-tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-riociguat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-vorapaxar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

-rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza. Deve essere inoltre prestata cautela e considerata una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è raccomandato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5

Deve essere prestata particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co-somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Deve essere prestata particolare cautela quando si prescrive Kaletra con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide ed il triamcinolone, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Altro

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La co-somministrazione di Kaletra con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati.

I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando Kaletra capsule, formulazione che da un’esposizione di lopinavir all’incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg.

Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”).

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti Antiretrovirali

Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)

Stavudina, lamivudina

Lopinavir: ↔

Non è necessario un aggiustamento

 

 

della dose.

Abacavir, zidovudina

Abacavir, zidovudina:

Il significato clinico della riduzione

 

le concentrazioni potrebbero

di abacavir e zidovudina non è

 

essere ridotte a causa di un

noto.

 

aumento della glucuronidazione

 

 

da parte di Kaletra.

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Non è necessario un aggiustamento

 

AUC: ↑ 32%

della dose.

 

Cmax: ↔

Le maggiori concentrazioni di

 

Cmin: ↑ 51%

tenofovir potrebbero potenziare gli

 

 

effetti indesiderati associati a

 

lopinavir: ↔

tenofovir, inclusi i disturbi renali.

 

 

 

Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Il dosaggio di Kaletra compresse

 

AUC: ↓ 20%

deve essere aumentato a

 

Cmax: ↓ 13%

500/125 mg due volte al giorno

 

Cmin: ↓ 42%

quando viene co-somministrato

 

 

con efavirenz.

 

 

Kaletra non deve essere

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

(lopinavir/ritonavir

(Relativa a 400/100 mg BID

somministrato una volta al giorno

500/125 mg BID)

somministrato da solo)

in associazione con efavirenz.

 

 

 

Nevirapina, 200 mg

Lopinavir:

La dose di Kaletra compresse deve

BID

AUC: ↓ 27%

essere aumentata a 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

due volte al giorno quando viene

 

Cmin: ↓ 51%

co-somministrato con nevirapina.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con nevirapina.

Etravirina

Etravirina:

Non è necessario un aggiustamento

(lopinavir/ritonavir

AUC: ↓ 35%

della dose.

compresse 400/100 mg

Cmin : ↓ 45%

 

BID)

Cmax : ↓ 30%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin : ↓ 20%

 

 

Cmax : ↔

 

 

 

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

L’uso concomitante di Kaletra con

(lopinavir/ritonavir caps

AUC: ↑ 52%

rilpivirina causa un incremento

ule 400/100 mg BID)

Cmin : ↑ 74%

nelle concentrazioni plasmatiche di

 

Cmax : ↑ 29%

rilpivirina, ma non è richiesto

 

Lopinvair:

nessun aggiustamento della dose.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin : ↓ 11%

 

 

Cmax : ↔

 

 

(inibizione dell’enzima CYP3A)

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

HIV CCR5 – antagonista

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

La dose di maraviroc deve essere

 

AUC: ↑ 295%

ridotta a 150 mg due volte al

 

Cmax: ↑ 97%

giorno durante la

 

A causa dell’inibizione del

co-somministrazione con Kaletra

 

CYP3A da parte di

400/100 mg due volte al giorno.

 

lopinavir/ritonavir.

 

Inibitore dell’integrasi

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Non è necessario un aggiustamento

 

AUC: ↔

della dose.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)

In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

La co-somministrazione di dosi

ritonavir (700/100 mg

Le concentrazioni di amprenavir

incrementate di fosamprenavir

BID)

sono significativamente ridotte.

(1400 mg BID) con

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(lopinavir/ritonavir

 

BID) nei pazienti pre-trattati con

400/100 mg BID)

 

inibitori della proteasi comportava

 

 

una maggiore incidenza di eventi

o

 

avversi gastrointestinali e un

 

 

aumento dei trigliceridi nel sangue

Fosamprenavir

 

con il regime combinato senza

(1400 mg BID)

 

aumenti nell’efficacia virologica,

 

 

se comparati con dosi standard di

(lopinavir/ritonavir

 

fosamprenavir/ritonavir. La co-

533/133 mg BID)

 

somministrazione di questi

 

 

medicinali non è raccomandata.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Le dosi appropriate per questa

 

AUC: ↔

combinazione, per quanto riguarda

 

Cmin: ↑ 3,5- volte

efficacia e sicurezza, non sono

 

Cmax: ↓

state stabilite.

