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MabThera (rituximab) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoMabThera
Codice ATCL01XC02
Principio Attivorituximab
ProduttoreRoche Registration Ltd

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MabThera 100 mg concentrato per soluzione per infusione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml contiene 10 mg di rituximab.

Ogni flaconcino contiene 100 mg di rituximab.

Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido limpido e incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

MabThera è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni:

Linfoma non-Hodgkin (LNH)

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.

La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.

MabThera in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Leucemia linfatica cronica (LLC)

MabThera in associazione a chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso MabThera, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con MabThera più chemioterapia.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

Artrite reumatoide

MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

MabThera ha mostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X e di migliorare le funzioni fisiche, quando somministrato in associazione a metotressato.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

MabThera in associazione con glucocorticoidi è indicato per l’induzione della remissione nei pazienti adulti con granulomatosi con poliangite (di Wegener) (GPA) e poliangite microscopica (MPA) attiva di grado grave.

4.2Posologia e modo di somministrazione

MabThera deve essere somministrato sotto lo stretto controllo di un operatore sanitario esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4).

La premedicazione con un farmaco antipiretico ed un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina, deve sempre essere assunta prima di ogni somministrazione di MabThera.

In pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica (LLC), la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi.

In pazienti affetti da artrite reumatoide la premedicazione con 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa deve essere completata 30 minuti prima dell’infusione di MabThera, al fine di ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni correlate all’infusione (IRR).

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite (di Wegener) o poliangite microscopica è raccomandata la somministrazione di metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1000 mg/die da 1a 3 giorni prima della prima infusione di MabThera (l’ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima infusione di MabThera). Questa deve essere seguita da prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (non si devono superare gli 80 mg/die e la riduzione a scalare della dose deve avvenire quanto più rapidamente possibile secondo la condizione clinica) durante e dopo il trattamento con MabThera.

Posologia

È importante controllare l’etichetta del medicinale al fine di garantire la somministrazione al paziente della formulazione appropriata (endovenosa o sottocutanea) come prescritto.

Linfoma non-Hodgkin

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia di associazione

La dose raccomandata di MabThera in associazione con chemioterapia per il trattamento di induzione di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati o ricaduti/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli.

MabThera deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo somministrazione e.v. della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se applicabile.

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare precedentemente non trattato

La dose raccomandata di MabThera usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati che hanno risposto al trattamento di induzione è: 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni due mesi (iniziando 2 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

La dose raccomandata di MabThera usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente che hanno risposto al trattamento di induzione è di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (iniziando 3 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Monoterapia

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

La dose raccomandata di MabThera in monoterapia usata come trattamento di induzione per pazienti adulti con linfoma follicolare allo stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane.

Per il ritrattamento con MabThera in monoterapia per pazienti che hanno risposto al precedente trattamento con MabThera in monoterapia per linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la dose raccomandata è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

MabThera deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state stabilite la sicurezza e l’efficacia di MabThera in associazione ad altre chemioterapie nel linfoma non- Hodgkin diffuso a grandi cellule B.

Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione con chemioterapia, si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio per i medicinali chemioterapici.

Leucemia linfatica cronica

Per i pazienti con LLC si raccomanda la profilassi con adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici con inizio 48 ore prima dell’inizio della terapia per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Per i pazienti con LLC la cui conta dei linfociti è > 25 x 10 9/l si raccomanda di somministrare prednisone/prednisolone 100 mg per via endovenosa immediatamente prima dell’infusione di MabThera per diminuire la percentuale e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o la sindrome da rilascio di citochine.

Il dosaggio raccomandato di MabThera in associazione a chemioterapia in pazienti precedentemente non trattati e recidivi/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrato il giorno 0 del primo ciclo di trattamento seguito da 500 mg/m2 di superficie corporea somministrato il giorno 1 di ogni ciclo successivo per 6 cicli totali. La chemioterapia deve essere somministrata dopo infusione di MabThera.

Artrite reumatoide

Ai pazienti in terapia con MabThera deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione.

Un ciclo di MabThera consiste di due infusioni endovenose da 1000 mg ciascuna. Il dosaggio raccomandato di MabThera è di 1000 mg per infusione endovenosa, seguita da una seconda infusione endovenosa di 1000 mg due settimane dopo.

La necessità di ulteriori trattamenti deve essere valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente. Il ritrattamento deve essere effettuato in quel momento se l’attività residua della malattia rimane, altrimenti il ritrattamento deve essere ritardato fino a quando l’attività residua della malattia ricompare.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica di solito è raggiunta entro 16 - 24 settimane di un ciclo iniziale di trattamento. Nei pazienti nei quali non si evidenzia un beneficio terapeutico entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente riconsiderato se continuare la terapia.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ai pazienti trattati con MabThera deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione.

Il dosaggio raccomandato di MabThera per la terapia d’induzione della remissione della granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (4 infusioni totali).

Per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, durante e successivamente il trattamento con MabThera, è raccomandata la profilassi per la polmonite da Pneumocystis jiroveci, (PCP), come appropriato.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di MabThera nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti anziani

Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti anziani (di età >65 anni).

Modo di somministrazione

La soluzione di MabThera preparata deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato. Non deve essere somministrata come push o bolus endovenoso.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto grave dispnea, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l’infusione. I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l’effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l’infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l’infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse gravi reazioni avverse, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso.

Le reazioni, lievi o moderate, correlate all’infusione (IRR) (vedere paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti, può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Successive infusioni

Per tutte le indicazioni

Le successive dosi di MabThera possono essere somministrate con una velocità di infusione iniziale di 100 mg/h e aumentate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Solo per l’artrite reumatoide

Schema alternativo per la somministrazione più rapida delle infusioni successive

Se con la prima o le successive infusioni somministrate alla dose di 1000 mg di MabThera secondo lo schema infusionale standard i pazienti non hanno manifestato una reazione grave correlata all’infusione, la seconda infusione e quelle successive possono essere somministrate a una velocità maggiore, alla stessa concentrazione delle infusioni precedenti (4 mg/ml per un volume di 250 ml). Iniziare l’infusione a una velocità di 250 mg/h per i primi 30 minuti e in seguito di 600 mg/h per i successivi 90 minuti. Se l’infusione più rapida risulta ben tollerata, è possibile impiegare il medesimo schema infusionale per la somministrazione delle infusioni successive.

L’infusione più rapida non deve essere somministrata a pazienti affetti da malattie cardiovascolari clinicamente significative, aritmie comprese, o che in passato hanno manifestato gravi reazioni all’infusione di rituximab o di una qualsiasi terapia biologica precedente.

4.3Controindicazioni

Controindicazioni all’uso nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

Controindicazioni all’uso nell’artrite reumatoide, nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

Scompenso cardiaco grave (classe IV New York Heart Association) o malattia cardiaca grave e non controllata (vedere paragrafo 4.4 per altri disordini cardiaci).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

A tutti i pazienti in terapia con MabThera per l’artrite reumatoide, la granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione. La scheda di allerta contiene importanti informazioni di sicurezza per i pazienti riguardo il rischio potenzialmente maggiore di infezioni, compresa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Casi fatali molto rari di PML sono stati riportati in seguito all’utilizzo di MabThera. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per ogni sintomo neurologico nuovo o in peggioramento o per segni suggestivi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi sono possibilmente suggestivi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa esami quali la RMN preferibilmente con contrasto, il test del liquido cerebrospinale (CSF) per valutare il DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o chi si prende cura di lui riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di MabThera deve essere definitivamente interrotta.

A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, si sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con MabThera possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento simili.

Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Reazioni correlate all’infusione

MabThera è associato a reazioni correlate all’infusione, a loro volta potenzialmente associate al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può risultare clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo insieme di reazioni, che include sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale e reazioni anafilattiche e di ipersensibilità, è descritto di seguito. Tali reazioni non sono specificamente correlate alla via di somministrazione di MabThera e possono essere osservate con entrambe le formulazioni.

Durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera in formulazione endovenosa sono state segnalate reazioni correlate all’infusione severe e con esito fatale, la cui insorgenza si è verificata in un intervallo di tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa di MabThera. Tali reazioni sono state caratterizzate da eventi polmonari e in alcuni casi hanno compreso rapida lisi tumorale e sintomi della sindrome da lisi tumorale oltre a febbre, brividi, tremito, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH) e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare. L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero ( 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti come i pazienti con LLC, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In tali pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.

Nel 77% dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse di ogni tipo correlate all’infusione (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e broncospasmo nel 10 % dei pazienti) (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell'infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline endovena o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Durante la somministrazione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Tossicità ematologiche

Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine

< 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante la terapia con MabThera deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa la conta dei neutrofili e delle piastrine.

Infezioni

Infezioni gravi, anche fatali, possono avvenire durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3).

I medici devono essere cauti quando prendono in considerazione l’uso di MabThera in pazienti con storia di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8).

Casi di riattivazione di epatite B sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto MabThera incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi soggetti riceveva anche chemioterapia citotossica. Informazioni limitate provenienti da uno studio in pazienti con LLC recidiva/refrattaria suggeriscono che il trattamento con MabThera può anche peggiorare l’esito di infezioni di epatite B primarie. Lo screening del virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con MabThera e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera nel LNH e nella LLC (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, in seguito alla terapia con MabThera, non è stata studiata per pazienti con LNH e LLC e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus vivo. I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado ricaduto che hanno ricevuto MabThera in monoterapia quando confrontati con controlli non trattati di volontari sani hanno avuto una più bassa percentuale di risposte alla vaccinazione con antigeni di richiamo del tetano (16% rispetto a 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% rispetto a 76 % quando valutati per un aumento nel titolo anticorpale >2 volte). Per pazienti con LLC sono prevedibili risultati simili considerando le similitudini tra le due patologie, tuttavia ciò non è stato valutato mediante studi clinici.

La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a MabThera, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Popolazioni con artrite reumatoide naïve al metotressato (MTX)

L’uso di MabThera non è raccomandato nei pazienti naïve al MTX dal momento che non è stato stabilito un rapporto rischio-beneficio favorevole.

Reazioni correlate all’infusione

MabThera è associato a reazioni correlate all’infusione (IRR), che possono essere associate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con farmaci analgesici/antipiretici ed un farmaco antistaminico deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di MabThera. In pazienti con artrite reumatoide la premedicazione con glucocorticoidi deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di MabThera al fine di ridurre la frequenza e la severità delle IRR (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8).

Sono stati riportati casi gravi di IRR con esito fatale in pazienti con artrite reumatoide nella fase post- marketing. Nel trattamento dell’artrite reumatoide la maggior parte delle reazioni correlate all’infusione negli studi clinici era di intensità lieve-moderata. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche come cefalea, prurito, irritazione alla gola, arrossamenti, rash, orticaria, ipertensione e piressia. In generale, la proporzione di pazienti che manifestavano una qualche reazione all’infusione era più alta dopo la prima infusione che dopo la seconda in qualsiasi ciclo di trattamento. L’incidenza di IRR diminuiva nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell’infusione o l’interruzione della somministrazione di MabThera e l’assunzione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina endovena o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Monitorare attentamente i pazienti con condizioni cardiache preesistenti e quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari. In funzione della severità delle IRR e all’intervento necessario, interrompere temporaneamente o definitivamente la somministrazione di MabThera. Nella maggior parte dei casi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.

Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di MabThera.

Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllata. Nei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, e in quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari, prima del trattamento con MabThera deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Le IRR per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica erano simili a quelle osservate negli studi clinici condotti in pazienti con artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8).

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter e fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati (vedere “Reazioni correlate all’infusione”, sopra).

Infezioni

Sulla base del meccanismo d’azione di MabThera e della conoscenza che le cellule B svolgono un ruolo importante nel mantenimento della normale risposta immune, i pazienti hanno un incremento del

rischio di infezioni in seguito alla terapia con MabThera (vedere paragrafo 5.1). Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l’impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni ad es. ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i livelli di immunoglobuline siano determinati prima dell’inizio del trattamento con MabThera.

I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatamente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ad esito fatale sono stati riportati in seguito all’impiego di MabThera per il trattamento dell’artrite reumatoide e di patologie autoimmuni inclusi il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Infezione da Epatite B

Casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi quelli a esito fatale, sono stati riportati nei pazienti affetti da artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto MabThera.

Lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con MabThera e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Neutropenia ad insorgenza tardiva

Misurare i neutrofili prima di ciascun ciclo di MabThera e ad intervalli regolari fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento e in caso di segni o sintomi di infezione (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a MabThera, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Immunizzazione

I medici devono rivedere lo status delle vaccinazioni del paziente e seguire le linee guida vigenti per l’immunizzazione prima della terapia con MabThera. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di MabThera.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi seguente alla terapia con MabThera non è stata studiata. Perciò la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante la terapia con MabThera o durante il periodo di deplezione delle cellule B periferiche.

I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque, le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio randomizzato, pazienti con artrite reumatoide trattati con MabThera e metotressato hanno avuto percentuali di risposta sovrapponibili a quelle dei pazienti che hanno ricevuto solo metotressato agli antigeni di richiamo del tetano (39% rispetto a 42%), ridotte percentuali al vaccino polisaccaride del pneumococco (43% rispetto a 82% ad almeno 2 sierotipi di anticorpi anti-pneumococco) e ai neoantigeni KLH (47% rispetto a 93%), quando dati 6 mesi dopo MabThera. Se vengono richieste

vaccinazioni con virus non vivo durante la terapia con MabThera, queste devono essere completate almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di MabThera.

Nell’esperienza globale di ripetuti trattamenti di MabThera in un anno nell’ambito dell’artrite reumatoide, le percentuali di pazienti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e tossina del tetano sono state generalmente simili alle percentuali al basale.

Impiego concomitante/sequenziale di altri DMARD nel trattamento dell’artrite reumatoide

Non è raccomandato l’impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide.

Ci sono dati limitati da studi clinici per valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale dopo MabThera di altri DMARD (inclusi inibitori del TNF e altri biologici) (vedere paragrafo 4.5). I dati disponibili indicano che la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è invariata quando tali terapie sono utilizzate in pazienti precedentemente trattati con MabThera; comunque i pazienti devono essere strettamente osservati per segni di infezione se agenti biologici e/o DMARD vengono utilizzati dopo la terapia con MabThera.

Neoplasie

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell’esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) i dati attuali non sembrano suggerire un incremento del rischio di neoplasie. Tuttavia, al momento non si può escludere il possibile rischio di sviluppo di tumori solidi.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.

In pazienti con LLC, la co-somministrazione con MabThera non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di MabThera.

La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reumatoide.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo MabThera. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con MabThera è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su 100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.

I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a MabThera non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a MabThera durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Effetti simili sono stati osservati negli studi condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo non si deve somministrare MabThera in donne in gravidanza ad eccezione che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Allattamento al seno

Non è noto se rituximab sia escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti deleteri di rituximab a carico degli organi riproduttivi.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che MabThera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le IRR che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1 % dopo otto dosi di MabThera.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55 % circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% circa dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.

Le reazioni avverse da farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state:

IRR (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4.

Infezioni, vedere paragrafo 4.4.

Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.

Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nella tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune ( 1/10), comune (da 1/100 a < 1/10), non comune (da 1/1.000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce “non nota”.

Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con MabThera in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni ed

infezioni

sepsi,

 

infezioni

PML

 

infestazioni

batteriche,

+polmonite,

 

virali gravi2,

 

 

 

infezioni

+infezione

 

Pneumocystis

 

 

 

virali,

febbrile,

 

jirovecii

 

 

 

+bronchite

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+infezioni del

 

 

 

 

 

 

tratto

 

 

 

 

 

 

respiratorio,

 

 

 

 

 

 

infezioni

 

 

 

 

 

 

fungine,

 

 

 

 

 

 

infezioni a

 

 

 

 

 

 

eziologia

 

 

 

 

 

 

sconosciuta,

 

 

 

 

 

 

+bronchite

 

 

 

 

 

 

acuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite,

 

 

 

 

 

 

epatite B1

 

 

 

 

Patologie del

neutropenia,

anemia,

disturbi della

 

aumento

neutropenia

sistema

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulazione,

 

transitorio nel

tardiva3

emolinfopoieti

+neutropenia

+granulocitope

anemia

 

siero del

 

co

febbrile,

nia

aplastica,

 

livello delle

 

 

+trombocitope

 

anemia

 

IgM3

 

 

nia

 

emolitica,

 

 

 

 

 

 

linfoadenopati

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Disturbi del

reazioni

ipersensibilità

 

anafilassi

sindrome da

trombocitopenia

sistema

correlate

 

 

 

lisi tumorale,

acuta reversibile

immunitario

all’infusione,

 

 

 

sindrome da

correlata

 

angioedema

 

 

 

rilascio delle

all’infusione4

 

 

 

 

 

citochine4,

 

 

 

 

 

 

malattia da

 

 

 

 

 

 

siero

 

Disturbi del

 

iperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo e

 

perdita di

 

 

 

 

della

 

peso, edema

 

 

 

 

nutrizione

 

periferico,

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

facciale,

 

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

ipocalcemia

 

 

 

 

Disturbi

 

 

depressione,

 

 

 

psichiatrici

 

 

nervosismo

 

 

 

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

parestesia,

disgeusia

 

neuropatia

neuropatia dei

sistema

 

ipoestesia,

 

 

periferica,

nervi cranici,

nervoso

 

agitazione,

 

 

paralisi del

perdita di altri

 

 

insonnia,

 

 

nervo

sensi5

 

 

vasodilatazion

 

 

facciale5

 

 

 

e, capogiro,

 

 

 

 

 

 

ansia

 

 

 

 

Patologie

 

disturbi della

 

 

perdita grave

 

dell'occhio

 

lacrimazione,

 

 

della vista5

 

 

 

congiuntivite

 

 

 

 

Patologie

 

Tinnito,

 

 

 

perdita dell’udito5

dell'orecchio e

 

otalgia

 

 

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

+infarto

+insufficienza

gravi

insufficienza

 

cardiache

 

miocardico4 e

del ventricolo

patologie

cardiaca4 e 6

 

 

 

6, aritmia,

sinistro,

cardiache4 e 6

 

 

 

 

+fibrillazione

+tachicardia

 

 

 

 

 

atriale,

sopraventricol

 

 

 

 

 

tachicardia,

are,

 

 

 

 

 

+disturbi

+tachicardia

 

 

 

 

 

cardiaci

ventricolare,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+ischemia

 

 

 

 

 

 

miocardica,

 

 

 

 

 

 

bradicardia

 

 

 

Patologie

 

ipertensione,

 

 

vasculite

 

vascolari

 

ipotensione

 

 

(soprattutto

 

 

 

ortostatica,

 

 

cutanea),

 

 

 

ipotensione

 

 

vasculite

 

 

 

 

 

 

leucocitoclasti

 

 

 

 

 

 

ca

 

Patologie

 

broncospasmo

asma,

malattia

insufficienza

infiltrati

respiratorie,

 

4, patologie

bronchiolite

polmonare

respiratoria4

polmonari

toraciche e

 

respiratorie,

obliterante,

interstiziale7

 

 

mediastiniche

 

dolore

disturbi

 

 

 

 

 

toracico,

polmonari,

 

 

 

 

 

dispnea,

ipossia

 

 

 

 

 

incremento

 

 

 

 

 

 

della tosse,

 

 

 

 

 

 

rinite

 

 

 

 

Patologie

nausea

vomito ,

dilatazione

 

perforazione

 

gastrointestina

 

diarrea, dolore

addominale

 

gastro-

 

li

 

addominale,

 

 

intestinale7

 

 

 

disfagia,

 

 

 

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

costipazione,

 

 

 

 

 

 

dispepsia,

 

 

 

 

 

 

anoressia,

 

 

 

 

 

 

irritazione

 

 

 

 

 

 

della gola

 

 

 

 

Patologie della

prurito, rash ,

orticaria,

 

 

reazioni

 

cute e del

+alopecia

sudorazione,

 

 

cutanee

 

tessuto

 

sudorazioni

 

 

bollose gravi,

 

sottocutaneo

 

notturne,

 

 

sindrome di

 

 

 

+disordini

 

 

Stevens-

 

 

 

della cute

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

necrolisi

 

 

 

 

 

 

epidermica

 

 

 

 

 

 

tossica

 

 

 

 

 

 

(sindrome di

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Ipertonia,

 

 

 

 

sistema

 

mialgia,

 

 

 

 

muscoloschelet

 

artralgia,

 

 

 

 

rico, del

 

dolore alla

 

 

 

 

tessuto

 

schiena,

 

 

 

 

connettivo e

 

dolore al

 

 

 

 

delle ossa

 

collo, dolore

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

insufficienza

 

renali e

 

 

 

 

renale4

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

Patologie

febbre,

dolore in sede

dolore al sito

 

 

 

sistemiche e

brividi,

tumorale,

di infusione

 

 

 

condizioni

astenia,

vampate,

 

 

 

 

relative alla

cefalea

malessere,

 

 

 

 

sede di

 

sindrome da

 

 

 

 

somministrazi

 

freddo,

 

 

 

 

one

 

+stanchezza,

 

 

 

 

 

 

+brividi,

 

 

 

 

 

 

+insufficienza

 

 

 

 

 

 

multi-organo4

 

 

 

 

Esami

diminuzione

 

 

 

 

 

diagnostici

dei livelli di

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). È riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi.

1 Include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria. 2 Vedere anche la sottostante sezione “Infezioni”.

3 Vedere anche la sottostante sezione “Reazioni avverse ematologiche”.

4 Vedere anche la sottostante sezione relativa alle reazioni correlate all’infusione. Raramente riportati casi fatali.

5 Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a vari mesi dal completamento della terapia con MabThera.

6 Osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con reazioni correlate all’infusione.

7 Inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici; tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci MabThera rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologia, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia.

Segni e sintomi caratteristici di una reazione correlata all’infusione sono stati riportati in più del 50% dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi includono vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi correlate all’infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12 % dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure gravi patologie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1% dei pazienti dall’ottavo ciclo di trattamento contenente MabThera.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Infezioni

MabThera induce deplezione delle cellule B nel 70-80 % circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.

Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente MabThera in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4 % circa dei pazienti trattati con MabThera in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni. In aggiunta, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto MabThera in associazione con chemioterapia citotossica. In pazienti con LLC recidiva/refrattaria, l’incidenza di infezione di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) è stata del 2 % in R-FC vs 0 % in FC. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a MabThera con sarcoma di Kaposi pre-esistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici con impiego di MabThera in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2 % dei pazienti, anemia nell’1,1 % e trombocitopenia nell’1,7 % dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni, leucopenia (5 % vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10 % vs 4 %, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata quando confrontata con l’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1 %, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante il trattamento negli studi con MabThera in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % nella LLC precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3 % vs FC 1 % nella LLC precedentemente non trattata), sono state riportate generalmente con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola. Comunque, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con sola chemioterapia. Studi sulla LLC precedentemente non trattata e in recidiva/refrattaria hanno stabilito che nel 25% dei pazienti trattati con R-FC la neutropenia è stata prolungata (definita come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l’ultima dose) o si è verificata con un esordio tardivo (definito come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l oltre il giorno 42 dopo l’ultima dose nei pazienti che non avevano una precedente neutropenia prolungata o che avevano recuperato prima del giorno 42) dopo il trattamento con MabThera e FC. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di MabThera. Nello studio di prima linea sulla LLC, i pazienti in stadio Binet C hanno manifestato più eventi avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83% vs FC 71%). Nello studio sulla LLC recidiva/refrattaria, è stata riportata trombocitopenia di grado 3/4 nell’11 % dei pazienti nel gruppo R- FC vs il 9 % dei pazienti nel gruppo FC.

Negli studi con MabThera in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l’inizio del trattamento, i quali possono essere associati

con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8 % dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente segnalati. Sono stati riportati durante l’infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disordini cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con MabThera e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l’infarto del miocardio, l’insufficienza ventricolare sinistra, l’ischemia del miocardio) nel 3 % dei pazienti trattati con MabThera in confronto a < 1% dell’osservazione. Negli studi di valutazione di MabThera in associazione con chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R- CHOP (14 pazienti, 6,9 %) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %). Tutte queste

aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di MabThera o sono state associate con condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi l’insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini cardiaci di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 3% FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (4% R-FC, 4% FC).

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Patologie neurologiche

Durante il periodo di trattamento (fase della terapia di induzione costituita da R-CHOP per un massimo di otto cicli) quattro pazienti (2 %) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno avuto eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 4% FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (3% R-FC, 3% FC).

Sono stati riportati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES) / sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS, richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati hanno riconosciuto fattori di rischio per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Patologie gastrointestinali

È stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, MabThera era somministrato con la chemioterapia.

Livelli di IgG

Nello studio clinico che ha valutato MabThera nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60 % circa nel gruppo MabThera nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36 % dopo due anni).

Nei pazienti pediatrici trattati con MabThera sono stati osservati un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti - MabThera in monoterapia

Pazienti anziani ( 65 anni):

L’incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).

Malattia bulky

Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6 % vs 15,4 %). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.

Ritrattamento

La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti - Terapia di associazione con MabThera

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

L’incidenza di eventi avversi di grado 3/4 a livello dell’apparato emolinfopoietico è stata più alta in pazienti anziani se confrontati a pazienti più giovani (< 65 anni), con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata o recidiva/refrattaria.

Esperienza nell’artrite reumatoide

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di MabThera nell’artrite reumatoide si basa sui dati provenienti da pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing.

Il profilo di sicurezza di MabThera in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave è riassunto nelle sezioni sottostanti. Negli studi clinici più di 3100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 5 anni; circa 2400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento con oltre 1000 pazienti sottoposti a 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’esperienza post marketing riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per MabThera (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 2. La frequenza è definita come molto comune

( 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di MabThera sono state le IRR. L’incidenza totale di IRR negli studi clinici è stata del 23% con la prima infusione ed è diminuita con le infusioni successive. IRR gravi sono state non comuni (0,5% dei pazienti) e si presentavano prevalentemente durante il ciclo iniziale. In aggiunta alle reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’artrite reumatoide condotti con MabThera, sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4) e reazione simil malattia da siero.

Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto MabThera.

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Infezioni e

infezione del

bronchiti, sinusiti,

 

 

PML, riattivazione

Infestazioni

tratto respiratorio

gastroenteriti,

 

 

dell’epatite B

 

superiore,

tinea pedis

 

 

 

 

infezioni del tratto

 

 

 

 

 

urinario

 

 

 

 

Patologie del

 

neutropenia1

 

Neutropenia

Reazione simil

sistema

 

 

 

tardiva2

malattia da siero

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

angina

flutter atriale

cardiache

 

 

 

pectoris,

 

 

 

 

 

fibrillazione

 

 

 

 

 

atriale,

 

 

 

 

 

insufficienza

 

 

 

 

 

cardiaca,

 

 

 

 

 

infarto del

 

 

 

 

 

miocardio

 

Disturbi del

3Reazioni

 

3Reazioni

 

 

sistema

correlate

 

correlate

 

 

immunitario

all’infusione

 

all’infusione

 

 

Patologie

(ipertensione,

 

(edema

 

 

sistemiche e

nausea, rash,

 

generalizzato,

 

 

condizioni relative

piressia, prurito,

 

broncospasmo,

 

 

alla sede di

orticaria,

 

dispnea, edema

 

 

somministrazione

irritazione alla

 

laringeo, edema

 

 

 

gola, vampate,

 

angioneurotico,

 

 

 

ipotensione,

 

prurito

 

 

 

rinite, rigidità,

 

generalizzato,

 

 

 

tachicardia,

 

anafilassi,

 

 

 

affaticamento,

 

reazione

 

 

 

dolore

 

anafilattoide)

 

 

 

orofaringeo,

 

 

 

 

 

edema periferico,

 

 

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Disturbi del

 

ipercolesterolemia

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

Patologie del

cefalea

parestesia,

 

 

 

sistema nervoso

 

emicrania

 

 

 

 

 

vertigini, sciatica

 

 

 

Patologie della

 

alopecia

 

 

Necrolisi

cute e del tessuto

 

 

 

 

Epidermica Tossica

sottocutaneo

 

 

 

 

(sindrome di Lyell),

 

 

 

 

 

sindrome di

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson5

Disturbi

 

depressione, ansia

 

 

 

psichiatrici

 

 

 

 

 

Patologie

 

dispepsia diarrea,

 

 

 

gastrointestinali

 

reflusso

 

 

 

 

 

gastresofageo,

 

 

 

 

 

ulcerazione della

 

 

 

 

 

bocca, dolore

 

 

 

 

 

della parte

 

 

 

 

 

addominale

 

 

 

 

 

superiore

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

artralgia / dolore

 

 

 

sistema

 

muscoloscheletric

 

 

 

muscoloscheletrico

 

o, osteoartrite,

 

 

 

 

 

borsiti

 

 

 

Esami diagnostici

Ridotti livelli di

Ridotti livelli di

 

 

 

 

IgM 4

IgG 4

 

 

 

1 Categoria di frequenza derivante dai valori di laboratorio raccolti nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine negli studi clinici.

2 Categoria di frequenza derivante dai dati post-marketing.

3 Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’infusione. Vedere anche il sottostante paragrafo sulle reazioni correlate all’infusione. Le IRR possono anche dipendere da ipersensibilità e/o dal meccanismo d’azione.

4 Include osservazioni raccolte nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine. 5 Include casi fatali.

Cicli ripetuti

Cicli ripetuti di trattamento sono associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. La percentuale di tutte le reazioni avverse successivamente alla prima esposizione a MabThera era più alta durante i primi 6 mesi e diminuiva in seguito. Questo si verificava soprattutto per le IRR (più frequentemente durante il primo trattamento), l’esacerbazione dell’artrite reumatoide e le infezioni; tutte queste erano più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequenti dopo il trattamento con MabThera erano le IRR (vedere tabella 2). Tra i 3189 pazienti trattati con MabThera, 1135 (36%) ha mostrato almeno una IRR con 733/3189 (23%) di pazienti che hanno manifestato una IRR successiva alla prima infusione del primo trattamento con MabThera. L’incidenza delle IRR diminuisce con le infusioni successive. Negli studi clinici meno dell’1% (17/3189) dei pazienti hanno manifestato un IRR grave. Non ci sono state IRR di grado 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) e nessun caso di morte dovuto a IRR negli studi clinici. La proporzione di eventi di grado 3 secondo CTC e le IRR che portavano alla sospensione del trattamento si riduceva nel corso dei trattamenti e risultavano rare dal terzo ciclo in poi. La premedicazione con glucocorticoide endovena ha ridotto in modo significativo l’incidenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi gravi di IRR con esito fatale nella fase post-marketing.

In uno studio disegnato per valutare la sicurezza di un’infusione più rapida di MabThera in pazienti affetti da artrite reumatoide, ai pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non hanno manifestato una IRR grave durante o entro le 24 ore successive alla prima infusione studiata, è stato concesso di sottoporsi a un’infusione endovenosa di MabThera della durata di 2 ore. I pazienti con anamnesi di grave reazione all’infusione di una terapia biologica per l’artrite reumatoide non sono stati ammessi allo studio. L’incidenza, le tipologie e la gravità delle IRR erano coerenti con i dati storici. Non sono state osservate IRR gravi.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Infezioni

L’incidenza globale di infezioni era di circa 94 su 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con MabThera. Le infezioni erano soprattutto da lievi a moderate e comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L’incidenza delle infezioni gravi o che richiedevano antibiotico e.v. era di circa 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza delle infezioni gravi non ha mostrato alcun aumento significativo in seguito a cicli ripetuti con MabThera. Nel corso degli studi clinici sono state riportate infezioni del basso tratto respiratorio (inclusa pneumonia), con incidenza simile nei gruppi trattati con MabThera rispetto ai gruppi di controllo.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale sono stati riportati in seguito all’uso di MabThera per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l’artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B in pazienti con linfoma di non-Hodgkin che avevano ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere linfoma non- Hodgkin). Molto raramente sono state anche riportate riattivazioni di infezione da epatite B in pazienti con AR che avevano ricevuto MabThera (vedere sezione 4.4).

Reazioni avverse cardiovascolari

Reazioni cardiache gravi sono state osservate con un’incidenza di 1,3 su 100 pazienti/anno tra quelli trattati con MabThera e 1,3 su 100 pazienti/anno nei pazienti trattati con placebo. La proporzione di pazienti con reazioni cardiache (tutte o gravi) non è aumentata nei vari cicli.

Eventi neurologici

Sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)/sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e / o chemioterapia.

Neutropenia

In seguito a trattamento con MabThera sono stati osservati casi di neutropenia, la maggior parte dei quali erano transitori e di intensità lieve o moderata. La neutropenia può verificarsi diversi mesi dopo la somministrazione di MabThera (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati verso placebo, lo 0,94% (13/382) dei pazienti trattati con MabThera e lo 0,27% (2/731) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato neutropenia grave.

