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Kovaltry (octocog alfa) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - B02BD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoKovaltry
Codice ATCB02BD02
Principio Attivooctocog alfa
ProduttoreBayer Pharma AG

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kovaltry 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino ha un contenuto nominale di 250/500/1.000/2.000/3.000 UI di fattore VIII umano della coagulazione.

Un mL di Kovaltry 250 UI contiene circa 100 UI (250 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 500 UI contiene circa 200 UI (500 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 1000 UI contiene circa 400 UI (1.000 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 2000 UI contiene circa 400 UI (2.000 UI / 5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 3000 UI contiene circa 600 UI (3.000 UI / 5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

La potenza (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di Kovaltry è approssimativamente di 4.000 UI/mg di proteina.

Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante “full-length” (rDNA)) è una proteina purificata composta da 2.332 aminoacidi. È ottenuto mediante la tecnologia del DNA ricombinante da cellule renali di criceto neonato (Baby Hamster Kidney - BHK) nelle quali è stato introdotto il gene umano del fattore VIII. Kovaltry è preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale sia durante la fase di coltura cellulare, sia durante le procedure di purificazione o di formulazione finale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (sistema Bio-Set).

Polvere: solida, di colore da bianco a giallo pallido.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione trasparente.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento e profilassi dell’emorragie nei pazienti con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII). Kovaltry può essere utilizzato in tutte le fasce d’età.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per Kg di peso corporeo innalza l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale.

La dose necessaria è determinata utilizzando le seguenti formule:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) x il reciproco del recupero osservato (cioè 0,5 per un recupero del 2,0%).

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolate in base all’efficacia clinica necessaria nel singolo caso.

Nel caso degli eventi emorragici sotto elencati, l'attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in % della norma) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici:

Tabella 1: Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici

 

Grado dellemorragia/Tipo di

Livello di fattore VIII

Frequenza delle dosi (ore)/

 

procedura chirurgica

necessario (%)

Durata della terapia (giorni)

 

 

(UI/dL)

 

 

Emorragia

 

Ripetere ogni 12-24 ore, per almeno

 

 

20 - 40

1 giorno, fino a quando si è risolto

 

Emartri o emorragie muscolari

l’episodio emorragico sulla base

 

iniziali, o emorragie della cavità

 

della valutazione del dolore o se si è

 

orale

 

raggiunta la risoluzione

 

 

 

dell’emorragia stessa.

 

Emartri o emorragie muscolari più

30 - 60

Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore

 

estesi, o ematomi

 

per 3-4 giorni o più fino a

 

 

 

scomparsa del dolore e

 

 

 

dell’invalidità acuta

 

Emorragie pericolose per la vita

60 - 100

Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore

 

 

 

fino alla risoluzione dell’evento

 

Intervento chirurgico

 

Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno

 

 

30 - 60

 

Intervento chirurgico minore

fino a raggiungimento della

 

inclusa l’estrazione dentaria

 

guarigione

 

Intervento chirurgico maggiore

80 - 100

Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore

 

 

(pre- e post-operatorio)

fino a quando non si ha un’adeguata

 

 

 

cicatrizzazione della ferita;

 

 

 

continuare poi la terapia per almeno

 

 

 

altri 7 giorni allo scopo di

 

 

 

mantenere un’attività di fattore VIII

 

 

 

del 30-60% (UI/dL).

Profilassi

 

 

Per la profilassi a lungo termine dei sanguinamenti in pazienti affetti da severa emofilia A, le dosi abituali per gli adolescenti (età ≥ 12 anni) e i pazienti adulti sono da 20 a 40 UI di Kovaltry per kg di peso corporeo da due a tre volte alla settimana.

In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli tra le dosi più brevi o dosi più elevate.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l’efficacia di Kovaltry nei pazienti precedentemente non trattati non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati.

Popolazione pediatrica

Uno studio di sicurezza ed efficacia è stato condotto in bambini di 0-12 anni (vedere paragrafo 5.1); per i bambini sotto 1 anno d’età sono disponibili dei dati limitati.

Le dosi raccomandate per la profilassi sono di 20-50 UI/kg due volte alla settimana, tre volte alla settimana o a giorni alterni in base alle necessità individuali. Per i pazienti pediatrici di età superiore ai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni sulla dose previste per gli adulti.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

Kovaltry va infuso per via endovenosa per 2-5 minuti, in base al volume totale. La velocità di somministrazione dev’essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2 mL/min).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità nota alle proteine di topo o di criceto

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Kovaltry.

Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono eruzione cutanea, nausea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock deve essere effettuato il trattamento medico standard per lo shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una nota complicanza nel trattamento di soggetti con emofilia A. Questi inibitori sono solitamente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma usando il test modificato. Il rischio di sviluppo di inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII e, tra gli altri, a fattori genetici; questo rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Sono stati osservati casi di ricomparsa di inibitori (a basso titolo) dopo il passaggio da un prodotto di fattore VIII ad un altro, in pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva per lo sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per lo sviluppo di inibitori in caso di un qualsiasi cambio di prodotto.

