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Lynparza (olaparib) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoLynparza
Codice ATCL01
Principio Attivoolaparib
ProduttoreAstraZeneca AB

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Lynparza 50 mg capsule rigide

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di olaparib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Capsula rigida di colore bianco, opaca, di dimensioni 0, con “OLAPARIB 50 mg” e il logo di AstraZeneca stampati con inchiostro nero.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Lynparza è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, di carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo, BRCA-mutato (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), che sono in risposta (risposta completa o risposta parziale) alla chemioterapia a base di platino.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Lynparza deve essere avviato e supervisionato da un medico specializzato nell’impiego dei farmaci antitumorali.

Le pazienti devono avere conferma di una mutazione del gene di suscettibilità al carcinoma mammario (BRCA) (nella linea germinale o nel tumore) prima di iniziare il trattamento con Lynparza. La valutazione dello stato di mutazione di BRCA deve essere effettuata in un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato (vedere paragrafo 5.1).

Ci sono dati limitati sulle pazienti con tumori e mutazione somatica di BRCA (vedere paragrafo 5.1).

La consulenza genetica per le pazienti con mutazioni BRCA deve essere eseguita secondo le norme locali.

Posologia

La dose raccomandata di Lynparza è 400 mg (otto capsule) da assumere due volte al giorno, equivalenti ad una dose giornaliera totale di 800 mg.

Le pazienti devono iniziare il trattamento con Lynparza entro 8 settimane dalla somministrazione dell’ultima dose del regime terapeutico contenente platino.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia in atto. Non ci sono dati sul ritrattamento con Lynparza a seguito di una successiva ricaduta (vedere paragrafo 5.1).

Dose dimenticata

Se una paziente dimentica di assumere una dose di Lynparza, deve prendere la dose abituale successiva all’orario previsto.

Aggiustamento della dose per reazioni avverse

Il trattamento può essere sospeso per gestire le reazioni avverse quali nausea, vomito, diarrea e anemia, e si può prendere in considerazione l’eventualità di ridurre la dose (vedere paragrafo 4.8).

La dose raccomandata può essere ridotta a 200 mg due volte al giorno (equivalenti a una dose giornaliera totale di 400 mg).

Se è necessario diminuire ulteriormente la dose finale, si potrebbe prendere in considerazione una riduzione a 100 mg due volte al giorno (equivalenti ad una dose giornaliera totale di 200 mg).

Aggiustamento della dose per co-somministrazione con inibitori del CYP3A

L’uso concomitante di inibitori del CYP3A forti e moderati non è raccomandato e devono essere considerati agenti alternativi. Se deve essere co-somministrato un inibitore del CYP3A forte o moderato, si raccomanda una riduzione della dose di olaparib a 150 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 300 mg) con un inibitore forte del CYP3A o a 200 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 400 mg) con un inibitore moderato del CYP3A (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale per le pazienti anziane. È disponibile un numero limitato di dati clinici sulle pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Compromissione renale

Per le pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) la dose raccomandata di Lynparza è di 300 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 600 mg) (vedere paragrafo 5.2).

Lynparza può essere somministrato nelle pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) senza alcun aggiustamento della dose.

Lynparza non è raccomandato per l’uso nelle pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) poiché non ci sono dati disponibili in queste pazienti. Lynparza può essere usato nelle pazienti con compromissione renale grave soltanto se il beneficio è superiore al potenziale rischio, e la paziente deve essere monitorata attentamente per valutare la funzione renale e rilevare l’eventuale insorgenza di eventi avversi.

Compromissione epatica

Lynparza può essere somministrato alle pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione Child-Pugh) senza alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Lynparza non è raccomandato nelle pazienti con compromissione epatica moderata o severa, poiché in queste pazienti la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate.

Pazienti non caucasici

Sono disponibili dati clinici limitati sulle pazienti non caucasiche. Tuttavia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell’etnia (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con performance status da 2 a 4

Sono disponibili dati clinici molto limitati nelle pazienti con performance status da 2 a 4.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lynparza nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Lynparza è per uso orale.

A causa dell’effetto del cibo sull'assorbimento di olaparib, i pazienti devono assumere Lynparza almeno un'ora dopo l’assunzione di cibo, ed astenersi dal mangiare preferibilmente fino a 2 ore dopo.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento durante il trattamento e un mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tossicità ematologica

Sono stati segnalati casi di tossicità ematologica in pazienti trattate con olaparib, fra cui diagnosi cliniche e/o referti di laboratorio di anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia generalmente di entità lieve o moderata (grado 1 o 2 CTCAE). Le pazienti non devono iniziare il trattamento con Lynparza finché non si sono riprese completamente dalla tossicità ematologica indotta da una precedente terapia anticancro (i livelli di emoglobina, piastrine e neutrofili devono rientrare nel range di normalità o nel grado 1 CTCAE). Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo al basale, seguito da un monitoraggio mensile per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente ad intervalli regolari per rilevare eventuali alterazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante la terapia.