Nell’esperienza post-marketing eventi neutropenici, inclusa neutropenia ad esordio tardivo grave e persistente, alcuni dei quali sono stati associati ad infezioni fatali, sono stati segnalati raramente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Anomalie di laboratorio

In pazienti con artrite reumatoide trattati con MabThera è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgG o IgM sotto il limite inferiore della norma). Non c’è stato aumento della percentuale di infezioni generali o gravi in seguito a bassi livelli di IgG o IgM (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti pediatrici trattati con MabThera sono stati osservati un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Esperienza nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

In uno studio clinico condotto sulla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, 99 pazienti sono stati trattati con MabThera (375 mg/m2, una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.1).

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le ADR elencate nella tabella 3 rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un’incidenza 5% nel gruppo MabThera.

Tabella 3. Reazioni avverse da farmaco verificatesi in 5% dei pazienti che hanno ricevuto

MabThera e ad una frequenza più alta rispetto al gruppo di confronto, nello studio clinico pilota a 6 mesi.

Sistema corporeo

Rituximab

Evento avverso

(n=99)

 

 

Patologie del sistema

 

emolinfopoietico

 

 

 

Trombocitopenia

7%

 

 

Patologie gastrointestinali

 

 

 

Diarrea

18%

 

 

Dispepsia

6%

 

 

Costipazione

5%

 

 

Patologie sistemiche e

 

condizioni relative alla

 

sede di somministrazione

 

 

 

Edema periferico

16%

 

 

Disturbi del sistema

 

immunitario

 

 

 

Sindrome da rilascio delle

5%

citochine

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

 

 

 

Infezioni del tratto urinario

7%

 

 

Bronchite

5%

 

 

Herpes zoster

5%

 

 

Nasofaringite

5%

 

 

Esami diagnostici

 

 

 

Riduzione dell’emoglobina

6%

 

 

Disturbi del metabolismo e

 

della nutrizione

 

 

 

Iperpotassiemia

5%

 

 

Sistema corporeo

Rituximab

Evento avverso

(n=99)

 

 

Patologie del sistema

 

muscoloscheletrico e del

 

tessuto connettivo

 

 

 

Spasmi muscolari

18%

 

 

Artralgia

15%

 

 

Dolore alla schiena

10%

 

 

Debolezza muscolare

5%

 

 

Dolore muscoloscheletrico

5%

 

 

Dolore alle estremità

5%

 

 

Disturbi del sistema

 

immunitario

 

 

 

Vertigini

10%

 

 

Tremore

10%

 

 

Disturbi psichiatrici

 

 

 

Insonnia

14%

 

 

Patologie respiratorie,

 

toraciche e mediastiniche

 

 

 

Tosse

12%

 

 

Dispnea

11%

 

 

Epistassi

11%

 

 

Congestione nasale

6%

 

 

Patologie della cute e del

 

tessuto sottocutaneo

 

 

 

Acne

7%

 

 

Patologie vascolari

 

 

 

Ipertensione

12%

 

 

Rossore

5%

 

 

Selezione di reazioni avverse da farmaco

Reazioni correlate all’infusione

Le IRR negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi entro 24 ore dall’infusione e considerato correlato all’infusione dallo sperimentatore nella popolazione studiata per la sicurezza. 99 pazienti sono stati trattati con MabThera e il 12 % ha manifestato almeno una IRR. Tutte le IRR erano di grado 1 o 2 secondo CTC. L’IRR più comune comprendeva la sindrome da rilascio di citochine, vampate di calore, irritazione alla gola e tremore. MabThera è stato somministrato in associazione a glucocorticoidi per via endovenosa che possono ridurre l’incidenza e la severità di questi eventi.

Infezioni

Nei 99 pazienti trattati con MabThera, il tasso complessivo di infezioni è stato circa 237 per 100 paziente-anno (95% IC 197-285) all’endpoint primario a 6 mesi. Le infezioni erano prevalentemente da lievi a moderate e consistevano principalmente in infezioni del tratto respiratorio, herpes zoster ed infezioni del tratto urinario. Il tasso di infezioni serie era di circa 25 per 100 paziente-anno. L’infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo MabThera è stata la polmonite con una frequenza del 4%.

Neoplasie

L’incidenza di neoplasie nei pazienti trattati con MabThera negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica era di 2,00 per 100 paziente-anno alla data di chiusura comune dello studio (quando l’ultimo paziente aveva completato il periodo di follow-up). Sulla base del rapporto standardizzato per l’incidenza, l’incidenza di neoplasie sembra essere simile a quanto precedentemente riportato in pazienti con vasculite ANCA associata.

Reazioni avverse cardiovascolari

Eventi cardiaci si sono verificati con un tasso di circa 273 per 100 paziente-anno (95% IC 149-470) all’endpoint primario a 6 mesi. Il tasso di eventi cardiaci seri era di 2,2 per 100 paziente-anno (95% IC 3-15). L’evento avverso segnalato più frequentemente è stata la tachicardia (4%) e la fibrillazione atriale (3%) (vedere paragrafo 4.4).

Eventi neurologici

Sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)/sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e / o chemioterapia.

Riattivazione dell’epatite B

Un piccolo numero di casi di riattivazione di epatite B, alcuni ad esito fatale, sono stati segnalati in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con MabThera nella fase post-marketing.

Ipogammaglobulinemia

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con MabThera, è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore di normalità). Nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo a 6 mesi nel gruppo MabThera, il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livelli normali di immunoglobuline al basale avevano bassi livelli di IgA, IgG e IgM, rispettivamente rispetto al 25%, 50% e 46% del gruppo ciclofosfamide. Non è stato osservato un incrementato tasso di infezioni complessive o di infezioni serie nei pazienti con bassi livelli di IgA, IgG o IgM.

Neutropenia

Nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo di MabThera per la granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, il 24% dei pazienti nel gruppo MabThera (singolo ciclo) e il 23 % dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo CTC. La neutropenia non è stata associata ad un osservato incremento di infezioni serie nei pazienti trattati con MabThera. L’effetto di cicli multipli di MabThera nello sviluppo di neutropenia in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica non è stato studiato negli studi clinici.

Disordini della cute e del tessuto sottocutaneo:

Sono stati riportati molto raramente episodi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Dagli studi clinici condotti sull’uomo è disponibile una limitata esperienza con dosi superiori a quella approvata per la formulazione endovenosa di MabThera. La più alta dose di MabThera per via endovenosa testata finora sull’uomo è 5000 mg (2250 mg/m2), sperimentata in uno studio con aumento scalare della dose in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Non sono stati identificati ulteriori segnali di sicurezza.

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono interrompere immediatamente l’infusione ed essere attentamente monitorati.

Successivamente alla commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio di MabThera. Tre di questi casi non hanno riportato eventi avversi. I due eventi avversi che sono stati riportati erano sintomi simil-influenzali con una dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria ad esito fatale con una dose da 2 g di rituximab.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C02.

Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fc sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero può essere più lungo (con una mediana di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato. Una piccola percentuale di pazienti ha manifestato una deplezione prolungata delle cellule B periferiche per 2 anni o oltre dopo l’ultima dose di MabThera. Nei pazienti con granulomatosi con poliangite o poliangite microscopica, il numero delle cellule B del sangue periferico si è ridotto a <10 cellule/µl dopo due infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m2, ed è rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al time point di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81%) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con conta > 10 cellule/µl entro 12 mesi, raggiungendo l’87% dei pazienti entro il mese 18.

Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Linfoma follicolare

Monoterapia

Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi

Nello studio registrativo, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l’intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (IC95 % 41 % - 56 %) con un 6 % di risposte complete (CR) e un 42 % di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50 % contro 22 %). L’ORR nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a MabThera. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40 % dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59 % dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p=0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosiddetta “stepwise logistic regression” nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.

Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi

In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. L’ORR è stata del 57 % (Intervallo di confidenza (IC) al 95%: 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).

Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi

In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera

375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. L’ORR è stata del 36 % (IC95 % 21 %

– 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 - 26,8 mesi).

Ritrattamento, settimanale per 4 dosi

In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38 % (IC95 % 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 – 26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi).

Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia

In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di follow- up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi,

p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9 %) rispetto al gruppo CVP (57,2 %). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p<0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).

La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p=0,029, log-rank teststratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di MabThera in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di MabThera con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare.

 

Trattamento,

Mediana

 

CR,

Mediana

OS

Studio

di FU,

ORR, %

TTF/PFS/ EFS

percentuali,

N

%

 

mesi

 

mesi

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTP:

53-mesi

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

p<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTF: 2,6

18-mesi

GLSG’00

CHOP, 205

anni

R-CHOP, 223

Non raggiunta

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana PFS: 28,8

48-mesi

 

MCP, 96

 

OSHO-39

Non raggiunta

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Mediana EFS: 36

42-mesi

 

 

FL2000

Non raggiunta

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Sopravvivenza libera da eventi

TTP – Tempo alla progressione o morte

PFS – Sopravvivenza libera da progressione

TTF – Tempo al fallimento del trattamento

OS percentuali – percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare non precedentemente trattato

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) o R-FCM (n=44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con MabThera (n=505) o osservazione (n=513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con MabThera è stato costituito da una singola infusione di MabThera somministrato alla dose di

375 mg/m2 di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Dopo un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con MabThera ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore se confrontato con l’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (tabella 5).

Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con MabThera è stato osservato anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e percentuale di risposta globale (ORR) (tabella 5). I risultati dell'analisi primaria sono stati confermati con un follow- up più lungo (tempo di osservazione mediano: 48 mesi e 73 mesi) e i risultati aggiornati sono stati aggiunti alla tabella 5 per illustrare il confronto tra il periodo di follow-up di 25, 48 e di 73 mesi.

Tabella 5 Fase di mantenimento: sintesi dei risultati di efficacia di MabThera vs. osservazione dopo 73 mesi di tempo mediano di osservazione (confrontati con i risultati dell’analisi primaria basati sul tempo mediano di osservazione di 25 mesi e dell’analisi aggiornata basata sul tempo mediano di osservazione di 48 mesi)

 

 

Osservazione

MabThera

Log-rank

Riduzione del

 

 

N=513

N=505

valore P

rischio

Primario di Efficacia

 

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,5 mesi

NR

<0.0001

42%

 

 

[48,4 mesi]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Secondario di Efficacia

 

 

 

 

 

EFS (mediana)

48,4 mesi

NR

<0.0001

39%

 

 

[47,6 mesi]

[NR]

[< 0,0001]

[42%]

 

 

(37,8 mesi)

(NR)

(<0,0001)

(46%)

 

OS (mediana)

NR

NR

<0.8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

 

TNLT (mediana)

71,0 mesi

NR

<0.0001

37%

 

 

[60,2 mesi]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

 

TNCT (mediana)

85,1 mesi

NR

0,0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

 

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR= 2, 43

 

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR= 2,43]

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001 #)

(OR=2,33)

 

Risposta Completa

52,7%

66,8%

<0.0001

OR= 2, 34

 

(CR/CRu)

[52,7%]

[72,2%]

[<0,0001#]

[OR= 2, 34]

 

percentuale*

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001#)

(OR = 2,21)

*A fine mantenimento/osservazione; # valori di p da test del chi- quadrato.

I principali valori corrispondono al tempo mediano di osservazione di 73 mesi, i valori in corsivo tra parentesi corrispondono a 48 mesi di tempo mediano di osservazione, e i valori tra parentesi corrispondono al tempo mediano di osservazione di 25 mesi (analisi primaria).

PFS: sopravvivenza libera da progressione; EFS: sopravvivenza libera da eventi; OS: sopravvivenza globale; TNLT: tempo al successivo trattamento anti linfoma; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; ORR: percentuale di risposta globale: NR: non raggiungibile al tempo del cut-off clinico; OR: odds ratio.

La terapia di mantenimento con MabThera ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi testati: sesso (maschi, femmine), età ( 60 anni, >= 60 anni), FLIPI score (<=1, 2 o >=3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (>70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n=231) o MabThera più CHOP (R-CHOP, n=234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n=167) o osservazione (n=167). Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere tabella 6).

Tabella 6 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi).

 

CHOP

R-CHOP

valore p

Riduzione del

 

 

 

 

rischio1)

Variabili primarie

 

 

 

 

di efficacia

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

NA

CR2)

16%

29%

0,0005

NA

PR2)

58%

58%

0,9449

NA

1)La stima è stata calcolata con il rischio relativo.

2)Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico “primario” per “risposta” è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001).

Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale.

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con MabThera ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l’endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61 % con il trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC al 95 %: 45 %-72 %). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78 % nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57 % nel gruppo osservazione. Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all’osservazione (p=0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56 % (IC al 95 %: 22 %-75 %).

Tabella 7 Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di MabThera rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione).

Parametri di efficacia

Stima di Kaplan-Meier della

Riduzione

 

mediana del tempo all’evento (mesi)

del rischio

 

Osservazione

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

valore p

 

Sopravvivenza libera da

14,3

42,2

<0,0001

61%

progressione (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Tempo ad un nuovo trattamento

20,1

38,8

<0,0001

50%

anti-linfoma

 

 

 

 

Sopravvivenza libera da

16,5

53,7

0,0003

67%

malattiaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analisi dei sottogruppi

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR.

Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 7). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p< 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

L’analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del

linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan-Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41 %. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2 % nel braccio R-CHOP verso il 57,4 % nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p=0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32 %.

L’analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2 % nel gruppo R-CHOP e del 62,4 % nel gruppo CHOP (p=0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46 % e il rischio di ricaduta del 51 %.

In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2- microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R- CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, l’1,1 % (4 pazienti) sono risultati positivi.

Leucemia linfatica cronica

In due studi in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati e 552 pazienti con LLC recidiva/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamide 250 mg/m2, i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o MabThera in associazione con FC (R-FC). MabThera è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m2 durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio sulla LLC recidiva/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano refrattari (definito come fallimento nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo studio di prima linea (tabella 8a e tabella 8b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla recidiva/refrattaria (tabella 9), sono stati analizzati per efficacia.

Nello studio di prima linea, dopo una mediana del tempo di osservazione di 48,1 mesi, la mediana della PFS è stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test). L’analisi della sopravvivenza globale ha dimostrato un beneficio significativo del trattamento con R- FC rispetto alla sola chemioterapia con FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabella 8a). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale (nello specifico stadi Binet A-C) (tabella 8b).

Tabella 8a Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Descrizione dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs. FC da sola - 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione.

Parametri di efficacia

 

Stima di Kaplan-Meier

Riduzione

 

della mediana del Tempo all’evento (Mesi)

del

 

FC

 

R-FC

Log-Rank

rischio

 

(N = 409)

 

(N=408)

valore p

 

Sopravvivenza libera da progressione

32,8

 

55,3

<0,0001

45%

(PFS)

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

NR

 

NR

0,0319

27%

Sopravvivenza libera da eventi

31,3

 

51,8

<0,0001

44%

Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR)

72,6%

 

85,8%

<0,0001

n.a.

Percentuale di CR

16,9%

 

36,0%

<0,0001

n.a.

Durata della risposta*

36,2

 

57,3

<0,0001

44%

Sopravvivenza libera da malattia

48,9

 

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

 

Tempo al nuovo trattamento

47,2

 

69,7

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

 

Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR. **: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Tabella 8b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione secondo lo stadio Binet (ITT) – 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione

Sopravvivenza libera da

Numero di

Hazard Ratio (IC al

valore p

progressione (PFS)

pazienti

95%)

(Wald test,

 

FC

R-FC

 

non corretto)

Stadio Binet A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Stadio Binet B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Stadio Binet C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

IC: Intervallo di confidenza.

Nello studio sulla recidiva/refrattaria, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (obiettivo primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0.0002, log-rank test). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale è stato riportato nel braccio R-FC confrontato con il braccio FC.

Tabella 9 Trattamento della leucemia linfatica cronica recidiva/refrattaria – descrizione dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs sola FC (25,3 mesi mediana del tempo di osservazione).

Parametri di efficacia

Stima di Kaplan-Meier

Riduzione

 

della mediana del Tempo all’evento

del rischio

 

 

(Mesi)

 

 

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 276)

(N = 276)

valore p

 

Sopravvivenza libera da

20,6

30,6

0,0002

35%

progressione (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

51,9

NR

0,2874

17%

 

 

 

 

 

Sopravvivenza libera da eventi

19,3

28,7

0,0002

36%

 

 

 

 

 

Percentuale di risposte (CR,

58,0%

69,9%

0,0034

n.a.

nPR, o PR)

 

 

 

 

Percentuale di CR

13,0%

24,3%

0,0007

n.a.

