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Kanuma (sebelipase alfa) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoKanuma
Codice ATCA16
Principio Attivosebelipase alfa
ProduttoreAlexion Europe SAS

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

KANUMA 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di concentrato contiene 2 mg di sebelipasi alfa*. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 20 mg di sebelipasi alfa.

*La sebelipasi alfa è prodotta dall’albume d’uovo di Gallus transgenico mediante tecnologia del DNA ricombinante (rDNA).

Eccipiente con effetti noti:

Ogni flaconcino contiene 33 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione da trasparente a lievemente opalescente, da incolore a lievemente colorata.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

KANUMA è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti di tutte le età affetti da deficit di lipasi acida lisosomiale (LAL).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con KANUMA deve essere supervisionato da un operatore sanitario, esperto nella gestione di pazienti affetti da deficit di LAL, altri disturbi metabolici o epatopatie croniche. KANUMA deve essere somministrato da un operatore sanitario adeguatamente preparato, in grado di gestire emergenze mediche.

Posologia

È importante iniziare il trattamento il prima possibile dopo la diagnosi di deficit di LAL.

Per le istruzioni sulle misure preventive e di monitoraggio delle reazioni di ipersensibilità, vedere il paragrafo 4.4. In seguito al verificarsi di una reazione di ipersensibilità, deve essere valutato un pre- trattamento adeguato in base allo standard di cura (vedere paragrafo 4.4).

Neonati (età < 6 mesi)

La dose iniziale raccomandata nei neonati (età < 6 mesi) che presentano un deficit di LAL in rapida progressione è 1 mg/kg, da somministrare mediante infusione endovenosa una volta alla settimana.

L’incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana deve essere valutato in funzione della risposta clinica.

Bambini e adulti

La dose raccomandata in bambini e adulti con deficit di LAL che non mostrano una progressione rapida prima dei 6 mesi di vita è 1 mg/kg, da somministrare mediante infusione endovenosa a settimane alterne.

Popolazioni speciali

Compromissione della funzione renale o epatica

Sulla base delle attuali conoscenze della farmacocinetica e della farmacodinamica della sebelipasi alfa, nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica non è raccomandato un aggiustamento posologico. Vedere paragrafo 5.2.

Popolazione pediatrica

La somministrazione di KANUMA ai neonati con insufficienza multipla d’organo confermata è lasciata alla discrezione del medico curante.

Pazienti sovrappeso

La sicurezza e l’efficacia di KANUMA in pazienti sovrappeso non sono state valutate in modo esaustivo e al momento non è pertanto possibile raccomandare regimi posologici alternativi per questi pazienti.

Popolazione anziana (età 65 anni)

La sicurezza e l’efficacia di KANUMA in pazienti sopra i 65 anni di età non sono state valutate e non è possibile raccomandare regimi posologici alternativi per questi pazienti. Vedere paragrafo 5.1.

Modo di somministrazione

KANUMA è unicamente per uso endovenoso.

Il volume di infusione totale deve essere somministrato nell’arco di circa 2 ore. Una volta stabilita la tollerabilità del paziente si può valutare di somministrare l’infusione nell’arco di un’ora. Il periodo di infusione può essere aumentato in caso di aumento della dose.

KANUMA deve essere somministrato attraverso un filtro da 0,2 μm (vedere paragrafo 6.6).

Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) al principio attivo, laddove i tentativi di ri-somministrazione non diano esito positivo, oppure all’uovo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state riferite in pazienti trattati con la sebelipasi alfa; vedere paragrafo 4.8. Pertanto, durante la somministrazione della sebelipasi alfa deve essere prontamente disponibile un supporto medico adeguato. Qualora si manifestassero reazioni gravi, l’infusione di sebelipasi alfa deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento medico appropriato. Dopo una reazione grave si devono valutare rischi e benefici della ri-somministrazione della sebelipasi alfa.

Dopo la prima infusione di sebelipasi alfa, compresa la prima infusione dopo un aumento della dose, i pazienti devono essere posti sotto osservazione per 1 ora al fine di monitorare eventuali segni o sintomi di anafilassi o di una grave reazione di ipersensibilità.

