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Lemtrada (alemtuzumab) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoLemtrada
Codice ATCL04AA34
Principio Attivoalemtuzumab
ProduttoreGenzyme Therapeutics Ltd

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

LEMTRADA 12 mg concentrato per soluzione per infusione.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 12 mg di alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una coltura in sospensione di cellule di origine mammifera (ovaio di criceto cinese) in un terreno di coltura.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Concentrato limpido, da incolore a leggermente giallo con pH 7,0-7,4

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

LEMTRADA è indicato per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia attiva definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con LEMTRADA deve essere iniziato e supervisionato da un neurologo con esperienza nel trattamento di pazienti con Sclerosi Multipla (SM). Devono essere disponibili specialisti e attrezzature per la diagnosi e la gestione tempestive delle reazioni avverse più frequenti, in particolare malattie autoimmuni e infezioni.

Devono essere disponibili le risorse per il trattamento dell'ipersensibilità e/o delle reazioni anafilattiche.

Ai pazienti trattati con LEMTRADA devono essere consegnate la scheda di allerta per il paziente e la guida per il paziente nonché devono essere loro fornite informazioni sui rischi di LEMTRADA (vedere anche il foglio illustrativo).

Posologia

La dose raccomandata di LEMTRADA è 12 mg/giorno, somministrata mediante infusione endovenosa per 2 cicli di trattamento.

Ciclo iniziale di trattamento: 12 mg/giorno in 5 giorni consecutivi (dose totale di 60 mg)

Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno in 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrata 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento.

Le dosi dimenticate non devono essere somministrate lo stesso giorno della dose programmata.

Follow-up dei pazienti

Si raccomanda la terapia per 2 cicli di trattamento (vedere posologia) con un follow-up di sicurezza dei pazienti dal trattamento iniziale fino a 48 mesi dall'ultima infusione (vedere il paragrafo 4.4).

Pre-trattamento

Si consiglia di pre-trattare i pazienti con corticosteroidi immediatamente prima della somministrazione di LEMTRADA in ciascuno dei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici i pazienti erano pretrattati con 1.000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento con LEMTRADA.

In aggiunta, si può anche considerare il pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici prima della somministrazione di LEMTRADA.

La profilassi orale per le infezioni erpetiche deve essere somministrata a tutti i pazienti a partire dal primo giorno di ogni ciclo di trattamento e per almeno 1 mese dopo il trattamento con LEMTRADA (vedere anche la sezione "Infezioni" al paragrafo 4.4). Negli studi clinici, ai pazienti sono stati somministrati 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

Anziani

Gli studi clinici non includevano pazienti > 55 anni di età. Non è stato determinato se questi rispondono in modo differente rispetto ai pazienti più giovani.

Insufficienza epatica o renale

LEMTRADA non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di LEMTRADA nei bambini con SM di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di alemtuzumab nei bambini di età compresa dalla nascita a 10 anni per il trattamento della SM. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

LEMTRADA deve essere diluito prima dell'infusione. La soluzione diluita deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa della durata di circa 4 ore.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

LEMTRADA non è raccomandato nei pazienti con malattia inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente. Ai pazienti trattati con LEMTRADA deve essere fornito il Foglio Illustrativo, la Scheda di Allerta per il Paziente e la Guida per il Paziente. Prima del trattamento i pazienti devono essere informati riguardo ai rischi e benefici, nonché della necessità di intraprendere un follow-up di 48 mesi dopo l'ultima infusione di LEMTRADA.

Autoimmunità

Il trattamento può determinare la formazione di autoanticorpi e un aumento del rischio di malattie autoimmuni mediate, compresi la porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), disturbi della tiroide o, raramente, nefropatie (ad es. la malattia anti membrana basale glomerulare). È necessario usare cautela nei

pazienti con precedenti patologie autoimmuni diverse dalla SM, sebbene i dati disponibili non suggeriscano alcun peggioramento delle patologie autoimmuni preesistenti dopo il trattamento con alemtuzumab.

Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)

Eventi gravi di ITP sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti trattati negli studi clinici controllati sulla SM. In uno studio clinico controllato nei pazienti con SM, un paziente ha sviluppato ITP senza che venisse diagnosticata prima dell'implementazione del monitoraggio ematico su base mensile ed è deceduto per emorragia intracerebrale. L'insorgenza di ITP si è generalmente verificata tra i 14 e i 36 mesi dopo la prima esposizione. I sintomi di ITP potevano includere (ma non erano limitati a) facili contusioni, petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (ad es. epistassi, emottisi), ciclo mestruale irregolare o più abbondante del normale. L'emottisi può essere altresì indicativa di malattia anti-GBM (vedere di seguito) e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale. Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che potrebbero manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi.

L'emocromo completo con conta differenziale deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l’esame deve essere eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di ITP. Se si sospetta ITP, deve essere fatto immediatamente un esame emocromocitometrico.

Se si conferma l'insorgenza di ITP, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenienti dagli studi clinici sulla SM hanno mostrato che l'aderenza al monitoraggio ematico e l’educazione sul riconoscimento di segni e sintomi relativi all’ITP hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei casi che hanno risposto alla terapia di prima linea.

Non è noto il rischio potenziale associato a un nuovo trattamento con LEMTRADA dopo la comparsa di ITP.

Nefropatie

Casi di nefropatie, compresa la malattia anti membrana basale glomerulare (anti-GBM), sono stati osservati nello 0,3% dei pazienti negli studi clinici sulla SM e verificatisi generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima somministrazione di LEMTRADA. Negli studi clinici si sono avuti 2 casi di malattia anti-GBM. Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente attraverso un monitoraggio clinico e esami di laboratorio e hanno avuto un esito positivo dopo il trattamento.

Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento di creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l'emorragia alveolare che si manifesta come emottisi, può verificarsi con la malattia anti-GBM. L'emottisi può essere altresì indicativa di ITP (vedere sopra) e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che potrebbero manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi. La malattia anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non trattata rapidamente e può essere potenzialmente letale se non trattata.

I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. L'esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. Il rilevamento di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, un’ematuria inspiegabile e/o una proteinuria deve indurre ad un'ulteriore valutazione per le nefropatie che comprenda il consulto immediato di uno specialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti non soddisfacenti. Dopo questo periodo di tempo, gli esami devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di nefropatie.

Il rischio potenziale associato ad un nuovo trattamento con LEMTRADA dopo la comparsa di nefropatie non è noto.

Patologie della tiroide

Le patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate circa nel 36% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA negli studi clinici sulla SM nei 48 mesi successivi alla prima esposizione a LEMTRADA. L'incidenza di eventi tiroidei era più elevata nei pazienti con anamnesi medica di patologie della tiroide, sia nel gruppo di trattamento con LEMTRADA che nel gruppo di trattamento con interferone beta 1a (INFB- 1a). Nei pazienti con patologie della tiroide in atto LEMTRADA deve essere somministrato se i possibili benefici superano i potenziali rischi. Le patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo o ipotiroidismo. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato. Prima dell'autorizzazione, gli eventi gravi si sono verificati in <1% dei pazienti, con solo morbo di Basedow (anche noto come malattia di Graves), ipertiroidismo e ipotiroidismo in più di 1 paziente. La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico. Negli studi clinici, i pazienti che hanno sviluppato eventi tiroidei sono stati ammessi al ri-trattamento con LEMTRADA. Sebbene l'esperienza sia limitata, i pazienti che sono stati ri-trattati in generale non hanno manifestato un peggioramento della gravità delle patologie tiroidee. L'ulteriore trattamento con LEMTRADA deve essere considerato su base individuale tenendo conto della condizione clinica del singolo paziente.

I test di funzionalità tiroidea, come il livello di ormone tireostimolante, devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall’ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo i test devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di disfunzione tiroidea.

Le patologie della tiroide comportano rischi particolari nelle donne gravide (vedere paragrafo 4.6)

Negli studi clinici, lo stato anticorpale anti-perossidasi tiroidea (anti-TPO) di un paziente prima del trattamento non era indicativo di sviluppo di un evento avverso correlato alla tiroide. Metà dei pazienti che al basale sono risultati positivi agli anticorpi anti-TPO e un quarto dei pazienti risultati negativi hanno sviluppato un evento tiroideo. La grande maggioranza (circa l'80%) dei pazienti che hanno presentato un evento tiroideo dopo il trattamento era negativa agli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto, indipendentemente dallo stato anticorpale anti-TPO pre-trattamento, i pazienti potrebbero sviluppare un EA tiroideo e devono essere sottoposti periodicamente a tutti i test descritti sopra.

Citopenie

Citopenie autoimmuni sospette, quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia, sono state raramente segnalate negli studi clinici sulla SM. I risultati dell'esame emocromocitometrico (vedere paragrafo sulla ITP) devono essere usati per monitorare le citopenie. Se la citopenia è confermata, si deve adottare immediatamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto di uno specialista.

Reazioni associate all'infusione (IAR)

Negli studi clinici controllati, le reazioni associate all'infusione (IAR) sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall'infusione di LEMTRADA. La maggior parte di queste possono essere dovute al rilascio di citochine durante l'infusione. La maggior parte dei pazienti trattati con LEMTRADA negli studi clinici controllati sulla SM hanno avuto IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di 12 mg di LEMTRADA; spesso includevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, bradicardia, dispepsia, capogiro e dolore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi e includevano casi di piressia, orticaria, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono sembrare simili alle manifestazioni cliniche di reazioni correlate all'infusione, ma tendono a essere più gravi o potenzialmente letali. Le reazioni attribuite all'anafilassi sono state riferite raramente contrariamente alle reazioni associate all'infusione.

Si raccomanda che i pazienti vengano premedicati per mitigare gli effetti delle reazioni all'infusione (vedere paragrafo 4.2). La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati ha ricevuto antistaminici e/o antipiretici almeno alla prima infusione di LEMTRADA. Nonostante il pretrattamento, è possibile che si verifichino IAR. Si raccomanda l'osservazione delle reazioni all'infusione durante e nelle 2 ore che seguono

l’'infusione di LEMTRADA. Se si verifica una IAR, somministrare il trattamento sintomatico opportuno secondo necessità. Se l'infusione non è ben tollerata, la durata dell'infusione può essere prolungata. Se si verificano delle reazioni all'infusione severe, si deve considerare l'immediata sospensione dell'infusione endovenosa. Negli studi clinici l'anafilassi o le reazioni gravi che necessitavano una sospensione del trattamento erano molte rare.

I medici devono essere a conoscenza dell'anamnesi cardiaca del paziente perché le reazioni correlate all'infusione possono comprendere sintomi cardiaci quali la tachicardia.

Devono essere disponibili le risorse per il trattamento dell'anafilassi o per le gravi reazioni.

Infezioni

Si sono verificate infezioni nel 71% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA rispetto al 53% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via sottocutanea [IFNB-1] (44 g 3 volte alla settimana) negli studi clinici controllati sulla SM fino a 2 anni di durata e sono state prevalentemente di grado lieve- moderato. Le infezioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con LEMTRADA rispetto ai pazienti con IFNB-1a includevano nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite. Nel 2,7% dei pazienti trattati con LEMTRADA si sono verificate infezioni gravi rispetto all'1% dei pazienti trattati con IFN-1a in studi clinici controllati sulla SM. Gravi infezioni nel gruppo con LEMTRADA includevano: appendicite, gastroenterite, polmonite, herpes zoster e infezione dentaria. Le infezioni avevano generalmente una decorso tipico e si risolvevano dopo il trattamento convenzionale.