 

(relativa ad indinavir 800 mg TID

 

 

da solo)

 

 

lopinavir: ↔

 

 

(relativa al confronto storico)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Non è necessario un aggiustamento

1000 mg BID

 

della dose.

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

La co-somministrazione di questi

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

medicinali non è raccomandata

 

Cmin : ↓ 70%

 

 

Cmax : ↓ 47%

 

Antiacidi

 

 

Omeprazolo (40 mg

Omeprazolo: ↔

Non è necessario un aggiustamento

QD)

Lopinavir: ↔

della dose.

 

 

Ranitidina (150 mg dose

Ranitidina: ↔

Non è necessario un aggiustamento

singola)

 

della dose.

Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1

 

Alfuzosina

Alfuzosina:

La co-somministrazione di Kaletra

 

A causa dell’inibizione del

e alfuzosina è controindicata

 

CYP3A da parte di

(vedere paragrafo 4.3) poichè può

 

lopinavir/ritonavir, sono attesi

aumentare la tossicità correlata

 

aumenti delle concentrazioni di

all’alfuzosina, inclusa

 

alfuzosina.

l’ipotensione.

Analgesici

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Si raccomanda un attento

 

Aumentato rischio di effetti

monitoraggio degli eventi avversi

 

indesiderati (depressione

(in particolare la depressione

 

respiratoria, sedazione) dovuti

respiratoria ma anche la sedazione)

 

alle maggiori concentrazioni

quando il fentanyl è co-

 

plasmatiche a causa

somministrato con Kaletra.

 

dell’inibizione del CYP3A4 da

 

 

parte di Kaletra.

 

Antianginosi

 

 

Ranolazina

A causa dell’inibizione del

La concomitante somministrazione

 

CYP3A da parte di

di Kaletra e ranolazina è

 

lopinavir/ritonavir, le

controindicata (vedere paragrafo

 

concentrazioni di ranolazina

4.3).

 

dovrebbero aumentare.

 

Antiaritmici

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

La co-somministrazione di Kaletra

Dronedarone

Le concentrazioni possono essere

e amiodarone o dronedarone è

 

aumentate dall’inibizione del

controindicata (vedere paragrafo

 

CYP3A4 da parte di Kaletra.

4.3) poichè può aumentare il

 

 

rischio di aritmia o di altre gravi

 

 

reazioni avverse.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Digossina

Digossina:

In caso di co-somministrazione di

 

Le concentrazioni plasmatiche

Kaletra e digossina, si raccomanda

 

possono essere aumentate a causa

di prestare particolare attenzione e

 

dell’inibizione della

di effettuare, dove possibile, il

 

Glicoproteina-P da parte di

monitoraggio delle concentrazioni

 

Kaletra. L’aumento del livello di

plasmatiche di digossina. La

 

digossina può diminuire nel

prescrizione di Kaletra in pazienti

 

tempo poichè si sviluppa

già in terapia con digossina deve

 

induzione della Pgp.

essere eseguita con particolare

 

 

cautela, in quanto è atteso che

 

 

l’effetto inibitorio acuto di

 

 

ritonavir sulla Pgp determini un

 

 

incremento significativo dei livelli

 

 

di digossina. L’inizio della terapia

 

 

con digossina in pazienti che già

 

 

assumono Kaletra può determinare

 

 

un incremento delle concentrazioni

 

 

di digossina di minore entità.

Bepridil, lidocaina

Bepridil, lidocaina sistemica,

Si raccomanda di prestare

sistemica, e chinidina

chinidina:

particolare attenzione e di

 

Le concentrazioni possono essere

effettuare, dove possibile, il

 

aumentate quando co-

monitoraggio della concentrazione

 

somministrati con Kaletra.

terapeutica del medicinale.

Antibiotici

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

Per i pazienti con insufficienza

 

Moderati aumenti nella AUC

renale (CrCL <30 ml/min) deve

 

della claritromicina sono attesi a

essere considerata una riduzione

 

causa dell’inibizione del CYP3A

della dose di claritromicina (vedere

 

da parte di Kaletra.

paragrafo 4.4).