Se una paziente sviluppa una forma grave di tossicità ematologica o una dipendenza trasfusionale, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e si devono eseguire test ematologici appropriati. Se i parametri ematici rimangono clinicamente anormali a distanza di 4 settimane dall’interruzione del trattamento con Lynparza, si raccomanda di eseguire un’analisi del midollo osseo e/o un’analisi citogenetica del sangue.

Sindrome Mielodisplastica/Leucemia Mieloide Acuta

Sono stati segnalati casi di sindrome Mielodisplastica/Leucemia Mieloide Acuta (SMD/LMA) in un numero limitato di pazienti che hanno ricevuto Lynparza da solo o in associazione con altri farmaci anti-cancro; la maggior parte dei casi sono risultati fatali.

La durata del trattamento con olaparib nelle pazienti che hanno sviluppato SMD/LMA variava da <6 mesi a >2 anni. Questi casi erano tipici di SMD secondaria/LMA correlata alla terapia antitumorale. Tutte le pazienti presentavano potenziali fattori che concorrevano all’insorgenza di SMD/LMA; nella maggior parte dei casi erano portatrici della mutazione gBRCA ed alcune pazienti avevano una storia di precedente tumore o di displasia del midollo osseo. Tutte le pazienti avevano ricevuto precedenti regimi chemioterapici contenenti platino e molte avevano anche ricevuto altri agenti che danneggiano il DNA e radioterapia. Se la SMD e/o la LMA sono confermate durante il trattamento con Lynparza, si raccomanda di trattare la paziente in modo appropriato. Se è raccomandata una terapia antitumorale aggiuntiva, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e non deve essere dato in combinazione con altre terapie antitumorali.

Polmonite

Sono stati segnalati casi di polmonite in un numero limitato di pazienti trattate con olaparib e alcuni di essi hanno avuto un esito fatale. I casi segnalati di polmonite non presentavano un quadro clinico costante e la loro definizione era complicata dalla presenza di diversi fattori predisponenti (tumore maligno e/o metastasi ai polmoni, pneumopatia sottostante, anamnesi positiva per tabagismo e/o

precedente chemioterapia e radioterapia). Se le pazienti manifestano la comparsa di nuovi sintomi respiratori o un peggioramento di sintomi respiratori preesistenti come dispnea, tosse e febbre oppure si rileva un’anomalia all’esame radiologico, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e si devono avviare in maniera tempestiva indagini diagnostiche. In caso di conferma di polmonite, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e la paziente deve essere trattata in modo appropriato.

Tossicità embrio-fetale

In base al suo meccanismo d’azione (inibizione di PARP), olaparib potrebbe causare danni al feto in caso di somministrazione durante la gravidanza. Sulla base di studi non clinici condotti nel ratto, olaparib causa effetti avversi sulla sopravvivenza embrio-fetale e malformazioni fetali importanti in seguito ad esposizioni inferiori a quelle previste alla dose raccomandata nell’uomo di 400 mg due volte al giorno.

Gravidanza/contraccezione

Lynparza non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive durante la terapia e per 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose di Lynparza (vedere paragrafo 4.6).

Interazioni

La co-somministrazione di olaparib con inibitori forti o moderati del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se un inibitore forte o moderato del CYP3A deve essere co-somministrato, la dose di olaparib deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione di olaparib con induttori forti o moderati del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Nell’eventualità in cui una paziente già in trattamento con olaparib necessiti di un trattamento con un induttore forte o moderato del CYP3A, il medico prescrittore deve essere consapevole che l’efficacia di olaparib possa essere sostanzialmente ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Nel caso in cui una paziente che sta già ricevendo olaparib necessiti di un trattamento con un inibitore della P-gp, si raccomanda di monitorare attentamente gli eventi avversi associati all’impiego di olaparib e di gestire tali eventi mediante la strategia di riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche

Studi clinici sull’impiego di olaparib in associazione con altri farmaci antitumorali, inclusi agenti che danneggiano il DNA, indicano un potenziamento ed un prolungamento della tossicità mielosoppressiva. La dose raccomandata per la monoterapia con Lynparza non è adatta per la combinazione con altri medicinali antitumorali.

L’associazione di olaparib con vaccini o agenti immunosoppressivi non è stata studiata. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela in caso di co-somministrazione di questi farmaci con olaparib e di monitorare attentamente le pazienti.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri farmaci su olaparib