Gravi infezioni da virus della varicella zoster, comprese la varicella primaria e la riattivazione della varicella zoster, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con 12 mg (0,3%) di LEMTRADA negli studi clinici rispetto a quelle con IFNB-1a (0%). L'infezione cervicale da papilloma virus umano (HPV), compresa la displasia della cervice, è stata anche segnalata nei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA (2%). Si raccomanda che lo screening per il test HPV venga eseguito annualmente per le pazienti femmine.

La tubercolosi è stata segnalata per i pazienti trattati con LEMTRADA e IFNB-1a in studi clinici controllati. La tubercolosi attiva e latente è stata segnalata nello 0,3% dei pazienti trattati con LEMTRADA, molto spesso in regioni endemiche. Prima dell'inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere valutati per individuare un'eventuale infezione tubercolotica attiva o inattiva ("latente"), conformemente alle linee guida locali.

La listeriosi/Listeria meningitis è stata segnalata in pazienti trattati con Lemtrada, generalmente entro un mese dall’infusione di Lemtrada. Per ridurre questo rischio, i pazienti che ricevono Lemtrada devono evitare il consumo di carne cruda o poco cotta, formaggi molli e latticini non pastorizzati per almeno un mese dopo il trattamento con Lemtrada.

Le infezioni micotiche superficiali, specialmente la candidiasi della bocca e della vagina, si sono verificate più comunemente nei pazienti trattati con LEMTRADA (12%) rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a (3%) in studi clinici controllati sulla SM.

I medici devono considerare la possibilità di rimandare l'inizio della somministrazione di LEMTRADA nei pazienti con infezione attiva fino a quando l'infezione risulterà totalmente controllata.

La profilassi con un agente orale anti-herpes dovrebbe iniziare dal primo giorno di trattamento con LEMTRADA, continuando per almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici ai pazienti è stato somministrato 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

LEMTRADA non è stato somministrato per il trattamento della SM in concomitanza con o dopo terapie antineoplastiche o immunosoppressive. Come con altre terapie immunomodulanti, quando si prende in considerazione la somministrazione di LEMTRADA è necessario tenere conto dei potenziali effetti combinati sul sistema immunitario del paziente. L'impiego concomitante di LEMTRADA con una di queste terapie potrebbe aumentare il rischio di immunosoppressione.

Non ci sono dati disponibili sull'associazione di LEMTRADA con la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV), poiché i pazienti con evidenza di infezioni attive o croniche sono stati esclusi dagli studi clinici. È necessario prendere in considerazione lo screening dei pazienti ad alto rischio di infezione da HBV e/o da HCV prima di iniziare il trattamento con LEMTRADA; è inoltre necessario prestare attenzione nel somministrare LEMTRADA ai pazienti identificati come portatori di HBV e/o di HCV, poiché questi possono essere a rischio di danno irreversibile al fegato correlato a una potenziale riattivazione del virus come conseguenza del loro stato preesistente.

Tumori maligni

Come con altre terapie immunomodulanti, è necessario prestare cautela quando si inizia la terapia con LEMTRADA in pazienti con tumori maligni preesistente e/o in corso. Attualmente non è noto se l’uso di alemtuzumab comporti un maggior rischio di sviluppare tumori maligni della tiroide, perché l’autoimmunità tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per tumori maligni della tiroide.

Contraccezione

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di LEMTRADA sono stati osservate nei topi durante la gestazione e dopo il parto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA (vedere paragrafo 4.6).

Vaccini

Si raccomanda che i pazienti abbiano completato le immunizzazioni locali richieste almeno 6 settimane prima del trattamento con LEMTRADA. Non è stata studiata la capacità di generare una risposta immunitaria al vaccino dopo il trattamento con LEMTRADA.

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA non è stata formalmente studiata negli studi clinici controllati sulla SM e non deve essere somministrata nei pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di LEMTRADA.

Test dell'anticorpo del virus della varicella zoster/vaccinazione

Come per un qualsiasi farmaco immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con LEMTRADA, i pazienti senza precedenti di varicella o non vaccinati contro il virus della varicella zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione contro VZV dei pazienti con anticorpi negativi deve essere considerata prima dell'inizio del trattamento con LEMTRADA. Per consentire di ottenere il pieno effetto della vaccinazione contro VZV, occorre posticipare il trattamento con LEMTRADA di 6 settimane dopo la vaccinazione.

Analisi di laboratorio raccomandate per il monitoraggio dei pazienti

Le analisi di laboratorio devono essere condotte ad intervalli periodici nei 48 mesi successivi l'ultimo ciclo di trattamento con LEMTRADA per monitorare i segni precoci di patologie autoimmuni:

Esame emocromocitometrico con conta differenziale (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

Le concentrazioni di creatinina sierica (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

Esame delle urine con microscopia (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

Un test di funzionalità tiroidea, come ad es. il livello di ormone tireostimolante (prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi)

Dopo questo periodo di tempo, eventuali risultati clinici indicativi di nefropatie o disfunzione tiroidea richiedono l’esecuzione di ulteriori esami.

Informazioni sull'impiego di alemtuzumab prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio di LEMTRADA al di fuori degli studi sponsorizzati da aziende

Le seguenti reazioni avverse sono state individuate prima della registrazione di LEMTRADA durante l'uso di alemtuzumab per il trattamento di leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLL), nonché per il trattamento di altri disturbi, generalmente a dosi maggiori e più frequenti (ad es. 30 mg) rispetto a quelle raccomandate nel trattamento della SM. Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione a alemtuzumab.

