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Ketoconazole HRA (ketoconazole) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoKetoconazole HRA
Codice ATCJ02AB02
Principio Attivoketoconazole
ProduttoreLaboratoire HRA Pharma

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ketoconazole HRA 200 mg compresse

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 200 mg di ketoconazolo.

Eccipiente con effetti noti: ciascuna compressa contiene 19 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

Biancastra - crema chiaro, rotonda, di 10 mm di diametro, biconvessa

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Ketoconazole HRA è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna che abbiano a disposizione strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo.

Posologia

Inizio del trattamento

La dose raccomandata all’inizio del trattamento in adulti e adolescenti è 400-600 mg/die assunta per via orale suddivisa in due o tre dosi. Questa dose può essere aumentata rapidamente a 800-1200 mg/die suddivisa in due o tre dosi.

All’inizio del trattamento, dovrebbero essere eseguiti controlli del cortisolo libero urinario delle 24 ore a intervalli di pochi giorni/settimane.

Aggiustamento della posologia

La dose giornaliera di Ketoconazole HRA deve essere aggiustata periodicamente su base individuale allo scopo di normalizzare i livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico.

-Considerare un incremento della dose di 200 mg/die ogni 7-28 giorni in presenza di livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico al di sopra della norma, purché la dose sia tollerata dal paziente;

-Per ripristinare livelli di cortisolo normali può rendersi necessaria una dose di mantenimento da 400 mg/die fino a una dose massima di 1200 mg/die assunta per via orale e suddivisa in 2-3 dosi. Nella maggior parte delle pubblicazioni la dose di mantenimento variava tra 600 mg/die e 800 mg/die;

-Una volta stabilita la dose efficace di Ketoconazole HRA, il monitoraggio dei livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.4);

-In caso di insufficienza surrenalica e a seconda della gravità dell’evento, la dose di Ketoconazole HRA deve essere ridotta di almeno 200 mg/die, oppure il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e/o deve essere aggiunta una terapia con corticosteroidi fino alla risoluzione dell’evento. In seguito, Ketoconazole HRA può essere reintrodotto ad una dose inferiore (vedere paragrafo 4.4);

-Il trattamento con Ketoconazole HRA può essere interrotto bruscamente senza necessità di riduzione progressiva della dose se si desidera modificare la strategia terapeutica (ad es. intervento chirurgico).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Prima di iniziare il trattamento, è obbligatorio:

-misurare gli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina

-informare i pazienti dei rischi di epatotossicità, compresa la necessità di interrompere il trattamento e di contattare il medico immediatamente in caso di malessere o di sintomi come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, ittero, dolore addominale o urine scure. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e vanno eseguiti test della funzionalità epatica.

A causa dell’epatotossicità nota del ketoconazolo, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafo 4.3).

Durante il trattamento:

-deve essere eseguito un controllo clinico rigoroso

-si deve eseguire ad intervalli frequenti la misurazione degli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e della bilirubina:

o con cadenza settimanale per un mese dopo l’inizio del trattamento o poi con cadenza mensile per 6 mesi

o con cadenza settimanale per un mese ogni volta che si aumenta la dose.

In caso di incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore di normalità, deve essere eseguito un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg.

In caso di incremento degli enzimi epatici uguale o superiore a 3 volte il limite superiore di normalità, Ketoconazole HRA deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicità. Ketoconazole HRA deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano sintomi clinici di epatite.

In caso di trattamento a lungo termine (oltre 6 mesi):

Sebbene l’epatotossicità si osservi generalmente all’inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato secondo criteri medici. Come misura precauzionale, in caso di aumento della dose dopo i primi sei mesi di trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere ripetuto con cadenza settimanale per un mese.

Regimi di dosaggio della terapia di mantenimento

La successiva terapia di mantenimento può essere somministrata in uno dei due modi seguenti:

-Regime con sola terapia soppressiva: il trattamento con la dose di mantenimento di Ketoconazole HRA può continuare come sopra descritto;

-Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva: la dose di mantenimento di Ketoconazole HRA deve essere aumentata di 200 mg e deve essere aggiunta una terapia corticosteroidea sostitutiva concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Ketoconazole HRA nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia per i bambini di età inferiore ai 12 anni. La posologia negli adolescenti di età superiore ai 12 anni è la stessa degli adulti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Pazienti anziani

I dati sull’uso di Ketoconazole HRA in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un adeguamento della dose specifico in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Sebbene i dati siano limitati, la farmacocinetica di Ketoconazole HRA non è significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani, e non si raccomanda alcuno specifico adeguamento della dose in questa popolazione.

Pazienti con insufficienza epatica

Il ketoconazolo è controindicato in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).

Sesso, peso e razza

Non è stata effettuata alcuna valutazione formale per studiare le potenziali differenze nella farmacocinetica del ketoconazolo tra maschi e femmine, e i dati che valutano l’effetto del peso sulla farmacocinetica del ketoconazolo sono molto limitati.

Modo di somministrazione

Uso orale.

4.3Controindicazioni

-Ipersensibilità al ketoconazolo e/o a qualsiasi antimicotico a base di imidazolo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

-Epatopatia acuta o cronica e/o se i livelli degli enzimi epatici pre-trattamento sono superiori a 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

-Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

-Donne in allattamento (vedere paragrafo 4.6)

-Prolungamento del QTc congenito o acquisito documentato

-Terapia concomitante con qualsiasi dei seguenti prodotti medicinali che possono interagire e causare reazioni avverse potenzialmente fatali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5):

oInibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell’aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi

o eplerenone per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione

osostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l’intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina

o dabigatran per l’aumento del rischio emorragico

otriazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria

o alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l’aumento del rischio di ergotismo e altri eventi avversi da vasospasmo gravi

o lurasidone

o quetiapina per l’aumento del rischio di tossicità

otelitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l’aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell’intervallo QT

o felodipina, nisoldipina per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia o colchicina in pazienti con insufficienza renale per l’aumento del rischio di reazioni avverse gravi o irinotecan per l’alterazione del metabolismo di questo prodotto medicinale

oeverolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali

o vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l’aumento del rischio di eventi avversi o paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l’aumento del rischio di reazioni avverse

o fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale

La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con il ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Monitoraggio della funzionalità epatica

Gli enzimi epatici devono essere monitorati in tutti i pazienti che ricevono Ketoconazole HRA. A causa del rischio di epatotossicità grave, è necessario un rigoroso controllo dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Monitoraggio della funzionalità surrenalica

La funzionalità surrenalica deve essere monitorata ad intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica in condizioni di carenza relativa di cortisolo conseguente a una maggiore domanda di glucocorticoidi (ad es. in caso di stress, intervento chirurgico o infezione); e/o in caso di ipertrattamento con Ketoconazole HRA (nei pazienti trattati con regime con sola terapia soppressiva); oppure se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (nei pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). I livelli di cortisolo sierico o plasmatico e/o salivare e/o di cortisolo libero urinario devono essere monitorati almeno entro una settimana dall’inizio del trattamento con Ketoconazole HRA, e in seguito periodicamente. Una volta che i livelli di cortisolo libero urinario/sierico/plasmatico si sono normalizzati o sono prossimi al valore target ed è stata stabilita la dose efficace di Ketoconazole HRA, il monitoraggio può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.2 per l’adeguamento della dose in caso di insufficienza surrenalica).