In generale tutti i pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio.

Qualora non si raggiungano i livelli plasmatici attesi di attività di fattore VIII o qualora il sanguinamento non sia controllabile con una dose adeguata, deve essere ricercata la presenza di inibitore di fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori è possibile che la terapia con fattore VIII non sia efficace e devono essere valutate altre opzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici esperti nel trattamento dell’emofilia e nella gestione degli inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

I pazienti emofilici con fattori di rischio o malattie cardiovascolari, una volta che la coagulazione sia stata normalizzata grazie al trattamento con FVIII, possono presentare lo stesso rischio di sviluppare eventi cardiovascolari dei pazienti non emofilici. L’aumento dei livelli di FVIII dopo una somministrazione, specialmente in presenza di fattori di rischio cardiovascolare, può esporre il paziente allo stesso rischio di occlusione dei vasi o di infarto del miocardio di un paziente non emofilico. Perciò i pazienti devono essere attentamente valutati in relazione ai fattori di rischio cardiaci.

Complicanze da catetere

Se è necessario posizionare un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), dev’essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere. Queste complicanze non sono state associate al prodotto.

Documentazione

Si raccomanda vivamente di annotare il nome e il numero di lotto del medicinale tutte le volte in cui Kovaltry venga somministrato ad un paziente, per mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del medicinale.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e precauzioni riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini.

Contenuto di sodio

Per le dosi da 250/500/1.000 UI

Dopo la ricostituzione, questo medicinale contiene 0,081 mmol di sodio per flaconcino di soluzione ricostituita (corrispondenti a 1,86 mg per flaconcino). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

Per le dosi da 2.000/3.000 UI

Dopo la ricostituzione, questo medicinale contiene 0,156 mmol di sodio per flaconcino di soluzione ricostituita (corrispondenti a 3,59 mg per flaconcino). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono state segnalate interazioni di prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

A causa della scarsa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza. Con il fattore VIII non sono stati condotti studi negli animali sulla riproduzione.

Quindi durante la gravidanza il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Allattamento

Non è noto se Kovaltry sia escreto nel latte materno. L’escrezione negli animali non è stata studiata. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante l’allattamento solo se chiaramente indicato.

Fertilità

Con Kovaltry non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali e i suoi effetti sulla fertilità umana non sono stati stabiliti in studi clinici controllati. Poiché Kovaltry è una proteina sostitutiva del fattore VIII endogeno, non ci si attendono effetti avversi sulla fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Se il paziente dovesse avvertire capogiro o altri sintomi che influenzano lacapacità di concentramento e reazione, si raccomanda di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando tali reazioni non si risolvano.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate e, in alcuni casi, possono progredire fino all’anafilassi severa (shock incluso).

È possibile lo sviluppo di anticorpi diretti contro le proteine murine e di criceto, con conseguenti reazioni di ipersensibilità.

I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. In caso di presenza di inibitori, tale condizione si manifesterà come risposta clinica insufficiente alla terapia con il fattore VIII. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato nella cura dell’emofilia.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici

Classificazione per sistemi e

Reazioni avverse

Frequenza

organi secondo MedDRA

 

 

Patologie del sistema

Linfadenopatia

comune

emolinfopoietico

 

 

Patologie cardiache

Palpitazioni, tachicardia sinusale

comune

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale, sensazione di

comune

 

fastidio addominale, dispepsia

 

Patologie sistemiche e

Piressia, sensazione di fastidio al

comune

condizioni relative alla sede di

torace, reazioni nella sede

 

somministrazione

d’iniezione*

 

Disturbi del sistema

Ipersensibilità

Non comune

immunitario

 

 

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, capogiro

comune

 

Disgeusia

Non comune

Disturbi psichiatrici

Insonnia

comune

Patologie della cute e del

Prurito, eruzione cutanea**,

comune

tessuto sottocutaneo

dermatite allergica

 

 

Orticaria

Non comune

Patologie vascolari

Vampate

Non comune

*comprende stravaso nella sede d’iniezione, ematoma, dolore nella sede d’infusione, prurito, gonfiore **eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Immunogenicità

L’immunogenicità di Kovaltry è stata valutata in pazienti precedentemente trattati. Negli studi clinici condotti con Kovaltry in circa 200 pazienti pediatrici e adulti con diagnosi di emofilia A severa (FVIII < 1%) e precedentemente esposti a concentrati di fattore VIII ≥ 50 ED, non sono stati riscontrati inibitori.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici portati a termine con 71 pazienti pediatrici trattati in precedenza, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quanto osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione umano ricombinante.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD02

Meccanismo d’azione

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand (FvW) è costituito da due molecole (fattore VIII e FvW) con differenti funzioni fisiologiche. Quando viene infuso in un paziente emofilico, il

fattore VIII si lega al FvW nel sistema circolatorio del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Quindi la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L’emofilia A è un disordine della coagulazione ematica ereditario legato al sesso caratterizzato da diminuiti livelli di fattore VIII:C e si manifesta con emorragie diffuse nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, che insorgono sia spontaneamente sia come risultato di un trauma accidentale o di intervento chirurgico. Con la terapia sostitutiva si innalzano i livelli plasmatici di fattore VIII, permettendo quindi una temporanea correzione della carenza del fattore stesso e una correzione della tendenza al sanguinamento.