La gestione delle reazioni di ipersensibilità può includere la sospensione temporanea dell’infusione, la riduzione della velocità di infusione e/o il trattamento con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi. Nei pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche durante l’infusione, la ri-somministrazione richiede una certa cautela. Se interrotta, l’infusione può essere ripresa a una velocità inferiore, attuando incrementi secondo la tollerabilità del paziente. Il pre-trattamento con antipiretici e/o antistaminici potrebbe evitare reazioni successive nei casi che hanno richiesto il trattamento sintomatico.

In caso di gravi reazioni da infusione e in caso di assenza o perdita dell’effetto, i pazienti devono essere sottoposti a test per rilevare la presenza di anticorpi.

Questo medicinale potrebbe contenere tracce di proteine dell’uovo. I pazienti con nota allergia all’uovo sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3).

Eccipienti

Questo medicinale contiene 33 mg di sodio per flaconcino ed è somministrato in una soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (vedere paragrafo 6.6). Questo dato deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che devono seguire una dieta povera di sodio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Trattandosi di una proteina umana ricombinante, è improbabile che la sebelipasi alfa mostri interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450 o di altro tipo.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso della sebelipasi alfa in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso della sebelipasi alfa durante la gravidanza.

Allattamento

Non esistono dati derivanti da studi condotti su donne in fase di allattamento. Non è noto se la sebelipasi alfa sia escreta nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con la sebelipasi alfa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti della sebelipasi alfa sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

KANUMA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più gravi manifestate dal 3% dei pazienti negli studi clinici sono state segni e sintomi coerenti con l’anafilassi. I segni e sintomi hanno incluso fastidio al torace, iniezione

congiuntivale, dispnea, esantema pruriginoso ed eruzione generalizzata, iperemia, lieve edema delle palpebre, rinorrea, grave sofferenza respiratoria, tachicardia, tachipnea e orticaria.

Tabella delle reazioni avverse

I dati riportati nella Tabella 1 illustrano le reazioni avverse riferite in neonati trattati con KANUMA negli studi clinici a dosi fino a 3 mg/kg alla settimana. I dati riportati nella Tabella 2 illustrano le reazioni avverse riferite in bambini e adulti trattati con la sebelipasi alfa negli studi clinici a dosi fino a 1 mg/kg a settimane alterne.

Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,

< 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse riferite in neonatic trattati con KANUMA

Classificazione per sistemi e organi

Frequenzaa

Termine MedDRA preferito

secondo MedDRA

 

 

 

 

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune

Edema delle palpebre

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Molto comune

Agitazioneb, irritabilitàb

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Ipotonia

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Molto comune

Tachicardiab

Patologie vascolari

Molto comune

Ipertensione, palloreb

Patologie respiratorie, toraciche e

Molto comune

Sofferenza respiratoria, sibilo, tosse,

mediastiniche

rinite, congestione nasale, starnuto

 

 

 

 

 

Diarrea, malattia da reflusso

Patologie gastrointestinali

Molto comune

gastroesofageo, conati di vomito,

 

 

 

vomitob

Patologie della cute e del tessuto

Molto comune

Orticariab, eruzione cutaneab, eczemab,

sottocutaneo

prurito, esantema maculo-papulare

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative

Molto comune

Brividi, ipertermia, piressiab, edema

alla sede di somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

Temperatura corporea aumentata,

 

 

 

saturazione di ossigeno diminuita,

Esami diagnostici

Molto comune

pressione arteriosa aumentata,

 

 

 

frequenza cardiaca aumentata,

 

 

 

frequenza respiratoria aumentata

a Molto comune = Riferito in ≥ 1 paziente

trattato con KANUMA

a Riferito in ≥ 2 pazienti trattati con KANUMA

 

 

c Età alla prima somministrazione: da 1 a 6 mesi

 

 

Tabella 2: Reazioni avverse riferite in bambini e adultid trattati con KANUMA

Classificazione per sistemi e organi

Frequenzaa

 

Termine MedDRA preferito

 

secondo MedDRA

 

 

 

 

Infezioni e infestazioni

Comune

 