Durata della risposta *

27,6

39,6

0,0252

31%

Sopravvivenza libera da malattia

42,2

39,6

0,8842

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

Tempo al nuovo trattamento

34.2

NR

0.0024

35%

 

 

 

 

 

Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile. **: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Anche i risultati di altri studi di supporto con l’impiego di MabThera in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) per il trattamento di pazienti con LLC precedentemente non trattati e/o recidivi/refrattari, hanno evidenziato un’alta percentuale di risposte globali con benefici in termini percentuali di PFS, sebbene con una tossicità poco più alta (soprattutto mielotossicità). Questi studi supportano l’uso di MabThera con ogni chemioterapia.

I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con MabThera hanno dimostrato un beneficio clinico (incluse CR) e supportano il ritrattamento con MabThera.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con MabThera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare e leucemia linfatica cronica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Esperienza clinica nell’artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di MabThera nell’alleviare i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide in pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF sono state dimostrate in uno studio registrativo randomizzato, controllato, in doppio-cieco, multicentrico (Studio 1).

Lo Studio 1 ha valutato 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF. I pazienti eleggibili avevano un’artrite reumatoide attiva, diagnosticata in accordo con i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). MabThera è stato somministrato in 2 infusioni e.v. separate da un intervallo di 15 giorni. I pazienti hanno ricevuto 2 x 1000 mg infusioni endovenose di MabThera o placebo in associazione a MTX. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza 60 mg di prednisolone per via orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni da 8 a 14 dopo la prima infusione. L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti erano seguiti oltre le 24 settimane per gli obiettivi a lungo

termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane e a 104 settimane. Durante questo periodo, l’81% dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale ha ricevuto MabThera tra le settimane 24 e 56, nell’ambito di un’estensione del protocollo di studio in aperto.

Studi con MabThera in pazienti con artrite in fase early (pazienti non precedentemente trattati con metotressato e pazienti con inadeguata risposta al metotressato ma non ancora trattati con inibitori del TNF-alfa) hanno raggiunto i loro endpoint primari. MabThera non è indicato per questi pazienti dal momento che i dati di sicurezza sul trattamento a lungo termine con MabThera non sono sufficienti, in particolare riguardo al rischio di sviluppare neoplasie o PML.

Risultati dell’attività della malattia

MabThera in associazione a metotressato ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20 % di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10). In tutti gli studi registrativi il beneficio del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia.

Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle proteine C reattive (mg/dl)).

Tabella 10 Risultati della risposta clinica all’endpoint primario dello Studio 1 (popolazione ITT).

 

Risultato†

Placebo+MTX

MabThera + MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studio 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Risposta EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

(buona/moderata)

 

 

 

 

Variazione media

-0,34

-1,83***

 

del DAS

 

 

 

† Risultato a 24 settimane.

Differenza significativa dal placebo + MTX al time point primario: ***p ≤ 0,0001.

I pazienti trattati con MabThera in associazione a metotressato presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (Disease Activity Score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9). Analogamente, in tutti gli studi una risposta EULAR (European League Against Rheumatism) da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con MabThera e metotressato rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10).

Risposta radiologica

Il danno articolare strutturale è stato accertato radiologicamente ed espresso come variazione del punteggio Sharp totale modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio dell’erosione e il punteggio del restringimento della rima articolare.

Nello Studio 1, effettuato in soggetti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più antagonisti del TNF che hanno ricevuto MabThera in associazione a metotressato, i pazienti hanno evidenziato alla 56a settimana una progressione a livello radiografico significativamente minore rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotressato in monoterapia. Dei pazienti trattati originariamente con metotressato in monoterapia, l’81% ha ricevuto MabThera come terapia di salvataggio tra le settimane 16 e 24, o come prolungamento dello studio, prima della 56a settimana. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l’originale trattamento con

MabThera/MTX non ha evidenziato progressione delle lesioni erosive nell’arco delle 56 settimane (tabella 11).

Tabella 11

Risultati radiologici dopo 1 anno (popolazione mITT)

 

 

Placebo+MTX

MabThera + MTX

 

 

 

2 x 1000 mg

Studio 1

 

(n=184)

(n=273)

Variazione media dal basale:

 

1,01*

Punteggio Sharp totale

2,30

modificato

 

0,60*

Punteggio dell’erosione

1,32

Punteggio del

0,98

0,41**

restringimento della rima

 

 

articolare

 

 

 

Percentuale di pazienti senza

46%

53%, NS

modifiche radiologiche

 

 

Percentuale di pazienti con

52%

60%, NS

nessuna progressione erosiva

 

 

150 pazienti originariamente randomizzati nello Studio 1 per placebo+ MTX hanno ricevuto almeno un ciclo di RTX + MTX in un anno.

* p <0,05, ** p < 0,001 Abbreviazione: NS, non significativo.

L’inibizione della percentuale di progressione del danno articolare è stata anche osservata sul lungo termine. L’analisi radiografica a 2 anni nello Studio 1 ha dimostrato una significativa riduzione della progressione del danno articolare strutturale nei pazienti che avevano ricevuto MabThera in associazione a metotressato rispetto a quelli con il solo metotressato e così pure una percentuale significativamente più alta di pazienti senza progressione del danno articolare oltre i 2 anni.

Funzionalità fisica e risultati sulla qualità di vita

Riduzioni significative nell’indice di disabilità (HAQ-DI) e nell’astenia (FACIT-Fatigue) sono stati osservati nei pazienti trattati con MabThera rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo. La percentuale di pazienti trattati con MabThera che hanno mostrato una differenza minima clinicamente importante (MCID) nel HAQ-DI (definita come una riduzione del punteggio totale individuale >0,22) era anche maggiore di quella riscontrata nei pazienti che hanno ricevuto il solo metotressato (tabella 12).

È stato dimostrato un significativo miglioramento nella salute in termini di qualità della vita con un significativo miglioramento sia nel punteggio della salute fisica (PHS) sia nel punteggio della salute mentale (MHS) dell’SF-36. Inoltre, una percentuale significativamente più alta di pazienti ha raggiunto MCID per questi punteggi (tabella 12).

Tabella 12 Risultati sulla funzione fisica e sulla qualità di vita alla settimana 24 nello Studio 1.

Risultati†

Placebo+MT

MabThera + MTX

 

X

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Variazione media del HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Variazione media del FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n=197

n=294

Variazione media del SF-36

0,9

5,8***

PHS

 

48%***

% SF-36 PHS MCID

13%

Variazione media del SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

38%*

% SF-36 MHS MCID

20%

† Risultati alla settimana 24.

Differenza significativa dal placebo al time point primario: * p<0,05, **p<0,001, ***p≤ 0,0001. MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.

Efficacia nei pazienti sieropositivi agli autoanticorpi (RF e o anti-CCP)

I pazienti sieropositivi al Fattore Reumatoide (RF) e/o al Peptide Ciclico Citrullinato (anti-CCP) che sono stati trattati con MabThera in associazione a metotressato hanno mostrato una migliore risposta rispetto ai pazienti negativi ad entrambi.

I risultati di efficacia nei pazienti trattati con MabThera sono stati analizzati sulla base dello stato degli autoanticorpi prima dell’inizio del trattamento. Alla settimana 24, i pazienti che erano sieropositivi all’RF e/o agli anti-CCP al basale hanno avuto una probabilità significativamente maggiore di raggiungere le risposte ACR20 e 50 rispetto ai pazienti sieronegativi (p=0,0312 e p=0,0096) (tabella 13). Questi risultati sono stati replicati alla settimana 48, dove la sieropositività autoanticorpale ha significativamente incrementato la probabilità di raggiungere l’ACR70. Alla settimana 48 i pazienti sieropositivi hanno una probabilità 2-3 volte maggiore di raggiungere una risposta ACR rispetto ai pazienti sieronegativi. I pazienti sieropositivi presentavano anche una riduzione significativamente maggiore del DAS28-VES rispetto ai pazienti sieronegativi (Figura 1).

Tabella 13 Riepilogo dell’efficacia sulla base dello stato autoanticorpale al basale.

 

Settimana 24

Settimana 48

 

Sieropositivi

Sieronegativi

Sieropositivi

Sieronegativi

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Risposta EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Variazione media del

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-VES

 

 

 

 

Livelli significativi sono stati definiti come * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

Figura 1: Variazione dal basale del DAS28-VES sulla base dello stato autoanticorpale al basale.

Efficacia nel lungo termine con cicli ripetuti di terapia

Il trattamento con MabThera in associazione a metotressato per cicli multipli ha dato notevoli miglioramenti nei segni clinici e nei sintomi dell’artrite reumatoide, come indicato dai risultati ACR, DAS28-VES e risposte EULAR che erano evidenti in tutte le popolazioni studiate (Figura 2). Si sono osservati sostanziali miglioramenti nella funzione fisica come indicato dal punteggio HAQ-DI e dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCID per HAQ-DI.

Figura 2: Risposte ACR per 4 cicli di trattamento (24 settimane dopo ciascun ciclo (Within Patient, Within Visit) in pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF (n=146).

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Risultati dal laboratorio clinico

Negli studi clinici, un totale di 392 su 3095 (12,7 %) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera. Nella maggior parte dei pazienti, l’insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con MabThera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite autoimmune. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite (di Wegener) e nella poliangite microscopica

Un totale di 197 pazienti di età pari o superiore a 15 anni con granulomatosi con poliangite (75%) e poliangite microscopica (24%) attiva e di grado grave sono stati arruolati e trattati nello studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con confronto attivo.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide per via orale giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o MabThera (375 mg/m2) una volta alla settimana per 4 settimane. Tutti i pazienti nel braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con azatioprina durante il follow-up. I pazienti di entrambi i bracci hanno ricevuto 1000 mg di metilprednisolone in bolo per via endovenosa (o un altro glucocorticoide a dose equivalente) al giorno da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die, senza superare gli 80 mg/die). La riduzione del prednisone è stata completata entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio.

La misura dell’obiettivo primario era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi definita come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine di non inferiorità predefinito per la differenza tra i trattamenti era del 20 %. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di MabThera rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR) a 6 mesi (tabella 14).

L’efficacia è stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi sia per i pazienti con malattia recidivante (tabella 15).

Tabella 14 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi (Intent-to-Treat Population*).

 

 

MabThera

Ciclofosfamide

Differenza tra i

 

 

(n 99)

(n 98)

trattamenti

 

 

 

(MabThera-

 

 

 

 

Ciclofosfamide)

 

 

 

 

 

Tasso

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

IC al 95,1%b

 

 

 

 

( 3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

IC = intervallo di confidenza.

 

 

 

* Imputazione del caso peggiore.

 

 

a La non inferiorità era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore ( 3,2%) era maggiore del margine di non inferiorità predefinito ( 20%).

b Il livello di confidenza al 95,1% riflette un ulteriore 0,001 alfa per considerare un’analisi ad interim di efficacia.

Tabella 15 Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia.

 

MabThera

Ciclofosfamide

Differenza (IC al

 

 

 

95%)

 

 

 

 

Tutti i pazienti

n=99

n=98

 

Nuova diagnosi

n=48

n=48

 

Recidivanti

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Remissione completa

 

 

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

63,9%

53,1%

10,6% (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

Nuova diagnosi

60,4%

64,6%

− 4,2% (− 23,6, 15,3)

 

 

 

 

Recidivanti

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

 

 

 

 

L’attribuzione del caso peggiore è applicata ai pazienti con dati mancanti.

Remissione completa a 12 e 18 mesi

Nel gruppo MabThera, il 48% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento della remissione completa), il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo MabThera, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.

Ritrattamento con MabThera

In base al giudizio dello sperimentatore, 15 pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo di terapia con MabThera per il trattamento della recidiva dell’attività di malattia che si è osservata tra i 6 e i 18 mesi dopo il primo ciclo di MabThera. I dati limitati provenienti dallo studio attuale precludono qualsiasi conclusione relativa all’efficacia di cicli successivi di MabThera in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica.

Una terapia continuativa immunosoppressiva può essere particolarmente appropriata nei pazienti a rischio di recidive (ad esempio con una storia di recidive precedenti e granulomatosi con poliangite, o pazienti con la ricostituzione dei linfociti B, oltre a PR3-ANCA durante il monitoraggio). Quando la remissione con MabThera è stata raggiunta, il proseguimento della terapia immunosoppressiva può essere considerato per prevenire le ricadute. L'efficacia e la sicurezza di MabThera nella terapia di mantenimento non è stata stabilita.

Esami di laboratorio

Un totale di 23/99 (23%) di pazienti trattati con MabThera nello studio sono risultati positivi a HACA entro 18 mesi. Nessuno dei 99 pazienti trattati con MabThera era positivo ad HACA allo screening. Il significato clinico dello sviluppo di HACA nei pazienti trattati con MabThera non è chiaro.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Linfoma non-Hodgkin

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di MabThera come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di MabThera utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile

contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l, rispettivamente. La mediana stimata dell’emivita di eliminazione terminale di MabThera è stata di 22 giorni (intervallo: 6,1 - 52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di MabThera come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19- positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata. Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27, 1% e 19,0 %) determinata dall’intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, sesso e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di MabThera. Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l’aggiustamento della dose di MabThera con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.

MabThera, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naïve a MabThera, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 µg/ml (intervallo: 77,5 - 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3 – 6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.

Dopo la somministrazione di MabThera alla dose di 375 mg/m2 come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 µg/ml (intervallo: 16 – 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo: 171 – 1177 µg/ml) dopo l’ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di MabThera quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo MabThera.

Leucemia linfatica cronica

MabThera è stato somministrato attraverso infusione endovenosa con la dose del primo ciclo di 375 mg/m2 aumentata a 500 mg/m2 per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La media della Cmax (N=15) dopo la quinta

infusione di 500 mg/m2 è stata 408 μg/ml (intervallo 97-764 μg/ml) e la media dell’emivita terminale è stata di 32 giorni (intervallo 14-62 giorni).

Artrite reumatoide

In seguito a due infusioni endovenose di MabThera alla dose di 1000 mg, a distanza di due settimane, l’emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l’emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata dopo due dosi endovenose (e.v.) da 500 mg e 1000 mg al giorno 1 e 15 in quattro studi. In tutti questi studi, la farmacocinetica di rituximab è risultata dose proporzionale oltre l’intervallo limitato di dosaggio studiato. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 157 e 171 g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 298 e 341 g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio della Cmax

era compreso tra 183 e 198 g/ml per il dosaggio 2 500 mg e compresi tra 355 e 404 g/ml per il dosaggio 2 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale era compresa tra 15 e 16 giorni

per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 17 e 21 giorni per il dosaggio 2 1000 mg. Il valore medio della Cmax era tra 16 e 19%, più alto dopo la seconda infusione rispetto alla prima infusione per entrambi i

dosaggi.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata a seguito di due dosi e.v. da 500 mg e 1000 mg dopo il ritrattamento nel secondo ciclo. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 170 e 175 g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 317 e 370 g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax era di 207 g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 377 e 386 g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale dopo la seconda infusione, dopo il secondo ciclo, era di 19 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 21 e 22 giorni per il dosaggio 2 x 1000 mg. I parametri farmacocinetici per rituximab erano paragonabili nel corso dei due cicli di trattamento.

I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/ml e un’emivita terminale media di 19,2 giorni.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera una volta alla settimana per quattro settimane, l’emivita media dell’eliminazione terminale stimata era di 23 giorni (range da 9 a 49 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano di 0,313 l/die (range da 0,116 a 0,726 l/die) e 4,50 l (range da 2,25 a 7,39l) rispettivamente. I parametri farmacocinetici di rituximab in questi pazienti appaiono simili a quelli che sono stati osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c’è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni all’immunizzazione.

Non stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicità, in quanto tali esami non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab.

Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. In generale negli studi di tossicità condotti sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Sodio citrato

Polisorbato 80

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra MabThera e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione.

6.3Periodo di validità

Flaconcino mai aperto 30 mesi

Dopo diluizione del medicinale

La soluzione di MabThera preparata per l’infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro trasparente di Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 100 mg di rituximab in 10 ml. Confezioni da 2 flaconcini.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

MabThera viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.

Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di MabThera e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile sterile e apirogena di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), oppure di D-glucosio 5 % in acqua. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/98/067/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 2 giugno 1998

Data dell’ultimo rinnovo: 2 giugno 2008

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MabThera 500 mg concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml contiene 10 mg di rituximab.

Ogni flaconcino contiene 500 mg di rituximab.

Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido limpido e incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

MabThera è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni:

Linfoma non-Hodgkin (LNH)

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.

La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.

MabThera in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Leucemia linfatica cronica (LLC)

MabThera in associazione a chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso MabThera, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con MabThera più chemioterapia.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

Artrite reumatoide

MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

MabThera ha mostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X e di migliorare le funzioni fisiche, quando somministrato in associazione a metotressato.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

MabThera in associazione con glucocorticoidi è indicato per l’induzione della remissione nei pazienti adulti con granulomatosi con poliangite (di Wegener) (GPA) e poliangite microscopica (MPA) attiva di grado grave.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

MabThera deve essere somministrato sotto lo stretto controllo di un operatore sanitario esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4).

La premedicazione con un farmaco antipiretico ed un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina, deve sempre essere assunta prima di ogni somministrazione di MabThera.

In pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica (LLC) la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi.

In pazienti affetti da artrite reumatoide la premedicazione con 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa deve essere completata 30 minuti prima dell’infusione di MabThera, al fine di ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni correlate all’infusione (IRR).

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite (di Wegener) o poliangite microscopica è raccomandata la somministrazione di metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1000 mg/die da 1 a 3 giorni prima della prima infusione di MabThera (l’ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima infusione di MabThera). Questa deve essere seguita da prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (non si devono superare gli 80 mg/die e la riduzione a scalare della dose deve avvenire quanto più rapidamente possibile secondo la condizione clinica) durante e dopo il trattamento con MabThera.

Posologia

È importante controllare l’etichetta del medicinale al fine di garantire la somministrazione al paziente della formulazione appropriata (endovenosa o sottocutanea) come prescritto.

Linfoma non-Hodgkin

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia di associazione

La dose raccomandata di MabThera in associazione con chemioterapia per il trattamento di induzione di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati o ricaduti/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli.

MabThera deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo somministrazione e.v. della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se applicabile.

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare precedentemente non trattato

La dose raccomandata di MabThera usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati che hanno risposto al trattamento di induzione è: 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni due mesi (iniziando 2 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

La dose raccomandata di MabThera usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente che hanno risposto al trattamento di induzione è di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (iniziando 3 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Monoterapia

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

La dose raccomandata di MabThera in monoterapia usata come trattamento di induzione per pazienti adulti con linfoma follicolare allo stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane.

Per il ritrattamento con MabThera in monoterapia per pazienti che hanno risposto al precedente trattamento con MabThera in monoterapia per linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la dose raccomandata è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

MabThera deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state stabilite la sicurezza e l’efficacia di MabThera in associazione ad altre chemioterapie nel linfoma non- Hodgkin diffuso a grandi cellule B.

Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione con chemioterapia, si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio per i medicinali chemioterapici.

Leucemia linfatica cronica

Per i pazienti con LLC si raccomanda la profilassi con adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici con inizio 48 ore prima dell’inizio della terapia per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Per i pazienti con LLC la cui conta dei linfociti è > 25 x 10 9/l si raccomanda di somministrare prednisone/prednisolone 100 mg per via endovenosa immediatamente prima dell’infusione di MabThera per diminuire la percentuale e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o la sindrome da rilascio di citochine.

Il dosaggio raccomandato di MabThera in associazione a chemioterapia in pazienti precedentemente non trattati e recidivi/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrato il giorno 0 del primo ciclo di trattamento seguito da 500 mg/m2 di superficie corporea somministrato il giorno 1 di ogni ciclo successivo per 6 cicli totali. La chemioterapia deve essere somministrata dopo infusione di MabThera.

Artrite reumatoide

Ai pazienti in terapia con MabThera deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione.

Un ciclo di MabThera consiste di due infusioni endovenose da 1000 mg ciascuna. Il dosaggio raccomandato di MabThera è di 1000 mg per infusione endovenosa, seguita da una seconda infusione endovenosa di 1000 mg due settimane dopo.

La necessità di ulteriori trattamenti deve essere valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente. Il ritrattamento deve essere effettuato in quel momento se l’attività residua della malattia rimane, altrimenti il ritrattamento deve essere ritardato fino a quando l’attività residua della malattia ricompare.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica di solito è raggiunta entro 16 - 24 settimane di un ciclo iniziale di trattamento. Nei pazienti nei quali non si evidenzia un beneficio terapeutico entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente riconsiderato se continuare la terapia.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ai pazienti trattati con MabThera deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione.

Il dosaggio raccomandato di MabThera per la terapia d’induzione della remissione della granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (4 infusioni totali).

Per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, durante e successivamente il trattamento con MabThera, è raccomandata la profilassi per la polmonite da Pneumocystis jiroveci, (PCP), come appropriato.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di MabThera nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non è ancora stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti anziani

Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti anziani (di età >65 anni).

Modo di somministrazione

La soluzione di MabThera preparata deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato. Non deve essere somministrata come push o bolus endovenoso.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto grave dispnea, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l’infusione. I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l’effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l’infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l’infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse gravi reazioni avverse, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso.

Le IRR lievi o moderate (vedere paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti, può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Successive infusioni

Per tutte le indicazioni

Le successive dosi di MabThera possono essere somministrate con una velocità iniziale di 100 mg/h e aumentate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Solo per l’artrite reumatoide

Schema alternativo per la somministrazione più rapida delle infusioni successive

Se con la prima o le successive infusioni somministrate alla dose di 1000 mg di MabThera secondo lo schema infusionale standard i pazienti non hanno manifestato una reazione grave correlata all’infusione, la seconda infusione e quelle successive possono essere somministrate a una velocità maggiore, alla stessa concentrazione delle infusioni precedenti (4 mg/ml per un volume di 250 ml). Iniziare l’infusione a una velocità di 250 mg/h per i primi 30 minuti e in seguito di 600 mg/h per i successivi 90 minuti. Se l’infusione più rapida risulta ben tollerata, è possibile impiegare il medesimo schema infusionale per la somministrazione delle infusioni successive.

L’infusione più rapida non deve essere somministrata a pazienti affetti da malattie cardiovascolari clinicamente significative, aritmie comprese, o che in passato hanno manifestato gravi reazioni all’infusione di rituximab o di una qualsiasi terapia biologica precedente.

4.3 Controindicazioni

Controindicazioni all’uso nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

Controindicazioni all’uso nell’artrite reumatoide, nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

Scompenso cardiaco grave (classe IV New York Heart Association) o malattia cardiaca grave e non controllata (vedere paragrafo 4.4 per altri disordini cardiaci).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati (o dichiarati) nella cartella clinica del paziente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

A tutti i pazienti in terapia con MabThera per l’artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione . La scheda di allerta contiene importanti informazioni di sicurezza per i pazienti riguardo il rischio potenzialmente maggiore di infezioni, compresa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Casi fatali molto rari di PML sono stati riportati in seguito all’utilizzo di MabThera. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per ogni sintomo neurologico nuovo o in peggioramento o per segni suggestivi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi sono possibilmente suggestivi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa esami quali la RMN preferibilmente con contrasto, il test del liquido cerebrospinale (CSF) per valutare il DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o chi si prende cura di lui riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di MabThera deve essere definitivamente interrotta.

A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, si sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con MabThera possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento simili.

Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Reazioni infusionali correlate

MabThera è associato a reazioni correlate all’infusione (IRR), a loro volta potenzialmente associate al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può risultare clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo insieme di reazioni, che include sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale e reazioni anafilattiche e di ipersensibilità, è descritto di seguito. Tali reazioni non sono specificamente correlate alla via di somministrazione di MabThera e possono essere osservate con entrambe le formulazioni.

Durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera in formulazione endovenosa sono state segnalate reazioni correlate all’infusione severe e con esito fatale, la cui insorgenza si è verificata in un intervallo di tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa di MabThera. Tali reazioni sono state caratterizzate da eventi polmonari e in alcuni casi hanno compreso rapida lisi tumorale e sintomi della sindrome da lisi tumorale oltre a febbre, brividi, tremito, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH) e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare. L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero ( 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti come i pazienti con LLC, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In tali pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.

Nel 77% dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse di ogni tipo correlate all’infusione (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e broncospasmo nel 10 % dei pazienti) (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell'infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline endovena o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Durante la somministrazione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Tossicità ematologiche

Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine

< 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante la terapia con MabThera deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa la conta dei neutrofili e delle piastrine.

Infezioni

Infezioni gravi, anche fatali, possono avvenire durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3).

I medici devono essere cauti quando prendono in considerazione l’uso di MabThera in pazienti con storia di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8).

Casi di riattivazione di epatite B sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto MabThera incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi soggetti riceveva anche chemioterapia citotossica. Informazioni limitate provenienti da uno studio in pazienti con LLC recidiva/refrattaria suggeriscono che il trattamento con MabThera può anche peggiorare l’esito di infezioni di epatite B primarie. Lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con MabThera e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera nel LNH e nella LLC (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, in seguito alla terapia con MabThera, non è stata studiata per pazienti con LNH e LLC e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus vivo. I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado ricaduto che hanno ricevuto MabThera in monoterapia quando confrontati con controlli non trattati di volontari sani hanno avuto una più bassa percentuale di risposte alla vaccinazione con antigeni di richiamo del tetano (16% rispetto a 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% rispetto a 76% quando valutati per un aumento nel titolo anticorpale >2 volte). Per pazienti con LLC sono prevedibili risultati simili considerando le similitudini tra le due patologie, tuttavia ciò non è stato valutato mediante studi clinici.

La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a MabThera, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Popolazioni con artrite reumatoide naïve al metotressato (MTX)

L’uso di MabThera non è raccomandato nei pazienti naïve al MTX dal momento che non è stato stabilito un rapporto rischio-beneficio favorevole.

Reazioni infusionali correlate

MabThera è associato a reazioni correlate all’infusione (IRR), che possono essere associate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con farmaci analgesici/antipiretici ed un farmaco antistaminico deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di MabThera. In pazienti con artrite reumatoide la premedicazione con glucocorticoidi deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di MabThera al fine di ridurre la frequenza e la severità delle IRR(vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8).

Sono stati riportati casi gravi di IRR con esito fatale in pazienti con artrite reumatoide nella fase post- marketing. Nel trattamento dell’artrite reumatoide la maggior parte delle reazioni correlate all’infusione negli studi clinici erano di intensità lieve-moderata. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche come cefalea, prurito, irritazione alla gola, arrossamenti, rash, orticaria, ipertensione e piressia. In generale, la proporzione di pazienti che manifestavano una qualche reazione all’infusione era più alta dopo la prima infusione che dopo la seconda in qualsiasi ciclo di trattamento. L’incidenza di IRR diminuiva nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell’infusione o l’interruzione della somministrazione di MabThera e l’assunzione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina endovena o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Monitorare attentamente i pazienti con condizioni cardiache preesistenti e quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari. In funzione della severità delle IRR e all’intervento necessario, interrompere temporaneamente o definitivamente la somministrazione di MabThera. Nella maggior parte dei casi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.

Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di MabThera.

Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllata. Nei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, e in quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari, prima del trattamento con MabThera deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Le IRR per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica erano simili a quelle osservate negli studi clinici condotti in pazienti con artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8).

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter e fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati (vedere “Reazioni correlate all’infusione”, sopra).

Infezioni

Sulla base del meccanismo d’azione di MabThera e della conoscenza che le cellule B svolgono un ruolo importante nel mantenimento della normale risposta immune, i pazienti hanno un incremento del

rischio di infezioni in seguito alla terapia con MabThera (vedere paragrafo 5.1). Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l’impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni ad es. ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i livelli di immunoglobuline siano determinati prima dell’inizio del trattamento con MabThera.

I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatamente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ad esito fatale sono stati riportati in seguito all’impiego di MabThera per il trattamento dell’artrite reumatoide e di patologie autoimmuni inclusi il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Infezione da Epatite B

Casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi quelli a esito fatale, sono stati riportati nei pazienti affetti da artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto MabThera.

Lo screenig per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con MabThera e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Neutropenia ad insorgenza tardiva

Misurare i neutrofili prima di ciascun ciclo di MabThera e ad intervalli regolari fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento e in caso di segni o sintomi di infezione (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a MabThera, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Immunizzazione

I medici devono rivedere lo status delle vaccinazioni del paziente e seguire le linee guida vigenti per l’immunizzazione prima della terapia con MabThera. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di MabThera.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi seguente alla terapia con MabThera non è stata studiata. Perciò la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante la terapia con MabThera o durante il periodo di deplezione delle cellule B periferiche.

I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque, le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio randomizzato, pazienti con artrite reumatoide trattati con MabThera e metotressato hanno avuto percentuali di risposta sovrapponibili a quelle dei pazienti che hanno ricevuto solo metotressato agli antigeni di richiamo del tetano (39% rispetto a 42%), ridotte percentuali al vaccino polisaccaride del pneumococco (43% rispetto a 82% ad almeno 2 sierotipi di anticorpi anti-pneumococco) e ai neoantigeni KLH (47% rispetto a 93%), quando dati 6 mesi dopo MabThera. Se vengono richieste

vaccinazioni con virus non vivo durante la terapia con MabThera, queste devono essere completate almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di MabThera.

Nell’esperienza globale di ripetuti trattamenti di MabThera in un anno nell’ambito dell’artrite reumatoide, le percentuali di pazienti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e tossina del tetano sono state generalmente simili alle percentuali al basale.

Impiego concomitante/sequenziale di altri DMARD nel trattamento dell’artrite reumatoide

Non è raccomandato l’impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide.

Ci sono dati limitati da studi clinici per valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale dopo MabThera di altri DMARD (inclusi inibitori del TNF e altri biologici) (vedere paragrafo 4.5). I dati disponibili indicano che la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è invariata quando tali terapie sono utilizzate in pazienti precedentemente trattati con MabThera; comunque i pazienti devono essere strettamente osservati per segni di infezione se agenti biologici e/o DMARD vengono utilizzati dopo la terapia con MabThera.

Neoplasie

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell’esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) i dati attuali non sembrano suggerire un incremento del rischio di neoplasie. Tuttavia, al momento non si può escludere il possibile rischio di sviluppo di tumori solidi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.

In pazienti con LLC, la co-somministrazione con MabThera non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di MabThera.

La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reumatoide.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo MabThera. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con MabThera è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su 100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.

I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a MabThera non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a MabThera durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Effetti simili sono stati osservati negli studi condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo non si deve somministrare MabThera in donne in gravidanza ad eccezione che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Allattamento al seno

Non è noto se rituximab sia escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti deleteri di rituximab a carico degli organi riproduttivi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che MabThera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le IRR che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1 % dopo otto dosi di MabThera.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55 % circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% circa dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.

Le reazioni avverse da farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state:

IRR (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4.

Infezioni, vedere paragrafo 4.4.

Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.

Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nella tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune ( 1/10), comune (da 1/100 a < 1/10), non comune (da 1/1.000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce “non nota”.

Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con MabThera in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione

Molto

 

 

 

 

Non nota8

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

organi

comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni ed

infezioni

sepsi,

 

infezioni

PML

 

infestazioni

batteriche,

+polmonite,

 

virali gravi2,

 

 

 

infezioni

+infezione

 

Pneumocystis

 

 

 

virali,

febbrile,

 

jirovecii

 

 

 

+bronchite

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+infezioni del

 

 

 

 

 

 

tratto

 

 

 

 

 

 

respiratorio,

 

 

 

 

 

 

infezioni

 

 

 

 

 

 

fungine,

 

 

 

 

 

 

infezioni a

 

 

 

 

 

 

eziologia

 

 

 

 

 

 

sconosciuta,

 

 

 

 

 

 

+bronchite

 

 

 

 

 

 

acuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite,

 

 

 

 

 

 

epatite B1

 

 

 

 

Patologie del

neutropenia,

anemia,

disturbi della

 

aumento

neutropenia

sistema

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulazione,

 

transitorio nel

tardiva3

emolinfopoieti

+neutropenia

+granulocitope

anemia

 

siero del

 

co

febbrile,

nia

aplastica,

 

livello delle

 

 

+trombocitope

 

anemia

 

IgM3

 

 

nia

 

emolitica,

 

 

 

 

 

 

linfoadenopati

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Disturbi del

reazioni

ipersensibilità

 

anafilassi

sindrome da

trombocitopenia

sistema

correlate

 

 

 

lisi tumorale,

acuta reversibile

immunitario

all’infusione,

 

 

 

sindrome da

correlata

 

angioedema

 

 

 

rilascio delle

all’infusione4

 

 

 

 

 

citochine4,

 

 

 

 

 

 

malattia da

 

 

 

 

 

 

siero

 

Disturbi del

 

iperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo e

 

perdita di

 

 

 

 

della

 

peso, edema

 

 

 

 

nutrizione

 

periferico,

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

facciale,

 

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

ipocalcemia

 

 

 

 

Disturbi

 

 

depressione,

 

 

 

psichiatrici

 

 

nervosismo

 

 

 

Classificazione

Molto

 

 

 

 

Non nota8

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

organi

comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

parestesia,

disgeusia

 

neuropatia

neuropatia dei

sistema

 

ipoestesia,

 

 

periferica,

nervi cranici,

nervoso

 

agitazione,

 

 

paralisi del

perdita di altri

 

 

insonnia,

 

 

nervo

sensi5

 

 

vasodilatazion

 

 

facciale5

 

 

 

e, capogiro,

 

 

 

 

 

 

ansia

 

 

 

 

Patologie

 

disturbi della

 

 

perdita grave

 

dell'occhio

 

lacrimazione,

 

 

della vista5

 

 

 

congiuntivite

 

 

 

 

Patologie

 

Tinnito,

 

 

 

perdita dell’udito5

dell'orecchio e

 

otalgia

 

 

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

+infarto

+insufficienza

gravi

insufficienza

 

cardiache

 

miocardico4 e

del ventricolo

patologie

cardiaca4 e 6

 

 

 

6, aritmia,

sinistro,

cardiache4 e 6

 

 

 

 

+fibrillazione

+tachicardia

 

 

 

 

 

atriale,

sopraventricol

 

 

 

 

 

tachicardia,

are,

 

 

 

 

 

+disturbi

+tachicardia

 

 

 

 

 

cardiaci

ventricolare,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+ischemia

 

 

 

 

 

 

miocardica,

 

 

 

 

 

 

bradicardia

 

 

 

Patologie

 

ipertensione,

 

 

vasculite

 

vascolari

 

ipotensione

 

 

(soprattutto

 

 

 

ortostatica,

 

 

cutanea),

 

 

 

ipotensione

 

 

vasculite

 

 

 

 

 

 

leucocitoclasti

 

 

 

 

 

 

ca

 

Patologie

 

broncospasmo

asma,

malattia

insufficienza

infiltrati

respiratorie,

 

4, patologie

bronchiolite

polmonare

respiratoria4

polmonari

toraciche e

 

respiratorie,

obliterante,

interstiziale7

 

 

mediastiniche

 

dolore

disturbi

 

 

 

 

 

toracico,

polmonari,

 

 

 

 

 

dispnea,

ipossia

 

 

 

 

 

incremento

 

 

 

 

 

 

della tosse,

 

 

 

 

 

 

rinite

 

 

 

 

Patologie

nausea

vomito ,

dilatazione

 

perforazione

 

gastrointestina

 

diarrea, dolore

addominale

 

gastro-

 

li

 

addominale,

 

 

intestinale7

 

 

 

disfagia,

 

 

 

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

costipazione,

 

 

 

 

 

 

dispepsia,

 

 

 

 

 

 

anoressia,

 

 

 

 

 

 

irritazione

 

 

 

 

 

 

della gola

 

 

 

 

Patologie della

prurito, rash ,

orticaria,

 

 

reazioni

 

cute e del

+alopecia

sudorazione,

 

 

cutanee

 

tessuto

 

sudorazioni

 

 

bollose gravi,

 

sottocutaneo

 

notturne,

 

 

sindrome di

 

 

 

+disordini

 

 

Stevens-

 

 

 

della cute

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

necrolisi

 

 

 

 

 

 

epidermica

 

 

 

 

 

 

tossica

 

 

 

 

 

 

(sindrome di

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Classificazione

Molto

 

 

 

 

Non nota8

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

organi

comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Ipertonia,

 

 

 

 

sistema

 

mialgia,

 

 

 

 

muscoloschelet

 

artralgia,

 

 

 

 

rico, del

 

dolore alla

 

 

 

 

tessuto

 

schiena,

 

 

 

 

connettivo e

 

dolore al

 

 

 

 

delle ossa

 

collo, dolore

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

insufficienza

 

renali e

 

 

 

 

renale4

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

Patologie

febbre,

dolore in sede

dolore al sito

 

 

 

sistemiche e

brividi,

tumorale,

di infusione

 

 

 

condizioni

astenia,

vampate,

 

 

 

 

relative alla

cefalea

malessere,

 

 

 

 

sede di

 

sindrome da

 

 

 

 

somministrazi

 

freddo,

 

 

 

 

one

 

+stanchezza,

 

 

 

 

 

 

+brividi,

 

 

 

 

 

 

+insufficienza

 

 

 

 

 

 

multi-organo4

 

 

 

 

Esami

diminuzione

 

 

 

 

 

diagnostici

dei livelli di

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). E’ riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi.

1 Include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria. 2 Vedere anche la sottostante sezione “Infezioni”.

3 Vedere anche la sottostante sezione “Reazioni avverse ematologiche”.

4 Vedere anche la sottostante sezione relativa alle reazioni avverse correlate all’infusione. Raramente riportati casi fatali.

5 Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a vari mesi dal completamento della terapia con MabThera.

6 Osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con IRR.

7 Inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici; tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci MabThera rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologia, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia.

Segni e sintomi caratteristici di una IRR sono stati riportati in più del 50% dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi includono vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. IRR gravi (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12 % dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure gravi patologie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1% dei pazienti dall’ottavo ciclo di trattamento contenente MabThera.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Infezioni

MabThera induce deplezione delle cellule B nel 70-80 % circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.

Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente MabThera in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4 % circa dei pazienti trattati con MabThera in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni. In aggiunta, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto MabThera in associazione con chemioterapia citotossica. In pazienti con LLC recidiva/refrattaria, l’incidenza di infezione di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) è stata del 2 % in R-FC vs 0 % in FC. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a MabThera con sarcoma di Kaposi preesistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici con impiego di MabThera in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2 % dei pazienti, anemia nell’1,1 % e trombocitopenia nell’1,7 % dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni, leucopenia (5 % vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10 % vs 4 %, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata quando confrontata con l’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1 %, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante il trattamento negli studi con MabThera in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % nella LLC precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3 % vs FC 1 % nella LLC precedentemente non trattata), sono state riportate generalmente con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola. Comunque, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con sola chemioterapia. Studi sulla LLC precedentemente non trattata e in recidiva/refrattaria hanno stabilito che nel 25% dei pazienti trattati con R-FC la neutropenia è stata prolungata (definita come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l’ultima dose) o si è verificata con un esordio tardivo (definito come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l oltre il giorno 42 dopo l’ultima dose nei pazienti che non avevano una precedente neutropenia prolungata o che avevano recuperato prima del giorno 42) dopo il trattamento con MabThera e FC. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di MabThera. Nello studio di prima linea sulla LLC, i pazienti in stadio Binet C hanno manifestato più eventi avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83% vs FC 71%). Nello studio sulla LLC recidiva/refrattaria, è stata riportata trombocitopenia di grado 3/4 nell’11 % dei pazienti nel gruppo R- FC vs il 9 % dei pazienti nel gruppo FC.

Negli studi con MabThera in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l’inizio del trattamento, i quali possono essere associati

con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8 % dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente segnalati. Sono stati riportati durante l’infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disordini cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con MabThera e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l’infarto del miocardio, l’insufficienza ventricolare sinistra, l’ischemia del miocardio) nel 3 % dei pazienti trattati con MabThera in confronto a < 1% dell’osservazione. Negli studi di valutazione di MabThera in associazione con chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R- CHOP (14 pazienti, 6,9 %) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %). Tutte queste

aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di MabThera o sono state associate con condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi l’insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini cardiaci di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 3% FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (4% R-FC, 4% FC).

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Patologie neurologiche

Durante il periodo di trattamento (fase della terapia di induzione costituita da R-CHOP per un massimo di otto cicli) quattro pazienti (2 %) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno avuto eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 4% FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (3% R-FC, 3% FC).

Sono stati riportati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES) / sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS, richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati hanno riconosciuto fattori di rischio per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Patologie gastrointestinali

E’ stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, MabThera era somministrato con la chemioterapia.

Livelli di IgG

Nello studio clinico che ha valutato MabThera nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60 % circa nel gruppo MabThera nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36 % dopo due anni).

Nei pazienti pediatrici trattati con MabThera sono stati osservati un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti - MabThera in monoterapia

Pazienti anziani ( 65 anni):

L’incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).

Malattia bulky

Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6 % vs 15,4 %). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.

Ritrattamento

La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti - Terapia di associazione con MabThera

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

L’incidenza di eventi avversi di grado 3/4 a livello dell’apparato emolinfopoietico è stata più alta in pazienti anziani se confrontati a pazienti più giovani (< 65 anni), con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata o recidiva/refrattaria.

Esperienza nell’artrite reumatoide

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di MabThera nell’artrite reumatoide si basa sui dati provenienti da pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing.

Il profilo di sicurezza di MabThera in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave è riassunto nelle sezioni sottostanti. Negli studi clinici più di 3100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 5 anni; circa 2400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento con oltre 1000 pazienti sottoposti a 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’esperienza post marketing riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per MabThera (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 2. La frequenza è definita come molto comune

( 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di MabThera sono state le IRR. L’incidenza totale di IRR negli studi clinici è stata del 23% con la prima infusione ed è diminuita con le infusioni successive. IRR gravi sono state non comuni (0,5% dei pazienti) e si presentavano prevalentemente durante il ciclo iniziale. In aggiunta alle reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’artrite reumatoide condotti con MabThera, sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4) e reazione simil malattia da siero.

Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto MabThera

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Infezioni e

infezione del

bronchiti, sinusiti,

 

 

PML, riattivazione

Infestazioni

tratto respiratorio

gastroenteriti,

 

 

dell’epatite B

 

superiore,

tinea pedis

 

 

 

 

infezioni del tratto

 

 

 

 

 

urinario

 

 

 

 

Patologie del

 

neutropenia1

 

Neutropenia

Reazione simil

sistema

 

 

 

tardiva2

malattia da siero

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

angina

flutter atriale

cardiache

 

 

 

pectoris,

 

 

 

 

 

fibrillazione

 

 

 

 

 

atriale,

 

 

 

 

 

insufficienza

 

 

 

 

 

cardiaca,

 

 

 

 

 

infarto del

 

 

 

 

 

miocardio

 

Disturbi del

3Reazioni

 

3Reazioni

 

 

sistema

correlate

 

correlate

 

 

immunitario

all’infusione

 

all’infusione

 

 

Patologie

(ipertensione,

 

(edema

 

 

sistemiche e

nausea, rash,

 

generalizzato,

 

 

condizioni relative

piressia, prurito,

 

broncospasmo,

 

 

alla sede di

orticaria,

 

dispnea, edema

 

 

somministrazione

irritazione alla

 

laringeo, edema

 

 

 

gola, vampate,

 

angioneurotico,

 

 

 

ipotensione,

 

prurito

 

 

 

rinite, rigidità,

 

generalizzato,

 

 

 

tachicardia,

 

anafilassi,

 

 

 

affaticamento,

 

reazione

 

 

 

dolore

 

anafilattoide)

 

 

 

orofaringeo,

 

 

 

 

 

edema periferico,

 

 

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Disturbi del

 

ipercolesterolemia

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

della nutrizione

 

 

 

 

 

Patologie del

cefalea

parestesia,

 

 

 

sistema nervoso

 

emicrania

 

 

 

 

 

vertigini, sciatica

 

 

 

Patologie della

 

alopecia

 

 

Necrolisi

cute e del tessuto

 

 

 

 

Epidermica Tossica

sottocutaneo

 

 

 

 

(sindrome di Lyell),

 

 

 

 

 

sindrome di

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson5

Disturbi

 

depressione, ansia

 

 

 

psichiatrici

 

 

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Patologie

 

dispepsia diarrea,

 

 

 

gastrointestinali

 

reflusso

 

 

 

 

 

gastresofageo,

 

 

 

 

 

ulcerazione della

 

 

 

 

 

bocca, dolore

 

 

 

 

 

della parte

 

 

 

 

 

addominale

 

 

 

 

 

superiore

 

 

 

Patologie del

 

artralgia / dolore

 

 

 

sistema

 

muscoloscheletric

 

 

 

muscoloscheletrico

 

o, osteoartrite,

 

 

 

 

 

borsiti

 

 

 

Esami diagnostici

ridotti livelli di

ridotti livelli di

 

 

 

 

IgM 4

IgG 4

 

 

 

1 Categoria di frequenza derivante dai valori di laboratorio raccolti nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine negli studi clinici.

2 Categoria di frequenza derivante dai dati post-marketing.

3 Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’infusione.Vedere anche il sottostante paragrafo sulle reazioni correlate all’infusione. Le IRR possono anche dipendere da ipersensibilità e/o dal meccanismo d’azione.

4 Include osservazioni raccolte nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine. 5 Include casi fatali.

Cicli ripetuti

Cicli ripetuti di trattamento sono associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. La percentuale di tutte le reazioni avverse successivamente alla prima esposizione a MabThera era più alta durante i primi 6 mesi e diminuiva in seguito. Questo si verificava soprattutto per le IRR (più frequentemente durante il primo trattamento), l’esacerbazione dell’artrite reumatoide e le infezioni; tutte queste erano più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequenti dopo il trattamento con MabThera erano le IRR (vedere tabella 2). Tra i 3189 pazienti trattati con MabThera, 1135 (36%) ha mostrato almeno una IRR con 733/3189 (23%) di pazienti che hanno manifestato una IRR successiva alla prima infusione del primo trattamento con MabThera. L’incidenza delle IRR diminuisce con le infusioni successive. Negli studi clinici meno dell’1% (17/3189) dei pazienti hanno manifestato un IRR grave. Non ci sono state IRR di grado 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) e nessun caso di morte dovuto a IRR negli studi clinici. La proporzione di eventi di grado 3 secondo CTC e le IRR che portavano alla sospensione del trattamento si riduceva nel corso dei trattamenti e risultavano rare dal terzo ciclo in poi. La premedicazione con glucocorticoide endovena ha ridotto in modo significativo l’incidenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi gravi di IRR con esito fatale nella fase post-marketing.

In uno studio disegnato per valutare la sicurezza di un’infusione più rapida di MabThera in pazienti affetti da artrite reumatoide, ai pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non hanno manifestato una IRR grave durante o entro le 24 ore successive alla prima infusione studiata, è stato concesso di sottoporsi a un’infusione endovenosa di MabThera della durata di 2 ore. I pazienti con anamnesi di grave reazione all’infusione di una terapia biologica per l’artrite reumatoide non sono stati ammessi allo studio. L’incidenza, le tipologie e la gravità delle IRR erano coerenti con i dati storici. Non sono state osservate IRR gravi.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Infezioni

L’incidenza globale di infezioni era di circa 94 su 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con MabThera. Le infezioni erano soprattutto da lievi a moderate e comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L’incidenza delle infezioni gravi o che richiedevano antibiotico e.v. era di circa 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza delle infezioni gravi non

ha mostrato alcun aumento significativo in seguito a cicli ripetuti con MabThera. Nel corso degli studi clinici sono state riportate infezioni del basso tratto respiratorio (inclusa pneumonia), con incidenza simile nei gruppi trattati con MabThera rispetto ai gruppi di controllo.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale sono stati riportati in seguito all’uso di MabThera per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l’artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B in pazienti con linfoma di non-Hodgkin che avevano ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere linfoma non- Hodgkin). Molto raramente sono state anche riportate riattivazioni di infezione da epatite B in pazienti con AR che avevano ricevuto MabThera (vedere sezione 4.4).

Reazioni avverse cardiovascolari

Reazioni cardiache gravi sono state osservate con un’incidenza di 1,3 su 100 pazienti/anno tra quelli trattati con MabThera e 1,3 su 100 pazienti/anno nei pazienti trattati con placebo. La proporzione di pazienti con reazioni cardiache (tutte o gravi) non è aumentata nei vari cicli.

Eventi neurologici

Sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)/sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e / o chemioterapia.

Neutropenia

In seguito a trattamento con MabThera sono stati osservati casi di neutropenia, la maggior parte dei quali erano transitori e di intensità lieve o moderata. La neutropenia può verificarsi diversi mesi dopo la somministrazione di MabThera (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati verso placebo, lo 0,94% (13/382) dei pazienti trattati con MabThera e lo 0,27% (2/731) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato neutropenia grave.