 

 

Deve essere prestata attenzione alla

 

 

somministrazione di claritromicina

 

 

con Kaletra in pazienti con

 

 

funzione epatica o renale

 

 

compromessa.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti antitumorali

 

 

Afatinib

Afatinib:

È necessario prestare cautela

 

AUC: ↑

quando afatinib viene

(Ritonavir 200 mg due

Cmax: ↑

somministrato con Kaletra. Fare

volte al giorno)

 

riferimento al Riassunto delle

 

L’entità degli aumenti dipende

Caratteristiche di Prodotto di

 

dal tempo di somministrazione di

afatinib per le raccomandazioni

 

ritonavir.

sull’aggiustamento della dose.

 

 

Controllare l’insorgenza di reazioni

 

Dovuto alla BCRP (breast cancer

avverse correlate ad afatinib.

 

resistance protein/ABCG2) e

 

 

all’inibizione acuta di P-gp da

 

 

parte di Kaletra.

 

Ceritinib

Le concentrazioni plasmatiche

È necessario prestare cautela

 

possono aumentare a causa

quando ceritinib viene

 

dell’inibizione del CYP3A e della

somministrato con Kaletra. Fare

 

P-gp da parte di Kaletra.

riferimento al Riassunto delle

 

 

Caratteristiche di Prodotto di

 

 

ceritinib per le raccomandazioni

 

 

sull’aggiustamento della dose.

 

 

Controllare l’insorgenza di reazioni

 

 

avverse correlate a ceritinib.

La maggior parte degli

La maggior parte degli inibitori

Attento monitoraggio della

inibitori della tirosin

della tirosin chinasi come

tolleranza di questi agenti

chinasi come dasatinib e

dasatinib e nilotinib, e anche

antitumorali.

nilotinib,vincristina,

vincristina e vinblastina:

 

vinblastina

Rischio di aumento degli eventi

 

 

avversi dovuti alle maggiori

 

 

concentrazioni sieriche a causa

 

 

dell’inibizione del CYP3A4 da

 

 

parte di Kaletra.

 

Anticoagulanti

 

 

Warfarin

Warfarin:

Si raccomanda monitoraggio

 

Le concentrazioni possono essere

dell’INR (International Normalised

 

influenzate quando è

Ratio).

 

co-somministrato con Kaletra a

 

 

causa dell’induzione del CYP2C9

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

La co-somministrazione di

(Ritonavir 600 mg

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban e Kaletra può

due volte al giorno)

Cmax: ↑ 55%

aumentare l’esposizione al

 

A causa dell’inibizione del

rivaroxaban che può determinare

 

CYP3A e della P-gp da parte di

un incremento del rischio di

 

lopinavir/ritonavir.

sanguinamento. L’uso di

 

 

rivaroxaban non è raccomandato in

 

 

pazienti che stanno ricevendo un

 

 

trattamento concomitante con

 

 

Kaletra (vedere paragrafo 4.4).

Vorapaxar

Le concentrazioni plasmatiche

La co-somministrazione di

 

possono aumentare a causa

vorapaxar con Kaletra non è

 

dell’inibizione del CYP3A da

raccomandata (vedere paragrafo

 

parte di Kaletra.

4.4 e fare riferimento al Riassunto

 

 

delle Caratteristiche di Prodotto di

 

 

vorapaxar).

Antiepilettici

 

 

Fenitoina

Fenitoina

Deve essere prestata attenzione

 

Le concentrazioni allo

nella somministrazione di fenitoina

 

steady-state sono moderatamente

con Kaletra.

 

diminuite a causa dell’induzione

 

 

del CYP2C9 e del CYP2C19 da

I livelli di fenitoina devono essere

 

parte di Kaletra.

monitorati quando viene

 

 

co-somministrata con

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Le concentrazioni sono diminuite

 

 

a causa dell’induzione del

Quando co-somministrato con

 

CYP3A da parte della fenitoina.

fenitoina, può essere considerato

 

 

un aumento della dose di Kaletra.

 

 

L’aggiustamento della dose non è

 

 

stato valutato nella pratica clinica.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con fenitoina.