Malattia autoimmune

Gli eventi autoimmunitari segnalati nei pazienti trattati con alemtuzumab includono neutropenia, anemia emolitica (compreso un caso fatale), emofilia acquisita, malattia anti-GBM e malattie della tiroide. Fenomeni autoimmunitari gravi e a volte fatali, che includono anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, sono stati segnalati nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab. Un test di Coombs positivo è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab. Un evento fatale di malattia del trapianto contro l'ospite associata a trasfusione è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab.

Reazioni associate all'infusione

Gravi IAR e a volte fatali che includono broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco sono state osservate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli usati nella SM. Sono state segnalate anche anafilassi severa e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema.

Infezioni ed infestazioni

Gravi infezioni virali, batteriche, protozoarie e micotiche e a volte fatali, comprese quelle dovute alla riattivazione delle infezioni latenti, sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con SM. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata segnalata nei pazienti con B-CLL con o senza trattamento con alemtuzumab La frequenza di PML nei pazienti con B-CLL trattati con alemtuzumab non è maggiore a quella della frequenza di base.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Reazioni di grave sanguinamento sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con LEMTRADA

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e frazione di eiezione ridotta sono state segnalate in pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab, precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr sono stati osservati al di fuori degli studi sponsorizzati dall’azienda.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Nessun studio formale sull'interazione farmacologica è stato condotto su LEMTRADA, utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con SM. In uno studio clinico controllato nei pazienti con SM, precedentemente trattati con l'interferone beta e glatiramer acetato, era stato richiesto di sospendere il trattamento 28 giorni prima di iniziare il trattamento con LEMTRADA.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le concentrazioni sieriche erano basse o non rilevabili entro circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci quando ricevono un ciclo di trattamento con LEMTRADA e per 4 mesi dopo quel ciclo di trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di LEMTRADA in donne in gravidanza sono in numero limitato. LEMTRADA deve essere somministrato durante la gravidanza soltanto se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto.

È noto che le IgG attraversano la barriera placentare; anche alemtuzumab può attraversare la barriera placentare e pertanto rappresenta un potenziale rischio per il feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se alemtuzumab possa causare danni al feto quando somministrato a donne gravide o se possa compromettere la capacità riproduttiva.

Le patologie della tiroide (vedere paragrafo 4.4 Patologie della tiroide) comportano rischi particolari nelle donne gravide. Se l'ipotiroidismo non viene trattato durante la gravidanza, c'è il rischio di un aumento di aborto spontaneo e di effetti sul feto, quali ritardo mentale e nanismo. Nelle madri con malattia di Graves, gli anticorpi per il recettore dell'ormone tireostimolante possono essere trasferiti in un feto in sviluppo e può causare la malattia di Graves neonatale transitoria.

Allattamento

Alemtuzumab è stato individuato nel latte materno e nella prole di topi femmina in fase di allattamento.

Non è noto se alemtuzumab sia escreto nel latte umano, non si può quindi escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere sospeso durante ogni ciclo di trattamento con LEMTRADA e per 4 mesi dopo l'ultima infusione di ogni ciclo di trattamento. Tuttavia, i benefici dell'immunità conferiti dal latte materno possono superare i rischi di esposizione potenziale a alemtuzumab per il bambino allattato al seno.

Fertilità

Non esistono dati adeguati sulla sicurezza dell'effetto di LEMTRADA sulla fertilità. In un sottostudio condotto in 13 pazienti di sesso maschile trattati con alemtuzumab (trattati con 12 mg o con 24 mg) non è risultata alcuna evidenza di aspermia, azoospermia, una conseguente diminuzione della conta spermatica, disturbi di motilità o un aumento delle anomalie morfologiche degli spermatozoi.

È noto che CD52 è presente nei tessuti degli apparati riproduttivi dell'uomo e dei roditori. I dati sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità nei topi umanizzati (vedere paragrafo 5.3), tuttavia l'impatto potenziale sulla fertilità umana durante il periodo di esposizione non è noto sulla base dei dati disponibili.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non è stato effettuato alcun studio sugli effetti di LEMTRADA sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La maggior parte dei pazienti manifesta IAR che si verificano durante o entro 24 ore dopo il trattamento con LEMTRADA. Alcune IAR (ad es. capogiro) potrebbero avere un impatto temporaneo sulle capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto occorre prestare cautela fino alla loro risoluzione.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Da un totale di 1.188 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) trattati con LEMTRADA (12 mg o 24 mg), che ha costituito la popolazione di sicurezza in un'analisi dei dati accorpati di studi clinici

controllati, sono stati stimati 2.363 anni-paziente di follow-up di sicurezza e un follow-up mediano di 24 mesi

Le più importanti reazioni avverse sono autoimmunità (ITP, patologie della tiroide, nefropatie, citopenie), IAR e infezioni. Queste sono descritte nel paragrafo 4.4.

Le reazioni avverse più comuni con LEMTRADA (nel ≥20% dei pazienti) sono eruzione cutanea, cefalea, piressia e infezioni delle vie aeree.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La tabella riportata di seguito si basa sui dati di sicurezza raccolti fino a 24 mesi dei pazienti con SMRR trattati con 12 mg/giorno di LEMTRADA per 5 giorni consecutivi all'ingresso dello studio e per 3 giorni consecutivi al Mese 12 dello studio. Le reazioni avverse, che si sono verificate in ≥0,5% dei pazienti, sono elencate nelle sezioni Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e Preferred Term (PT, Termine preferito) secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). All'interno di ogni raggruppamento, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Le reazioni avverse negli studi 1, 2 e 3 sono state osservate in ≥0,5% dei pazienti trattati con LEMTRADA 12 mg

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

sistemi e organi

 

 

 

Infezioni ed

Infezione delle vie

Infezioni delle basse vie

Infezione dentaria, herpes

infestazioni

respiratorie

aeree, herpes zoster,

genitale, onicomicosi

 

superiori, infezione

gastroenterite, herpes

 