Nell’esperienza post-marketing eventi neutropenici, inclusa neutropenia ad esordio tardivo grave e persistente, alcuni dei quali sono stati associati ad infezioni fatali, sono stati segnalati raramente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Anomalie di laboratorio

In pazienti con artrite reumatoide trattati con MabThera è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgG o IgM sotto il limite inferiore della norma). Non c’è stato aumento della percentuale di infezioni generali o gravi in seguito a bassi livelli di IgG o IgM (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti pediatrici trattati con MabThera sono stati osservati un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Esperienza nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

In uno studio clinico condotto sulla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, 99 pazienti sono stati trattati con MabThera (375 mg/m2, una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.1).

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Le ADR elencate nella tabella 3 rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un’incidenza 5% nel gruppo MabThera.

Tabella 3: Reazioni avverse da farmaco verificatesi in 5% dei pazienti che hanno ricevuto

MabThera e ad una frequenza più alta rispetto al gruppo di confronto, nello studio clinico pilota a 6 mesi.

Sistema corporeo

Rituximab

Evento avverso

(n=99)

 

 

Patologie del sistema

 

emolinfopoietico

 

 

 

Trombocitopenia

7%

 

 

Patologie gastrointestinali

 

 

 

Diarrea

18%

 

 

Dispepsia

6%

 

 

Costipazione

5%

 

 

Patologie sistemiche e

 

condizioni relative alla

 

sede di somministrazione

 

 

 

Edema periferico

16%

 

 

Disturbi del sistema

 

immunitario

 

 

 

Sindrome da rilascio delle

5%

citochine

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

 

 

 

Infezioni del tratto urinario

7%

 

 

Bronchite

5%

 

 

Herpes zoster

5%

 

 

Nasofaringite

5%

 

 

Esami diagnostici

 

 

 

Riduzione dell’emoglobina

6%

 

 

Sistema corporeo

Rituximab

Evento avverso

(n=99)

 

 

Disturbi del metabolismo e

 

della nutrizione

 

 

 

Iperpotassiemia

5%

 

 

Patologie del sistema

 

muscoloscheletrico e del

 

tessuto connettivo

 

 

 

Spasmi muscolari

18%

 

 

Artralgia

15%

 

 

Dolore alla schiena

10%

 

 

Debolezza muscolare

5%

 

 

Dolore muscoloscheletrico

5%

 

 

Dolore alle estremità

5%

 

 

Disturbi del sistema

 

immunitario

 

 

 

Vertigini

10%

 

 

Tremore

10%

 

 

Disturbi psichiatrici

 

 

 

Insonnia

14%

 

 

Patologie respiratorie,

 

toraciche e mediastiniche

 

 

 

Tosse

12%

 

 

Dispnea

11%

 

 

Epistassi

11%

 

 

Congestione nasale

6%

 

 

Sistema corporeo

Rituximab

Evento avverso

(n=99)

 

 

Patologie della cute e del

 

tessuto sottocutaneo

 

 

 

Acne

7%

 

 

Patologie vascolari

 

 

 

Ipertensione

12%

 

 

Rossore

5%

 

 

Selezione di reazioni avverse da farmaco

Reazioni correlate all’infusione

Le IRR negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi entro 24 ore dall’infusione e considerato correlato all’infusione dallo sperimentatore nella popolazione studiata per la sicurezza. 99 pazienti sono stati trattati con MabThera e il 12 % ha manifestato almeno una IRR. Tutte le IRR erano di grado 1 o 2 secondo CTC. L’IRR più comune comprendeva la sindrome da rilascio di citochine, vampate di calore, irritazione alla gola e tremore. MabThera è stato somministrato in associazione a glucocorticoidi per via endovenosa che possono ridurre l’incidenza e la severità di questi eventi.

Infezioni

Nei 99 pazienti trattati con MabThera, il tasso complessivo di infezioni è stato circa 237 per 100 paziente-anno (95% IC 197-285) all’endpoint primario a 6 mesi. Le infezioni erano prevalentemente da lievi a moderate e consistevano principalmente in infezioni del tratto respiratorio, herpes zoster ed infezioni del tratto urinario. Il tasso di infezioni serie era di circa 25 per 100 paziente-anno. L’infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo MabThera è stata la polmonite con una frequenza del 4%.

Neoplasie

L’incidenza di neoplasie nei pazienti trattati con MabThera negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica era di 2,00 per 100 paziente-anno alla data di chiusura comune dello studio (quando l’ultimo paziente aveva completato il periodo di follow-up). Sulla base del rapporto standardizzato per l’incidenza, l’incidenza di neoplasie sembra essere simile a quanto precedentemente riportato in pazienti con vasculite ANCA associata.

Reazioni avverse cardiovascolari

Eventi cardiaci si sono verificati con un tasso di circa 273 per 100 paziente-anno (95% IC 149-470) all’endpoint primario a 6 mesi. Il tasso di eventi cardiaci seri era di 2,2 per 100 paziente-anno (95% IC 3-15). L’evento avverso segnalato più frequentemente è stata la tachicardia (4%) e la fibrillazione atriale (3%) (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione dell’epatite B

Un piccolo numero di casi di riattivazione di epatite B, alcuni ad esito fatale, sono stati segnalati in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con MabThera nella fase post-marketing.

Eventi neurologici

Sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)/sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista,

mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e / o chemioterapia.

Ipogammaglobulinemia

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con MabThera, è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore di normalità). Nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo a 6 mesi nel gruppo MabThera, il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livelli normali di immunoglobuline al basale avevano bassi livelli di IgA, IgG e IgM, rispettivamente rispetto al 25%, 50% e 46% del gruppo ciclofosfamide. Non è stato osservato un incrementato tasso di infezioni complessive o di infezioni serie nei pazienti con bassi livelli di IgA, IgG o IgM.

Neutropenia

Nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo di MabThera per la granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, il 24% dei pazienti nel gruppo MabThera (singolo ciclo) e il 23 % dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo CTC. La neutropenia non è stata associata ad un osservato incremento di infezioni serie nei pazienti trattati con MabThera. L’effetto di cicli multipli di MabThera nello sviluppo di neutropenia in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica non è stato studiato negli studi clinici.

Disordini della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati molto raramente episodi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dagli studi clinici condotti sull’uomo è disponibile una limitata esperienza con dosi superiori a quella approvata per la formulazione endovenosa di MabThera. La più alta dose di MabThera per via endovenosa testata finora sull’uomo è 5000 mg (2250 mg/m2), sperimentata in uno studio con aumento scalare della dose in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Non sono stati identificati ulteriori segnali di sicurezza.

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono interrompere immediatamente l’infusione ed essere attentamente monitorati.Successivamente alla commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio di MabThera. Tre di questi casi non hanno riportato eventi avversi. I due eventi avversi che sono stati riportati erano sintomi simil-influenzali con una dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria ad esito fatale con una dose da 2 g di rituximab.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C02

Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fc sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. E’ stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero può essere più lungo (con una mediana di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato. Una piccola percentuale di pazienti ha manifestato una deplezione prolungata delle cellule B periferiche per 2 anni o oltre dopo l’ultima dose di MabThera. Nei pazienti con granulomatosi con poliangite o poliangite microscopica, il numero delle cellule B del sangue periferico si è ridotto a <10 cellule/µl dopo due infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m2, ed è rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al time point di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81%) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con conta > 10 cellule/µl entro 12 mesi, raggiungendo l’87% dei pazienti entro il mese 18.

Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Linfoma follicolare

Monoterapia

Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi

Nello studio registrativo, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l’intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (IC95 % 41 % - 56 %) con un 6 % di risposte complete (CR) e un 42 % di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a

quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50 % contro 22 %). L’ORR nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a MabThera. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40 % dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59 % dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p=0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosiddetta “stepwise logistic regression” nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.

Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi

In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. L’ORR è stata del 57 % (Intervallo di confidenza (IC) al 95%: 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).

Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi

In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera

375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. L’ORR è stata del 36 % (IC95 % 21 %

– 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 - 26,8 mesi).

Ritrattamento, settimanale per 4 dosi

In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38 % (IC95 % 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 – 26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi).

Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia

In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di follow- up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi,

p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9 %) rispetto al gruppo CVP (57,2 %). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p<0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).

La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p=0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di

sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di MabThera in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di MabThera con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare.

 

Trattamento,

Mediana

 

CR,

Mediana

OS

Studio

di FU,

ORR, %

TTF/PFS/ EFS

percentuali,

N

%

 

mesi

 

mesi

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTP:

53-mesi

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

p<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTF: 2,6

18-mesi

GLSG’00

CHOP, 205

anni

R-CHOP, 223

Non raggiunta

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana PFS: 28,8

48-mesi

 

MCP, 96

 

OSHO-39

Non raggiunta

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Mediana EFS: 36

42-mesi

 

 

FL2000

Non raggiunta

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Sopravvivenza libera da eventi

TTP – Tempo alla progressione o morte

PFS – Sopravvivenza libera da progressione

TTF – Tempo al fallimento del trattamento

OS percentuali – percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare non precedentemente trattato

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) o R-FCM (n=44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con MabThera (n=505) o osservazione (n=513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con MabThera è stato costituito da una singola infusione di MabThera somministrato alla dose di

375 mg/m2 di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Dopo un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con MabThera ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo

sperimentatore se confrontato con l’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (tabella 5).

Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con MabThera è stato osservato anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e percentuale di risposta globale (ORR) (tabella 5). I risultati dell'analisi primaria sono stati confermati con un follow- up più lungo (tempo di osservazione mediano: 48 mesi e 73 mesi), e i risultati aggiornati sono stati aggiunti alla tabella 5 per illustrare il confronto tra il periodo di follow-up di 25, di 48 e di 73 mesi.

Tabella 5 Fase di mantenimento: sintesi dei risultati di efficacia di MabThera vs. osservazione dopo 73 mesi di tempo mediano di osservazione (confrontati con i risultati dell’analisi primaria basati sul tempo mediano di osservazione di 25 mesi e dell’analisi aggiornata basata sul tempo mediano di osservazione di 48 mesi)

 

 

Osservazione

MabThera

Log-rank

Riduzione del

 

 

N=513

N=505

valore p

rischio

Primario di Efficacia

 

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,5 mesi

NR

<0.0001

42%

 

 

[48,4 mesi]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Secondario di Efficacia

 

 

 

 

 

EFS (mediana)

48,4 mesi

NR

<0.0001

39%

 

 

[47,6 mesi]

[NR]

[< 0,0001]

[42%]

 

 

(37,8 mesi)

(NR)

(<0,0001)

(46%)

 

OS (mediana)

NR

NR

<0.8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

 

TNLT (mediana)

71,0 mesi

NR

<0.0001

37%

 

 

[60,2 mesi]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

 

TNCT (mediana)

85,1 mesi

NR

0,0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

 

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR= 2, 43

 

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR= 2,43]

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001#)

(OR=2,33)

 

Risposta Completa

52,7%

66,8%

<0.0001

OR= 2, 34

 

(CR/CRu)

[52,7%]

[72,2%]

[<0,0001#]

[OR= 2, 34]

 

percentuale*

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001#)

(OR = 2,21)

*A fine mantenimento/osservazione; # valori di p da test del Chi- quadrato.

I principali valori corrispondono al tempo mediano di osservazione di 73 mesi, i valori in corsivo tra parentesi corrispondono a 48 mesi di tempo mediano di osservazione, e i valori tra parentesi corrispondono al tempo mediano di osservazione di 25 mesi (analisi primaria).

PFS: sopravvivenza libera da progressione; EFS: sopravvivenza libera da eventi; OS: sopravvivenza globale; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; ORR: percentuale di risposta globale: NR: non raggiungibile al tempo del cut-off clinico: OR: odds ratio.

La terapia di mantenimento con MabThera ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi testati: sesso (maschi, femmine), età ( 60 anni, >= 60 anni), FLIPI score (<=1, 2 o >=3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (>70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n=231) o MabThera più CHOP (R-CHOP, n=234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n=167) o osservazione (n=167). Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere tabella 6).

Tabella 6 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi).

 

CHOP

R-CHOP

valore p

Riduzione del

 

 

 

 

rischio1)

Variabili primarie

 

 

 

 

di efficacia

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

NA

CR2)

16%

29%

0,0005

NA

PR2)

58%

58%

0,9449

NA

1)La stima è stata calcolata con il rischio relativo.

2)Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico “primario” per “risposta” è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001).

Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale.

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con MabThera ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l’endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61 % con il trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC al 95 %: 45 %-72 %). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78 % nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57 % nel gruppo osservazione. Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all’osservazione (p=0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56 % (IC al 95 %: 22 %-75 %).

Tabella 7 Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di MabThera rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione).

Parametri di efficacia

Stima di Kaplan-Meier della

Riduzione

 

mediana del tempo all’evento (mesi)

del rischio

 

Osservazione

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

valore p

 

Sopravvivenza libera da

14,3

42,2

<0,0001

61%

progressione (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Tempo ad un nuovo trattamento

20,1

38,8

<0,0001

50%

anti-linfoma

 

 

 

 

Sopravvivenza libera da

16,5

53,7

0,0003

67%

malattiaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analisi dei sottogruppi

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR

Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 7). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p< 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

L’analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del

linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan-Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41 %. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2 % nel braccio R-CHOP verso il 57,4 % nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p=0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32 %.

L’analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2 % nel gruppo R-CHOP e del 62,4 % nel gruppo CHOP (p=0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46 % e il rischio di ricaduta del 51 %.

In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2- microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R- CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, l’1,1 % (4 pazienti) sono risultati positivi.

Leucemia linfatica cronica

In due studi in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati e 552 pazienti con LLC recidiva/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamide 250 mg/m2, i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o MabThera in associazione con FC (R-FC). MabThera è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m2 durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio sulla LLC recidiva/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano refrattari (definito come fallimento nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo studio di prima linea (tabella 8a e tabella 8b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla recidiva/refrattaria (tabella 9), sono stati analizzati per efficacia.

Nello studio di prima linea, dopo una mediana del tempo di osservazione di 48,1 mesi, la mediana della PFS è stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test). L’analisi della sopravvivenza globale ha dimostrato un beneficio significativo del trattamento con R- FC rispetto alla sola chemioterapia con FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabella 8a). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale (nello specifico stadi Binet A-C) (tabella 8b).

Tabella 8a Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Descrizione dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs. FC da sola - 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione.

Parametri di efficacia

 

Stima di Kaplan-Meier

Riduzione

 

della mediana del Tempo all’evento (Mesi)

del

 

FC

 

R-FC

Log-Rank

rischio

 

(N = 409)

 

(N=408)

valore p

 

Sopravvivenza libera da progressione

32,8

 

55,3

<0,0001

45%

(PFS)

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

NR

 

NR

0,0319

27%

Sopravvivenza libera da eventi

31,3

 

51,8

<0,0001

44%

Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR)

72,6%

 

85,8%

<0,0001

n.a.

Percentuale di CR

16,9%

 

36,0%

<0,0001

n.a.

Durata della risposta*

36,2

 

57,3

<0,0001

44%

Sopravvivenza libera da malattia

48,9

 

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

 

Tempo al nuovo trattamento

47,2

 

69,7

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

 

Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR. **: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Tabella 8b Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

Hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione secondo lo stadio Binet (ITT) – 48,1 mesi mediana del tempo di osservazione

Sopravvivenza libera da

Numero di

Hazard Ratio (IC al

valore p

progressione (PFS)

pazienti

95%)

(Wald test,

 

FC

R-FC

 

non corretto)

Stadio Binet A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Stadio Binet B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Stadio Binet C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

IC: Intervallo di confidenza

Nello studio sulla recidiva/refrattaria, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (obiettivo primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0.0002, log-rank test). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Un lieve ma non significativo miglioramento nella sopravvivenza globale è stato riportato nel braccio R-FC confrontato con il braccio FC.

Tabella 9 Trattamento della leucemia linfatica cronica recidiva/refrattaria – descrizione dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs sola FC (25,3 mesi mediana del tempo di osservazione)

Parametri di efficacia

Stima di Kaplan-Meier

Riduzione

 

della mediana del Tempo all’evento

del rischio

 

 

(Mesi)

 

 

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 276)

(N = 276)

valore p

 

Sopravvivenza libera da

20,6

30,6

0,0002

35%

progressione (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

51,9

NR

0,2874

17%

 

 

 

 

 

Sopravvivenza libera da eventi

19,3

28,7

0,0002

36%

 

 

 

 

 

Percentuale di risposte (CR,

58,0%

69,9%

0,0034

n.a.

nPR, o PR)

 

 

 

 

Percentuale di CR

13,0%

24,3%

0,0007

n.a.