CYP3A4/5 sono gli isoenzimi principalmente responsabili della clearance metabolica di olaparib. Uno studio clinico per valutare l’impatto di rifampicina, un noto induttore del CYP3A, ha mostrato che la co-somministrazione con olaparib ha diminuito la Cmax media di olaparib del 71% (Treatment Ratio: 0,29; 90% IC: 0,24-0,33) e l’AUC media del 87% (Treatment Ratio: 0,13; 90% IC: 0,11-0,16). Pertanto, induttori forti noti di questo isoenzima (es. fenitoina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) non sono raccomandati con olaparib poiché è possibile che l’efficacia di olaparib possa essere sostanzialmente ridotta. L’intensità dell’effetto di induttori da moderati a forti (es. efavirenz, rifabutina) sull’esposizione ad olaparib non è stata stabilita, pertanto la co-somministrazione di olaparib con questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Uno studio clinico per valutare l’impatto di itraconazolo, un noto inibitore del CYP3A, ha mostrato che la co-somministrazione con olaparib ha aumentato la Cmax media di olaparib di 1,42 volte (90% IC: 1,33-1,52) e l’AUC media di 2,70 volte (90% IC: 2,44 -2,97). Pertanto, inibitori forti noti (es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati (es. eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) di questo isoenzima non sono raccomandati con olaparib (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere co- somministrati inibitori forti o moderati del CYP3A, la dose di olaparib deve essere ridotta. La riduzione raccomandata della dose di olaparib è di 150 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 300 mg) con un inibitore forte del CYP3A o di 200 mg due volte al giorno (equivalente ad una dose giornaliera totale di 400 mg) con un inibitore moderato del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inoltre non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo durante la terapia con olaparib.

In vitro olaparib è un substrato per la pompa di efflusso P-gp e pertanto gli inibitori della P-gp possono aumentare l’esposizione ad olaparib (vedere paragrafo 4.4).

Effetto di olaparib su altri farmaci

Olaparib inibisce il CYP3A4 in vitro e si prevede che sia un inibitore lieve del CYP3A in vivo. Pertanto, è necessario prestare cautela quando substrati sensibili al CYP3A o substrati con un margine terapeutico ristretto (es. simvastatina, cisapride, ciclosporina, alcaloidi dell’ergotamina, fentanil, pimozide, sirolimus, tacrolimus e quetiapina) sono associati ad olaparib. È raccomandato un appropriato monitoraggio clinico per i pazienti che ricevono substrati CYP3A con un margine terapeutico ristretto in concomitanza con olaparib.

L’induzione di CYP1A2, 2B6 e 3A4 è stata evidenziata in vitro, con una induzione del CYP2B6 probabilmente clinicamente rilevante. Il potenziale per olaparib di indurre CYP2C9, CYP2C19 e P-gp non può essere escluso. Pertanto olaparib in co-somministrazione può ridurre l’esposizione a substrati di questi enzimi metabolici e della proteina di trasporto. L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta se somministrati in concomitanza con olaparib (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.6).

In vitro, olaparib inibisce la pompa di efflusso P-gp (IC50 = 76µM), pertanto non può essere escluso che olaparib possa causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con i substrati della P-gp (es. simvastatina, pravastatina, dabigatran, digossina e colchicina). È raccomandato un monitoraggio clinico appropriato per i pazienti in trattamento concomitante con questi medicinali.

In vitro, olaparib ha mostrato di essere un inibitore di OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. Non si può escludere che olaparib possa aumentare l’esposizione a substrati di OATP1B1 (es. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statine e valsartan), di OCT1 (es. metformina), OCT2 (es. creatinina sierica), OAT3 (es. furosemide, e metotrexato), MATE1 (es. metformina) e MATE2K (es. metformina). In particolare, si deve prestare cautela se olaparib viene somministrato in associazione con qualsiasi statina.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con Lynparza e non devono avere una gravidanza in corso all’inizio del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in pre-menopausa prima del trattamento. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose di Lynparza. Poiché non può essere escluso che olaparib possa ridurre l’esposizione ai substrati del CYP3A attraverso induzione enzimatica, l’efficacia di contraccettivi ormonali può essere ridotta se co-somministrati con olaparib. Pertanto, un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale e regolari test di gravidanza devono essere considerati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni seri ed effetti sulla sopravvivenza embrio-fetale nel ratto ad esposizioni sistemiche materne inferiori rispetto a quelle che si hanno nell'uomo a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati relativi all’uso di olaparib in donne in gravidanza, tuttavia, in base al meccanismo d’azione di olaparib, Lynparza non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzino un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose di Lynparza. (Vedere il paragrafo precedente “Donne in età fertile/contraccezione” per ulteriori informazioni sulla contraccezione e sui test di gravidanza).

Allattamento

Non sono disponibili studi sugli animali sulla escrezione di olaparib nel latte materno. Non è noto se olaparib/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Lynparza è controindicato durante l’allattamento e per 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose, date le proprietà farmacologiche del medicinale (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. In studi condotti sugli animali, non è stato osservato alcun effetto sul concepimento, ma sono stati riscontrati effetti avversi sulla sopravvivenza embrio- fetale (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento con Lynparza, sono stati segnalati casi di astenia, affaticamento e capogiri, e le pazienti che manifestano questi sintomi devono prestare cautela quando guidano veicoli o utilizzano macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La monoterapia con olaparib è stata associata a reazioni avverse, solitamente di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2 CTCAE), che non hanno richiesto in genere alcuna interruzione del trattamento. Le reazioni avverse osservate più frequentemente nei vari studi clinici in pazienti sottoposte alla monoterapia con olaparib (≥10%) sono state le seguenti: nausea, vomito, diarrea, dispepsia, affaticamento, cefalea, disgeusia, riduzione dell’appetito, capogiri, anemia, neutropenia, linfopenia, aumento del volume corpuscolare medio ed aumento della creatinina.