Tutti i pazienti devono essere monitorati e informati dei segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia).

Se i sintomi clinici sono suggestivi di un’insufficienza surrenalica, si devono misurare i livelli di cortisolo e sospendere temporaneamente Ketoconazole HRA o ridurne la dose e, se necessario, iniziare la terapia

sostitutiva con corticosteroidi. Il trattamento con Ketoconazole HRA può essere ripreso in seguito, a una dose inferiore (vedere paragrafo 4.2).

Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva

I pazienti trattati con un regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva devono essere istruiti ad adeguare la dose di terapia sostitutiva con glucocorticoidi in condizioni di stress (vedere paragrafo 4.2). Devono inoltre ricevere una scheda per le emergenze ed essere dotati di un set di glucocorticoidi di emergenza.

Monitoraggio dell’intervallo QTc

Èconsigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti sull’intervallo QTc. Eseguire un ECG:

-Prima dell’inizio della terapia con Ketoconazole HRA

-Entro una settimana dall’inizio del trattamento

-In seguito, quando clinicamente indicato.

In caso di somministrazione concomitante di un agente noto per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5), si raccomanda il monitoraggio ECG.

Contraccezione

Le donne devono ricevere informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono come minima precauzione utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).

Diminuzione dell’acidità gastrica

La diminuzione dell’acidità gastrica influisce negativamente sull’assorbimento. Non somministrare farmaci neutralizzanti gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) per almeno 2 ore dopo l’assunzione di Ketoconazole HRA. In pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS e i pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (ad es. antagonisti di H2, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare Ketoconazole HRA con una bevanda acida come cola o succo d’arancia.

Se si aggiungono o si eliminano dalla terapia concomitante dei soppressori della secrezione acida, allora la dose di ketoconazolo deve essere aggiustata in base ai livelli di cortisolo.

Potenziale interazione con prodotti medicinali

Ketoconazole HRA ha elevate capacità di causare interazioni clinicamente importanti con prodotti medicinali. Ketoconazole HRA è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. La co-somministrazione di induttori enzimatici potenti di CYP3A4 può ridurre la biodisponibilità di Ketoconazole HRA. Eseguire una valutazione dei prodotti medicinali concomitanti quando si inizia il trattamento con ketoconazolo, poiché il ketoconazolo è un inibitore potente noto di CYP3A4. Consultare l’RCP dei prodotti usati in concomitanza per le raccomandazioni relative alla co-somministrazione di inibitori potenti di CYP3A4.

Ketoconazole HRA è un inibitore potente di CYP3A4: l’inibizione di CYP3A4 da parte di Ketoconazole HRA può aumentare l’esposizione dei pazienti a diversi prodotti medicinali metabolizzati da questo sistema enzimatico (vedere paragrafo 4.5).

Ketoconazole HRA è inoltre un inibitore potente della P-gp: l’inibizione della P-gp da parte di Ketoconazole HRA può aumentare l’esposizione dei pazienti a prodotti medicinali substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

I farmaci metabolizzati da CYP3A4 e/o substrati della P-gp noti per prolungare l’intervallo QT possono essere controindicati con Ketoconazole HRA, poiché questa combinazione può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluso il verificarsi di casi di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.3).

Uso con prodotti medicinali epatotossici

La co-somministrazione di Ketoconazole HRA e altri farmaci noti per gli effetti potenzialmente epatotossici (come il paracetamolo) non è raccomandata, perché questa combinazione può aumentare il rischio di danno al fegato.

Uso con pasireotide

La co-somministrazione di Ketoconazole HRA e pasireotide non è raccomandata, perché questa combinazione può prolungare l’intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti (vedere paragrafo 4.5).

Disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti

Dopo la remissione della sindrome di Cushing, anche dopo il trattamento con ketoconazolo, è stata descritta l’esacerbazione o lo sviluppo di disturbi infiammatori/autoimmuni. I pazienti con sindrome di Cushing e disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti devono essere controllati dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo ottenuta con ketoconazolo.

Alcool

Ai pazienti deve essere sconsigliato il consumo di alcool durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenza relativa agli eccipienti

Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al lattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni, per l’elenco dei prodotti medicinali controindicati durante il trattamento con Ketoconazole HRA.

Prodotti medicinali che influiscono sull’assorbimento di Ketoconazole HRA

I medicinali che influiscono sull’acidità gastrica riducono l’assorbimento di Ketoconazole HRA (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di Ketoconazole HRA Ketoconazole HRA è metabolizzato prevalentemente dal citocromo CYP3A4.

Induttori enzimatici come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazide, nevirapina, mitotano e fenitoina possono ridurre significativamente la biodisponibilità di Ketoconazole HRA. L’uso di Ketoconazole HRA con induttori enzimatici potenti non è raccomandato.

Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. antivirali come ritonavir, darunavir con booster di ritonavir e fosamprenavir con booster di ritonavir) possono aumentare la biodisponibilità di Ketoconazole HRA, per cui questi farmaci devono essere usati con cautela nella co-somministrazione con Ketoconazole HRA, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evidenziare eventuali segni e sintomi di insufficienza surrenalica. La dose di Ketoconazole HRA deve essere aggiustata di conseguenza.

Effetti di Ketoconazole HRA sul metabolismo di altri prodotti medicinali

-Ketoconazole HRA è un inibitore potente di CYP3A4 e può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima. Ciò può aumentare e/o prolungare i loro effetti, compresi quelli avversi.

-I dati in vitro indicano che il ketoconazolo è un inibitore di CYP1A2 e non inibisce significativamente CYP 2A6 e 2E1. A concentrazioni clinicamente rilevanti, l’inibizione di CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 e 2D6 da parte del ketoconazolo non può essere esclusa.

-Ketoconazole HRA può inibire il trasporto di farmaci da parte della P-gp, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali.

-Il ketoconazolo inibisce la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) negli studi in vitro. I dati sull’inibizione indicano che non è possibile escludere il rischio di interazione con i substrati della BCRP a livello sistemico con dosi di ketoconazolo molto elevate. Il ketoconazolo può inibire la BCRP a livello intestinale a concentrazioni clinicamente rilevanti. Dato il rapido assorbimento del ketoconazolo, è necessario attendere 2 ore dall’assunzione di ketoconazolo prima di prendere substrati della BCRP.

Tabella 1 Interazioni e raccomandazioni per la co-somministrazione

Le interazioni tra il ketoconazolo e altri prodotti medicinali sono elencate nella tabella seguente (l’aumento è indicato da “↑”, la riduzione da “↓” e nessuna variazione da “↔”). I gradi di interazione di seguito indicati non sono valori assoluti e possono dipendere dalla dose di ketoconazolo somministrata, ad esempio molti di questi risultati sono stati riportati dopo una dose di ketoconazolo di 200 mg, e ci si può attendere una maggiore

interazione con una dose superiore e/o un intervallo di dosaggio inferiore. Quello che segue non è un elenco completo delle interazioni tra il ketoconazolo e altri farmaci.

