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Krystexxa (pegloticase) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - M04AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoKrystexxa
Codice ATCM04AX02
Principio Attivopegloticase
ProduttoreCrealta Pharmaceuticals Ireland Limited
Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione incolore limpida o lievemente

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

KRYSTEXXA 8 mg concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascun flaconcino contiene 8 mg di pegloticasi (8 mg/ml di concentrato). La dose indica la quantità della porzione uricasi di pegloticasi senza tener conto della PEGilazione.

Il principio attivo, la pegloticasi, è un coniugato covalente dell’uricasi prodotta da un ceppo geneticamente modificato di Escherichia coli con monometossi polietilenglicole.

La potenza di questo prodotto non deve essere comparata a quella di un’altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe terapeutica.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

autorizzato

3.

FORMA FARMACEUTICA

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

opalescente a pH 7,3±0,3.

4.1 Indicazioni terapeutiche

non più KRYSTEXXA è indicato per il trattamento della gotta tofacea cronica severa debilitante in pazienti

adulti che potrebbero avere anche un i teressamento erosivo delle articolazioni e che non sono riusciti

La decisione di iniziare il trattamento con KRYSTEXXA deve basarsi sulla valutazione continua di rischi e benefici per il singolo paziente (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

a normalizzare l’acido urico sierico con i ibitori della xantina ossidasi alla dose massima appropriata o per i quali questiMedicinalemedicinali sono controindicati (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento d ve ssere iniziato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della gotta cronica severa refrattaria.

Il medicinale deve essere somministrato in un ambiente sanitario e da parte di operatori sanitari professionisti preparati a gestire l’anafilassi e le reazioni da infusione. Durante l'infusione e per almeno 2 ore dopo la fine dell'infusione è necessario uno stretto monitoraggio. Deve essere assicurata la disponibilità di apparecchiature di rianimazione. Sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Posologia

La dose raccomandata è 8 mg di pegloticasi, somministrati come infusione endovenosa ogni due settimane.

Prima dell’infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione per ridurre al minimo il rischio di reazioni da infusione, ad esempio antistaminici la sera prima e di nuovo circa 30 minuti prima

dell’infusione, oltre a paracetamolo e un corticosteroide immediatamente prima di ciascuna infusione (vedere paragrafo 4.4).

Prima di ciascuna infusione è necessario il monitoraggio dei livelli di acido urico sierico. KRYSTEXXA non deve essere somministrato se sono stati misurati due livelli consecutivi superiori a 6 mg/dl (360 µmol/l) (vedere paragrafo 4.4).

Prima di iniziare il trattamento e in particolare prima del monitoraggio dei livelli di acido urico sierico, i pazienti devono interrompere l’uso di medicinali per uso orale che riducono i livelli di urati e non devono instaurare una terapia con medicinali per uso orale che riducono i livelli di urati mentre assumono KRYSTEXXA (vedere paragrafo 4.4).

La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.4). La durata del trattamento deve basarsi sul mantenimento della risposta (livelli di acido urico sierico < 6 mg/dl) e sul giudizio clinico.

Pazienti con insufficienza renale

autorizzato

 

Sulla base dei profili simili di efficacia e sicurezza della pegloticasi in pazienti con cle rance della creatinina al di sotto e al di sopra di 50 ml/min, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di e à uguale o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di KRYSTEXXA nei bamb ni e adolescenti con un’età al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati dis on b li.

Modo di somministrazione

non

più

 

Dopo essere stato diluito con una soluzione di 250 ml di sodio cloruro , 4,5 mg/ml (0,45%) o 9 mg/ml (0,9%), KRYSTEXXA viene somministrato c me infusione endovenosa per non meno di 2 ore, ad una

velocità di circa 2 ml/minuto.