Infezione delle vie urinarie

 

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema immunitario

Comune

 

Reazione anafilattica, edema delle

 

palpebre

 

 

 

 

 

Disturbi del metabolismo e della

Comune

 

Ipercolesterolemia transitoria,

 

nutrizione

 

ipertrigliceridemia transitoria

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Comune

 

Ansiac, insonnia

 

Patologie del sistema nervoso

Comune

 

Capogiro

 

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Comune

 

Tachicardia

 

 

 

 

 

 

Patologie vascolari

Comune

Iperemiae, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e

Comune

Edema della laringee, dispneab,c,e

mediastiniche

 

 

Patologie gastrointestinali

Comune

Diarreab,e, dolore addominaleb,e,

distensione dell’addome, nauseab,e

Patologie della cute e del tessuto

Comune

Orticaria, eruzione cutaneac,e (incluso

esantema papulare ed esantema

sottocutaneo

 

pruriginoso), pruritoe, eczemae

Patologie dell’apparato riproduttivo e

Comune

Menorragia

della mammella

 

 

Patologie sistemiche e condizioni

Comune

Brividi, fastidio al toracec,e, edema,

affaticamento, indurimento in sede di

relative alla sede di somministrazione

 

infusione, piressia

 

 

Esami diagnostici

Comune

Temperatura corporea aumentatab,c

Traumatismo, avvelenamento e

Comune

Reazione da infusionec

complicazioni da procedura

 

 

aComune = Riferito in ≥ 1 paziente trattato con KANUMA

bRiferito con la medesima frequenza nei pazienti trattati con KANUMA o placebo o più frequentemente nei pazienti trattati con placebo durante il periodo in doppio cieco dello studio LAL-CL02

cRiferito nel contesto di una reazione avversa in un unico paziente trattato con KANUMA nello studio LAL-CL02

dEtà alla prima somministrazione: da 4 a 58 anni

eRiferito in ≥ 2 pazienti trattati con KANUMA

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità

Tre pazienti su 106 (3%) trattati con KANUMA negli studi clinici, compresi 1 dei 14 neonati (7%) e 2 dei 92 bambini e adulti (2%), hanno manifestato segni e sintomi coerenti con l’anafilassi. L’anafilassi si è manifestata durante l’infusione e fino a 1 anno dopo l’inizio del trattamento.

Negli studi clinici, 21 dei 106 (20%) pazienti trattati con KANUMA, tra cui 9 neonati su 14 (64%) e 12 su 92 (13%) bambini e adulti, hanno manifestato segni e sintomi coerenti o possibilmente correlati con una reazione di ipersensibilità. Questi segni e sintomi riferiti, che si sono manifestati in due o più pazienti, hanno incluso dolore addominale, agitazione, brividi, diarrea, eczema, ipertensione, irritabilità, edema della laringe, nausea, edema, pallore, prurito, piressia/temperatura corporea aumentata, eruzione cutanea, tachicardia, orticaria e vomito. La maggior parte delle reazioni si è manifestata durante l’infusione o entro 4 ore dal suo completamento.

Iperlipidemia transitoria

Coerentemente con il suo meccanismo d’azione noto, dopo l’inizio del trattamento sono stati osservati aumenti asintomatici di colesterolo e trigliceridi in circolo. Tali incrementi si sono generalmente verificati nelle prime 2-4 settimane e sono migliorati nelle 8 ulteriori settimane di trattamento. Vedere paragrafo 5.1.

Immunogenicità

I pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibody, ADA) diretti contro la sebelipasi alfa. Sulla base dei dati limitati attualmente disponibili, sembra che lo sviluppo di ADA si verifichi con maggiore frequenza nei neonati.

Nello studio LAL-CL03, 4 dei 7 neonati valutabili (57%) hanno sviluppato ADA durante il trattamento con KANUMA. Al momento dell’iniziale positività agli ADA, 3 pazienti stavano ricevendo una dose di 1 mg/kg una volta alla settimana e 1 paziente stava ricevendo una dose di

3 mg/kg una volta alla settimana. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato ADA lo ha fatto nei primi 2 mesi di esposizione. I titoli degli ADA si sono ridotti a livelli non rilevabili durante la prosecuzione del trattamento in 3 dei 4 pazienti. Due pazienti sono risultati positivi ad anticorpi che

in vitro inibiscono l’attività dell’enzima e la captazione cellulare dell’enzima. In un altro studio condotto su neonati, uno dei cinque pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi che in vitro inibiscono l’attività dell’enzima e la captazione cellulare dell’enzima.