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Carbamazepina e

Carbamazepina:

Deve essere prestata attenzione

fenobarbitale

Le concentrazioni sieriche

nella somministrazione di

 

possono aumentare a causa

carbamazepina o fenobarbitale con

 

dell’inibizione del CYP3A da

Kaletra.

 

parte di Kaletra.

I livelli di carbamazepina e

 

 

 

 

fenobarbitale devono essere

 

Lopinavir:

monitorati quando vengono

 

Le concentrazioni possono

co-somministrati con

 

diminuire a causa dell’induzione

lopinavir/ritonavir.

 

del CYP3A da parte della

 

 

carbamazepina e del

Quando co-somministrato con

 

fenobarbitale.

carbamazepina o fenobarbitale può

 

 

essere considerato un aumento

 

 

della dose di Kaletra.

 

 

L’aggiustamento della dose non è

 

 

stato valutato nella pratica clinica.

 

 

Kaletra non deve essere

 

 

somministrato una volta al giorno

 

 

in associazione con carbamazepina

 

 

e fenobarbitale.

Medicinale

 

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

 

Variazione della Media

Kaletra

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

Lamotrigina e Valproato

 

Lamotrigina:

I pazienti devono essere

 

 

AUC: ↓ 50%

strettamente monitorati per una

 

 

Cmax: ↓ 46%

diminuzione dell’effetto VPA

 

 

Cmin: ↓ 56%

quando Kaletra e l’acido valproico

 

 

 

o valproato sono co-somministrati.

 

 

A causa dell’induzione della

Pazienti che iniziano o

 

 

glucuronidazione della

interrompono Kaletra mentre

 

 

lamotrigina

stanno assumendo una dose di

 

 

 

mantenimento di lamotrigina:

 

 

Valproato: ↓

è possibile che sia necessario

 

 

 

aumentare la dose di lamotrigina se

 

 

 

Kaletra viene aggiunto o diminuirla

 

 

 

se Kaletra è interrotto; di

 

 

 

conseguenza deve essere effettuato

 

 

 

il monitoraggio plasmatico di

 

 

 

lamotrigina, in particolar modo

 

 

 

prima e durante le 2 settimane

 

 

 

successive all’inizio o

 

 

 

all’interruzione di Kaletra in modo

 

 

 

da valutare se è necessario un

 

 

 

aggiustamento della dose di

 

 

 

lamotrigina. Pazienti che stanno

 

 

 

assumendo Kaletra ed iniziano il

 

 

 

trattamento con lamotrigina: non è

 

 

 

necessario alcun aggiustamento

 

 

 

dell’incremento progressivo

 

 

 

raccomandato della dose di

 

 

 

lamotrigina.

Antidepressivi e Ansiolitici

 

 

Trazodone dose singola

 

Trazodone:

Non è noto se la combinazione di

 

 

AUC: ↑ 2,4-volte

lopinavir/ritonavir determini un

(ritonavir, 200 mg BID)

 

 

simile incremento nell’esposizione

 

 

Eventi avversi quali nausea,

al trazodone. La combinazione

 

 

capogiri, ipotensione e sincope

deve essere usata con cautela e

 

 

sono stati osservati in seguito alla

deve essere considerata la dose più

 

 

co-somministrazione di trazodone

bassa di trazodone.

 

 

e ritonavir.

 

Antifungini

 

 

Ketoconazolo e

 

Le concentrazioni sieriche di

Dosi elevate di ketoconazolo e

itraconazolo

 

ketoconazolo e itraconazolo

itraconazolo (> 200 mg/die) non

 

 

possono aumentare a causa

sono raccomandate.

 

 

dell’inibizione del CYP3A da

 

 

 

parte di Kaletra.

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Voriconazolo

Voriconazolo:

La co-somministrazione di

 

Le concentrazioni possono

voriconazolo e una bassa dose di

 

diminuire.

ritonavir (100 mg BID) così come

 

 

contenuto in Kaletra deve essere

 

 

evitata a meno che la valutazione

 

 

del rapporto beneficio/rischio nel

 

 

paziente giustifichi l’utilizzo del

 

 

voriconazolo.