Per le istruzioniMedicinalesulla preparazione d m dicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al prin p o attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) e altri disturbi metabolici cellulari che provocano notoriamente emolisi e metemoglobinemia. Tutti i pazienti a rischio aumentato di deficit di G6PD (es. pazienti di origine africana o mediterranea) devono essere sottoposti a screening per il deficit di G6PD prima di iniziare il trattamento con KRYSTEXXA.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato per ciascun singolo paziente e su base continua tenendo conto dell’effetto sulla risoluzione del tofo e del rischio di reazioni da infusione, delle riacutizzazioni della gotta e del potenziale aumento del rischio cardiaco. Deve anche essere preso in considerazione il rischio a lungo termine dei medicinali usati nella prevenzione delle reazioni da infusione, quali i glucocorticoidi.

I dati relativi al trattamento a lungo termine derivati da studi clinici controllati sono limitati. Questo deve essere considerato quando si decide di instaurare una terapia per un periodo superiore ai 6 mesi.

Reazioni da infusione / anafilassi

KRYSTEXXA può indurre gravi risposte allergiche, compreso lo shock anafilattico con arresto cardiaco. Si raccomanda particolare attenzione in pazienti con malattia cardiopolmonare pre-esistente.

I pazienti devono essere pre-trattati con antistaminici, corticosteroidi e paracetamolo e attentamente monitorati per l’eventuale comparsa di reazioni avverse che suggeriscano gravi reazioni da ipersensibilità, compresa l’anafilassi, per almeno un’ora dopo la fine dell’infusione (vedere paragrafo 4.8). Se si manifesta una reazione da infusione durante la somministrazione, l’infusione può essere rallentata o interrotta e ripresa ad una velocità inferiore, a discrezione del medico.

La maggior parte delle reazioni legate all’infusione è stata osservata dopo la perdita di risposta terapeutica dovuta allo sviluppo di anticorpi anti-pegloticasi, cioè quando i livelli di acido urico sierico erano al di sopra di 6 mg/dl (360 µmol/L). Pertanto, prima di ciascun’infusione è necessario il monitoraggio dei livelli di acido urico sierico. KRYSTEXXA deve essere interrotto se sono stati misurati 2 livelli consecutivi al di sopra di 6 mg/dl.

pazienti sottoposti a terapia orale concomitante con medicinali che riducono i livelli di urati

potrebbero essere maggiormente a rischio di reazioni da infusione e/o anafilassi. Si r ccomanda pertanto di interrompere l’uso di medicinali per uso orale che riducono i l velli di urati prima di

iniziare il trattamento e di non instaurare una terapia con medicinali per uso orale che riducono i livelli di urati mentre si assume KRYSTEXXA.

Poiché l’uso concomitante di terapia orale con medicinali cheautorizzatoriducono i livelli di urati p trebbe potenzialmente mascherare l’aumento di acido urico sierico associato con la perdi a di risp sta, i

Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione della gotta)

Dopo l’inizio del trattamento si osserva di frequente un aumento delle riacutizzazioni della gotta,

probabilmente come risultato della mobilizzazione degli ur ti d i depositi tissutali. Per ridurre la

probabilità di riacutizzazioni della gotta dopo l’inizio della terapia con KRYSTEXXA, si raccomanda

la profilassi con colchicina o con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Si raccomanda

di iniziare questo trattamento 1 settimana prima dell’inizio della terapia con KRYSTEXXA e di

non

continuare per almeno 6 mesi, a meno che il medici piùale non sia controindicato o non tollerato.

Non è necessario interrompere il trattame

to c n KRYSTEXXA per una riacutizzazione della gotta,

che deve essere gestita contemporaneame

te in maniera appropriata per ciascun paziente. Il

trattamentoMedicinalecontinuo con pegloticasi diminuisce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta.

Insufficienza cardiaca co gest zia

KRYSTEXXA non è stato formalmente studiato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, ma un piccolo numero di paz enti con patologie cardiovascolari pre-esistenti che sono stati trattati con pegloticasi negli stu i clinici ha avuto un peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia. Devono essere s rcitata cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e tali pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’infusione.