Tabella con elenco delle reazioni avverse

Sono state identificate le seguenti reazioni avverse negli studi clinici condotti in pazienti sottoposte alla monoterapia con Lynparza. La frequenza di tali eventi è riportata usando la classificazione delle frequenze CIOMS III ed elencata in base alla Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) secondo MedDRA ed al livello di termine preferito. Le frequenze di insorgenza degli effetti indesiderati sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Questo paragrafo contiene soltanto i dati provenienti da studi clinici completati, in cui l’esposizione delle pazienti è nota.

Tabella 1 Tabella con elenco delle reazioni avverse

 

 

Reazioni Avverse

 

 

 

 

Classificazione

 

 

 

per Sistemi e

Frequenza di tutti i gradi CTCAE

Frequenza di grado 3 o

Organi secondo

superiore CTCAE

 

 

MedDRA

 

 

 

Disturbi del

Molto comune

 

Non comune

metabolismo e

Riduzione dell’appetito

 

Riduzione dell’appetito

della nutrizione

 

 

 

Patologie del

Molto comune

Non comune

sistema nervoso

Cefalea, Capogiri, Disgeusia

Capogiri, Cefalea

Patologie

Molto comune

Comune

gastrointestinali

Nausea, Vomito, Diarrea, Dispepsia

Nausea, Vomito, Diarrea

 

Comune

Non comune

 

Dolore nella parte superiore dell’addome,

Dolore nella parte superiore

 

Stomatite

dell’addome, Stomatite

Patologie

Molto comune

Comune

sistemiche e

Affaticamento (inclusa astenia)

Affaticamento (inclusa astenia)

condizioni

 

 

relative alla sede

 

 

di

 

 

somministrazione

 

 

Esami diagnostici

Molto comune

Molto comune

 

Anemia (diminuzione dell’emoglobina)a, b,

Anemia (diminuzione

 

Neutropenia (diminuzione della conta

dell’emoglobina)a, b, Linfopenia

 

assoluta dei neutrofili)a, b, Linfopenia

(diminuzione dei linfociti)a, b

 

(diminuzione dei linfociti)a, b, Aumento

Comune

 

della creatinina ematicaa, d, Aumento del

Neutropenia (diminuzione della

 

volume corpuscolare medioa, c

conta assoluta dei neutrofili)a, b,

 

Comune

Trombocitopenia (diminuzione

 

Trombocitopenia (diminuzione delle

delle piastrine)a, b

 

piastrine)a, b

Non comune

 

 

Aumento della creatinina ematicaa,

 

 

d

 

 

 

aRappresenta l’incidenza dei risultati di laboratorio, non degli eventi avversi segnalati.

bLe diminuzioni erano di grado 2 o superiore CTCAE per l’emoglobina, il numero assoluto dei neutrofili, le piastrine e i linfociti.

cAumento del volume corpuscolare medio rilevato a partire dal basale fino a valori al di sopra del ULN (limite superiore di normalità). I livelli sono ritornati apparentemente nella norma dopo l’interruzione del trattamento e non sembravano avere conseguenze cliniche.

dI dati ricavati da un studio clinico in doppio cieco e controllato vs placebo hanno evidenziato un aumento mediano (in variazione percentuale rispetto al basale) fino al 23% che è rimasto costante nel tempo ed è ritornato al livello basale dopo l’interruzione del trattamento, senza sequele cliniche evidenti. Il 90% delle pazienti era di grado 0 CTCAE al basale e il 10% di grado 1 CTCAE al basale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In associazione alla terapia con olaparib, vengono segnalati frequentemente casi di tossicità gastrointestinale che sono generalmente di grado basso (grado 1 o 2 CTCAE) e intermittenti, e possono essere gestiti tramite l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose e/o l’impiego concomitante di medicinali (per es. terapia antiemetica). Non è richiesta la profilassi antiemetica.

L’anemia ed altre forme di tossicità ematologica sono generalmente di basso grado (grado 1 o 2 CTCAE), tuttavia, sono stati segnalati eventi di grado 3 e superiore CTCAE. Si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo al basale, seguito da un monitoraggio mensile, per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente ad intervalli regolari, al fine di rilevare alterazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante il trattamento che possano richiedere l’interruzione della terapia o la riduzione della dose e/o un ulteriore trattamento.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

È disponibile un numero limitato di dati sulla sicurezza nei soggetti anziani (età 75 anni) e nei pazienti non caucasici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non è previsto alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Lynparza ed i sintomi da sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, i medici devono adottare misure generali di supporto e devono attuare un trattamento sintomatico.