Agenti anti gotta:

 

 

Colchicina dose singola

Colchicina:

La somministrazione di Kaletra

 

AUC: ↑ 3-volte

con colchicina in pazienti con

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-volte

compromissione renale e/o epatica

due volte al giorno)

A causa dell’inibizione della P-gp

è controindicata a causa di reazioni

 

e/o del CYP3A4 da parte di

avverse serie e/o potenzialmente

 

ritonavir.

fatali correlate alla colchicina come

 

 

l’aumento della tossicità

 

 

neuromuscolare (inclusa

 

 

rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3

 

 

e 4.4). Si raccomanda una

 

 

riduzione della dose di colchicina o

 

 

un’interruzione del trattamento con

 

 

colchicina nei pazienti con regolare

 

 

funzionalità renale o epatica nel

 

 

caso sia richiesto il trattamento con

 

 

Kaletra. Fare riferimento al

 

 

Riassunto delle Caratteristiche di

 

 

Prodotto della colchicina.

Antinfettivi

 

 

Acido fusidico

Acido fusidico:

La co-somministrazione di Kaletra

 

Le concentrazioni possono

con acido fusidico è controindicata

 

aumentare a causa dell’inibizione

nelle indicazioni dermatologiche a

 

del CYP3A da parte di

causa dell’aumento del rischio di

 

lopinavir/ritonavir.

eventi avversi correlati all’acido

 

 

fusidico, in particolare

 

 

rabdomiolisi (vedere

 

 

paragrafo 4.3). Quando utilizzato

 

 

per le infezioni osteo articolari,

 

 

laddove la co-somministrazione

 

 

risulta inevitabile, è fortemente

 

 

raccomandato uno stretto

 

 

monitoraggio clinico per gli eventi

 

 

avversi muscolari (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Antimicobatterici

 

 

Bedaquilina (dose

Bedaquilina

A causa del rischio di reazioni

singola)

AUC: ↑ 22%

avverse correlate con la

 

Cmax: ↔

bedaquilina, la combinazione della

 

 

bedaquilina e lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir

Un effetto più pronunciato sulle

deve essere evitata. Se il beneficio

400/100 mg BID, dose

esposizioni plasmatiche della

supera il rischio, la

multipla)

bedaquilina può essere osservato

co-somministrazione di

 

durante la co-somministrazione

bedaquilina con lopinavir/ritonavir

 

prolungata con

deve essere fatta con cautela. Si

 

lopinavir/ritonavir.

raccomanda un monitoraggio

 

 

elettrocardiografico e delle

 

Inibizione del CYP3A4

transaminasi più frequente (vedere

 

probabilmente dovuta a

paragrafo 4.5 e fare riferimento al

 

lopinavir/ritonavir.

Riassunto delle Caratteristiche del

 

 

Prodotto della bedaquilina).

 

 

 

Delamanid (100 mg

Delamanid:

A causa del rischio di

BID)

AUC: ↑ 22%

prolungamento del QTc associato a

 

 

DM-6705, se la

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolita attivo di

co-somministrazione di delamanid

400/100 mg BID)

delamanid):

con lopinavir/ritonavir è

 

AUC: ↑ 30%

considerata necessaria, si

 

 

raccomanda un monitoraggio

 

Un effetto più pronunciato sulle

elettrocardiografico molto

 

esposizioni plasmatiche di DM-

frequente per l’intero periodo di

 

6705 può essere osservato durante

trattamento con delamanid (vedere

 

la co-somministrazione

paragrafo 4.4 e fare riferimento al

 

prolungata con

Riassunto delle Caratteristiche del

 

lopinavir/ritonavir.

Prodotto del delamanid).

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rifabutina 150 mg QD

Rifabutina (medicinale precursore

Quando somministrata con Kaletra

 

e metabolita attivo

la dose raccomandata di rifabutina

 

25-O-desacetil):

è di 150 mg 3 volte alla settimana

 

AUC: ↑ 5,7-volte

in giorni prestabiliti (per esempio

 

Cmax: ↑ 3,5-volte

Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A

 

 

causa di un previsto aumento nella

 

 

esposizione alla rifabutina è

 

 

opportuno un controllo maggiore

 

 

delle reazioni avverse correlate alla

 

 

rifabutina, ivi compresa la

 

 

neutropenia e l’uveite.