Emolisi e/o metemoglobinemia

Se compare emolisi e/o metemoglobinemia in pazienti che ricevono KRYSTEXXA, il trattamento deve essere immediatamente e definitivamente interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg

Tassi di riposta inferiori sono stati osservati in pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg; tuttavia fattori confondenti in un campione di piccole dimensioni rendono poco chiaro se, in pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg, la dose era ottimale per ottenere l’effetto. Inoltre, titoli elevati di anticorpi anti-pegloticasi e le reazioni da infusione hanno mostrato una tendenza a verificarsi in proporzione maggiore nei pazienti in questo gruppo di peso (vedere paragrafo 4.8).

Ripetizione del trattamento con KRYSTEXXA

Sono disponibili dati molto limitati sulla ripetizione del trattamento dopo interruzione della terapia per più di 4 settimane. A causa dell’immunogenicità di KRYSTEXXA, i pazienti che ripetono il trattamento potrebbero essere maggiormente a rischio di reazioni da infusione, compresa l’anafilassi. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente i pazienti in cui viene ripetuta l’infusione di KRYSTEXXA dopo un’interruzione del trattamento.

Apporto di sodio

KRYSTEXXA contiene 4,2 mg di sodio (meno di 1 mmol) per dose (privo praticamente senza sodio).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Poiché gli anticorpi anti-pegloticasi possono legarsi alla porzione PEG di KRYSTEXXA, potrebbe esserci la possibilità di legarsi ad altri prodotti PEGilati. Non è noto se lo sviluppo di anticorpi anti- PEG potrebbe ridurre l’efficacia di altri medicinali PEGilati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

autorizzato

 

Non sono disponibili dati relativi all’uso in donne in gravidanza. Lo stud o dello sviluppo embrio- fetale nel ratto non indica effetti dannosi diretti o indiretti riguardanti la t ssicità riproduttiva. I risultati degli studi in corso sulla tossicità riproduttiva non sono disp nibili (vedere paragrafo 5.3). KRYSTEXXA non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la pegloticasi o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, KRYSTEXXA non deve essere usato durante

l’allattamento, a meno che gli evidenti benefici per la madre non possano superare il rischio sconosciuto

per il neonato/lattante.

non

più

 

Fertilità

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla fertilità maschile e femminile.

KRYSTEXXA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i paz enti avvertono sintomi legati al trattamento che influenzano la loro capacità di concentrarsi e reagire ( oè mal di testa o capogiri), si raccomanda di non guidare né usare macchinari fino a quando l’ ff tto non scompare.

4.8 Effetti indesiderati

4.7 EffettiMedicinalesulla capacità di guid re veicoli e sull’uso di macchinari

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici controllati, le reazioni avverse gravi riportate più comunemente sono state l’anafilassi, che si è manifestata con una frequenza del 6,5% (8/123) in pazienti trattati con 8 mg ogni 2 settimane, le reazioni da infusione, che si sono manifestate con una frequenza del 26% e le riacutizzazioni della gotta, che sono state più comuni durante i primi 3 mesi di trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione delle reazioni avverse riportate negli studi clinici di fase III (vedere Tabella 1 sotto): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza e di classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1. Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi

Reazione avversa

Disturbi del metabolismo e della

Comune: iperglicemia

nutrizione

Non comune: iperkaliemia

Patologie cardiache

Non comune: peggioramento dell’insufficienza

 

cardiaca congestizia

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea

 

Comune: vomito

Patologie della cute e del tessuto

Molto comune: dermatite, orticaria, prurito, irritazione

sottocutaneo

cutanea, cute secca

 

Non comune: cellulite

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto comune: riacutizzazione della gotta

e del tessuto connettivo

Comune: gonfiore delle articolazioni

 

 

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non noto: emolisi

 

 