5.PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX46

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Lynparza è un potente inibitore degli enzimi umani poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP-1, PARP-2 e PARP-3), ed ha dimostrato di inibire la crescita di linee cellulari tumorali selezionate in vitro e la crescita tumorale in vivo, sia quando è stato impiegato in monoterapia che in associazione con regimi chemioterapici noti.

PARP è necessaria per riparare efficientemente le rotture dei singoli filamenti di DNA ed un aspetto importante della riparazione indotta dalla PARP implica che, in seguito alla modificazione della cromatina, PARP si automodifichi e si dissoci dal DNA per facilitare l’accesso agli enzimi di riparazione per escissione di base (BER). Quando Lynparza è legato al sito attivo di PARP associata al DNA, impedisce la scissione di PARP e la intrappola sul DNA, bloccando in tal modo il processo di riparazione. Nelle cellule in replicazione ciò determina rotture dei doppi filamenti (DSBs, double strand breaks) di DNA quando le forche di replicazione incontrano l’addotto PARP-DNA. Nelle cellule normali, la riparazione per ricombinazione omologa (HRR, homologous recombination repair), che richiede i geni BRCA1 e 2 funzionali, è efficace nel riparare queste rotture dei doppi filamenti di DNA. In assenza di BRCA1 o 2 funzionali, le DSBs di DNA non possono essere riparate tramite HRR. Per contro, vengono attivate vie alternative soggette ad errori, fra cui la via di unione non omologa delle terminazioni (NHEJ, non-homologous end joining), determinando una maggiore instabilità genomica. Dopo diversi cicli di replicazione l’instabilità genomica può raggiungere livelli insostenibili e causare la morte delle cellule tumorali, dato che queste cellule hanno un carico elevato di danni al DNA rispetto a quelle normali.

In modelli in vivo BRCA-deficienti, olaparib somministrato dopo il trattamento con platino ha determinato un rallentamento della progressione del tumore ed un aumento della sopravvivenza globale, in confronto alla monoterapia con platino.

Rilevazione della mutazione di BRCA

Le pazienti sono eleggibili al trattamento con Lynparza se presentano una mutazione deleteria confermata o sospetta tale di BRCA (per es. una mutazione che altera la funzione normale dei geni) nella linea germinale o nel tumore (rilevata tramite un test adeguatamente validato).

Efficacia clinica

La sicurezza e l’efficacia di olaparib impiegato come terapia di mantenimento nel trattamento delle pazienti con recidiva platino-sensibile (PSR, platinum-sensitive relapsed) di carcinoma ovarico sieroso

di alto grado, incluso il carcinoma delle tube di Falloppio o il carcinoma peritoneale primitivo, in seguito al trattamento con due o più regimi terapeutici contenenti platino, sono state esaminate nell’ambito di una sperimentazione clinica di fase II randomizzata, in doppio cieco e controllata verso placebo (studio 19). Questo studio clinico ha confrontato l’efficacia del trattamento di mantenimento con olaparib, assunto fino alla progressione della malattia, con nessuna terapia di mantenimento in 265 pazienti con carcinoma ovarico sieroso PSR (136 soggetti trattati con olaparib e 129 con placebo), che erano in risposta (risposta completa [CR, complete response] o risposta parziale [PR, partial response]) confermata in base ai criteri RECIST e/o ai criteri CA-125 definiti secondo il Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (almeno una riduzione dei livelli di CA-125 del 50% rispetto all’ultimo campione prelevato prima del trattamento, confermata a distanza di 28 giorni), in seguito al completamento di due o più chemioterapie precedenti contenenti platino. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) in base alla valutazione dello sperimentatore, effettuata usando i criteri RECIST 1.0. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS, overall survival), il tasso di controllo della malattia (DCR, disease control rate) definito come una confermata CR/PR + SD (stable disease, malattia stabile), la qualità della vita correlata allo stato di salute (HRQoL health related quality of life) ed i sintomi correlati alla malattia. Sono state eseguite anche analisi esplorative del tempo alla prima terapia successiva o al decesso (TFST, time to first subsequent therapy or death) e del tempo alla seconda terapia successiva o al decesso (TSST, time to second subsequent therapy or death – una approssimazione di PFS2).

Sono state reclutate soltanto pazienti PSR con malattia parzialmente sensibile al platino (intervallo libero dal platino da 6 a 12 mesi) e pazienti con malattia sensibile al platino (intervallo libero dal platino di> 12 mesi) che erano in risposta in seguito al completamento dell’ultima chemioterapia a base di platino. Le pazienti non dovevano avere ricevuto in precedenza olaparib o un altro trattamento con un inibitore di PARP. Le pazienti potevano avere ricevuto in precedenza bevacizumab, eccetto nel regime immediatamente antecedente alla randomizzazione. Il ritrattamento con olaparib non è stato consentito dopo progressione della malattia ad olaparib.