Nello studio LAL-CL02, 5 dei 35 bambini e adulti valutabili (14%) trattati con KANUMA durante le 20 settimane del periodo in doppio cieco dello studio hanno sviluppato ADA. Tutti i pazienti stavano ricevendo 1 mg/kg a settimane alterne. I pazienti che hanno sviluppato ADA lo hanno fatto nei primi 3 mesi di esposizione. I titoli degli ADA si sono ridotti a livelli non rilevabili durante la prosecuzione del trattamento in tutti i pazienti. Due pazienti sono risultati positivi in un solo momento di rilevazione. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi che in vitro hanno inibito l’attività dell’enzima e un paziente ha sviluppato anticorpi che in vitro hanno inibito la captazione cellulare dell’enzima.

La correlazione tra lo sviluppo di ADA contro la sebelipasi alfa e le riduzioni dell’effetto del trattamento o il verificarsi di reazioni avverse non è stata stabilita.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici sono state analizzate dosi di sebelipasi alfa fino a 5 mg/kg una volta alla settimana e non sono stati identificati segni o sintomi specifici dopo la somministrazione delle dosi più elevate. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, Enzimi; codice ATC: non ancora assegnato

Il deficit di lipasi acida lisosomiale (LAL)

Il deficit di LAL è una malattia rara che si associa a una morbilità e mortalità significative e che colpisce dall’infanzia all’età adulta. Il deficit di LAL che si rileva nei neonati rappresenta un’emergenza medica, con rapida progressione della malattia nell’arco di settimane ed è generalmente letale nei primi 6 mesi di vita. Il deficit di LAL è una patologia autosomica recessiva da accumulo lisosomiale caratterizzata da un difetto genetico che determina una marcata riduzione o una perdita dell’attività dell’enzima lipasi acida lisosomiale (LAL).

La ridotta attività dell’enzima LAL provoca l’accumulo lisosomiale di colesteril esteri e trigliceridi. Nel fegato, questo accumulo determina epatomegalia, aumento del contenuto di grasso epatico, aumento delle transaminasi indicante un danno epatico cronico e progressione in fibrosi, cirrosi e complicanze dell’epatopatia allo stadio terminale. Nella milza, il deficit di LAL provoca splenomegalia, anemia e trombocitopenia. L’accumulo di lipidi nella parete intestinale determina malassorbimento e deficit di crescita. La dislipidemia è comune, con livelli elevati di LDL e trigliceridi e bassi livelli di HDL, che si associano a un aumento del contenuto di grasso epatico e a incrementi delle transaminasi. Oltre all’epatopatia, i pazienti con deficit di LAL sono a maggior rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e aterosclerosi accelerata.

Meccanismo d’azione

La sebelipasi alfa è una lipasi acida lisosomiale umana ricombinante (rhLAL).

La sebelipasi alfa si lega ai recettori della superficie cellulare mediante i glicani espressi sulla proteina e viene in seguito internalizzata nei lisosomi. La sebelipasi alfa catalizza l’idrolisi lisosomiale di colesteril esteri e trigliceridi in colesterolo libero, glicerolo e acidi grassi liberi. La terapia sostitutiva dell’attività dell’enzima LAL determina riduzioni del contenuto di grasso epatico e delle transaminasi e consente il metabolismo di colesteril esteri e trigliceridi nel lisosoma, portando a riduzioni dei livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità), colesterolo non HDL (lipoproteine ad alta densità) e trigliceridi e all’aumento del colesterolo HDL. Il miglioramento della crescita avviene in conseguenza alla riduzione del substrato a livello intestinale.