Prodotto medicinale

Effetti attesi sui livelli del farmaco

Raccomandazione sulla co-

per area terapeutica

 

somministrazione

Analgesici oppioidi

 

 

Metadone

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Controindicata a causa dell’aumento

 

plasmatiche di metadone

del rischio di eventi cardiovascolari

 

 

gravi, compresi prolungamento

 

 

dell’intervallo QT e torsione di punta,

 

 

o di depressione respiratoria o delle

 

 

funzioni del SNC (sistema nervoso

 

 

centrale) (vedere paragrafo 4.3).

Buprenorfina EV e

Buprenorfina:

Monitoraggio attento.

sublinguale

AUC: ↑ di 1,5 volte

Adeguare la dose di buprenorfina.

 

Cmax: ↑ di 1,7 volte

 

Alfentanil, fentanil

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Si raccomanda attento monitoraggio

 

plasmatiche di alfentanil e fentanil

degli effetti avversi (depressione

 

 

respiratoria, sedazione). Può essere

 

 

necessario ridurre la dose di alfentanil

 

 

e fentanil.

Ossicodone

È stato osservato un ↑ delle

Monitoraggio attento.

 

concentrazioni plasmatiche di

Può essere necessario un

 

ossicodone

aggiustamento della dose di

 

 

ossicodone.

Antiaritmici

 

 

Disopiramide

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Controindicata a causa del rischio di

Chinidina

plasmatiche di disopiramide e chinidina

eventi cardiovascolari gravi, compreso

 

 

il prolungamento dell’intervallo QT

Dronedarone

Dosi ripetute di ketoconazolo 200 mg/die

(vedere paragrafo 4.3).

 

hanno causato un aumento di 17 volte

 

 

dell’esposizione a dronedarone

 

Digossina

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Si raccomanda attento monitoraggio

 

plasmatiche di digossina

dei livelli di digossina.

Anticoagulanti e

 

 

antipiastrinici

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Non raccomandata per l’aumento del

 

AUC: ↑ di 2,6 volte

rischio emorragico.

 

Cmax: ↑ di 1,7 volte

 

Cilostazolo

Cilostazolo:

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 2,2 volte

In combinazione con Ketoconazole

 

 

HRA si raccomanda una dose di

 

L’attività farmacologica complessiva del

cilostazolo di 50 mg due volte al

 

cilostazolo aumenta del 35% nella co-

giorno.

 

somministrazione con ketoconazolo

 

Warfarin e altri farmaci

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Monitoraggio attento.

cumarinici

plasmatiche di warfarin

Si raccomanda il monitoraggio

 

 

dell’INR (international normalised

 

 

ratio).

Dabigatran

Dabigatran:

Controindicata per l’aumento del

 

AUC: ↑ di 2,6 volte

rischio emorragico (vedere paragrafo

 

Cmax: ↑ di 2,5 volte

4.3).

Apixaban

Apixaban

Non raccomandata per l’aumento del

 

AUC: ↑ di 2 volte

rischio emorragico.

 

Cmax: ↑ di 1,6 volte

 

Antiepilettici

 

 

Prodotto medicinale

Effetti attesi sui livelli del farmaco

Raccomandazione sulla co-

per area terapeutica

 

somministrazione

Carbamazepina

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Non raccomandata.

Fenitoina

plasmatiche di carbamazepina e fenitoina

(Vedere anche “Effetti di altri prodotti

 

 

medicinali sul metabolismo di

 

E’ attesa una potenziale ↓ delle

Ketoconazole HRA”).

 

concentrazioni plasmatiche di

 

 

ketoconazolo

 

 

(Induzione dell’enzima CYP3A)

 

Antidiabetici

 

 

Repaglinide

Repaglinide:

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 1,2 volte

Può essere necessario un

 

Cmax: ↑ di 1,2 volte

aggiustamento della dose di

 

 

repaglinide.

Saxagliptina

Saxagliptina:

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 2,5 volte

Può essere necessario un

 

Cmax: ↑ di 1,6 volte

aggiustamento della dose di

 

Associata a una riduzione dei valori

saxagliptina.

 

corrispondenti del metabolita attivo

 

Tolbutamide

Tolbutamide:

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 1,7 volte

Può essere necessario un

 

 

aggiustamento della dose di

 

 

tolbutamide.

Anti-infettivi

 

 

Rifabutina

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Non raccomandata.

Rifampicina

plasmatiche di rifabutina.

(Vedere anche “Effetti di altri prodotti

Isoniazide

E’ attesa una potenziale ↓ delle

medicinali sul metabolismo di

 

concentrazioni plasmatiche di

Ketoconazole HRA”).

 

ketoconazolo

 

 

(Induzione dell’enzima CYP3A4)

 

Telitromicina

Telitromicina:

Non raccomandata.

Claritromicina

AUC: ↑ di 2 volte

Controindicata in pazienti con

 

Cmax: ↑ di 1,5 volte

insufficienza renale grave per il

 

Potenziale ↑ delle concentrazioni

rischio di prolungamento

 

plasmatiche di claritromicina

dell’intervallo QT e reazioni avverse

 

 

epatiche gravi (vedere paragrafo 4.3).

Praziquantel

È stato osservato un ↑ delle

Monitoraggio attento.

 

concentrazioni plasmatiche di

Può essere necessario un adeguamento

 

praziquantel

della dose di praziquantel.

 

 

 

Farmaci anti-

 

 

emicranici

 

 

Alcaloidi ergotinici

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Controindicata per l’aumento del

come diidroergotamina,

plasmatiche degli alcaloidi ergotinici

rischio di ergotismo e altri eventi

ergometrina

 

avversi da vasospasmo gravi (vedere

(ergonovina),

 

paragrafo 4.3).

ergotamina,

 

 

metilergometrina

 

 

(metilergonovina)

 

 

Eletriptan

Eletriptan:

Non raccomandata.

 

AUC: ↑ di 5,9 volte

 

 

Cmax: ↑ di 2,7 volte

 

Antineoplastici

 

 

Sunitinib

Sunitinib:

Non raccomandata per il rischio di

Dasatinib

AUC: ↑ di 1,5 volte

aumento dell’esposizione a questi

Lapatinib

Cmax: ↑ di 1,5 volte

 

Prodotto medicinale

Effetti attesi sui livelli del farmaco

Raccomandazione sulla co-

per area terapeutica

 

somministrazione

Nilotinib

Lapatinib:

farmaci e prolungamento

Erlotinib

AUC: ↑ di 3,6 volte

dell’intervallo QT.