Kovaltry non contiene il fattore di von Willebrand.

Effetti farmacodinamici

Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è allungato nelle persone affette da emofilia. La determinazione dell’aPTT è un metodo analitico convenzionale in vitro per l'attività biologica del fattore VIII. Il trattamento con rFVIII normalizza l’aPTT in modo simile al fattore VIII derivato dal plasma.

Efficacia e sicurezza clinica

Controllo e prevenzione delle emorragie

Sono stati condotti due studi multicentrici, in aperto, di cross-over, non controllati, randomizzati in adulti/adolescenti con emofilia A severa (< 1%) trattati in precedenza e uno studio multicentrico, in aperto, non controllato in bambini < 12 anni con emofilia A severa trattati in precedenza.

Nel programma di studio clinico sono stati inclusi in totale 204 pazienti: 153 di loro di età ≥ 12 anni e 51 di età < 12 anni. 140 soggetti sono stati trattati per almeno 12 mesi di cui 55 per un tempo mediano di 24 mesi.

Tabella 3: Consumo e percentuali globali di successo (pazienti trattati con sola profilassi)

 

Bambini

Bambini

Adolescenti e adulti

Totale

 

piccoli

più

 

12-65 anni

 

 

 

(0 < 6 an

grandi

 

 

 

 

 

ni)

(6 < 12 a

 

 

 

 

 

 

nni)

 

 

 

 

 

 

 

Studio 1

Studio 2

Studio 2

 

 

 

 

 

somminis

somminis

 

 

 

 

 

trazione

trazione

 

 

 

 

 

2 volte/se

3 volte/se

 

 

 

 

 

ttimana

ttimana

 

Partecipanti allo

studio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/iniezione

36 UI/kg

32 UI/kg

31 UI/kg

30 UI/kg

37 UI/kg

32 UI/kg

profilattica, UI/kg

(21;

(22;

(21;

(21;

(30;

(21;

peso corporeo

58 UI/kg)

50 UI/kg)

43 UI/kg)

34 UI/kg)

42 UI/kg)

58 UI/kg)

mediana (min,

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABR – tutte le

2,0

0,9

1,0

4,0

2,0

2,0

emorragie

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

(mediana, Q1,Q3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/iniezione per

39 UI/kg

32 UI/kg

29 UI/kg

28 UI/kg

31 UI/kg

31 UI/kg

trattamento

(21;72 UI

(22;

(13;

(19;

(21;

(13; 72 UI/kg)

antiemorragico

/kg)

50 UI/kg)

54 UI/kg)

39 UI/kg)

49 UI/kg)

 

Mediana (min;

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

Percentuale di

92,4%

86,7%

86,3%

95,0%

97,7%

91,4%

successo*

 

 

 

 

 

 

ABR percentuale annualizzata di emorragie (annualized bleed rate) Q1 primo quartile; Q3 terzo quartile

p.c.: peso corporeo

*Percentuale di successo definita come % di emorragie trattate con successo con =/< 2 infusioni

5.2Proprietà farmacocinetiche

Il profilo farmacocinetico (PK) di Kovaltry è stato valutato in pazienti precedentemente trattati con emofilia A severa dopo somministrazione di 50 UI/kg in 21 soggetti ≥ 18 anni, 5 soggetti ≥ 12 anni e < 18 anni e 19 soggetti < 12 anni d’età.

Un modello di PK di popolazione è stato sviluppato in base a tutte le misurazioni disponibili del FVIII (ottenute dal campionamento denso di PK e da tutti i campioni di recupero) nei 3 studi clinici e ha consentito il calcolo dei parametri di PK per tutti i soggetti inclusi nei vari studi. La tabella 4 in basso riporta i parametri di PK in base al modello di PK di popolazione.

Tabella 4: Parametri di PK (media geometrica (%CV)) in base al saggio cromogenico. *

Parametro PK

18 anni

12-< 18 anni

6-< 12 anni

0-< 6 anni

 

N=109

N=23

N=27

N=24

T1/2 (h)

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (UI.h/dL) **

1.858 (38)

1.523 (27)

1.242 (35)

970 (25)

CL (dL/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

Vss (dL/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* In base alle stime della PK di popolazione **AUC calcolata per una dose di 50 UI/kg

Le misurazioni ripetute di PK dopo 6-12 mesi di trattamento profilattico (trattamento a lungo termine) con Kovaltry non hanno evidenziato variazioni rilevanti delle caratteristiche farmacocinetiche .