Le pazienti sono state randomizzate nello studio dopo un tempo mediano di 40 giorni dal completamento dell’ultima chemioterapia con platino. Queste pazienti sono state sottoposte in media a 3 (range: 2-11) regimi chemioterapici precedenti ed a 2,6 (range: 2-8) chemioterapie precedenti contenenti platino.

Le pazienti nel gruppo trattato con olaparib hanno proseguito il trattamento più a lungo rispetto a quelle del gruppo placebo. In totale, 54 (39,7%) pazienti sono state sottoposte al trattamento per un periodo >12 mesi nel gruppo trattato con olaparib in confronto a 14 (10,9%) pazienti nel gruppo placebo.

Questo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di ottenere un miglioramento statisticamente significativo della PFS per la monoterapia di mantenimento con olaparib in confronto al placebo nella popolazione totale (HR 0,35; IC al 95% 0,25-0,49; p <0,00001). Inoltre, l’analisi pre-specificata dei sottogruppi in base allo status mutazionale di BRCA, ha identificato le pazienti con carcinoma ovarico BRCA–mutato (n = 136, 51,3%) come il sottogruppo di soggetti che trae il massimo beneficio clinico dalla monoterapia di mantenimento con olaparib.

Nelle pazienti con BRCA mutato (n = 136) è stato riscontrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, TFST e TSST. Il miglioramento mediano della PFS è stato pari a 6,9 mesi nei pazienti trattati con olaparib rispetto al placebo (HR 0,18; IC al 95% 0,10-0,31; p <0,00001; mediana: 11,2 mesi vs 4,3 mesi). La valutazione della PFS, effettuata dallo sperimentatore, è risultata essere consistente con una revisione radiologica della PFS, centralizzata, indipendente ed eseguita in cieco. Il periodo di tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima terapia successiva o al decesso (TFST) è risultato più lungo di 9,4 mesi per le pazienti trattate con olaparib (HR 0,33; IC al 95%: 0,22–0,50; p <0,00001; mediana: 15,6 mesi vs 6,2 mesi). Il periodo di tempo intercorso dalla randomizzazione all’inizio della seconda terapia successiva o al decesso (TSST) è risultato più lungo di 8,6 mesi per le

pazienti trattate

con olaparib (HR 0,44; IC al 95% 0,29-0,67;

p = 0,00013; mediana: 23,8 mesi

vs 15,2 mesi). La

differenza non è risultata statisticamente

significativa per l'OS (HR 0,73;

IC al 95% 0,45-1,17; p = 0,19; mediana: 34,9 mesi vs 31,9 mesi). Nella popolazione dei soggetti con

BRCA mutato, il tasso di controllo della malattia registrato a 24 settimane era pari rispettivamente al 57% e al 24% per le pazienti appartenenti ai gruppi di trattamento con olaparib e placebo.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra olaparib e il placebo in relazione ai sintomi riferiti dalle pazienti o alla HRQoL, secondo quanto valutato in base ai tassi di miglioramento e peggioramento registrati tramite il FACT/NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI), il Trial Outcome Index (TOI) ed il punteggio totale della Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian (FACT-O totale).

I risultati principali relativi all’efficacia ricavati dallo studio 19 per le pazienti con BRCA mutato sono riportati nella Tabella 2 e nelle Figure 1 e 2.

Tabella 2 Riassunto dei risultati principali relativi all’efficacia per le pazienti con recidiva platino- sensibile (PSR) di carcinoma ovarico con mutazione di BRCA (studio 19)

PFS

N

PFS mediana

HRa

IC al 95%

p-value

 

(eventi/pazienti)

(mesi)

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Olaparib 400 mg bid

26/74 (35%)

11,2

0,18

0,10-0,31

<0,00001

 

 

 

Placebo

46/62 (74%)

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TSST-

N

TSST mediana

HRa

 

 

un’approssimazione di

 

(mesi)

IC al 95%

p-value

PFS2

 

 

 

 

 

Olaparib 400 mg bid

42/74 (57%)

23,8

0,44

0,29-0,67

0,00013

 

 

 

Placebo

49/62 (79%)

15,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OS ad interim

N

OS mediana

HRa

IC al 95%

p-value

(52% di maturità)

 

(mesi)

 

 

 

Olaparib 400 mg bid

37/74 (50%)

34,9

0,73

0,45-1,17

0,19

 

 

 

Placebob

34/62 (55%)

31,9

 

 

 

aHR=Hazard Ratio. Un valore <1 risulta a favore di olaparib. L’analisi è stata effettuata usando un modello dei rischi proporzionali di Cox con fattori per il trattamento, il tempo alla progressione della malattia durante la precedente penultima terapia con platino, la risposta obiettiva alla precedente ultima terapia con platino e l’origine ebraica.

bCirca un quarto delle pazienti trattate con placebo nel sottogruppo dei soggetti con BRCA mutato (14/62; 22,6%) ha ricevuto un successivo inibitore della PARP.