Studi clinici

Neonati affetti da deficit di LAL

LAL-CL03 è stato uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha valutato l’uso di KANUMA in 9 pazienti affetti da deficit di LAL con deficit di crescita o altra evidenza di malattia in rapida progressione prima dei 6 mesi di vita. I pazienti mostravano anche un’epatopatia in rapida progressione e una grave epatosplenomegalia. L’età dei pazienti all’ingresso nello studio era compresa tra 1 e 6 mesi. I pazienti sono stati trattati con la sebelipasi alfa alla dose di 0,35 mg/kg una volta alla settimana per le prime 2 settimane e successivamente alla dose di 1 mg/kg una volta alla settimana. Sulla base della risposta clinica, è stato attuato un incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana già da 1 mese e fino a 20 mesi dopo l’inizio del trattamento alla dose di 1 mg/kg. Era consentito un ulteriore incremento della dose fino a 5 mg/kg una volta alla settimana.

L’efficacia è stata valutata mettendo a confronto la sopravvivenza dei pazienti trattati con KANUMA e sopravvissuti oltre i 12 mesi di età nello studio LAL-CL03 con una coorte storica di neonati non trattati affetti da deficit di LAL con caratteristiche simili. Nello studio LAL-CL03, 6 dei 9 neonati trattati con KANUMA sono sopravvissuti oltre i 12 mesi (67% di sopravvivenza a 12 mesi, IC 95%: da 30 a 93%). Proseguendo il trattamento oltre i 12 mesi di età, 1 altro paziente è deceduto all’età di 15 mesi. Nella coorte storica, nessuno dei 21 pazienti è sopravvissuto oltre gli 8 mesi di vita (0% di sopravvivenza a 12 mesi, IC 95%: da 0 a 16%).

KANUMA a dosi fino a 1 mg/kg una volta alla settimana ha determinato miglioramenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) e un aumento ponderale nelle prime settimane di trattamento. Dal basale alla settimana 48, le riduzioni medie dei valori di ALT e AST sono state rispettivamente pari a -34,0 U/l e -44,5 U/l. L’incremento graduale della dose fino a 3 mg/kg una volta alla settimana si è associato a ulteriori miglioramenti in termini di incremento ponderale, linfoadenopatia e albumina sierica. Dal basale alla settimana 48, il percentile medio del peso per l’età è migliorato, passando dal 12,74% al 29,83% e i livelli medi di albumina sierica sono aumentati, passando da 26,7 g/l a 38,7 g/l.

Un neonato è stato trattato alla dose di 5 mg/kg una volta alla settimana nello studio LAL-CL03; a questa dose non sono state riferite nuove reazioni avverse. In assenza di ulteriori dati clinici, tale dose non è raccomandata.

Bambini e adulti con deficit di LAL

LAL-CL02 è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 66 bambini e adulti affetti da deficit di LAL. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere KANUMA alla dose di 1 mg/kg (n=36) o placebo (n=30) a settimane alterne per 20 settimane nel periodo in

doppio cieco. L’età dei pazienti alla randomizzazione era compresa tra 4 e 58 anni (il 71% aveva meno

di 18 anni). Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano presentare livelli di ALT pari a ≥ 1,5 x il limite superiore della norma (Upper Limit Of Normal, ULN). La maggior parte dei pazienti (58%) presentava un livello di colesterolo LDL > 190 mg/dl all’ingresso nello studio, e il 24% dei pazienti con livelli di colesterolo LDL > 190 mg/dl era in terapia con medicinali ipolipemizzanti. Dei

32 pazienti sottoposti a biopsia epatica all’ingresso nello studio, il 100% presentava fibrosi e il 31% cirrosi. L’età dei pazienti con evidenza bioptica di cirrosi era compresa tra 4 e 21 anni.

Sono stati valutati i seguenti endpoint: normalizzazione dei livelli di ALT, riduzione del colesterolo LDL, riduzione del colesterolo non HDL, normalizzazione dei livelli di AST, riduzione dei trigliceridi, aumento del colesterolo HDL, riduzione del contenuto di grasso epatico valutata mediante risonanza

magnetica MEGE (Multi-Echo Gradient Echo) e miglioramento della steatosi epatica misurata mediane morfometria.