In uno studio internazionale condotto in 41 laboratori clinici, la performance di Kovaltry nei saggi FVIII:C è stata valutata e confrontata con quella di un prodotto rFVIII full length disponibile in commercio. Per entrambi i prodotti sono stati ottenuti risultati coerenti. L’FVIII:C di Kovaltry può essere misurato nel plasma sia con un saggio di coagulazione one stage, sia con un saggio cromogenico, secondo la pratica abituale del laboratorio.

L’analisi di tutti i recuperi incrementali (recovery) registrati nei pazienti precedentemente trattati ha dimostrato per Kovaltry un innalzamento mediano > 2% (> 2 UI/dL) per UI/kg di peso corporeo. Questo risultato è simile ai valori riportati per il fattore VIII derivato dal plasma umano. Non sono state riscontrate variazioni rilevanti nel periodo di trattamento di 6-12 mesi.

Tabella 5: Risultati di recupero incrementale di fase III

 

Partecipanti allo studio

N=115

Risultati del saggio cromogenico

2,3 (1,8; 2,6)

Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

Risultati del saggio “one stage”

2,2 (1,8; 2,4)

Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

5.3 Dati preclinici di sicurezza

 

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità in vitro e tossicità a dosi ripetute a breve termine. Non sono stati condotti studi di tossicità a dosi ripetute per più di 5 giorni, studi di tossicità della riproduzione e studi di carcinogenesi. Studi di questo tipo non sono considerati significativi a causa della produzione di anticorpi contro le proteine umane eterologhe negli animali. Inoltre, il FVIII è una proteina endogena ed è noto che non possiede alcun effetto cancerogeno o sulla riproduzione .

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Polvere

Saccarosio

Istidina

Glicina

Sodio cloruro

Calcio cloruro

Polisorbato 80

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Per la ricostituzione e l’infusione devono essere utilizzati solo i set per infusione forniti, poiché si possono verificare insuccessi del trattamento legati all’adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umano ricombinante alle superfici interne di alcuni dispositivi per infusione.

6.3Periodo di validità

30 mesi

La stabilità chimica e fisica durante l’uso dopo ricostituzione è stata dimostrata per 3 ore a temperatura ambiente.

Dopo ricostituzione, da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

Non refrigerare dopo ricostituzione.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere il flaconcino e la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Durante il periodo di validità complessivo di 30 mesi, il medicinale confezionato può essere mantenuto a una temperatura fino a 25 °C per un periodo limitato di 12 mesi. In questo caso la validità del medicinale termina alla fine del periodo di 12 mesi o alla data di scadenza riportata sul flaconcino, a seconda di quale data sia anteriore. La nuova data di scadenza dev’essere quindi, annotata sulla confezione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

Ogni confezione di Kovaltry contiene:

un flaconcino con una capsula di ricostituzione (sistema Bio-Set), contenente polvere (flaconcino da 10 mL di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma alogenobutilica più capsula di ricostituzione

una siringa preriempita con 2,5 mL (per 250 UI, 500 UI e 1.000 UI) o 5 mL (per 2.000 UI e 3.000 UI) di solvente (cilindro di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma bromobutilica)

stantuffo della siringa

1 set per l' infusione in vena

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione sono contenute nel foglio illustrativo fornito con Kovaltry.

Il medicinale ricostituito è una soluzione limpida e incolore. La polvere di Kovaltry deve essere ricostituita solo con il solvente fornito (2,5 mL o 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili) contenuto nella siringa preriempita utilizzando il componente di chiusura e trasferimento del liquido. Il medicinale deve essere preparato per l’infusione in condizioni di asepsi. Se un componente della confezione risultasse aperto o danneggiato, non utilizzarlo.

Dopo ricostituzione la soluzione è limpida. Prima della somministrazione, i medicinali somministrabili per via parenterale devono essere esaminati visivamente per rilevare l’eventuale presenza di materiale corpuscolato e cambiamenti di colore. Kovaltry non deve essere usato se si notano particelle visibili o torbidità.

Dopo ricostituzione, la soluzione viene trasferita nuovamente dentro la siringa. Kovaltry deve essere ricostituito e somministrato con i componenti (siringa preriempita, set per l’infusione in vena) forniti in ogni confezione.

Prima della somministrazione, il medicinale ricostituito deve essere filtrato per rimuovere il materiale corpuscolato eventualmente presente nella soluzione. Per la filtrazione, seguire le istruzioni per la ricostituzione e/o la somministrazione riportate nel foglio illustrativo allegato a Kovaltry. E’ importante che per la somministrazione venga utilizzato il set per l’infusione in vena fornito con il medicinale, in quanto contenente un filtro in linea incorporato.

Se il set per l’infusione in vena non potesse essere utilizzato (ad es. in caso di infusione in una vena periferica o centrale), deve essere utilizzato un filtro separato compatibile con Kovaltry. Sono compatibili i filtri con involucro in materiale poliacrilico, adattatore luer e filtro integrato in poliammide con pori di 5 – 20 micrometri.