Dabrafenib

Nilotinib:

 

Cabozantinib

AUC: ↑ di 3,0 volte

 

 

Erlotinib:

 

 

AUC: ↑ di 1,9 volte

 

 

Cmax: ↑ di 1,7 volte

 

 

Dasatinib:

 

 

È stato osservato un ↑ delle

 

 

concentrazioni plasmatiche di dasatinib

 

 

Dabrafenib

 

 

AUC: ↑ di 1,7 volte

 

 

Cmax: ↑ di 1,3 volte

 

 

Cabozantinib

 

 

AUC: ↑ di 1,4 volte

 

 

Cmax: ↔

 

Ibrutinib

Ibrutinib:

Non raccomandata per il potenziale

 

AUC: ↑ di 24 volte

aumento della tossicità correlata a

 

Cmax: ↑ di 29 volte

ibrutinib.

 

 

 

Crizotinib

Crizotinib

Non raccomandata per il rischio di

 

AUC: ↑ di 3,2 volte

prolungamento dell’intervallo QT e di

 

Cmax: ↑ di 1,4 volte

reazioni epatiche avverse gravi.

 

 

Monitoraggio del prolungamento QT

 

 

con l’uso concomitante.

Irinotecan

Irinotecan:

Controindicata per l’alterazione del

 

AUC: ↑ di 2,1 volte

metabolismo di questo prodotto

 

 

medicinale (vedere paragrafo 4.3).

Bortezomib

Bortezomib:

Monitoraggio attento.

Busulfano

AUC: ↑ di 1,4 volte

Può essere necessario un

Docetaxel

Imatinib:

aggiustamento della dose per ognuno

Imatinib

AUC: ↑ di 1,4 volte

di questi farmaci.

Cabazitaxel

Cmax: ↑ di 1,3 volte

 

 

È stato osservato un ↑ delle

 

 

concentrazioni plasmatiche di docetaxel

 

 

Potenziale ↑ delle concentrazioni

 

 

plasmatiche di busulfano

 

 

Cabazitaxel

 

 

AUC: ↑ di 1,3 volte

 

Paclitaxel

Paclitaxel:

Monitoraggio attento.

 

Non è stata dimostrata nessuna

Può essere necessario un

 

variazione della concentrazione

aggiustamento della dose di paclitaxel.

 

plasmatica con paclitaxel concentrato.

 

 

Non sono stati eseguiti studi su

 

 

nanoparticelle legate all’albumina.

 

Vincristina, vinblastina

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Monitoraggio attento, poiché può

(alcaloidi della vinca)

plasmatiche di alcaloidi della vinca

determinare l’insorgenza precoce e/o

 

 

aumentare la gravità degli effetti

 

 

indesiderati.

Antipsicotici, ansiolitici

 

 

e ipnotici

 

 

Triazolam

AUC: ne è stato osservato un ↑

Controindicata a causa del rischio di

Alprazolam

Cmax: ne è stato osservato un ↑

sedazione potenzialmente prolungata o

Midazolam orale

 

 

Prodotto medicinale

Effetti attesi sui livelli del farmaco

Raccomandazione sulla co-

per area terapeutica

 

somministrazione

 

 

aumentata e di depressione

 

 

respiratoria (vedere paragrafo 4.3).

Midazolam EV

Midazolam:

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 1,6 volte

Può essere necessario un

 

 

aggiustamento della dose di

 

 

midazolam EV.

 

 

 

Lurasidone

Lurasidone:

Controindicata per l’aumento del

 

AUC: ↑ di 9 volte

rischio di eventi avversi (vedere

 

Cmax: ↑ di 6 volte

paragrafo 4.3).

Pimozide

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Controindicata a causa del rischio di

 

plasmatiche di pimozide

eventi cardiovascolari gravi, compreso

 

 

il prolungamento dell’intervallo QT

 

 

(vedere paragrafo 4.3).

Buspirone

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Monitoraggio attento.

 

plasmatiche di buspirone

Può essere necessario un

 

 

aggiustamento della dose di

 

 

buspirone.

 

 

 

Aripiprazolo

Aripiprazolo

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 1,6 volte

La dose di aripiprazolo deve essere

 

Cmax: ↑ di 1,4 volte

ridotta approssimativamente a metà

 

 

della dose prescritta.

Aloperidolo

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Non raccomandata per l’aumento del

 

plasmatiche di aloperidolo

rischio di prolungamento

 

 

dell’intervallo QT e di sintomi extra-

 

 

piramidali. Potrebbe essere necessario

 

 

ridurre il dosaggio di aloperidolo.

Sertindolo

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Controindicata a causa del rischio di

 

plasmatiche di sertindolo

prolungamento dell’intervallo QT

 

 

(vedere paragrafo 4.3).

Reboxetina

Reboxetina:

Non raccomandata a causa del ristretto

 

AUC: ↑ di 1,5 volte di entrambi gli

margine terapeutico della reboxetina.

 

enantiomeri

 

Quetiapina

Quetiapina:

Controindicata perché può aumentare

 

AUC: ↑ di 6,2 volte

la tossicità correlata alla quetiapina

 

Cmax: ↑ di 3,4 volte

(vedere paragrafo 4.3).

Risperidone

Potenziale ↑ dell’AUC del risperidone

Monitoraggio attento. Può essere

 

 

necessario un aggiustamento della

 

 

dose di risperidone.

Prodotti antivirali

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Monitoraggio attento. La dose di

 

AUC: ↑ di 5 volte

maraviroc deve essere ridotta a

 

Cmax: ↑ di 3,4 volte

150 mg due volte al giorno.

Saquinavir

Saquinavir:

Controindicata a causa del rischio di

(saquinavir/ritonavir

AUC: ↔

prolungamento dell’intervallo QT

1000/100 mg due volte

Cmax: ↔

(vedere paragrafo 4.3).

al giorno)

Ketoconazolo:

 

 

AUC: ↑ di 2,7 volte

 

 

Cmax: ↑ di 1,5 volte

 

 

(Inibizione dell’enzima CYP3A4 da

 

 

parte di ritonavir)

 

Prodotto medicinale

Effetti attesi sui livelli del farmaco

Raccomandazione sulla co-

per area terapeutica

 

somministrazione

Indinavir

Indinavir (600 mg tre volte al giorno)

Monitoraggio attento. Considerare la

 

AUC= 0,8 volte

riduzione della dose di indinavir a 600

 

Cmin: ↑ di 1,3 volte

mg ogni 8 ore.

 

(Relativamente a indinavir 800 mg tre

 

 

volte al giorno da solo)

 

 

Ketoconazolo:

Non raccomandata

 

AUC: ↓ di 0,28 volte

 

Nevirapina

Cmax: ↓ di 0,56 volte

 

Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15-

 

 

 

 

1,28 rispetto ai controlli storici

 

 

(Induzione dell’enzima CYP3A)

 

 

Ketoconazolo:

Considerare una riduzione della dose

 

AUC: ↑ di 3,4 volte

di ketoconazolo nella co-

 

Cmax: ↑ di 1,6 volte

somministrazione con ritonavir dosato

Ritonavir

 

come agente antiretrovirale o come

(Inibizione dell’enzima CYP3A)

booster farmacocinetico. (Vedere

 

 

 

anche “Effetti di altri prodotti

 

 

medicinali sul metabolismo di

 

 

Ketoconazole HRA”.)