N Numero di eventi/numero di pazienti randomizzate; OS: overall survival, sopravvivenza globale; PFS: progression-free survival, sopravvivenza libera da progressione; IC: intervallo di confidenza; TSST: time from randomisation to start of second subsequent therapy or death, tempo intercorso dalla randomizzazione all’inizio della seconda terapia successiva o al decesso.

Figura 1 Studio 19: Grafico di Kaplan-Meier della PFS nelle pazienti con BRCA mutato (53% di maturità - valutazione dello sperimentatore)

mesi

n-olaparib

n-placebo

------ Olaparib 400 mg bid,____placebo, asse x = tempo dalla randomizzazione in mesi, asse y = PFS (progression-free survival, sopravvivenza libera da progressione),

n-olaparib = numero di pazienti olaparib a rischio, n-placebo = numero di pazienti placebo a rischio

Figura 2 Studio 19: Grafico di Kaplan-Meier dell’OS nelle pazienti con BRCA mutato (52% di maturità)

mesi

n-olaparib

n-placebo

------ Olaparib 400 mg bid, ____ placebo, asse x = tempo dalla randomizzazione in mesi, asse y = OS (overall survival, sopravvivenza globale), n-olaparib = numero di pazienti olaparib a rischio, n-placebo = numero di pazienti placebo a rischio

Nello Studio 19, 18 pazienti sono stati identificati con una mutazione somatica di BRCA nel tumore (una mutazione nel tumore, ma wildtype nella linea germinale). Dati limitati su queste pazienti con mutazione somatica di BRCA nel tumore (sBRCA) dimostrano che un numero inferiore di pazienti trattate con olaparib hanno riportato eventi di progressione o eventi di morte rispetto al placebo (Tabella 3).

Tabella 3 Riassunto della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale: popolazione mutata sBRCA nello Studio 19

 

N

 

eventi/pazienti

 

(%)

PFS

 

Olaparib 400 mg bid

3/8 (38%)

Placebo

6/10 (60%)

OS

 

Olaparib 400 mg bid

4/8 (50%)

Placebo

6/10 (60%)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lynparza, in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica, in relazione al carcinoma ovarico (esclusi il rabdomiosarcoma e i tumori a cellule germinali) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Il profilo farmacocinetico di olaparib alla dose di una capsula di 400 mg due volte al giorno è caratterizzato da una clearance plasmatica apparente di ~8,6 L/ora, un volume apparente di distribuzione di ~167 L e un’emivita terminale di 11,9 ore.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di olaparib tramite la formulazione in capsule, l’assorbimento è rapido ed il picco di concentrazione plasmatica è raggiunto solitamente nel giro di 1-3 ore dopo l’assunzione. In caso di somministrazione di dosi multiple, non si osserva alcun accumulo evidente e le esposizioni allo stato stazionario sono raggiunte entro ~3-4 giorni.

La somministrazione in concomitanza dei pasti ha rallentato la velocità (tmax ritardato di 2 ore) ed ha aumentato marginalmente l’entità dell’assorbimento di olaparib (AUC aumentata del 20% circa). Pertanto, si raccomanda che le pazienti assumano Lynparza almeno un'ora dopo l’assunzione di cibo, e si astengano dal mangiare preferibilmente fino a 2 ore dopo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

In vitro, il legame alle proteine di olaparib alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in seguito alla somministrazione di 400 mg due volte al giorno è pari a ~82%.

Olaparib è moderatamente legato al HSA (Albumina Sierica Umana) in modo non saturabile (approssimativamente 55%) e debolmente legato (approssimativamente 35%) alla AAG (Alfa 1- glicoproteina acida).

Biotrasformazione

In vitro, CYP3A4 è risultato l’enzima principalmente responsabile del metabolismo di olaparib (vedere paragrafo 4.5).

In seguito alla somministrazione orale di 14C-olaparib in pazienti di sesso femminile, olaparib in forma inalterata ha determinato la maggior parte della radioattività presente in circolo nel plasma (70%) e ha rappresentato il componente principale ritrovato nelle urine e nelle feci (rispettivamente il 15% e il 6% della dose). Il metabolismo di olaparib è estensivo. La maggior parte del metabolismo è stato attribuito a reazioni di ossidazione con diversi componenti prodotti sottoposti a successiva coniugazione con glucuronide o solfato. Sono stati rilevati fino a 20, 37 e 20 metaboliti rispettivamente nel plasma, nelle urine e nelle feci, la maggior parte dei quali rappresentava una percentuale <1% della sostanza somministrata. I componenti principali presenti in circolo erano una frazione dell’anello aperto idrossiciclopropilico e due metaboliti mono-ossigenati (ciascuno ~10%), con uno dei metaboliti mono-ossigenati che è risultato essere anche il metabolita più importante presente nelle escrezioni (rispettivamente il 6% e il 5% della radioattività urinaria e fecale).