Nel gruppo trattato con la sebelipasi alfa è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di molteplici endpoint rispetto al gruppo placebo al termine del periodo di studio di

20 settimane in doppio cieco, come illustrato nella Tabella 3. La riduzione assoluta del livello medio di ALT è stata di -57,9 U/l (-53%) nel gruppo trattato con la sebelipasi alfa e di -6,7 U/l (-6%) nel gruppo placebo.

Tabella 3: Endpoint primari e secondari di efficacia nello studio LAL-CL02

Endpoint

KANUMA

Placebo

Valore pd

 

(n=36)

(n=30)

 

Endpoint primario

 

 

 

 

 

 

 

Normalizzazione del valore ALTa

31%

7%

0,0271

Endpoint secondari

 

 

 

 

 

 

 

Colesterolo LDL, variazione % media dal basale

-28%

-6%

< 0,0001

 

 

 

 

Colesterolo non HDL, variazione % media dal basale

-28%

-7%

< 0,0001

 

 

 

 

Normalizzazione del valore ASTb

42%

3%

0,0003

Trigliceridi, variazione % media dal basale

-25%

-11%

0,0375

 

 

 

 

Colesterolo HDL, variazione % media dal basale

20%

-0,3%

< 0,0001

 

 

 

 

Contenuto di grasso epaticoc, variazione % media dal

-32%

-4%

< 0,0001

basale

 

 

 

aPercentuale di pazienti che hanno conseguito una normalizzazione, definita come un valore di 34 o 43 U/l, in funzione di età e sesso.

bPercentuale di pazienti che hanno conseguito una normalizzazione, definita come un valore compreso tra 34 e 59 U/l, in funzione di età e sesso. Valutato in pazienti con valori basali anomali (n=36 per KANUMA; n=29 per placebo).

cValutato in pazienti sottoposti a RM MEGE (n=32 per KANUMA; n=25 per placebo).

dI valori p sono stati calcolati mediante test esatto di Fisher per gli endpoint di normalizzazione e mediante test di Wilcoxon della somma dei ranghi per tutti gli altri endpoint.

In un sottogruppo di pazienti (n=26) erano disponibili biopsie epatiche appaiate al basale e alla settimana 20. Dei pazienti con biopsie epatiche appaiate, il 63% (10/16) di quelli trattati con

KANUMA ha fatto osservare miglioramenti della steatosi epatica (riduzioni pari almeno a ≥ 5%), misurati mediante morfometria, rispetto al 40% (4/10) dei pazienti trattati con placebo. La differenza non è stata statisticamente significativa.

Periodo in aperto

Sessantacinque dei 66 pazienti sono entrati nel periodo di trattamento in aperto (fino a 130 settimane) per ricevere una dose di KANUMA di 1 mg/kg a settimane alterne. Nei pazienti che avevano ricevuto KANUMA durante il periodo di trattamento in doppio cieco, le riduzioni dei livelli di ALT durante le prime 20 settimane di trattamento si sono mantenute e sono stati osservati ulteriori miglioramenti dei parametri lipidici, tra cui i livelli di colesterolo LDL e colesterolo HDL. In 4 dei 65 pazienti che hanno preso parte al periodo di trattamento in aperto è stata aumentata la dose fino a 3 mg/kg a settimane alterne in base alla risposta clinica.

I pazienti trattati con placebo hanno fatto osservare valori persistentemente elevati delle transaminasi sieriche e livelli dei lipidi sierici anomali durante il periodo in doppio cieco. Coerentemente con quanto osservato nei pazienti trattati con KANUMA durante il periodo in doppio cieco, l’inizio del trattamento con KANUMA durante il periodo in aperto ha determinato rapidi miglioramenti dei livelli di ALT e dei parametri lipidici, inclusi i livelli di colesterolo LDL e colesterolo HDL.

In un altro studio in aperto (LAL-CL01/LAL-CL04) condotto in pazienti adulti con deficit di LAL, i miglioramenti delle transaminasi sieriche e dei livelli dei lipidi sono stati sostenuti per tutte le

104 settimane del periodo di trattamento.