Patologie sistemiche e condizioni

Molto comune: reazione da infusione

relative alla sede di somministrazione

Comune: anafilassi, malattia simil-influenzale

 

 

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni da infusione

Reazioni da infusione possono comparire dopo l’inizio di qualsiasi infusione, nonostante i pazienti siano stati pre-medicati con antistaminici orali, corticosteroide endovenoso e/o paracetamolo e, in

generale, durante o entro 1 ora dopo il completamento dell’infusione. La prima reazione da infusione

di solito compare da dopo la seconda fino a dopo la quarta infusione.autorizzato

I segni e i sintomi più comuni di reazioni locali da infusione sono: eritema, prurito ed eruzioni

cutanee. I segni e i sintomi più comuni di reazio

i sistemichepiù

da infusione sono: orticaria, dispnea,

vampate di calore, iperidrosi, fastidi o dol re al t

race, brividi e ipertensione.

non

 

ogni 4 settimane ha avuto una re zione da ipersensibilità di tipo ritardato.

Negli studi clinici, il 91% de pazienti che avevano avuto una reazione da infusione aveva livelli di acido urico sierico al di sopra di 6 mg/dl (360 μmol/L) a causa dello sviluppo di anticorpi anti- pegloticasi.

Negli studi clinici, l’anafilassi (caratterizzata da stridore, respiro sibilante, edema peri­orale/della lingua o instabilitàMedicinaleemodinamica, con o s nza eruzioni cutanee o orticaria) si è verificata in 14 (5,1%) del totale di 273 pazienti tratt ti con KRYSTEXXA. Un paziente trattato con 8 mg di KRYSTEXXA

Le reazioni da infusione hanno mostrato una tendenza a verificarsi in proporzione maggiore nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg. Sono state riportate rispettivamente nel 54% dei pazienti nel gruppo di peso da 70 a ≤100 kg, nel 70% dei pazienti nel gruppo di peso da >100 a ≤120 kg e nel 75% dei pazienti nel gruppo di peso>120 kg.

Molte reazioni da infusione si sono risolte con il rallentamento o l’interruzione dell’infusione, prima di ricominciarla ad una velocità inferiore. Altre reazioni si sono risolte con trattamenti di supporto con liquidi e.v., glucocorticoidi o antistaminici addizionali o a seguito dell’interruzione dell’infusione e con epinefrina per le reazioni anafilattiche.

Durante l’esperienza post-marketing, sono state riportate gravi reazioni anafilattiche, comprendenti perdita di coscienza, collasso cardiocircolatorio e arresto cardiaco, che hanno richiesto il trasferimento al reparto di emergenza dell'ospedale.

Riacutizzazioni della gotta

La frequenza di riacutizzazioni della gotta potrebbe aumentare dopo l’inizio del trattamento con KRYSTEXXA, nonostante la profilassi della gotta con colchicina o FANS, ma la frequenza e la severità delle riacutizzazioni della gotta diminuiscono dopo tre mesi di terapia con KRYSTEXXA.

Negli studi clinici, la percentuale dei pazienti che hanno avuto riacutizzazioni della gotta nei primi 3 mesi era del 75% nei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane, rispetto al 54% nei pazienti trattati con placebo. Ciò era compatibile con riacutizzazioni della gotta del 41% e del 67% negli stessi gruppi nei 3 mesi successivi e le riacutizzazioni della gotta non erano frequenti nei pazienti che avevano ricevuto 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane per oltre un anno.

Immunogenicità

Negli studi clinici, anticorpi anti-pegloticasi (IgM e IgG) si sono sviluppati nell’89% dei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane e nel 15% del gruppo trattato con placebo. Si sono sviluppati anche anticorpi anti-PEG nel 41% dei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2

settimane.

autorizzato

 

Elevati titoli di anticorpi anti-pegloticasi sono stati associati all’incapacità di m ntenere livelli normali diacido urico (<6 mg/dl).