In vitro olaparib ha determinato un’inibizione scarsa/nulla dei CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 e non è atteso essere un inibitore tempo-dipendente clinicamente significativo di nessuno di questi enzimi P450. In base a dati in vitro, olaparib non è né un substrato per OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP o MRP2, né un inibitore di OATP1B3, OAT1 o MRP2.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di una dose singola di 14C-olaparib, è stato recuperato ~86% della radioattività somministrata in un periodo di raccolta di 7 giorni, ~44% nelle urine e ~42% nelle feci. La maggior parte della sostanza è stata escreta sotto forma di metaboliti.

Popolazioni speciali Compromissione renale

Nelle pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min), l’AUC è aumentata del 24% e la Cmax del 15% rispetto alle pazienti con funzione renale normale. Non sono richiesti aggiustamenti della dose di Lynparza nelle pazienti con compromissione renale lieve.

Nelle pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), l’AUC è aumentata del 44% e la Cmax del 26% rispetto alle pazienti con funzione renale normale. È raccomandato un aggiustamento della dose di Lynparza nelle pazienti con compromissione renale moderata (vedere paragrafo 4.2).

Non ci sono dati disponibili per le pazienti con compromissione di entità grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

Compromissione epatica

Nelle pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione Child-Pugh), l’AUC è aumentata del 15% e la Cmax del 13% rispetto alle pazienti con funzione epatica normale. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Lynparza nelle pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2). Non ci sono dati disponibili nelle pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Anziani

È disponibile un numero limitato di dati in pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Un’analisi dei dati disponibili della popolazione non ha rivelato alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di olaparib e l’età delle pazienti.

Peso corporeo

Non sono disponibili dati per le pazienti obese (BMI >30 kg/m2) o sottopeso (BMI <18 kg/m2). In un’analisi dei dati disponibili della popolazione non è emersa alcuna evidenza a conferma del fatto che il peso corporeo delle pazienti influisca sulle concentrazioni plasmatiche di olaparib.

Etnia

Non sono disponibili dati sufficienti per valutare il potenziale effetto dell’etnia sui parametri farmacocinetici di olaparib dato che l’esperienza clinica è stata acquisita prevalentemente in soggetti caucasici (le pazienti incluse nell’analisi della popolazione erano per il 94% caucasiche). In base al numero limitato di dati disponibili, non sono emerse evidenze a conferma di una differenza etnica marcata nei parametri di PK di olaparib tra pazienti giapponesi e caucasiche.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi per valutare il profilo farmacocinetico di olaparib nei pazienti pediatrici.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Genotossicità

Olaparib non ha evidenziato alcun potenziale di mutagenicità, ma è risultato clastogenico in cellule di mammiferi in vitro. Quando è stato somministrato per via orale in ratti, olaparib ha indotto la formazione di micronuclei nel midollo osseo. Questa clastogenicità è compatibile con le proprietà farmacologiche note di olaparib e indica un potenziale rischio di genotossicità nell’uomo.

Tossicità a dosi ripetute

In studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di 6 mesi condotti su ratti e cani, il trattamento orale con dosi giornaliere di olaparib è stato ben tollerato. In entrambe le specie, l’organo bersaglio primario più importante in termini di tossicità è stato il midollo osseo in associazione ad alterazioni dei parametri ematologici del sangue periferico. Questi risultati sono stati ottenuti a esposizioni inferiori rispetto a quelle osservate clinicamente e sono stati in gran parte reversibili, entro 4 settimane dall’interruzione della somministrazione. Gli studi che utilizzano cellule del midollo osseo umano hanno anche mostrato che l'esposizione diretta ad olaparib può causare tossicità per le cellule del midollo osseo nei saggi ex vivo.

Tossicologia riproduttiva

In uno studio sulla fertilità femminile, in cui dei ratti sono stati trattati fino all’impianto, benché sia stato osservato un estro prolungato in alcuni animali, le capacità di accoppiamento e la percentuale di

gravidanze non sono state influenzate. Tuttavia, è stata osservata una lieve riduzione della sopravvivenza embrio-fetale.

In studi sullo sviluppo embrio-fetale di ratti, e a livelli di dose che non inducevano tossicità materna significativa, la somministrazione di olaparib ha causato una riduzione della sopravvivenza embrio-fetale e del peso corporeo dei feti, nonché anomalie dello sviluppo fetale, comprese malformazioni oculari significative (per esempio anoftalmia, macroftalmia), malformazione delle vertebre/costole e anomalie viscerali e scheletriche.

Cancerogenicità

Non sono stati realizzati studi di cancerogenicità con olaparib.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lauroil macrogol-32 gliceridi

Involucro della capsula

Ipromellosa

Biossido di titanio (E171)

Gomma di gellano (E418)

Acetato di potassio

Inchiostro da stampa

Shellac

Ossido di ferro nero (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

18 mesi.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flacone di plastica HDPE con chiusura a prova di bambino, contenente 112 capsule rigide. Confezione da 448 capsule (4 flaconi da 112 capsule).

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svezia

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/959/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 16 dicembre 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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