 

delle vie urinarie

orale, candidiasi orale,

 

 

 

candidosi vulvovaginale,

 

 

 

influenza, infezione

 

 

 

auricolare

 

Patologie del sistema

Linfocitopenia,

Linfadenopatia

Porpora trombocitopenica

emolinfopoietico

leucopenia

 

immune,

 

 

 

trombocitopenia,

 

 

 

emoglobina ridotta,

 

 

 

ematocrito ridotto

Disturbi del sistema

 

Sindrome da rilascio di

 

immunitario

 

citochine

 

Patologie endocrine

 

Morbo di Basedow,

 

 

 

ipertiroidismo, tiroidite

 

 

 

autoimmune,

 

 

 

ipotiroidismo, gozzo,

 

 

 

anticorpo anti-tiroide

 

 

 

positivo

 

Disturbi psichiatrici

 

Insonnia*, ansia

Depressione

Patologie del sistema

Cefalea*

Recidiva della SM,

Disturbi sensoriali,

nervoso

 

capogiro*, ipoestesia,

iperestesia

 

 

parestesia, tremore,

 

 

 

disgeusia*

 

Patologie dell'occhio

 

Visione offuscata

Congiuntivite

Patologie

 

Vertigini

 

dell'orecchio e del

 

 

 

labirinto

 

 

 

Patologie cardiache

 

Tachicardia*,

 

 

 

bradicardia*, palpitazioni

 

Patologie vascolari

Rossore*

Ipotensione*,

 

 

 

ipertensione

 

Patologie respiratorie,

 

Dispnea*, tosse, epistassi,

Tensione della gola,

toraciche e

 

dolore orofaringeo

singhiozzi, irritazione

mediastiniche

 

 

della gola,

Patologie

Nausea*

Dolore addominale,

Costipazione, malattia da

gastrointestinali

 

vomito, diarrea,

reflusso gastroesofageo,

 

 

dispepsia*, stomatite

sanguinamento gengivale,

 

 

 

disfagia

Patologie epatobiliari

 

 

Aspartato

 

 

 

aminotransferasi

 

 

 

aumentata

Patologie della cute e

Orticaria*, eruzione

Eruzione cutanea

Vescicola, sudorazione

del tessuto

cutanea*, prurito*

generalizzata*, eritema,

notturna

sottocutaneo

 

ecchimosi, alopecia,

 

 

 

iperidrosi, acne

 

Patologie del sistema

 

Mialgia, debolezza

 

muscoloscheletrico e

 

muscolare, artralgia,

 

del tessuto connettivo

 

dolore dorsale, dolore

 

 

 

agli arti, spasmi

 

 

 

muscolari, dolore al collo

 

Patologie renali e

 

Proteinuria, ematuria

 

urinarie

 

 

 

Patologie

 

Menorragia, mestruazioni

Displasia della cervice,

dell'apparato

 

irregolari

amenorrea

riproduttivo e della

 

 

 

mammella

 

 

 

Patologie sistemiche e

Piressia*,

Fastidio al torace*,

 

condizioni relative

affaticamento*

brividi*, dolore*, edema

 

alla sede di

 

periferico, astenia,

 

somministrazione

 

malattia simil-

 

 

 

influenzale, malessere,

 

 

 

dolore in sede di

 

 

 

infusione

 

Esami diagnostici

 

 

Peso diminuito

Traumatismo,

 

Contusione

 

avvelenamento e

 

 

 

complicazioni da

 

 

 

procedura

 

 

 

Descrizione di reazioni avverse selezionate

 

 

I termini evidenziati con l'asterisco (*) nella Tabella 1 includono le reazioni avverse segnalate come reazioni associate all'infusione. Le IAR includono anche la fibrillazione atriale e l'anafilassi, che si verificano al di sotto dello 0,5% del valore di cut-off per gli eventi correlati (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici controllati due pazienti con SM hanno ricevuto accidentalmente fino a 60 mg di LEMTRADA (per esempio, la dose totale per il ciclo iniziale del trattamento) in una singola infusione e hanno avuto reazioni gravi (cefalea, eruzione cutanea e ipotensione o tachicardia sinusale). Le dosi di LEMTRADA maggiori rispetto a quelle testate negli studi clinici possono aumentare l'intensità e/o la durata delle reazioni avverse associate all'infusione o ai suoi effetti immunitari.

Non è noto alcun antidoto per alemtuzumab in caso di sovradosaggio. Il trattamento consiste nella sospensione del medicinale e nella terapia di supporto.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressivi ad azione selettiva, codice ATC: L04AA34.

Meccanismo d'azione

Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante DNA ricombinante che ha come bersaglio la glicoproteina CD52 di superficie da 21-28 kD. Alemtuzumab è un anticorpo della classe IgG1 kappa con una struttura umana variabile, regioni costanti e regioni che determinano la complementarietà ottenute da un anticorpo monoclonale di origine murina (ratto). L'anticorpo ha un peso molecolare approssimativo di 150 kD.

Alemtuzumab si lega a CD52, un antigene superficiale delle cellule presente in alte concentrazioni sui linfociti T (CD3+) e B (CD19+) e in concentrazioni più basse sulle cellule natural killer (NK), monociti e macrofagi. CD52 è rilevabile in basse concentrazioni (o non è rilevabile) su neutrofili, cellule del plasma o cellule del midollo osseo. Alemtuzumab agisce mediante citolisi delle cellule anticorpo-dipendente e lisi mediata da complemento a seguito del legame fra la superficie della cellula e i linfociti T e B.