 

Paritaprevir:

Controindicata per l’aumento del

 

AUC: ↑ di 2,2 volte

rischio di reazioni avverse (vedere

 

Cmax: ↑ di 1,7 volte

paragrafo 4.3).

 

Ombitasvir:

 

Paritaprevir/Ombitasvir

AUC: ↑ di 1,3 volte

 

Cmax: ↔

 

(ritonavir)

 

 

 

Ketoconazolo:

 

 

AUC: ↑ di 2,1 volte

 

 

Cmax: ↑ 1,1 volte

 

 

t1/2: ↑ di 4 volte

 

 

 

 

Beta-bloccanti

 

 

Nadololo

È stato osservato un ↑ delle

Monitoraggio attento. Può essere

 

concentrazioni plasmatiche di nadololo

necessario un aggiustamento della

 

 

dose di nadololo.

Calcio-antagonisti

 

 

Felodipina

AUC: è stato osservato un ↑

Controindicata per l’aumento del

Nisoldipina

Cmax: è stato osservato un ↑

rischio di edema e insufficienza

 

 

cardiaca congestizia (vedere paragrafo

 

 

4.3).

Altre diidropiridine

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Monitoraggio attento. Può essere

Verapamil

plasmatiche di questi farmaci

necessario un aggiustamento della

 

 

dose di diidropridine e verapamil.

Farmaci per disturbi

 

 

cardiovascolari, vari

 

 

Ranolazina

Ranolazina:

Controindicata a causa del rischio di

 

AUC: ↑ da 3,0 a 3,9 volte

eventi cardiovascolari gravi, compreso

 

 

il prolungamento dell’intervallo QT

 

 

(vedere paragrafo 4.3).

Aliskiren

Aliskiren:

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 1,8 volte

Può essere necessario un

 

 

aggiustamento della dose di aliskiren.

 

 

 

Prodotto medicinale

Effetti attesi sui livelli del farmaco

Raccomandazione sulla co-

per area terapeutica

 

somministrazione

Bosentan

Bosentan:

Non raccomandata per il rischio di

 

AUC: ↑ di 2 volte

epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).

 

Cmax: ↑ di 2 volte

 

Diuretici

 

 

Eplerenone

Eplerenone:

Controindicata per l’aumento del

 

AUC: ↑di 5,5 volte

rischio di iperkaliemia e ipotensione

 

 

(vedere paragrafo 4.3).

Farmaci per disturbi

 

 

gastrointestinali

 

 

Aprepitant

Aprepitant:

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 5 volte

Può essere necessario un

 

 

aggiustamento della dose di

 

 

aprepitant.

 

 

 

Domperidone

Domperidone:

Non raccomandata per l’aumento del

 

AUC: ↑ di 3,0 volte

rischio di prolungamento

 

Cmax: ↑ di 3,0 volte

dell’intervallo QT.

Naloxegol

Naloxegol

Non raccomandata.

 

AUC ↑ di 12,9 volte

 

 

Cmax ↑ di 9,6 volte

 

Immunosoppressori

 

 

Everolimus

Everolimus:

Controindicata a causa del forte

Sirolimus (rapamicina)

AUC: ↑ di 15,3 volte

aumento delle concentrazioni di questi

 

Cmax: ↑ di 4,1 volte

farmaci (vedere paragrafo 4.3).

 

Sirolimus (rapamicina):

 

 

AUC: ↑ di 10,9 volte

 

 

Cmax: ↑ di 4,4 volte

 

Temsirolimus

Temsirolimus:

Non raccomandata se non necessaria.

 

AUC: ↔

Possono essere necessari un

 

Cmax: ↔

monitoraggio attento e un

Tacrolimus

Metabolita attivo della ciclesonide:

aggiustamento della dose di questi

Ciclosporina

AUC: ↑ di 3,5 volte

farmaci.

Budesonide

 

 

Ciclesonide

Per gli altri farmaci, è stato osservato un

 

 

↑ delle concentrazioni plasmatiche di

 

 

questi farmaci

 

 

 

 

Desametasone,

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Monitoraggio attento.

fluticasone,

plasmatiche di questi farmaci

Può essere necessario un

metilprednisolone

 

aggiustamento della dose di questi

 

 

farmaci.

 

 

 

Farmaci

 

 

ipolipemizzanti

 

 

Lovastatina,

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Controindicata a causa dell’aumento

simvastatina,

plasmatiche di questi farmaci

del rischio di tossicità muscolo-

atorvastatina*

 

scheletrica, compresa la rabdomiolisi

 

 

(vedere paragrafo 4.3).

Farmaci per disturbi

 

 

respiratori

 

 

Salmeterolo

Salmeterolo

Non raccomandata per l’aumento del

 

AUC: ↑ di 15 volte

rischio di prolungamento

 

Cmax: ↑ di 1,4 volte

dell’intervallo QT.

Farmaci urologici

 

 

Prodotto medicinale

Effetti attesi sui livelli del farmaco

Raccomandazione sulla co-

per area terapeutica

 

somministrazione

Fesoterodina

Metabolita attivo della fesoterodina:

Non raccomandata per l’aumento del

Tolterodina

AUC: ↑ di 2,3 volte

rischio di prolungamento

Solifenacina

Cmax: ↑ di 2,0 volte

dell’intervallo QT.

 

Solifenacina:

Fesoterodina e solifenacina sono

 

controindicati nei pazienti con

 

AUC: ↑ di 3,0 volte

insufficienza renale (vedere paragrafo

 

È stato osservato un ↑ delle

4.3).

 

 

 

concentrazioni plasmatiche di tolterodina

 

Inibitori della

 

 

fosfodiesterasi (PDE5)

 

 

Sildenafil

Tadalafil:

Non raccomandata per l’aumento del

Tadalafil

AUC: ↑ di 4 volte

rischio di eventi avversi.

Vardenafil

Cmax: ↑ di 1,2 volte

Vardenafil è controindicato negli

 

Vardenafil:

 

uomini di età superiore ai 75 anni

 

AUC: ↑ di 10 volte

(vedere paragrafo 4.3).

 

Cmax: ↑ di 4 volte

 

 

Potenziale ↑ delle concentrazioni

 

 

plasmatiche di sildenafil

 

Altro

 

 

Colchicina

È stato osservato un ↑ delle

Non raccomandata per il potenziale

 

concentrazioni plasmatiche di colchicina

aumento della tossicità correlata alla

 

 

colchicina.

 

 

Controindicata nei pazienti con

 

 

insufficienza renale (vedere paragrafo

 

 

4.3).

Tolvaptan

È stato osservato un ↑ delle

Controindicata per l’aumento delle

 

concentrazioni plasmatiche di tolvaptan

concentrazioni plasmatiche (vedere

 

 

paragrafo 4.3).

Cinacalcet

Cinacalcet

Monitoraggio attento.