 

 

Una ulteriore riduzione del

 

 

dosaggio di rifabutina a 150 mg

 

 

due volte a settimana in giorni

 

 

stabiliti è raccomandata per i

 

 

pazienti nei quali la dose da

 

 

150 mg 3 volte a settimana non è

 

 

tollerata. Va tenuto presente che il

 

 

dosaggio due volte a settimana di

 

 

150 mg potrebbe non garantire una

 

 

esposizione ottimale alla rifabutina

 

 

portando così ad un rischio di

 

 

resistenza alle rifamicine e ad un

 

 

fallimento terapeutico. Nessun

 

 

aggiustamento della dose è

 

 

necessario per Kaletra.

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Rifampicina

Lopinavir:

La co-somministrazione di Kaletra

 

Possono essere osservate grandi

con rifampicina non è

 

diminuzioni nelle concentrazioni

raccomandata poichè la

 

di lopinavir a causa

diminuzione delle concentrazioni

 

dell’induzione del CYP3A da

di lopinavir può significativamente

 

parte della rifampicina.

diminuire l’effetto terapeutico del

 

 

lopinavir.

 

 

Un aggiustamento della dose di

 

 

Kaletra a 400 mg/400 mg (cioè

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) due volte al giorno ha

 

 

permesso di compensare l’effetto

 

 

induttore della rifampicina sul

 

 

CYP3A4. Comunque, tale

 

 

aggiustamento di dose potrebbe

 

 

essere associato all’aumento del

 

 

rapporto ALT/AST e all’aumento

 

 

dei disturbi gastrointestinali.

 

 

Pertanto, questa

 

 

co-somministrazione deve essere

 

 

evitata a meno che non venga

 

 

giudicata strettamente necessaria.

 

 

Se questa co-somministrazione è

 

 

giudicata inevitabile, la dose di

 

 

Kaletra aumentata a

 

 

400 mg/400 mg due volte al giorno

 

 

può essere somministrata con

 

 

rifampicina sotto stretto

 

 

monitoraggio terapeutico e della

 

 

sicurezza. La dose di Kaletra deve

 

 

essere aumentata solo dopo che sia

 

 

stata intrapresa la terapia con

 

 

rifampicina (vedere paragrafo 4.4)

Antipsicotici

 

 

Lurasidone

A causa dell’inibizione del

La concomitante somministrazione

 

CYP3A da parte di

di lurasidone è controindicata

 

lopinavir/ritonavir, le

(vedere paragrafo 4.3).

 

concentrazioni di lurasidone

 

 

dovrebbero aumentare.

 

Quetiapina

A causa dell’inibizione del

La co-somministrazione di Kaletra

 

CYP3A da parte di

e quetiapina è controindicata

 

lopinavir/ritonavir, le

poiché può aumentare la tossicità

 

concentrazioni di quetiapina

correlata alla quetiapina.

 

potrebbero aumentare.

 

 

 

Medicinale

 

Effetti sui livelli di

 

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

 

medicinale

 

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

 

Variazione della Media

 

con Kaletra

 

 

 

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

 

 

Cmax, Cmin

 

 

 

 

Meccanismo di interazione

 

 

Benzodiazepine

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam per via orale:

 

Kaletra non deve essere

 

AUC: ↑ 13-volte

 

somministrato con midazolam per

 

Midazolam per via parenterale:

 

via orale (vedere paragrafo 4.3),

 

AUC: ↑ 4-volte

 

mentre bisogna prestare attenzione

 

a causa dell’inibizione del

 

alla co-somministrazione di

 

CYP3A da parte di Kaletra

 

Kaletra e midazolam per via

 

 

 

 

parenterale. Se

 

 

 

 

Kaletra è co-somministrato con

 

 

 

 

midazolam per via parenterale, ciò

 

 

 

 

deve essere effettuato in un’unità

 

 

 

 

di terapia intensiva (UTI) o

 

 

 

 

analogo reparto che garantisca uno

 

 

 

 

stretto monitoraggio clinico ed un

 

 

 

 

appropriato trattamento medico nel

 

 

 

 

caso di depressione dell’attività

 

 

 

 

respiratoria e/o prolungata

 

 

 

 

sedazione. Deve essere considerato

 

 

 

 

un aggiustamento della dose di

 

 

 

 

midazolam specialmente se viene

 

 

 

 

somministrata più di una singola

 

 

 

 

dose di midazolam

Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)

 

 

Salmeterolo

Salmeterolo:

 

La combinazione può determinare

 

A causa dell’inibizione del

 

un aumento del rischio di eventi

 

CYP3A da parte di

 

avversi cardiovascolari associati al

 

lopinavir/ritonavir sono attesi

 

salmeterolo, incluso

 

aumenti delle concentrazioni.