Popolazione pediatrica

Cinquantasei degli 84 pazienti (67%) che hanno ricevuto la sebelipasi alfa negli studi clinici (LAL- CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) appartenevano alle fasce d’età pediatrica e adolescente (da 1 mese a 18 anni).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con KANUMA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il deficit di LAL (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Il registro sul deficit di LAL

I medici e gli operatori sanitari sono inviatati a partecipare al registro sul deficit di LAL e ad arruolare tutti i pazienti con una diagnosi di deficit di LAL.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Bambini e adulti

La farmacocinetica della sebelipasi alfa in bambini e adulti è stata stabilita utilizzando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su 65 pazienti con deficit di LAL che hanno ricevuto infusioni endovenose di KANUMA alla dose di 1 mg/kg a settimane alterne nello studio LAL-CL02. Ventiquattro pazienti avevano un’età compresa tra 4 e 11 anni, 23 avevano un’età compresa tra 12 e

17 anni e 18 avevano un’età ≥18 anni (Tabella 4). In base a un’analisi non compartimentale di dati raccolti su soggetti adulti (LAL-CL01/LAL-CL-04), la farmacocinetica della sebelipasi alfa è risultata non lineare, con un aumento dell’esposizione più che proporzionale alla dose osservato nell’intervallo di dose compreso tra 1 e 3 mg/kg. Non è stato osservato un accumulo alla dose di 1 mg/kg (una volta alla settimana o a settimane alterne), né alla dose di 3 mg/kg una volta alla settimana.

Tabella 4: Parametri medi di farmacocinetica di popolazione

 

 

Studio LAL-CL02 – Bambini e adulti

 

Parametro

 

 

1 mg/kg a settimane alterne

 

 

4-11 anni

12-17 anni

18 anni

farmacocineti

n=24

n=23

n=18

co

Settimana

Settimana

Settimana

Settimana

Settimana

Settimana

 

 

22*

22*

22*

AUCss

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

(ng∙h/ml)

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

t1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* La Settimana 22 per i pazienti trattati con placebo è reimpostata alla Settimana 0, ossia la prima settimana di trattamento attivo

AUCss = area sottesa alla curva concentrazioni plasmatiche-tempo allo stato stazionario Cmax = concentrazione massima

Tmax = tempo al conseguimento della concentrazione massima CL = clearance

Vc = volume di distribuzione centrale T1/2 = emivita

Neonati (età < 6 mesi)

Nello studio LAL-CL03, la sebelipasi alfa è stata eliminata dalla circolazione sistemica con un T1/2 mediano di 0,1 ore (intervallo: 0,1-0,2) alla dose di 3 mg/kg una volta alla settimana (n = 4). La differenza di esposizione alla sebelipasi alfa tra il gruppo trattato alla dose di 0,35 mg/kg e il gruppo

trattato alla dose di 3 mg/kg una volta alla settimana è stata più che proporzionale alla dose, con un incremento di 8,6 volte della dose che si è associato a un incremento di 9,6 volte dell’esposizione in termini di AUC e a un incremento di 10,0 volte in termini di Cmax.

Linearità/Non linearità

Sulla base di questi dati, la farmacocinetica della sebelipasi alfa è risultata non lineare, con un aumento dell’esposizione più che proporzionale alla dose osservato nell’intervallo di dose compreso tra 1 e 3 mg/kg.

Popolazioni speciali

Durante l’analisi covariata del modello di farmacocinetica di popolazione per la sebelipasi alfa, è emerso che età, peso corporeo e sesso non hanno un’influenza significativa sui valori di CL e Vc della sebelipasi alfa. La sebelipasi alfa non è stata valutata in pazienti dai 2 ai 4 anni di età, né in pazienti di 65 anni o di età superiore.

Vi sono informazioni limitate sulla farmacocinetica della sebelipasi alfa in gruppi di etnia diversa da quella caucasica.

Essendo la sebelipasi alfa una proteina, ci si aspetta che la sua degradazione metabolica avvenga attraverso l’idrolisi del peptide. Di conseguenza, non si prevede che una funzione epatica ridotta influisca sulla farmacocinetica della sebelipasi alfa. Mancano dati sui pazienti con grave insufficienza epatica.