 

AUC: ↑ di 2 volte

Può essere necessario un

 

Cmax: ↑ 2 volte

aggiustamento della dose di

 

 

cinacalcet.

Ebastina

È stato osservato un ↑ delle

Non raccomandata per l’aumento del

 

concentrazioni plasmatiche di ebastina

rischio di prolungamento

 

 

dell’intervallo QT.

Mizolastina

Potenziale ↑ delle concentrazioni

Controindicata a causa del rischio di

Alofantrina

plasmatiche di questi farmaci

eventi cardiovascolari gravi, compreso

 

 

il prolungamento dell’intervallo QT

 

 

(vedere paragrafo 4.3).

* La rosuvastatina non è un substrato di CYP3A4. Ketoconazole HRA non ha alterato la farmacocinetica della rosuvastatina, per cui è improbabile che la co-somministrazione di Ketoconazole HRA e rosuvastatina aumenti il rischio di tossicità della rosuvastatina. Altre statine che non sono substrati di CYP3A4 (pravastatina e fluvastatina) possono essere somministrate con Ketoconazole HRA.

Altre interazioni

Con il ketoconazolo co-somministrato con alcool sono stati riferiti casi eccezionali di reazione disulfiram- simile, caratterizzata da rossore, eruzione cutanea, edema periferico, nausea e cefalea. Tutti i sintomi si sono risolti in maniera completa entro poche ore.

La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata perché questa combinazione può prolungare l’intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti.

Non vi sono evidenze che suggeriscono un’interazione tra Ketoconazole HRA e altri inibitori della steroidogenesi (ovvero metirapone).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati clinici relativi all’uso di Ketoconazole HRA in donne in gravidanza sono insufficienti. I dati preclinici mostrano che Ketoconazole HRA attraversa la placenta ed è teratogeno. Ketoconazole HRA è controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Dal momento che il ketoconazolo è escreto nel latte, le madri in trattamento non devono allattare durante la terapia con Ketoconazole HRA (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi specifici per valutare gli effetti del ketoconazolo sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di sviluppare capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8) e devono essere istruiti a non guidare veicoli o usare macchinari in presenza di questi sintomi.

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti sono insufficienza surrenalica, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, eruzione cutanea e innalzamento degli enzimi epatici.

La reazione avversa più grave è l’epatotossicità, principalmente come tossicità epatocellulare acuta, ma può anche verificarsi un danno di tipo colestatico o un pattern di tossicità misto. ASAT, ALAT, gammaGT, bilirubina e fosfatasi alcalina devono essere monitorati a intervalli frequenti durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di Ketoconazole HRA è stata valutata in base alla letteratura pubblicata e all’uso del ketoconazolo come trattamento antimicotico.

Le reazioni avverse elencate di seguito nella tabella 2 sono classificate per classe sistemico-organica. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Incidenza di reazioni avverse e anomalie di laboratorio marcate riferite in letteratura in pazienti adulti e adolescenti

Classe sistemico-

Frequenza

Reazione avversa

organica

 

 

Patologie del

Non comune

Trombocitopenia

sistema

 

 

emolinfopoietico

 

 

Disturbi del sistema

Non comune

Condizioni allergiche inclusi shock

immunitario

 

anafilattico, reazione anafilattoide e

 

 

reazione anafilattica e angioedema

Patologie endocrine

Comune

Insufficienza surrenalica

Disturbi psichiatrici

Non nota

Insonnia, nervosismo

Disturbi del

Non nota

Intolleranza all’alcool, anoressia, aumento

metabolismo e della

 

dell’appetito

nutrizione

 

 

Patologie del

Non comune

Cefalea, capogiro, sonnolenza

sistema nervoso

Non nota

Aumento della pressione endocranica

 

 

 

(papilledema, fontanella sporgente),

 

 

parestesie

Patologie dell'occhio

Non nota

Fotofobia

Patologie

Non nota

Epistassi

respiratorie,

 

 

toraciche e

 

 

mediastiniche

 

 

Patologie

Comune

Nausea, dolore addominale, vomito, diarrea

gastrointestinali

Non nota

Dispepsia, flatulenza, alterazione del colore

 

 

 

della lingua, bocca secca, disgeusia

Patologie

Molto comune

Test di funzionalità epatica anormali

epatobiliari

Rara

Epatotossicità grave, inclusi ittero, epatite,

 

 

 

necrosi epatica, cirrosi epatica,

 

 

insufficienza epatica con casi che

 

 

richiedono il trapianto o che portano al

 

 

decesso (vedere 4.4 Avvertenze speciali e

 

 

precauzioni di impiego)

Patologie della cute

Comune

Prurito, eruzione cutanea

e del tessuto

 

 

sottocutaneo

Non comune

Orticaria, alopecia

 

 

Non nota

Fotosensibilità, eritema multiforme,

 

 

dermatite, eritema, xeroderma

Patologie del

Non nota

Mialgia, artralgia

sistema

 

 

muscoloscheletrico e

 

 

del tessuto

 

 

connettivo

 

 

Patologie

Non nota

Disturbi mestruali, azoospermia,

dell’apparato

 

disfunzione erettile, ginecomastia

riproduttivo e della

 

 

mammella

 

 

Patologie sistemiche

Non comune

Astenia

e condizioni relative

 

 

alla sede di

 

 

somministrazione

Molto rara

Piressia

 

 

Non nota

Edema periferico, malessere, vampate di

 

 

calore

Esami diagnostici

Molto comune

Enzimi epatici aumentati

 

Non comune

Conta delle piastrine diminuita

 

Non nota

Riduzione transitoria delle concentrazioni

 

 

di testosterone

Descrizione di alcune reazioni avverse

Epatotossicità

L’epatotossicità grave causata dal trattamento con ketoconazolo è rara (1/15.000). È stato osservato prevalentemente un danno epatocellulare acuto, così come un danno di tipo colestatico o un pattern misto di tossicità. Sono stati riportati casi fatali, in particolare quando il trattamento è stato continuato nonostante

l’innalzamento degli enzimi epatici. Sono stati osservati incrementi degli enzimi epatici (5N e > 5N) in ~13,5% e ~2,5% dei pazienti rispettivamente, verificatisi con maggiore frequenza nei primi 6 mesi di trattamento. I livelli degli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 2-12 settimane dopo una riduzione della dose o l’interruzione del ketoconazolo. L’epatotossicità non sembra essere dose-dipendente. Prima di considerare la terapia con Ketoconazole HRA, bisogna tenere conto di tutti i potenziali fattori associati di epatotossicità e della eventuale rilevazione di livelli di enzimi epatici anormali prima dell’inizio del trattamento con Ketoconazole HRA. Ketoconazole HRA non deve essere somministrato quando gli enzimi epatici sono superiori a 2 volte il limite superiore della norma o in associazione con altri farmaci epatotossici. Il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere eseguito una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento e in seguito con cadenza mensile per 6 mesi. Se si rileva un incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore della norma, deve essere eseguito un monitoraggio più rigoroso della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento dei livelli di enzimi epatici superiore a 3 volte il limite superiore della norma, Ketoconazole HRA deve essere interrotto immediatamente e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di epatotossicità grave.