 

prolungamento del QT,

 

 

 

 

palpitazioni e tachicardia sinusale.

 

 

 

 

Di conseguenza, la co-

 

 

 

 

somministrazione di Kaletra con

 

 

 

 

salmeterolo non è raccomandata

 

 

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

Calcio antagonisti

 

 

 

 

 

Felodipina, nifedipina, e

Felodipina, nifedipina,

 

Si raccomanda il monitoraggio

nicardipina

nicardipina:

 

clinico degli effetti terapeutici e

 

Le concentrazioni possono essere

 

degli effetti avversi quando questi

 

aumentate a causa dell’inibizione

 

medicinali vengono co-

 

del CYP3A da parte di Kaletra.

 

somministrati con Kaletra

Medicinale

Effetti sui livelli di

Raccomandazioni cliniche

Co-somministrato

medicinale

circa la co-somministrazione

per area terapeutica

Variazione della Media

con Kaletra

 

 

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Corticosteroidi

Desametasone

Lopinavir:

Il monitoraggio clinico

 

Le concentrazioni possono essere

dell’efficacia antivirale è

 

ridotte a causa dell’induzione del

raccomandato quando questi

 

CYP3A da parte del

medicinali sono co-somministrati

 

desametasone.

con Kaletra.

Fluticasone propionato,

Fluticasone propionato, 50

Gli effetti maggiori possono

budesonide,

microgrammi per via intranasale

manifestarsi quando il fluticasone

triamcinolone per via

4 volte al giorno:

propionato è inalato. Gli effetti

inalatoria, iniettabile o

Concentrazioni nel plasma ↑

sistemici dei corticosteroidi

intranasale

Livelli di cortisolo ↓ 86%

comprendenti la sindrome di

 

 

Cushing e la soppressione

 

 

surrenalica sono stati osservati in

 

 

pazienti trattati con ritonavir e con

 

 

fluticasone propionato

 

 

somministrato per via inalatoria o

 

 

per via intranasale; ciò potrebbe

 

 

anche verificarsi con altri

 

 

corticosteroidi metabolizzati

 

 

attraverso la via del P450 3A per

 

 

esempio budesonide e

 

 

triamcinolone. Conseguentemente,

 

 

la co-somministrazione di Kaletra e

 

 

questi glucocorticoidi non è

 

 

raccomandata a meno che il

 

 

potenziale beneficio superi il

 

 

rischio degli effetti sistemici dei

 

 

corticosteroidi (vedere

 

 

paragrafo 4.4). Una riduzione della

 

 

dose dei glucocorticoidi deve

 

 

essere presa in considerazione con

 

 

l’attento monitoraggio degli effetti

 

 

locali e sistemici così come il

 

 

passaggio ad un glucocorticoide

 

 

che non sia un substrato del

 

 

CYP3A4 (per esempio

 

 

beclometasone). Inoltre, in caso di

 

 

sospensione dei glucocorticoidi la

 

 

riduzione di dose progressiva può

 

 

essere effettuata attraverso un

 

 

periodo più lungo.

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

 

Avanafil (ritonavir

Avanafil:

L’uso di avanafil con Kaletra è

600 mg BID)

AUC: ↑ 13-volte

controindicato (vedere

 

A causa dell’inibizione di CYP3A

paragrafo 4.3)

 

da parte di lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Per il trattamento dell’ipertensione

 

AUC: ↑ 2-volte

polmonare arteriosa:

 

Dovuto all’inibizione del

la co-somministrazione di Kaletra

 

CYP3A4 da parte di

con sildenafil è controindicata

 

lopinavir/ritonavir.

(vedere paragrafo 4.3). La

 

 

co-somministrazione di Kaletra

 

 

con tadalafil non è raccomandata.