Il meccanismo mediante il quale LEMTRADA esercita il suo effetto terapeutico sulla SM non è ancora completamente chiaro. Tuttavia, la ricerca indica che con la deplezione e il ripopolamento dei linfociti si hanno effetti immunomodulatori, che includono:

-Variazione del numero, delle percentuali e delle proprietà di alcuni sottogruppi di linfociti dopo il trattamento

-Aumentata presenza di sottogruppi di cellule T regolatorie

-Aumentata presenza di linfociti T e B di memoria

-Effetti transitori sui componenti dell'immunità innata (ad es., neutrofili, macrofagi, cellule NK)

La diminuzione della concentrazione di cellule B e T circolanti, in seguito all'impiego di LEMTRADA e il conseguente ripopolamento, possono diminuire il potenziale di recidive, senza ritardare sostanzialmente la progressione della malattia.

Effetti farmacodinamici

LEMTRADA depleta i linfociti T e B circolanti dopo ogni ciclo di trattamento raggiungendo i valori più bassi 1 mese dopo un ciclo di trattamento (primo intervallo rilevato dopo il trattamento negli studi di fase 3). I linfociti si ripopolano nel tempo con un recupero delle cellule B che di solito si completa entro 6 mesi. Le conte dei linfociti CD3+ e CD4+ raggiungono più lentamente i valori normali, ma generalmente non ritornano al basale entro 12 mesi dopo il trattamento. Circa il 40% dei pazienti aveva una conta totale di linfociti che raggiungeva il limite inferiore dell'intervallo di normalità (LLN) entro 6 mesi dopo ogni ciclo di trattamento e approssimativamente l'80% di pazienti aveva una conta totale di linfociti che raggiungeva l'LLN entro 12 mesi dopo ogni ciclo.

Neutrofili, monociti, eosinofili, basofili e cellule natural killer sono stati influenzati dall'impiego di LEMTRADA solo transitoriamente.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l'efficacia di LEMTRADA sono state valutate in 3 studi clinici randomizzati, in cieco, con comparatore attivo nei pazienti con SMRR.

Per gli studi 1 e 2 il disegno dello studio, le caratteristiche demografiche e i risultati sono indicati rispettivamente nella Tabella 2 e nella Tabella 3.

Tabella 2: Disegno dello studio e caratteristiche al basale per gli studi 1 e 2

 

Studio 1

 

 

Studio 2

Nome dello studio

CAMMS323

 

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

 

(CARE-MS II)

 

 

 

Disegno dello studio

 

 

 

 

Storia della malattia

Pazienti con SM attiva, definita come presenza di almeno 2

 

recidive nei 2 anni precedenti.

 

 

 

 

Follow-up

 

2 anni

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti non precedentemente

Pazienti con risposta

Popolazione dello studio

inadeguata alla terapia

trattati

 

 

 

 

 

precedente*

 

 

 

 

Caratteristiche al basale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Età media (anni)

 

 

 

 

 

 

 

Durata media/mediana della

2/1,6 anni

 

 

4,5/3,8 anni

malattia

 

 

 

 

 

 

Durata media della terapia

Nessuna

 

 

36 mesi

precedente per la SM (≥1

 

 

farmaco impiegato)

 

 

 

 

% ricevente ≥2 terapie

Non applicabile

 

 

28%

precedenti per la SM

 

 

 

 

 

 

Punteggio EDSS medio al

2,0

 

 

2,7

basale

 

 

 

 

 

 

*Definito come numero di pazienti che hanno avuto almeno 1 recidiva durante il trattamento con interferone beta o glatiramer acetato dopo essere stati in terapia con il medicinale per almeno 6 mesi.

Tabella 3: Principali endpoint clinici e RM degli studi 1 e 2

 

Studio 1

Studio 2

Nome dello studio

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

12 mg di

IFN beta-1a SC

12 mg di

IFN beta-1a SC

 

LEMTRADA

(N=187)

LEMTRADA

(N=202)

Endpoint clinici

(N=376)

 

(N=426)

 

Tasso di recidive1

 

 

 

 

Tasso annualizzato di recidive (ARR)

 

 

 

 

(IC 95%)

0,18

0,39

0,26

0,52

 

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

(0,41, 0,66)

Rapporto tra i tassi (Rate Ratio) (IC

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

95%)

54,9

49,4

Diminuzione del rischio

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

Disabilità2

 

 

 

 

(Accumulo di disabilità sostenuta

 

 

 

 

[SAD] ≥6 mesi1)

8,0%

11,1%

12,7%

21,1%

Pazienti con SAD al mese 6

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,2)

(15,9, 27,7)

(IC 95%)

 

 

 

 

Rapporto di rischio (Hazard ratio)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

(IC 95%)

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

Pazienti che sono senza recidive all'Anno

 

 

 

 

77,6%

58,7%

65,4%

46,7%

(IC 95%)

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Variazione dal basale dell’EDSS all'Anno

 

 

 

 

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -0,05)

0,24 (0,07, 0,41)

Stima (IC 95%)

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Endpoint RM (0-2 anni)

 

 

 

 

Variazione mediana % del volume della

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

-1,2

lesione T2 risultante alla RM

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

Pazienti con lesioni T2 nuove o aumentate

48,5%

57,6%

46,2%

67,9%

di volume nell'Anno 2

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Pazienti con lesioni captanti gadolinio

15,4%

27,0%

18,5%

34,2%

nell'Anno 2

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Pazienti con nuove lesioni ipointense in

24,0%

31,4%

19,9%

38,0%

T1 nell'Anno 2

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Variazione mediana % della frazione

-0,867

-1,488

-0,615

-0,810

parenchimale cerebrale

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

 

 

 

 

 

1Endpoint co-primari: ARR e SAD. Il successo dello studio veniva dichiarato se veniva soddisfatto almeno uno dei due endpoint co-primari.

2.Tempo all'insorgenza di SAD è stato definito come un aumento di almeno 1 punto della Expanded disability status scale (EDSS, Scala espansa dello stato di disabilità), partendo da un punteggio EDSS al basale ≥ 1,0 (aumento di 1,5 punti per i pazienti con EDSS basale di 0) che è stato sostenuto per 6 mesi.