Insufficienza surrenalica

L’insufficienza surrenalica può verificarsi in pazienti che assumono ketoconazolo senza terapia sostitutiva dei corticosteroidi (regime con sola terapia soppressiva) o se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (per i pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). Monitorare e istruire i pazienti sui segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatriemia o ipoglicemia). L’insufficienza surrenalica può essere rilevata con la valutazione clinica periodica e il monitoraggio periodico dei livelli di cortisolo plasmatico/sierico o salivare. In caso di insufficienza surrenalica, il trattamento con Ketoconazole HRA deve essere temporaneamente sospeso oppure ridotto di dose e, se necessario, si deve aggiungere una terapia sostitutiva dei corticosteroidi.

Popolazione pediatrica

La frequenza dell’epatotossicità potrebbe essere superiore negli adolescenti rispetto agli adulti. In letteratura, due dei 24 pazienti pediatrici trattati con ketoconazolo hanno sviluppato epatotossicità grave. Una ragazza di 14 anni trattata per malattia di Cushing con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno ha presentato un mese più tardi ittero, febbre, anoressia, nausea e vomito. Il ketoconazolo è stato interrotto, ma le sue condizioni sono deteriorate rapidamente e la paziente è deceduta. Una ragazza di 17 anni è stata trattata con ketoconazolo 1200 mg/die per un carcinoma surrenalico con metastasi epatiche e ha presentato funzionalità epatica alterata a 22 giorni. Dopo l’interruzione del ketoconazolo, gli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 3 settimane (paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste un antidoto noto per Ketoconazole HRA. La dose massima usata per il trattamento della sindrome di Cushing è 1600 mg/die.

In caso di sovradosaggio accidentale, il trattamento consiste in misure di supporto. Entro la prima ora dall’ingestione può essere eseguita la lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno è possibile somministrare carbone attivo.

In presenza di segni suggestivi di insufficienza surrenalica, oltre alle misure generali per eliminare il farmaco e ridurne l’assorbimento, deve essere somministrata immediatamente una dose da 100 mg di idrocortisone,

unitamente a infusioni di soluzione salina e glucosio. Sarà necessaria una stretta sorveglianza: monitorare per alcuni giorni pressione sanguigna ed equilibrio elettrolitico.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: derivati dell’imidazolo, codice ATC: J02AB02

Meccanismo d'azione

Il ketoconazolo è un’inibitore della steroidogenesi. Il ketoconazolo è un derivato dell’imidazolo, un potente inibitore della sintesi del cortisolo grazie alla capacità di inibire diversi enzimi del citocromo P450 nelle

ghiandole surrenaliche. Il ketoconazolo inibisce prevalentemente l’attività della 17α-idrossilasi, ma inibisce anche le fasi di 11-idrossilazione e, a dosaggi più alti, l’enzima di clivaggio della catena laterale del colesterolo. Il ketoconazolo è quindi un inibitore della sintesi di cortisolo e aldosterone. Il ketoconazolo è inoltre un potente inibitore della sintesi degli androgeni, mediante inibizione dell’attività della C17-20 liasi nei surreni e anche nelle cellule di Leydig.

Oltre all’effetto di blocco surrenalico, il ketoconazolo può avere effetti diretti anche sulle cellule tumorali corticotrope in pazienti con malattia di Cushing.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza del ketoconazolo nel trattamento della sindrome di Cushing da tutte le cause sono state descritte in diversi studi retrospettivi pubblicati, revisioni dei dati e casi clinici. Il controllo dei livelli di cortisolo, nel siero/plasma o nelle urine, è stato usato per valutare l’efficacia del trattamento, unitamente alla valutazione dei sintomi clinici della sindrome di Cushing. Oltre 800 pazienti sono stati trattati con ketoconazolo, con durata e modalità di trattamento variabili. Circa 200 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi e alcuni di essi sono stati trattati per diversi anni.

I livelli di cortisolo libero urinario (UFC, urinary free cortisol) si sono normalizzati nel 50% circa dei pazienti che ricevevano ketoconazolo. Le percentuali di risposta variavano tra il 43% e l’80% a seconda degli studi e dei criteri di definizione della risposta. Circa il 75% dei pazienti ha ottenuto una riduzione superiore al 50% dei livelli di UFC durante il trattamento con ketoconazolo rispetto ai livelli di pre-trattamento.

Terapia di combinazione

Il ketoconazolo è stato usato come terapia medica unica e in combinazione con altri medicinali, prevalentemente metirapone, in pazienti con malattia più grave o in coloro che non rispondevano completamente a un singolo agente, oppure nei pazienti che richiedevano una riduzione della dose di almeno uno dei farmaci per migliorare la tolleranza. Il ketoconazolo è stato usato anche con altre terapie, come la chirurgia e l’irradiazione dell’ipofisi. Complessivamente, il ketoconazolo si è dimostrato un farmaco efficace per la normalizzazione dei livelli di cortisolo in tutte le cause alla base della sindrome di Cushing e, se tollerato, il trattamento con ketoconazolo può essere mantenuto per un lungo periodo.

Fenomeno della “fuga”(“escape”)

In circa il 10-15% dei pazienti trattati con ketoconazolo, si osserva un fenomeno della “fuga” (“escape”) che conferma la necessità del controllo clinico e biochimico a lungo termine di questi pazienti. Se si verifica tale fenomeno può essere necessario un ulteriore aumento della dose per mantenere i livelli di cortisolo nei limiti della norma.

Uso nella malattia di Cushing

Sono disponibili in letteratura i dati relativi a 535 pazienti con malattia di Cushing trattati con ketoconazolo, unitamente a 13 casi clinici individuali. In uno studio retrospettivo condotto in diversi centri francesi, 200 pazienti con malattia di Cushing sono stati seguiti tra il 1995 e il 2012. All’ultima visita, 78 pazienti (49,3%) sono risultati sotto controllo, 37 pazienti (23,4%) hanno mostrato un controllo parziale con una riduzione di almeno il 50% di UFC (senza normalizzazione) e 43 pazienti (27,2%) hanno mostrato livelli di UFC inalterati. All’ultimo controllo è stato riscontrato un miglioramento dei segni clinici in 74/134 pazienti (55,2%),

dell’ipertensione in 36/90 pazienti (40%), dell’ipokaliemia in 10/26 pazienti (38,4%), e del diabete mellito in 23/39 pazienti (59%).

Uso nella sindrome da secrezione ectopica di ACTH

Sono stati valutati i dati relativi a 91 pazienti con sindrome da secrezione ectopica di ACTH trattati con ketoconazolo, unitamente a 18 casi clinici individuali. In uno studio canadese, su 12 pazienti valutabili (su un totale di 15), 10 hanno mostrato una riduzione dei livelli di cortisolo libero urinario, ma solo cinque hanno presentato una risoluzione completa con dosi di ketoconazolo da 400 mg/die a 1200 mg/die. Si è verificato un miglioramento clinico dell’ipokaliemia, dell’alcalosi metabolica, del diabete mellito e dell’ipertensione anche in assenza di risposta ormonale completa.