Sildenafil

Sildenafil:

Per la disfunzione erettile:

 

AUC: ↑ 11-volte

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

Deve essere prestata particolare

 

da parte di lopinavir/ritonavir.

cautela quando viene prescritto

 

 

sildenafil o tadalafil in pazienti

 

 

trattati con Kaletra incrementando

 

 

il monitoraggio nei confronti di

 

 

eventi avversi quali ipotensione,

 

 

sincope, alterazioni della vista ed

 

 

erezione prolungata (vedere

 

 

paragrafo 4.4).

 

 

Quando co-somministrate con

 

 

Kaletra, le dosi di sildenafil non

 

 

devono superare i 25 mg nelle

 

 

48 ore e le dosi di tadalafil non

 

 

devono superare i 10 mg nelle

 

 

72 ore.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

L’uso di vardenafil con Kaletra è

 

AUC: ↑ 49-volte

controindicato (vedere

 

Dovuto all’inibizione del CYP3A

paragrafo 4.3).

 

da parte di Kaletra.

 

Inibitori della proteasi dell’HCV

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

La co-somministrazione di Kaletra

tre volte al giorno

AUC: ↓ 45%

e boceprevir non è raccomandata.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

 

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Simeprevir 200 mg al

Simeprevir:

La co-somministrazione di Kaletra

giorno (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7.2-volte

e Simeprevir non è raccomandata.

BID)

Cmax: ↑ 4.7-volte

 

 

Cmin: ↑ 14.4-volte

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

La co-somministrazione di Kaletra

tre volte al giorno

AUC: ↓ 54%

e telaprevir non è raccomandata.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Prodotti a base di erbe

 

 

Erba di San Giovanni

Lopinavir:

Le preparazioni a base di erbe

(Hypericum perforatum)

Le concentrazioni possono essere

contenenti l’Erba di San Giovanni

 

ridotte dall’induzione del CYP3A

non devono essere combinate con

 

da parte della preparazione a base

lopinavir e ritonavir. Se un

 

di Erba di San Giovanni.

paziente sta già prendendo Erba di

 

 

San Giovanni, è necessario

 

 

interrompere l’assunzione

 

 

dell’Erba di San Giovanni e se

 

 

possibile controllare i livelli virali.

 

 

I livelli di lopinavir e ritonavir

 

 

possono aumentare se si

 

 

interrompe l’assunzione dell’Erba

 

 

di San Giovanni. Può essere

 

 

necessario aggiustare la dose di

 

 

Kaletra. Gli effetti indotti possono

 

 

persistere per almeno 2 settimane

 

 

dopo l’interruzione del trattamento

 

 

con Erba di San Giovanni (vedere

 

 

paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra

 

 

può essere assunto nuovamente in

 

 

modo sicuro 2 settimane dopo la

 

 

cessazione del trattamento con

 

 

Erba di San Giovanni.

Immunosoppressori

 

 

Ciclosporina, sirolimus

Ciclosporina, sirolimus

Un monitoraggio più frequente

(rapamicina), e

(rapamicina), tacrolimus:

della concentrazione terapeutica è

tacrolimus

Le concentrazioni possono essere

raccomandato fino a quando i

 

aumentate dall’inibizione del

livelli plasmatici di questi

 

CYP3A da parte di Kaletra.

medicinali non siano stati

 

 

ristabiliti.

 

 

 

</

Medicinale

Effetti sui livelli di medicinale

Raccomandazioni cliniche circa

Co-somministrato

 

la co-somministrazione con

per area terapeutica

Variazione della Media

Kaletra

 

Geometrica (%) nella AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Meccanismo di interazione

 

Agenti ipolipidemizzanti

 

 

Lovastatina e

Lovastatina, simvastatina:

Dal momento che l’aumento delle

simvastatina

concentrazioni plasmatiche

concentrazioni di inibitori della

 

notevolmente aumentate a causa

HMG-CoA reduttasi può causare

 

dell’inibizione del CYP3A da

miopatia, compresa rabdomiolisi,

 

parte di Kaletra.

la combinazione di questi

 

 

medicinali con Kaletra è

 

 

controindicata (vedere

 

 

paragrafo 4.3).

 

 

 

Atorvastatina

Atorvastatina:

La combinazione di Kaletra con