C’era anche un’incidenza più alta di reazioni da infusione in pazienti con t toli elevati di anticorpi anti- pegloticasi: 46% (18 su 39) nel gruppo trattato con KRYSTEXXA gni 2 settimane in confronto al 9% (4 su 46) nei pazienti con titolo anticorpale basso o nullo.

4.9 Sovradosaggio

Durante lo sviluppo clinico non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio con KRYSTEXXA. La dose massima che è stata somministrata come singola dose endovenosa durante gli studi clinici è stata di

12 mg. Un rapporto post-marketing ha documentato la somministrazione del contenuto di 2 flaconcini

non

 

(16 mg) senza alcuna reazione avversa legata alla somministrazionepiù

di KRYSTEXXA.

Si raccomanda di monitorare i pazienti che si s spetta abbiano ricevuto un sovradosaggio e di

instaurare misure di supporto generali, poiché non è stato identificato alcun antidoto specifico.

di mPEG/moleMedicinaledi proteina (10,2 moli di mPEG/sub-unità monomerica della proteina uricasi

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farma od namiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni anti-gotta, altre preparazioni anti-gotta, codice ATC: M04AX02

La pegloticasi è un enzima uricasi coniugato con mPEG a un grado medio di sostituzione di 40,8 moli

omotetramerica matura). La massa molecolare media della pegloticasi è di circa 545 kDa, di cui la porzione proteica costituisce circa 137 kDa.

Meccanismo d’azione

La pegloticasi catalizza la conversione dell’acido urico nel metabolita inerte altamente solubile in acqua, allantoina, con idrogeno perossido e carbonio diossido come sottoprodotti ossidativi. L’allantoina viene eliminata per escrezione renale, abbassando di conseguenza l’acido urico sierico. Questo induce un gradiente di concentrazione tra acido urico sierico e depositi di urato monosodico nei tessuti/ articolazioni, con conseguente migrazione dell’urato dai tessuti/ articolazioni, che lo rende accessibile alla conversione in allantoina.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici i livelli medi di acido urico plasmatico (plasma uric acid, PUA) scendono a 0,7 mg/dl circa 24 ore dopo la prima dose di pegloticasi nei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane, rispetto a un PUA medio di 8,2 mg/dl nei pazienti trattati con placebo.

L’acido urico plasmatico diminuiva con l’aumento della dose o della concentrazione di pegloticasi. Una diminuzione costante dell’acido urico plasmatico al di sotto della concentrazione di solubilità di 6 mg/dl è stata osservata per oltre 12 giorni con dosi singole di 8 mg e 12 mg.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di KRYSTEXXA sono state valutate in due studi pivotal replicati di fase III (GOUT 1 e GOUT 2) che sono stati condotti su 212 pazienti adulti con gotta cronica refrattaria all’allopurinolo.

dei pazienti aveva tofi al basale. Il numero medio di riacutizzazioni della gotta per paziente era stato di 10 durante i 18 mesi precedenti l’entrata nello studio.

L’endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti responder che avevano raggiunto un acido urico plasmatico (PUA) inferiore a 0,36 mmol/L (6 mg/dl) per almeno l’80% del tempo durante il mese 3 e il mese 6.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:1 per ricevere 8 mg ogni 2 settimane o ogni 4 settimane o placebo per 6 mesi. Il PUA medio al basale era diautorizzato9,8 mg/dl. Il settantuno percento (71%)

Come mostrato nella Tabella 2, una percentuale maggiore di pazien i rattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane era responders, rispetto ai pazienti che ricevev no placebo. I responders hanno mantenuto valori PUA < 6 mg/dl per tutto il periodo di tratt mento di 6 mesi. Sebbene anche il regime di 4 settimane abbia dimostrato l’efficacia per l’endpo nt primario, questo regime è stato associato ad una maggiore frequenza di reazioni da infusione.