L’eliminazione renale della sebelipasi alfa è ritenuta una via minore per la clearance. Mancano dati sui pazienti con insufficienza renale.

Vi sono informazioni limitate sull’impatto degli anticorpi anti-farmaco sulla farmacocinetica della sebelipasi alfa.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute nel ratto e nella scimmia o di fertilità, sviluppo embrio-fetale e peri- e post-natale nel ratto e nel coniglio. Gli studi di tossicità cronica in scimmie cynomolgus giovani non hanno mostrato alcuna tossicità a dosi fino a 3 volte quella raccomandata nei neonati e fino a 10 volte quella raccomandata nei bambini/adulti. Non sono stati osservati risultati avversi negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto e nel coniglio a dosi fino ad almeno 10 volte quella raccomandata nei bambini/adulti nell’uomo e in studi di fertilità e sviluppo peri- e post-natale nel ratto a dosi fino a 10 volte quella raccomandata nei bambini/adulti.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e cancerogeno della sebelipasi alfa.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Trisodio citrato diidrato

Acido citrico monoidrato

Albumina sierica umana

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3Periodo di validità

Flaconcini chiusi: 2 anni.

Dopo diluizione: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, oppure fino a 12 ore a una temperatura inferiore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore: generalmente non più di 24 ore a una temperatura da 2 a 8 °C, o fino a 12 ore a una temperatura inferiore a 25 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le indicazioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente (di tipo I) con tappo in gomma butilica siliconata e sigillato con ghiera in alluminio e capsula a strappo in plastica, contenente 10 mg di concentrato.

Confezione: 1 flaconcino

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino di KANUMA è esclusivamente monouso. KANUMA deve essere diluito con soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) utilizzando una tecnica asettica. La soluzione diluita deve essere somministrata ai pazienti utilizzando un set per infusione a basso legame proteico dotato di un filtro in linea a basso legame proteico da 0,2 μm, con una superficie maggiore di 4,5 cm2, se disponibile, per evitare l’occlusione del filtro.

Preparazione dell’infusione di sebelipasi alfa

KANUMA deve essere preparato e utilizzato seguendo le indicazioni riportate di seguito. Deve essere utilizzata una tecnica asettica.

a.Deve essere stabilito il numero di flaconcini da diluire per l’infusione in base al peso corporeo del paziente e alla dose prescritta.

b.Si raccomanda di lasciare riscaldare i flaconcini di KANUMA a una temperatura compresa tra 15 e 25 ºC prima della ricostituzione per ridurre al minimo la possibilità che si formino particelle proteiche di sebelipasi alfa nella soluzione. I flaconcini non devono essere lasciati fuori dal frigorifero per un periodo superiore alle 24 ore prima della diluizione per l’infusione. I flaconcini non devono essere congelati, scaldati o messi nel microonde e devono essere protetti dalla luce.

c.I flaconcini non devono essere agitati. Prima della diluizione, i flaconcini devono essere ispezionati visivamente; la soluzione deve apparire da trasparente a lievemente opalescente, da incolore a lievemente colorata (gialla). In virtù della natura proteica del prodotto, la soluzione in flaconcino potrebbe presentare una lieve flocculazione (sottili fibre traslucide), che è accettabile ai fini dell’uso.

d.Non utilizzare la soluzione se appare torbida o se si nota la presenza di sostanza particellare estranea.

e.Devono essere prelevati lentamente fino a 10 ml di soluzione da ogni flaconcino e diluiti in una soluzione per infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Per i volumi totali di infusione raccomandati per intervallo di peso, vedere la Tabella 5. La soluzione deve essere mescolata delicatamente e non deve essere agitata.

Tabella 5: Volumi di infusione raccomandati (dose 1 mg/kg)*

Intervallo di peso (kg)

Volume di infusione totale (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Il volume di infusione deve essere basato sulla dose prescritta e deve essere preparato in modo da ottenere una concentrazione finale di sebelipasi alfa di 0,1-1,5 mg/ml.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francia

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1033/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

28 agosto 2015

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

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