Figura 1: Tempo all'accumulo di disabilità sostenuta per 6 mesi nello Studio 2

Alemtuzumab

Alemtuzumab

IFNB 1a s.c.

IFN beta -1a SC

Gravità delle recidive

In linea con l'effetto sul tasso di recidive, le analisi di supporto allo Studio 1 (CAMMS323) hanno mostrato che l'assunzione di 12 mg/giorno di LEMTRADA diminuiva significativamente il numero di pazienti che avevano recidive gravi (diminuzione del 61%, p=0,0056) e il numero di recidive che richiedevano un trattamento con steroidi (diminuzione del 58%, p<0,0001) rispetto al trattamento con IFNB-1a.

Le analisi di supporto allo Studio 2 (CAMMS32400507) hanno mostrato che l'assunzione di 12 mg/giorno di LEMTRADA diminuiva significativamente il numero di pazienti che avevano delle recidive gravi (diminuzione del 48%, p=0,0121) e quelle che poi richiedevano un trattamento con steroidi erano significativamente minori (diminuzione del 56%, p=0,0001) o si aveva una significativa diminuzione dell'ospedalizzazione (diminuzione del 55%, p=0,0045) rispetto al trattamento con IFNB-1a.

Riduzione sostenuta di disabilità (SRD)

Il tempo all'insorgenza di SRD è stato definito come una diminuzione di almeno un punto EDSS, partendo da un punteggio EDSS basale ≥ 2 che è stato sostenuto per almeno 6 mesi. SRD è una misura per il miglioramento della disabilità sostenuta. Il 29% dei pazienti trattati con LEMTRADA ha raggiunto SRD nello studio 2, mentre soltanto il 13% dei pazienti trattati con IFNB-1a sottocutaneo ha raggiunto questo endpoint. La differenza è stata statisticamente significativa (p=0,0002).

Lo Studio 3 (studio CAMMS223 di fase 2) ha valutato la sicurezza e l'efficacia di LEMTRADA nei pazienti con SMRR nel corso dei 5 anni. I pazienti avevano un EDSS da 0-3,0, almeno 2 episodi clinici di SM nei 2 anni precedenti e almeno una lesione captante gadolinio all'ingresso dello studio. I pazienti non avevano ricevuto una terapia precedente per la SM. I pazienti erano trattati con 12 mg/giorno di LEMTRADA (N=108) oppure con 24 mg/giorno (N=108), somministrati una volta al giorno per 5 giorni al Mese 0 e per 3 giorni al Mese 12 oppure con 44 µg di IFNB-1a sottocutaneo (N=107), somministrato 3 volte a settimana per 3 anni. Quarantasei pazienti hanno ricevuto un terzo ciclo di trattamento di 12 mg/giorno oppure 24/mg al giorno di LEMTRADA per 3 giorni al Mese 24.

A 3 anni, LEMTRADA diminuiva il rischio di SAD al mese 6 del 76% (rapporto di rischio 0,24 [IC 95%: 0,110, 0,545], p<0,0006) e diminuiva ARR del 67% (rapporto tra tassi 0,33 [IC 95%: 0,196, 0,552], p<0,0001) rispetto a IFN BETA-1a sottocutaneo. Con 12 mg/giorno di Alemtuzumab si sono raggiunti punteggi EDSS significativamente inferiori (migliorati rispetto al basale) nei 2 anni di follow-up rispetto che con IFNB-1a (p<0,0001).

A 5 anni, LEMTRADA ha diminuito il rischio di SAD del 69% (rapporto di rischio 0,31 [IC 95%: 0,161, 0,598], p=0,0005) e ha diminuito ARR del 66% (rapporto tra tassi 0,34 [IC 95%: 0,202, 0,569], p<0,0001) rispetto a IFNB 1a sottocutaneo.

In un follow-up in aperto degli studi clinici su LEMTRADA, alcuni pazienti hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo con LEMTRADA “secondo necessità” nei casi di una documentata ripresa dell'attività della sclerosi multipla. I cicli aggiuntivi di LEMTRADA sono stati somministrati a 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg) almeno 12 mesi dopo il ciclo di trattamento precedente. I benefici e i rischi di >2 cicli di trattamento non sono stati pienamente stabiliti, ma i risultati indicano che il profilo di sicurezza non sembra cambiare con cicli aggiuntivi. Eventuali cicli di trattamento aggiuntivi devono essere somministrati almeno 12 mesi dopo il ciclo precedente.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. I dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati dei test sono stati considerati positivi agli anticorpi anti-alemtuzumab utilizzando un test di immunoadsorbimento enzima-correlato (ELISA) e confermati da un test basato sul principio del legame competitivo. I campioni positivi sono stati ulteriormente valutati per l'evidenza di inibizione in vitro, utilizzando un test con citometria a flusso. Dai pazienti negli studi clinici controllati con SM venivano raccolti campioni sierici 1, 3, e 12 mesi dopo ogni ciclo di trattamento per la determinazione degli anticorpi anti-alemtuzumab. Circa l'85% dei pazienti che ha ricevuto LEMTRADA è risultato positivo agli anticorpi anti-alemtuzumab durante lo studio; il 92% di questi pazienti è inoltre risultato positivo anche agli anticorpi che inibivano il legame con LEMTRADA in vitro. I pazienti sviluppavano anticorpi anti-alemtuzumab entro 15 mesi dall'esposizione iniziale. Non esisteva alcuna associazione tra la presenza di anticorpi anti- alemtuzumab o anticorpi inibitori anti-alemtuzumab e una diminuzione dell'efficacia, un cambiamento della farmacodinamica oppure la comparsa di reazioni avverse, incluse le reazioni associate all'infusione.