Tabella 2. Acido urico plasmatico < 6 mg/dl per almenopiùl’80% del tempo durante i mesi 3 e 6

 

 

 

Numero (%) di

Intervallo di

 

 

 

 

soggetti che

Valore p2

Gruppo di trattamento

N

confidenza al

 

 

non

soddisfacevano i

 

 

 

criteri di risposta

95%

 

GOUT3 1

 

 

 

 

 

 

8 mg di pegloticasi ogni 2 settim ne

(47%)

[32%, 61%]

<0,001

8 mg di pegloticasi ogni 4 settimane

8 (20%)

[7%, 32%]

0,044

Placebo

 

(0%)

 

 

GOUT3 2

 

 

 

 

 

 

8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane

(38%)

[23%, 53%]

<0,001

8 mg di pegloticasi ogni 4 settimane

(49%)

[34%, 64%]

<0,001

Placebo

Medicinale

(0%)

 

 

1 intervallo di confidenza al 95% per differenze nel tasso di risposta tra il gruppo pegloticasi vs. placebo 2 Valore-p con l’utilizzo del test esatto di Fisher per confrontare il gruppo pegloticasi vs.placebo

3GOUT (Gout Outcomes and Urate-lowering Therapy) = Esiti della gotta e terapia che riduce i livelli degli urati

L’effetto del trattamento sui tofi è stato valutato utilizzando la fotografia digitale standardizzata e l’analisi delle immagini attraverso un lettore centrale in cieco rispetto all’assegnazione al trattamento. Come mostrato nella Tabella 3, al mese 6 la percentuale di pazienti che avevano ottenuto riposta completa al tofo (definita come risoluzione al 100% di almeno un tofo bersaglio, senza comparsa di alcun nuovo tofo né progressione di tofi esistenti) è stata del 29,0% nei pazienti trattati con 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane, rispetto al 6,9% nei pazienti trattati con placebo, esclusi i pazienti con dati mancanti che sono stati considerati come insuccesso.

Tabella 3. Risoluzione completa (RC) complessiva del tofo (analisi combinata di GOUT 1 e GOUT 2)

 

8 mg di pegloticasi ogni 2

 

 

Placebo

 

 

 

settimane

 

 

(N = 29)

 

 

 

(N = 62)

 

 

 

 

 

 

N1

 

Numero di

 

N1

 

Numero di

Valore p3

 

 

 

pazienti con

 

 

 

pazienti

 

Punto temporale

 

 

RC (%)2

 

 

 

con RC

 

di valutazione

 

 

 

 

 

 

(%)2

 

Settimana 13

 

10 (16,1%)

 

 

0 (0,0%)

p0,05

Settimana 19

 

16 (25,8%)

 

 

2 (6,9%)

p0,05

Settimana 25

 

18 (29,0%)

 

 

2 (6,9%)

p0,05

1 Numero di pazienti con

dati disponibili

 

 

 

 

 

 

2 Pazienti con dati mancanti erano considerati come insuccesso

 

autorizzato

3 valori p basati sul test esatto di Fisher per confrontare la pegloticasi con il placebo

 

I punteggi HAQ-PGA (Health Assessment Questionnaire- Physician Global Assessment) erano 42,4 al basale contro 27,1 alla settimana 25 in pazienti trattati con 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane,

rispetto a 51,6 contro 53,4 nel gruppo trattato con placebo (p0.001).

I punteggi HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) e ano 1,1 al basale contro 0,84 alla settimana 25 in pazienti trattati con 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane, rispetto a 1,2 contro

1,3 nel gruppo trattato con placebo (p0,01). I punteggi del dolore sando una scala visiva analogica erano 44,2 al basale contro 28,4 alla settimana 25 in pazienti tr tt ti con 8 mg di pegloticasi ogni 2

settimane, rispetto a 53,9 contro 57,2 nel gruppo trattato con pl cebo (p0.001).