Il set per l’infusione in vena fornito con il medicinale non deve essere utilizzato per effettuare un prelievo di sangue, perché contiene un filtro in linea. Se prima dell'infusione dovesse essere effettuato un prelievo di sangue, utilizzare un set per somministrazione senza filtro e quindi infondere Kovaltry attraverso un filtro per preparazioni iniettabili.

Per eventuali domande su Kovaltry e i filtri compatibili, si prega di rivolgersi a Bayer Pharma AG.

Esclusivamente per uso singolo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8.NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1076/001 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/011 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/003 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/013 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/005 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/015 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/007 - Kovaltry 2000 UI

EU/1/15/1076/009 - Kovaltry 3000 UI

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kovaltry 250 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Kovaltry 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino ha un contenuto nominale di 250/500/1.000/2.000/3.000 UI di fattore VIII umano della coagulazione.

Un mL di Kovaltry 250 UI contiene circa 100 UI (250 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 500 UI contiene circa 200 UI (500 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 1000 UI contiene circa 400 UI (1.000 UI / 2,5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 2000 UI contiene circa 400 UI (2.000 UI / 5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

Un mL di Kovaltry 3000 UI contiene circa 600 UI (3.000 UI / 5 mL) di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante (INN: octocog alfa) dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili.

La potenza (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di Kovaltry è approssimativamente di 4.000 UI/mg di proteina.

Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante “full-length” (rDNA)) è una proteina purificata composta da 2.332 aminoacidi. È ottenuto mediante la tecnologia del DNA ricombinante da cellule renali di criceto neonato (Baby Hamster Kidney - BHK) nelle quali è stato introdotto il gene umano del fattore VIII. Kovaltry è preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale sia durante la fase di coltura cellulare, sia durante le procedure di purificazione o di formulazione finale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (vial adapter).

Polvere: solida, di colore da bianco a giallo pallido.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione trasparente.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento e profilassi dell’emorragia nei pazienti con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII). Kovaltry può essere utilizzato in tutte le fasce d’età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per Kg di peso corporeo innalza l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale.

La dose necessaria è determinata utilizzando le seguenti formule:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) x il reciproco del recupero osservato (cioè 0,5 per un recupero del 2,0%).

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolate in base all’efficacia clinica necessaria nel singolo caso.

Nel caso degli eventi emorragici sottoelencati, l'attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in % della norma) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici:

Tabella 1: Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici

 

Grado dellemorragia/Tipo di

Livello di fattore VIII

Frequenza delle dosi (ore)/

 

procedura chirurgica

necessario (%)

Durata della terapia (giorni)

 

 

(UI/dL)

 

 

Emorragia

 

Ripetere ogni 12-24 ore, per almeno

 

 

20 - 40

1 giorno, fino a quando si è risolto

 

Emartri o emorragie muscolari

l’episodio emorragico sulla base

 

iniziali, o emorragie della cavità

 

della valutazione del dolore o se si è

 

orale

 

raggiunta la risoluzione

 

 

 

dell’emorragia stessa.

 

Emartri o emorragie muscolari più

30 - 60

Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore

 

estesi, o ematomi

 

per 3-4 giorni o più fino a

 

 

 

scomparsa del dolore e

 

 

 

dell’invalidità acuta

 

Emorragie pericolose per la vita

60 - 100

Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore

 

 

 

fino alla risoluzione dell’evento

 

Intervento chirurgico

 

Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno

 

Intervento chirurgico minore

30 - 60

 

inclusa l’estrazione dentaria

fino a raggiungimento della

 

 

 

guarigione

 

Intervento chirurgico maggiore

80 - 100

Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore

 

 

(pre- e post-operatorio)

fino a quando non si ha un’adeguata

 

 

 

cicatrizzazione della ferita;

 

 

 

continuare poi la terapia per almeno

 

 

 

altri 7 giorni allo scopo di

 

 

 

mantenere un’attività di fattore VIII

 

 

 

del 30-60% (UI/dL).

Profilassi

 

 

Per la profilassi a lungo termine dei sanguinamenti in pazienti affetti da severa emofilia A, le dosi abituali per gli adolescenti (età ≥ 12 anni) e i pazienti adulti sono da 20 a 40 UI di Kovaltry per kg di peso corporeo da due a tre volte alla settimana.

In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli tra le dosi più brevi o dosi più elevate.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l’efficacia di Kovaltry nei pazienti precedentemente non trattati non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati.

Popolazione pediatrica

Uno studio di sicurezza ed efficacia è stato condotto in bambini di 0-12 anni (vedere paragrafo 5.1); per i bambini sotto 1 anno d’età sono disponibili dei dati limitati. Le dosi raccomandate per la profilassi sono di 20-50 UI/kg due volte alla settimana, tre volte alla settimana o a giorni alterni in base alle necessità individuali. Per i pazienti pediatrici di età superiore ai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni sulla dose previste per gli adulti.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

Kovaltry va infuso per via endovenosa per 2-5 minuti, in base al volume totale. La velocità di somministrazione dev’essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2 mL/min).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità nota alle proteine di topo o di criceto

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Kovaltry.

Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono eruzione cutanea, nausea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock deve essere effettuato il trattamento medico standard per lo shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una nota complicanza nel trattamento di soggetti con emofilia A. Questi inibitori sono solitamente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma usando il test modificato. Il rischio di sviluppo di inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII e, tra gli altri, a fattori genetici; questo rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Sono stati osservati casi di ricomparsa di inibitori (a basso titolo) dopo il passaggio da un prodotto di fattore VIII ad un altro, in pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva per lo sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per lo sviluppo di inibitori in caso di un qualsiasi cambio di prodotto.

In generale tutti i pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio.

Qualora non si raggiungano i livelli plasmatici attesi di attività di fattore VIII o qualora il sanguinamento non sia controllabile con una dose adeguata, deve essere ricercata la presenza di inibitore di fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori è possibile che la terapia con fattore VIII non sia efficace e devono essere valutate altre opzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici esperti nel trattamento dell’emofilia e nella gestione degli inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

I pazienti emofilici con fattori di rischio o malattie cardiovascolari, una volta che la coagulazione sia stata normalizzata grazie al trattamento con FVIII, possono presentare lo stesso rischio di sviluppare eventi cardiovascolari dei pazienti non emofilici. L’aumento dei livelli di FVIII dopo una somministrazione, specialmente in presenza di fattori di rischio cardiovascolare, può esporre il paziente allo stesso rischio di occlusione dei vasi o di infarto del miocardio di un paziente non emofilico. Perciò i pazienti devono essere attentamente valutati in relazione ai fattori di rischio cardiaci.

Complicanze da catetere

Se è necessario posizionare un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), dev’essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere. Queste complicanze non sono state associate al prodotto.

Documentazione

Si raccomanda vivamente di annotare il nome e il numero di lotto del medicinale tutte le volte in cui Kovaltry venga somministrato ad un paziente, per mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del medicinale.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e precauzioni riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini.

Contenuto di sodio

Per le dosi da 250/500/1.000 UI

Dopo la ricostituzione, questo medicinale contiene 0,081 mmol di sodio per flaconcino di soluzione ricostituita (corrispondenti a 1,86 mg per flaconcino). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

Per le dosi da 2.000/3.000 UI

Dopo la ricostituzione, questo medicinale contiene 0,156 mmol di sodio per flaconcino di soluzione ricostituita (corrispondenti a 3,59 mg per flaconcino). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono state segnalate interazioni di prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

A causa della scarsa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza. Con il fattore VIII non sono stati condotti studi negli animali sulla riproduzione.

Quindi durante la gravidanza il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Allattamento

Non è noto se Kovaltry sia escreto nel latte materno. L’escrezione negli animali non è stata studiata. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante l’allattamento solo se chiaramente indicato.

Fertilità

Con Kovaltry non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali e i suoi effetti sulla fertilità umana non sono stati stabiliti in studi clinici controllati. Poiché Kovaltry è una proteina sostitutiva del fattore VIII endogeno, non ci si attendono effetti avversi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Se il paziente dovesse avvertire capogiro o altri sintomi che influenzano la capacità di concentramento e reazione, si raccomanda di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando tali reazioni non si risolvano.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate e, in alcuni casi, possono progredire fino all’anafilassi severa (shock incluso).

È possibile lo sviluppo di anticorpi diretti contro le proteine murine e di criceto, con conseguenti reazioni di ipersensibilità.

I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. In caso di presenza di inibitori, tale condizione potrà manifestarsi come risposta clinica insufficiente alla terapia con il fattore VIII. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato nella cura dell’emofilia.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici

Classificazione per sistemi e

Reazioni avverse

Frequenza

organi secondo MedDRA

 

 

Patologie del sistema

Linfadenopatia

comune

emolinfopoietico

 

 

Patologie cardiache

Palpitazioni, tachicardia sinusale

comune

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale, sensazione di

comune

 

fastidio addominale, dispepsia

 

Patologie sistemiche e

Piressia, sensazione di fastidio al

comune

condizioni relative alla sede di

torace, reazioni nella sede

 

somministrazione

d’iniezione*

 

Disturbi del sistema

Ipersensibilità

Non comune

immunitario

 

 

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, capogiro

comune

 

Disgeusia

Non comune

Disturbi psichiatrici

Insonnia

comune

Patologie della cute e del

Prurito, eruzione cutanea**,

comune

tessuto sottocutaneo

dermatite allergica

 

 

Orticaria

Non comune

Patologie vascolari

Vampate

Non comune

*comprende stravaso nella sede d’iniezione, ematoma, dolore nella sede d’infusione, prurito, gonfiore **eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Immunogenicità

L’immunogenicità di Kovaltry è stata valutata in pazienti precedentemente trattati. Negli studi clinici condotti con Kovaltry in circa 200 pazienti pediatrici e adulti con diagnosi di emofilia A severa (FVIII < 1%) e precedentemente esposti a concentrati di fattore VIII ≥ 50 ED, non sono stati riscontrati inibitori.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici portati a termine con 71 pazienti pediatrici trattati in precedenza, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quanto osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione umano ricombinante.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD02