L'incidenza della produzione di anticorpi dipende molto dalla sensibilità e specificità del test. Inoltre, l'osservata incidenza di una positività agli anticorpi (compresi anticorpi inibitori) in un test può essere influenzata da diversi fattori quali metodologia, la gestione dei campioni, tempistiche di raccolta dei campioni, farmaci concomitanti e malattia sottostante. Per questi motivi, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-LEMTRADA e l'incidenza degli anticorpi specifici per altri prodotti può essere fuorviante.

Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con alemtuzumab nei bambini di età compresa dalla nascita a 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con LEMTRADA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con SMRR (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di LEMTRADA è stata valutata su un totale di 216 pazienti con SMRR che hanno ricevuto infusioni per via endovenosa di 12 mg/giorno oppure 24 mg/giorno per 5 giorni consecutivi, seguiti da 3 giorni consecutivi dopo 12 mesi dal ciclo di trattamento iniziale. Le concentrazioni sieriche sono aumentate ad ogni dose consecutiva di un ciclo di trattamento e le concentrazioni massime osservate si sono verificate dopo l'ultima infusione di un ciclo di trattamento. La somministrazione di 12 mg/giorni ha raggiunto una Cmax media di 3.014 ng/ml al Giorno 5 del ciclo di trattamento iniziale e 2.276 ng/ml al Giorno 3 del secondo ciclo di trattamento. L'emivita alfa si avvicinava a 4-5 giorni e veniva confrontata tra i cicli,

determinando concentrazioni sieriche basse o non rilevabili entro circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento.

Alemtuzumab è una proteina la cui via metabolica prevede la degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Sulla base dei dati disponibili non è possibile trarre conclusioni in merito all'effetto esercitato dall'etnia e dal sesso di appartenenza sulla farmacocinetica di LEMTRADA. La farmacocinetica di LEMTRADA non è stata studiata in pazienti di età pari e superiore a 55 anni.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati effettuati degli studi per valutare il potenziale carcinogeno o mutageno di alemtuzumab.

Fertilità e riproduzione

Il trattamento con alemtuzumab per via endovenosa a dosi fino a 10 mg/kg/giorno, somministrati per 5 giorni consecutivi (AUC 7,1 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata) non aveva alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei topi transgenici maschi con CD52 umano. Il numero degli spermatozoi normali era significativamente diminuito (<10%) durante i controlli e la percentuale degli spermatozoi anormali (teste staccate o senza teste) era significativamente aumentata (fino al 3%). Tuttavia, queste alterazioni non influenzavano la fertilità e, pertanto, venivano considerate come reazioni non avverse.

Nei topi femmina con dosi di alemtuzumab fino a 10 mg/kg/giorno per via endovenosa (AUC 4,7 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata) per 5 giorni consecutivi prima della coabitazione con topi maschi wild-type, il numero medio di corpi lutei e le sedi di impianto per topo era significativamente diminuito rispetto agli animali trattati con veicolo. Una riduzione del guadagno ponderale in gravidanza rispetto ai controlli con veicolo è stata osservata nei topi di sesso femminile e gravidi con dosi di 10 mg/kg/giorno.

Uno studio sulla tossicità riproduttiva nei topi di sesso femminile e gravidi, esposti a dosi di alemtuzumab per via endovenosa fino a 10 mg/kg/giorno (AUC 2,4 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose raccomandata di 12 mg/giorno) per 5 giorni consecutivi durante la gestazione ha determinato degli aumenti significativi del numero di madri con tutti i conceptus morti o riassorbiti, insieme a una riduzione del numero di madri con feti vitali. Non sono state osservate malformazioni o alterazioni esterne, del tessuto molle o muscolo-scheletriche a dosi fino a 10 mg/kg/giorno.

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di alemtuzumab sono state osservate durante la gestazione e dopo il parto dei topi. Negli studi sui topi, le variazioni delle conte dei linfociti sono state osservate nei cuccioli esposti ad alemtuzumab durante la gestazione a dosi di 3 mg/kg/giorno per 5 giorni consecutivi (AUC 0,6 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose raccomandata di

12 mg/giorno). Lo sviluppo cognitivo, fisico e sessuale dei cuccioli esposti ad alemtuzumab durante l'allattamento non veniva influenzato a dosi fino a 10 mg/kg/giorno di alemtuzumab.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Disodio fosfato diidrato (E339)

Disodio edetato diidrato

Potassio cloruro (E508)

Diidrogeno fosfato di potassio (E340)

Polisorbato 80 (E433)

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

Concentrato 3 anni

Soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 8 ore a 2°C - 8°C.

Da un punto di vista microbiologico si raccomanda di usare subito il prodotto. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 8 ore a 2°C - 8°C al riparo dalla luce.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Concentrato.

Conservare in frigorifero (2 C - 8°C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

LEMTRADA viene fornito in un flaconcino trasparente di vetro da 2 ml, con un tappo di gomma butilica e ghiera in alluminio e con una capsula di chiusura flip-off in plastica.

Dimensione confezione: scatola con 1 flaconcino.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il contenuto del flaconcino deve essere ispezionato per individuare l'eventuale presenza di materiale particolato o decolorazione prima della somministrazione. Il prodotto non deve essere utilizzato se presenta del materiale particolato o se il concentrato è scolorito.

Non agitare i flaconcini prima dell'uso.

Per la somministrazione endovenosa, prelevare 1,2 ml di LEMTRADA dal flaconcino inserendo una siringa in condizioni di asepsi. Iniettare 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione per infusione di glucosio (5%). Questo medicinale non deve essere diluito con altri solventi. La sacca deve essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione.

LEMTRADA non contiene conservanti antimicrobici e, pertanto, deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Si raccomanda di somministrare subito il prodotto diluito. Ogni flaconcino è monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/869/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 settembre 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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