Tra gli altri endpoint secondari, è stata osservata la rpiùduz one rispetto al basale nel numero di articolazioni dolenti e gonfie in pazienti trattati con KRYSTEXXA ogni 2 settimane, mentre c’erano piccoli cambiamenti nei pazienti trattati connonplacebo.

Popolazione pediatrica

informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia europea per i medicinali ha ri viato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con KRYSTEXXAMedicinalein uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento e/o nella prevenzione dell’iperuricemia leg ta a la sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.2 per

5.2 Proprietà farma o netiche

KRYSTEXXA è stato somministrato per infusione endovenosa con Tmax di 2,25 h (intervallo: 1,92 – 4,25 h per la dose iniziale). Era possibile un certo accumulo con il regime di dosaggio di 8 mg di KRYSTEXXA ogni due settimane a causa della lunga emivita della pegloticasi (214 h; intervallo: 123 – 444 h per l’emivita terminale). La Cmax media calcolata all’ultima infusione era 2,17 µg/ml (intervallo:1,25 – 4,77). L’area media sotto la curva concentrazione plasmatica di KRYSTEXXA rispetto al tempo allo steady state (AUC0-t) era 445 h*µg/ml (intervallo: 223 - 1040 h*µg/ml). Da studi non clinici, l’eliminazione della pegloticasi avviene per escrezione renale/urinaria. Per la porzione PEG, è probabile che l’escrezione urinaria sia la maggior via di eliminazione.

L’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione ha dimostrato che età, sesso e peso non influenzano la farmacocinetica della pegloticasi. Anticorpi anti-pegloticasi sono stati associati a un aumento di CL e Vc come stabilito dall’analisi compartimentale. La clearance era 0,0145 l/h con un intervallo di 0,00904 - 0,0229 per nessun aumento di anticorpi anti-pegloticasi e 0,0193 l/h con un intervallo di 0,00675 - 0,0340 per un aumento di anticorpi anti-pegloticasi. Il volume di distribuzione era 4,45 l/h con un intervallo di 2,62 - 5,89 per nessun aumento di anticorpi anti-pegloticasi e 5,77 l/h con un intervallo di 2,77 - 10,6 per un aumento di anticorpi anti-pegloticasi.

La farmacocinetica di fase I ha dimostrato proporzionalità entro l’intervallo di dosaggio (0,5 - 8 mg), il che si riflette nei valori Cmax. Tuttavia, data la variabilità dei valori AUC, la proporzionalità AUC non è stata osservata, e questo potrebbe essere un riflesso della clearance anticorpale per alcuni dei soggetti.

L’analisi farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) ha dimostrato che dosi più elevate erano associate con livelli di acido urico più bassi e una diminuzione più rapida di tali livelli rispetto a dosi inferiori. Gli anticorpi anti-pegloticasi associati alla clearance della pegloticasi avevano come risultato una piccola stimolazione dell’eliminazione degli urati. I soggetti che non avevano anticorpi anti-pegloticasi che eliminano la pegloticasi avevano un effetto significativo sulla stimolazione dell’eliminazione degli urati. Né peso corporeo né clearance della creatinina al basale avevano un effetto significativo sulla risposta PD.

Popolazioni speciali

Non è stato condotto alcuno studio formale per esaminare gli effetti dell’insufficienza renale sulla

autorizzato

farmacocinetica della pegloticasi. Un totale del 32% (27 su 85) dei pazienti trattati c

n 8 mg di

KRYSTEXXA ogni 2 settimane aveva una clearance della creatinina ≤62,5 ml/min.

 

Non è stato condotto alcuno studio formale per esaminare gli effetti dell’insufficien

epatica.

Negli studi clinici, il 34% (29 su 85) dei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane aveva un’età uguale o superiore a 65 anni e il 12% (10 su 85) aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. Non è stata osservata alcuna differenza complessiva di sicurezza efficacia tra pazienti più anziani e più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibili à da parte di qualche soggetto più anziano. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con età uguale o superiore a 65 anni.