Uso nella sindrome di Cushing ACTH-indipendente

Sono disponibili in letteratura i dati su 17 pazienti con tumori surrenalici e 2 pazienti con iperplasia adrenocorticale nodulare (NAH, nodular adrenocortical hyperplasia) primaria trattati con ketoconazolo, unitamente a 17 casi clinici individuali di pazienti con tumori benigni o maligni o NAH e 2 casi pediatrici con sindrome di McCune Albright. Nella maggior parte dei pazienti è stato notato un miglioramento clinico dei sintomi dopo l’inizio del trattamento. Tuttavia, nei pazienti con carcinoma surrenalico corticale, il miglioramento dell’ipercortisolismo con ketoconazolo è stato limitato in alcuni casi.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili in letteratura i dati su 24 pazienti pediatrici con sindrome di Cushing endogena trattati con ketoconazolo, di cui 16 di età superiore ai 12 anni e 8 di età inferiore ai 12 anni.

Il trattamento con ketoconazolo nei pazienti pediatrici ha consentito la normalizzazione dei livelli di cortisolo libero urinario e il miglioramento clinico, compreso il recupero del tasso di crescita e della funzione gonadica, la normalizzazione della pressione sanguigna, delle caratteristiche della sindrome di Cushing e della perdita di peso nella maggior parte dei casi. Le dosi usate negli adolescenti di età superiore ai 12 anni sono state simili a quelle impiegate nei pazienti adulti con sindrome di Cushing endogena.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il ketoconazolo è un agente bibasico debole e richiede quindi acidità per la dissoluzione e l’assorbimento. Le concentrazioni plasmatiche di picco medie di circa 3,5 μg/ml si raggiungono entro 1-2 ore in seguito alla somministrazione orale di una dose singola da 200 mg assunta durante i pasti.

Cmax e AUC aumentano più che proporzionalmente con la dose. Allo stato stazionario, sono state riportate concentrazioni di picco medie da 1,7 µg/ml a 15,6 µg/ml per dosi totali da 200 mg a 1200 mg.

Distribuzione

In vitro, il legame con le proteine del plasma è del 99% circa, prevalentemente con la frazione albuminica. Il ketoconazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti, ma solo una parte trascurabile raggiunge il liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

Il ketoconazolo è ampiamente metabolizzato in un gran numero di metaboliti inattivi. Gli studi in vitro hanno mostrato che CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo del ketoconazolo.

Le principali vie metaboliche identificate sono l’ossidazione e la degradazione degli anelli imidazolo e piperazina, la O-dealchilazione ossidativa e l’idrossilazione aromatica.

Il ketoconazolo è un inibitore potente di CYP3A4 e P-gp. Non è stato dimostrato che il ketoconazolo induca il proprio metabolismo.

Eliminazione

L’eliminazione plasmatica è bifasica, con un’emivita di 2 ore durante le prime 10 ore e in seguito di 8 ore. L’emivita del ketoconazolo aumenta con la dose e la durata del trattamento. A dosi > 400 mg/die, sono state riportate emivite da 3 a 10 ore. Circa il 13% della dose è escreto nelle urine, di cui il 2-4% come farmaco inalterato. La principale via di eliminazione è attraverso la bile nel tratto intestinale.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

In base ai pochi dati disponibili, i parametri farmacocinetici (AUC, Cmax ed emivita) del ketoconazolo per dosi da 5 a 10 mg/kg/die, corrispondenti all’incirca a dosi giornaliere di 200-800 mg, sono simili nella popolazione pediatrica e adulta.

Insufficienza renale

La farmacocinetica del ketoconazolo non è risultata significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani.

Pazienti anziani

Non è stata eseguita alcuna valutazione formale degli effetti dell’età sulla farmacocinetica di Ketoconazole HRA. Non vi sono dati che suggeriscono la necessità di un adeguamento specifico della dose in questa popolazione.

I dati in vitro indicano che il ketoconazolo è un potente inibitore di OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 e OCT2 e in misura minore di OAT1 e BSEP. Non è possibile escludere l’inibizione di questi diversi trasportatori a concentrazioni clinicamente rilevanti di ketoconazolo.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Il profilo tossicologico del ketoconazolo è stato stabilito in base a studi di lungo termine nel ratto e nel cane. Nel ratto sono stati riportati fragilità ossea e fratture delle zampe, non osservate in altre specie.

Compatibilmente con l’azione farmacologica del ketoconazolo, sono stati osservati effetti sui surreni e sulle gonadi nei ratti e nei cani.

Nel ratto e nel cane dopo la somministrazione ripetuta di ketoconazolo sono stati riportati innalzamenti degli enzimi epatici e alterazioni istologiche a carico del fegato che consistevano in un accumulo di lipofuscina negli epatociti correlato alla dose.

Gli studi elettrofisiologici hanno mostrato che il ketoconazolo inibisce il componente a rapida attivazione della corrente rettificante cardiaca ritardata del potassio, prolunga la durata del potenziale d’azione e può prolungare l’intervallo QT. Non sono state però registrate variazioni dell’ECG nei cani con dosi giornaliere fino a 40 mg/kg somministrate per 12 mesi.

Il ketoconazolo non è risultato genotossico in vitro e in vivo. Il potenziale genotossico non è stato però determinato adeguatamente per il regime di dosaggio proposto nel trattamento della sindrome di Cushing endogena. Il ketoconazolo non è cancerogeno.

Negli studi riproduttivi, il ketoconazolo ha influito negativamente sulla fertilità maschile e femminile. Dosi uguali o superiori a 25 mg/kg in ratti e cani maschi hanno causato anormalità degli spermatozoi e ridotto la fertilità nei ratti. Il ketoconazolo a dosi fino a 40 mg/kg non ha avuto effetti sulla fertilità femminile nel ratto, mentre dosi uguali o superiori a 75 mg/kg hanno ridotto il tasso di gravidanza e il numero di siti di impianto. Dosi di 80 mg/kg e 160 mg/kg hanno inibito l’ovulazione nei ratti immaturi. Il ketoconazolo a dosi uguali o superiori a 40 mg/kg/die produce evidenze di embriotossicità e teratogenicità in ratti e conigli. Gli effetti teratogeni osservati sono stati prevalentemente anomalie scheletriche, come palatoschisi, brachidattilia, ectrodattilia e sindattilia. Il trattamento di ratti giovani per 30 giorni a partire da 21 giorni di età ha ritardato l’inizio della pubertà. Non possono essere esclusi effetti sulla riproduzione umana.

Studi su 3H-ketoconazolo in femmine di ratti e cavie gravide indicano che il ketoconazolo attraversa la placenta.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Amido di mais

Lattosio monoidrato

Povidone

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale

Magnesio stearato

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/alluminio da 10 compresse

Confezioni contenenti 6 blister da 10 compresse.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Paris Francia

8.NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/965/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

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