Meccanismo d’azione

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand (FvW) è costituito da due molecole (fattore VIII e FvW) con differenti funzioni fisiologiche. Quando viene infuso in un paziente emofilico, il

fattore VIII si lega al FvW nel sistema circolatorio del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Quindi la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L’emofilia A è un disordine della coagulazione ematica ereditario legato al sesso caratterizzato da diminuiti livelli di fattore VIII:C e si manifesta con emorragie diffuse nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, che insorgono sia spontaneamente sia come risultato di un trauma accidentale o di intervento chirurgico. Con la terapia sostitutiva si innalzano i livelli plasmatici di fattore VIII, permettendo quindi una temporanea correzione della carenza del fattore stesso e una correzione della tendenza al sanguinamento.

Kovaltry non contiene il fattore di von Willebrand.

Effetti farmacodinamici

Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è allungato nelle persone affette da emofilia. La determinazione dell’aPTT è un metodo analitico convenzionale in vitro per l'attività biologica del fattore VIII. Il trattamento con rFVIII normalizza l’aPTT in modo simile al fattore VIII derivato dal plasma.

Efficacia e sicurezza clinica

Controllo e prevenzione delle emorragie

Sono stati condotti due studi multicentrici, in aperto, di cross-over, non controllati, randomizzati in adulti/adolescenti con emofilia A severa (< 1%) trattati in precedenza e uno studio multicentrico, in aperto, non controllato in bambini < 12 anni con emofilia A severa trattati in precedenza.

Nel programma di studio clinico sono stati inclusi in totale 204 pazienti: 153 di loro di età ≥ 12 anni e 51 di età < 12 anni. 140 pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi di cui 55 per un tempo mediano di 24 mesi.

Tabella 3: Consumo e percentuali globali di successo (pazienti trattati con sola profilassi)

 

Bambini

Bambini

Adolescenti e adulti

Totale

 

piccoli

più

 

12-65 anni

 

 

 

(0 < 6 an

grandi

 

 

 

 

 

ni)

(6 < 12 a

 

 

 

 

 

 

nni)

 

 

 

 

 

 

 

Studio 1

Studio 2

Studio 2

 

 

 

 

 

somminis

somminis

 

 

 

 

 

trazione

trazione

 

 

 

 

 

2 volte/se

3 volte/se

 

 

 

 

 

ttimana

ttimana

 

Partecipanti allo

studio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/iniezione

36 UI/kg

32 UI/kg

31 UI/kg

30 UI/kg

37 UI/kg

32 UI/kg

profilattica, UI/kg

(21;

(22;

(21;

(21;

(30;

(21;

peso corporeo

58 UI/kg)

50 UI/kg)

43 UI/kg)

34 UI/kg)

42 UI/kg)

58 UI/kg)

mediana (min,

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABR – tutte le

2,0

0,9

1,0

4,0

2,0

2,0

emorragie

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

(mediana, Q1,Q3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/iniezione per

39 UI/kg

32 UI/kg

29 UI/kg

28 UI/kg

31 UI/kg

31 UI/kg

trattamento

(21;72 UI

(22;

(13;

(19;

(21;

(13; 72 UI/kg)

antiemorragico

/kg)

50 UI/kg)

54 UI/kg)

39 UI/kg)

49 UI/kg)

 

Mediana (min;

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

Percentuale di

92,4%

86,7%

86,3%

95,0%

97,7%

91,4%

successo*

 

 

 

 

 

 

ABR percentuale annualizzata di emorragie (annualized bleed rate) Q1 primo quartile; Q3 terzo quartile

p.c.: peso corporeo

*Percentuale di successo definita come % di emorragie trattate con successo con =/< 2 infusioni

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il profilo farmacocinetico (PK) di Kovaltry è stato valutato in pazienti precedentemente trattati con emofilia A severa dopo somministrazione di 50 UI/kg in 21 soggetti ≥ 18 anni, 5 soggetti ≥ 12 anni e < 18 anni e 19 soggetti < 12 anni d’età.

Un modello di PK di popolazione è stato sviluppato in base a tutte le misurazioni disponibili del FVIII (ottenute dal campionamento denso di PK e da tutti i campioni di recupero) nei 3 studi clinici e ha consentito il calcolo dei parametri di PK per tutti i soggetti inclusi nei vari studi. La tabella 4 in basso riporta i parametri di PK in base al modello di PK di popolazione.

Tabella 4: Parametri di PK (media geometrica (%CV)) in base al saggio cromogenico. *

Parametro PK

18 anni

12-< 18 anni

6-< 12 anni

0-< 6 anni

 

N=109

N=23

N=27

N=24

T1/2 (h)

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (UI.h/dL) **

1.858 (38)

1.523 (27)

1.242 (35)

970 (25)

CL (dL/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

Vss (dL/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* In base alle stime della PK di popolazione **AUC calcolata per una dose di 50 UI/kg

Le misurazioni ripetute di PK dopo 6-12 mesi di trattamento profilattico (trattamento a lungo termine) con Kovaltry non hanno evidenziato variazioni rilevanti delle caratteristiche farmacocinetiche.