La farmacocinetica di KRYSTEXXA non è stata studpiùata n bambini e adolescenti.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dosi ripetute connonKRYSTEXXA nel ratto e nel cane, si è osservata in diversi

avverso è stato associato alla presenza di vacuoli.

tessuti la presenza di vacuoli contenenti pegloticasi. Il grado di vacuolizzazione e il numero di tessuti interessati Medicinalesembrava dipendere sia da a dose di pegloticasi applicata che dalla durata dell'esposizione. La potenziale rilevanza clinica di qu sti risultati è attualmente sconosciuta; tuttavia nessun evento

Non sono stati effettuati studi non clinici per valutare il potenziale cangerogeno e mutagenico.

Nello studio sul ratto in gravidanza non c’era alcuna evidenza di embriotossicità o teratogenicità a 46 volte l’esposizione clinica (AUC). Non c'è stato alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine. Sono in corso uno studio dello sviluppo prenatale e postnatale nel ratto e uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Disodio fosfato dibasico diidrato

Sodio fosfato monobasico diidrato

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

La stabilità fisica e chimica di KRYSTEXXA diluito in 250 ml di sodio cloruro a 4,5 mg/ml (0,45%) o 9 mg/ml (0,9%) è stata dimostrata per 4 ore da 2°C a 8°C e a temperatura ambiente (da 20°C a 25°C), se la soluzione è preparata come descritto nel paragrafo 6.6. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione diluita non viene utilizzata immediatamente può essere conservata in frigorifero (da 2°C a 8°C). La soluzione deve essere utilizzata entro 4 ore dalla diluizione (vedere paragrafo 6.6).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non agitare.autorizzato Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, vede e paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 2 ml (vetro tipo 1) con tappo di gomma di bromobutile rivestito di Teflon e sigillo in

 

 

 

più

alluminio con capsula di chiusura a strappo di polipropilene, contenente 1 ml di concentrato per

soluzione per infusione.

 

 

Dimensioni della confezione: 1 flaconcino

 

6.6

 

non

 

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

 

flaconcinoMedicinalenon eve essere agitato.

 

Istruzioni per la preparazione:

 

 

Il flaconcino di KRYSTEXXA d ve essere ispezionato visivamente per escludere l'eventuale

 

presenza di particolato o c mbiamento di colore prima della diluizione e della

 

somministrazione. Devo

o essere utilizzate solo soluzioni che si presentano limpide o

 

lievemente opales e t ,

colori ed esenti da particolato visibile.

Nella preparaz one dell’infusione devono essere utilizzate tecniche asettiche appropriate. Il

1 ml di KRYSTEXXA deve essere prelevato dal flaconcino e trasferito in una siringa sterile.

1 ml di KRYSTEXXA deve essere iniettato in una singola sacca da 250 ml con una soluzione iniettabile per infusione di sodio cloruro da 4,5 mg/ml (0,45%) o 9 mg/ml (0,9%).

La sacca per infusione contenente la soluzione di KRYSTEXXA diluita deve essere delicatamente capovolta alcune volte per assicurare la completa miscelazione. La sacca per infusione contenente KRYSTEXXA diluito non deve essere agitata.

Prima della somministrazione, lasciare che la soluzione diluita di KRYSTEXXA raggiunga la temperatura ambiente. KRYSTEXXA in flaconcino o in liquido per infusione endovenosa non deve mai essere sottoposto a riscaldamento artificiale (es. acqua calda, microonde).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Crealta Pharmaceuticals Ireland Limited

Commercial House, Millbank Business Park, Lower Lucan Road, Lucan, Co. Dublin

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/810/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 08/01/2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali http://www.ema.europa.eu

 

autorizzato

 

 

 

non

più

 

Medicinale

 

 

 

 

 

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