In uno studio internazionale condotto in 41 laboratori clinici, la performance di Kovaltry nei saggi FVIII:C è stata valutata e confrontata con quella di un prodotto rFVIII full length disponibile in commercio. Per entrambi i prodotti sono stati ottenuti risultati coerenti. L’FVIII:C di Kovaltry può essere misurato nel plasma sia con un saggio di coagulazione one stage, sia con un saggio cromogenico, secondo la pratica abituale del laboratorio.

L’analisi di tutti i recuperi incrementali (recovery) registrati nei pazienti precedentemente trattati ha dimostrato per Kovaltry un innalzamento mediano > 2% (> 2 UI/dL) per UI/kg di peso corporeo. Questo risultato è simile ai valori riportati per il fattore VIII derivato dal plasma umano. Non sono state riscontrate variazioni rilevanti nel periodo di trattamento di 6-12 mesi.

Tabella 5: Risultati di recupero incrementale di fase III

 

Partecipanti allo studio

N=115

Risultati del saggio cromogenico

2,3 (1,8; 2,6)

Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

Risultati del saggio “one stage”

2,2 (1,8; 2,4)

Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

5.3 Dati preclinici di sicurezza

 

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità in vitro e tossicità a dosi ripetute a breve termine. Non sono stati condotti: studi di tossicità a dosi ripetute per più di 5 giorni, studi di tossicità della riproduzione e studi di carcinogenesi. Studi di questo tipo non sono considerati significativi a causa della produzione di anticorpi contro le proteine umane eterologhe negli animali. Inoltre, il FVIII è una proteina endogena ed è noto che non possiede alcun effetto cancerogeno o sulla riproduzione .

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere

Saccarosio

Istidina

Glicina

Sodio cloruro

Calcio cloruro

Polisorbato 80

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Per la ricostituzione e l’infusione devono essere utilizzati solo i set per infusione forniti, poiché si possono verificare insuccessi del trattamento legati all’adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umano ricombinante alle superfici interne di alcuni dispositivi per infusione.

6.3 Periodo di validità

30 mesi

La stabilità chimica e fisica durante l’uso dopo ricostituzione è stata dimostrata per 3 ore a temperatura ambiente.

Dopo ricostituzione, da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

Non refrigerare dopo ricostituzione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.

Tenere il flaconcino e la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Durante il periodo di validità complessivo di 30 mesi, il medicinale confezionato può essere mantenuto a una temperatura fino a 25 °C per un periodo limitato di 12 mesi. In questo caso la validità del medicinale termina alla fine del periodo di 12 mesi o alla data di scadenza riportata sul flaconcino, a seconda di quale data sia anteriore. La nuova data di scadenza dev’essere, quindi, annotata sulla confezione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

Ogni confezione di Kovaltry contiene:

un flaconcino con polvere (flaconcino da 10 mL di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma alogenobutilica e chiusura in alluminio)

una siringa preriempita con 2,5 mL (per 250 UI, 500 UI e 1.000 UI) o 5 mL (per 2.000 UI e 3.000 UI) di solvente (cilindro di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma bromobutilica)

stantuffo della siringa

adattatore per flaconcino

1 set per l' infusione in vena

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione sono contenute nel foglio illustrativo fornito con Kovaltry.

Il medicinale ricostituito è una soluzione limpida e incolore.

La polvere di Kovaltry deve essere ricostituita solo con il solvente fornito (2,5 mL o 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili) contenuto nella siringa preriempita utilizzando l’adattatore per flaconcino. Il medicinale deve essere preparato per l’infusione in condizioni di asepsi. Se un componente della confezione risultasse aperto o danneggiato, non utilizzarlo.

Dopo ricostituzione la soluzione è limpida. Prima della somministrazione, i farmaci per somministrazione parenterale devono essere esaminati visivamente per rilevare l’eventuale presenza di materiale corpuscolato e cambiamenti di colore. Kovaltry non deve essere usato se si notano particelle visibili o torbidità.

Dopo ricostituzione, la soluzione viene trasferita nuovamente dentro la siringa. Kovaltry deve essere ricostituito e somministrato con i componenti (adattatore per flaconcino, siringa preriempita, set per l’infusione in vena) forniti in ogni confezione.

Prima della somministrazione il medicinale ricostituito deve essere filtrato per rimuovere il materiale corpuscolato eventualmente presente nella soluzione. Per la filtrazione, utilizzare l’adattatore per flaconcino.

Il set per l’infusione in vena fornito con il medicinale non deve essere utilizzato per effettuare un prelievo di sangue, perché contiene un filtro in linea

Esclusivamente per uso singolo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1076/002 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/012 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/004 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/014 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/006 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/016 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/008 - Kovaltry 2000 UI

EU/1/15/1076/010 - Kovaltry 3000 UI

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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