Durata della risposta *

27,6

39,6

0,0252

31%

Sopravvivenza libera da

42,2

39,6

0,8842

-6%

malattia (DFS)**

 

 

 

 

Tempo al nuovo trattamento

34.2

NR

0.0024

35%

 

 

 

 

 

Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile. **: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Anche i risultati di altri studi di supporto con l’impiego di MabThera in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) per il trattamento di pazienti con LLC precedentemente non trattati e/o recidivi/refrattari, hanno evidenziato un’alta percentuale di risposte globali con benefici in termini percentuali di PFS, sebbene con una tossicità poco più alta (soprattutto mielotossicità). Questi studi supportano l’uso di MabThera con ogni chemioterapia.

I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con MabThera hanno dimostrato un beneficio clinico (incluse CR) e supportano il ritrattamento con MabThera.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con MabThera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare e leucemia linfatica cronica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Esperienza clinica nell’artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di MabThera nell’alleviare i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide in pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF sono state dimostrate in uno studio registrativo randomizzato, controllato, in doppio-cieco, multicentrico (Studio 1).

Lo Studio 1 ha valutato 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF. I pazienti eleggibili avevano un’artrite reumatoide attiva, diagnosticata in accordo con i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). MabThera è stato somministrato in 2 infusioni e.v. separate da un intervallo di 15 giorni. I pazienti hanno ricevuto 2 x 1000 mg infusioni endovenose di MabThera o placebo in associazione a MTX. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza 60 mg di prednisolone per via orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni da 8 a 14 dopo la prima infusione. L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti erano seguiti oltre le 24 settimane per gli obiettivi a lungo

termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane e a 104 settimane. Durante questo periodo, l’81% dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale ha ricevuto MabThera tra le settimane 24 e 56, nell’ambito di un’estensione del protocollo di studio in aperto.

Studi con MabThera in pazienti con artrite in fase early (pazienti non precedentemente trattati con metotressato e pazienti con inadeguata risposta al metotressato ma non ancora trattati con inibitori del TNF-alfa) hanno raggiunto i loro endpoint primari. MabThera non è indicato per questi pazienti dal momento che i dati di sicurezza sul trattamento a lungo termine con MabThera non sono sufficienti, in particolare riguardo al rischio di sviluppare neoplasie o PML.

Risultati dell’attività della malattia

MabThera in associazione a metotressato ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20 % di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10). In tutti gli studi registrativi il beneficio del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia.

Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle proteine C reattive (mg/dl)).

Tabella 10 Risultati della risposta clinica all’endpoint primario dello Studio 1 (popolazione ITT).

 

Risultato†

Placebo+MTX

MabThera + MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studio 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Risposta EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

(buona/moderata)

 

 

 

 

Variazione media

-0,34

-1,83***

 

del DAS

 

 

 

† Risultato a 24 settimane

Differenza significativa dal placebo + MTX al time point primario: ***p ≤ 0,0001

I pazienti trattati con MabThera in associazione a metotressato presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (Disease Activity Score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9). Analogamente, in tutti gli studi una risposta EULAR (European League Against Rheumatism) da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con MabThera e metotressato rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10).

Risposta radiologica

Il danno articolare strutturale è stato accertato radiologicamente ed espresso come variazione del punteggio Sharp totale modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio dell’erosione e il punteggio del restringimento della rima articolare.

Nello Studio 1, effettuato in soggetti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più antagonisti del TNF che hanno ricevuto MabThera in associazione a metotressato, i pazienti hanno evidenziato alla 56a settimana una progressione a livello radiografico significativamente minore rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotressato in monoterapia. Dei pazienti trattati originariamente con metotressato in monoterapia, l’81% ha ricevuto MabThera come terapia di salvataggio tra le settimane 16 e 24, o come prolungamento dello studio, prima della 56a settimana. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l’originale trattamento con

MabThera/MTX non ha evidenziato progressione delle lesioni erosive nell’arco delle 56 settimane (tabella 11).

Tabella 11

Risultati radiologici dopo 1 anno (popolazione mITT)

 

 

Placebo+MTX

MabThera + MTX

 

 

 

2 x 1000 mg

Studio 1

 

(n=184)

(n=273)

Variazione media dal basale:

 

1,01*

Punteggio Sharp totale

2,30

modificato

 

0,60*

Punteggio dell’erosione

1,32

Punteggio del

0,98

0,41**

restringimento della rima

 

 

articolare

 

 

 

Percentuale di pazienti senza

46%

53%, NS

modifiche radiologiche

 

 

Percentuale di pazienti con

52%

60%, NS

nessuna progressione erosiva

 

 

150 pazienti originariamente randomizzati nello Studio 1 per placebo+ MTX, hanno ricevuto almeno un ciclo di RTX + MTX in un anno.

* p <0,05, ** p < 0,001 Abbreviazione: NS, non significativo.

L’inibizione della percentuale di progressione del danno articolare è stata anche osservata sul lungo termine. L’analisi radiografica a 2 anni nello Studio 1 ha dimostrato una significativa riduzione della progressione del danno articolare strutturale nei pazienti che avevano ricevuto MabThera in associazione a metotressato rispetto a quelli con il solo metotressato e così pure una percentuale significativamente più alta di pazienti senza progressione del danno articolare oltre i 2 anni.

Funzionalità fisica e risultati sulla qualità di vita

Riduzioni significative nell’indice di disabilità (HAQ-DI) e nell’astenia (FACIT-Fatigue) sono stati osservati nei pazienti trattati con MabThera rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo. La percentuale di pazienti trattati con MabThera che hanno mostrato una differenza minima clinicamente importante (MCID) nel HAQ-DI (definita come una riduzione del punteggio totale individuale >0,22) era anche maggiore di quella riscontrata nei pazienti che hanno ricevuto il solo metotressato (tabella 12).

E’ stato dimostrato un significativo miglioramento nella salute in termini di qualità della vita con un significativo miglioramento sia nel punteggio della salute fisica (PHS) sia nel punteggio della salute mentale (MHS) dell’SF-36. Inoltre, una percentuale significativamente più alta di pazienti ha raggiunto MCID per questi punteggi (tabella 12).

Tabella 12 Risultati sulla funzione fisica e sulla qualità di vita alla settimana 24 nello Studio 1.

Risultati†

Placebo+MT

MabThera + MTX

 

X

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Variazione media del HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Variazione media del FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n=197

n=294

Variazione media del SF-36

0,9

5,8***

PHS

 

48%***

% SF-36 PHS MCID

13%

Variazione media del SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

38%*

% SF-36 MHS MCID

20%

† Risultati alla settimana 24.

Differenza significativa dal placebo al time point primario: * p<0,05, **p<0,001, ***p≤ 0,0001. MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.

Efficacia nei pazienti sieropositivi agli autoanticorpi (RF e o anti-CCP)

I pazienti sieropositivi al Fattore Reumatoide (RF) e/o al Peptide Ciclico Citrullinato (anti-CCP) che sono stati trattati con MabThera in associazione a metotressato hanno mostrato una migliore risposta rispetto ai pazienti negativi ad entrambi.

I risultati di efficacia nei pazienti trattati con MabThera sono stati analizzati sulla base dello stato degli autoanticorpi prima dell’inizio del trattamento. Alla settimana 24, i pazienti che erano sieropositivi all’RF e/o agli anti-CCP al basale hanno avuto una probabilità significativamente maggiore di raggiungere le risposte ACR20 e 50 rispetto ai pazienti sieronegativi (p=0,0312 e p=0,0096) (tabella 13). Questi risultati sono stati replicati alla settimana 48, dove la sieropositività autoanticorpale ha significativamente incrementato la probabilità di raggiungere l’ACR70. Alla settimana 48 i pazienti sieropositivi hanno una probabilità 2-3 volte maggiore di raggiungere una risposta ACR rispetto ai pazienti sieronegativi. I pazienti sieropositivi presentavano anche una riduzione significativamente maggiore del DAS28-VES rispetto ai pazienti sieronegativi (Figura 1).

Tabella 13 Riepilogo dell’efficacia sulla base dello stato autoanticorpale al basale

 

Settimana 24

Settimana 48

 

Sieropositivi

Sieronegativi

Sieropositivi

Sieronegativi

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Risposta EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Variazione media del

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-VES

 

 

 

 

Livelli significativi sono stati definiti come * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

Figura 1: Variazione dal basale del DAS28-VES sulla base dello stato autoanticorpale al basale

Efficacia nel lungo termine con cicli ripetuti di terapia

Il trattamento con MabThera in associazione a metotressato per cicli multipli ha dato notevoli miglioramenti nei segni clinici e nei sintomi dell’artrite reumatoide, come indicato dai risultati ACR, DAS28-VES e risposte EULAR che erano evidenti in tutte le popolazioni studiate (Figura 2). Si sono osservati sostanziali miglioramenti nella funzione fisica come indicato dal punteggio HAQ-DI e dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCID per HAQ-DI.

Figura 2: Risposte ACR per 4 cicli di trattamento (24 settimane dopo ciascun ciclo (Within Patient, Within Visit) in pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF (n=146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Risultati dal laboratorio clinico

Negli studi clinici, un totale di 392 su 3095 (12,7 %) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera. Nella maggior parte dei pazienti, l’insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con MabThera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite autoimmune. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite (di Wegener) e nella poliangite microscopica

Un totale di 197 pazienti di età pari o superiore a 15 anni con granulomatosi con poliangite (75%) e poliangite microscopica (24%) attiva e di grado grave sono stati arruolati e trattati nello studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con confronto attivo.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide per via orale giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o MabThera (375 mg/m2) una volta alla settimana per 4 settimane. Tutti i pazienti nel braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con azatioprina durante il follow-up. I pazienti di entrambi i bracci hanno ricevuto 1000 mg di metilprednisolone in bolo per via endovenosa (o un altro glucocorticoide a dose equivalente) al giorno da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die, senza superare gli 80 mg/die). La riduzione del prednisone è stata completata entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio.

La misura dell’obiettivo primario era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi definita come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine di non inferiorità predefinito per la differenza tra i trattamenti era del 20 %. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di MabThera rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR) a 6 mesi (tabella 14).

L’efficacia è stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi sia per i pazienti con malattia recidivante (tabella 15).

Tabella 14 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi (Intent-to-Treat Population*)

 

 

MabThera

Ciclofosfamide

Differenza tra i

 

 

(n 99)

(n 98)

trattamenti

 

 

 

(MabThera-

 

 

 

 

Ciclofosfamide)

 

 

 

 

 

Tasso

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

95,1%b IC

 

 

 

 

( 3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

IC = intervallo di confidenza.

 

 

 

* Imputazione del caso peggiore.

 

 

a La non inferiorità era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore ( 3,2%) era maggiore del margine di non inferiorità predefinito ( 20%).

b Il livello di confidenza al 95,1% riflette un ulteriore 0,001 alfa per considerare un’analisi ad interim di efficacia.

Tabella 15 Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia

 

MabThera

Ciclofosfamide

Differenza (IC al

 

 

 

95%)

 

 

 

 

Tutti i pazienti

n=99

n=98

 

Nuova diagnosi

n=48

n=48

 

Recidivanti

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Remissione completa

 

 

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

63,9%

53,1%

10,6% (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

Nuova diagnosi

60,4%

64,6%

− 4,2% (− 23,6, 15,3)

 

 

 

 

Recidivanti

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

 

 

 

 

L’attribuzione del caso peggiore è applicata ai pazienti con dati mancanti.

Remissione completa a 12 e 18 mesi

Nel gruppo MabThera, il 48% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento della remissione completa), il 39% dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33% dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo MabThera, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.

Ritrattamento con MabThera

In base al giudizio dello sperimentatore, 15 pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo di terapia con MabThera per il trattamento della recidiva dell’attività di malattia che si è osservata tra i 6 e i 18 mesi dopo il primo ciclo di MabThera. I dati limitati provenienti dallo studio attuale precludono qualsiasi conclusione relativa all’efficacia di cicli successivi di MabThera in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica.

Una terapia continuativa immunosoppressiva può essere particolarmente appropriata nei pazienti a rischio di recidive (ad esempio con una storia di recidive precedenti e granulomatosi con poliangite, o pazienti con la ricostituzione dei linfociti B, oltre a PR3-ANCA durante il monitoraggio). Quando la remissione con MabThera è stata raggiunta, il proseguimento della terapia immunosoppressiva può essere considerato per prevenire le ricadute. L'efficacia e la sicurezza di MabThera nella terapia di mantenimento non è stata stabilita.

Esami di laboratorio

Un totale di 23/99 (23%) di pazienti trattati con MabThera nello studio sono risultati positivi a HACA entro 18 mesi. Nessuno dei 99 pazienti trattati con MabThera era positivo ad HACA allo screening. Il significato clinico dello sviluppo di HACA nei pazienti trattati con MabThera non è chiaro.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Linfoma non-Hodgkin

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di MabThera come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di MabThera utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile

contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l, rispettivamente. La mediana stimata dell’emivita di eliminazione terminale di MabThera è stata di 22 giorni (intervallo: 6,1 - 52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di MabThera come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19- positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata. Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27, 1% e 19,0 %) determinata dall’intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, sesso e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di MabThera. Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l’aggiustamento della dose di MabThera con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.

MabThera, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naïve a MabThera, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 µg/ml (intervallo: 77,5 - 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3 – 6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.

Dopo la somministrazione di MabThera alla dose di 375 mg/m2 come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 µg/ml (intervallo: 16 – 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo: 171 – 1177 µg/ml) dopo l’ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di MabThera quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo MabThera.

Leucemia linfatica cronica

MabThera è stato somministrato attraverso infusione endovenosa con la dose del primo ciclo di 375 mg/m2 aumentata a 500 mg/m2 per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La media della Cmax (N=15) dopo la quinta

infusione di 500 mg/m2 è stata 408 μg/ml (intervallo 97-764 μg/ml) e la media dell’emivita terminale è stata di 32 giorni (intervallo 14-62 giorni).

Artrite reumatoide

In seguito a due infusioni endovenose di MabThera alla dose di 1000 mg, a distanza di due settimane, l’emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l’emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata dopo due dosi endovenose (e.v.) da 500 mg e 1000 mg al giorno 1 e 15 in quattro studi. In tutti questi studi, la farmacocinetica di rituximab è risultata dose proporzionale oltre l’intervallo limitato di dosaggio studiato. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 157 e 171 g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 298 e 341 g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio della Cmax

era compreso tra 183 e 198 g/ml per il dosaggio 2 500 mg e compresi tra 355 e 404 g/ml per il dosaggio 2 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale era compresa tra 15 e 16 giorni

per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 17 e 21 giorni per il dosaggio 2 1000 mg. Il valore medio della Cmax era tra 16 e 19% più alto dopo la seconda infusione rispetto alla prima infusione per entrambi i

dosaggi.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata a seguito di due dosi e.v. da 500 mg e 1000 mg dopo il ritrattamento nel secondo ciclo. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 170 e 175 g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 317 e 370 g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax era di 207 g/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 377 e 386 g/ml per il dosaggio 2 x 1000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale dopo la seconda infusione, dopo il secondo ciclo, era di 19 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 21 e 22 giorni per il dosaggio 2 x 1000 mg. I parametri farmacocinetici per rituximab erano paragonabili nel corso dei due cicli di trattamento.

I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/ml e un’emivita terminale media di 19,2 giorni.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera una volta alla settimana per quattro settimane, l’emivita media dell’eliminazione terminale stimata era di 23 giorni (range da 9 a 49 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano di 0,313 l/die (range da 0,116 a 0,726 l/die) e 4,50 l (range da 2,25 a 7,39l) rispettivamente. I parametri farmacocinetici di rituximab in questi pazienti appaiono simili a quelli che sono stati osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c’è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni all’immunizzazione.

Non stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicità, in quanto tali esami non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab. Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. In generale negli studi di tossicità condotti sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio citrato

Polisorbato 80

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra MabThera e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione.

6.3 Periodo di validità

Flacincino mai aperto 30 mesi

Dopo diluizione del medicinale

La soluzione di MabThera preparata per l’infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro trasparente di Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 500 mg di rituximab in 50 ml. Confezioni da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

MabThera viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.

Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di MabThera e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile sterile e apirogena di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), oppure di D-glucosio 5 % in acqua. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/98/067/002

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 2 giugno 1998

Data dell’ultimo rinnovo: 2 giugno 2008

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MabThera 1400 mg soluzione per iniezione sottocutanea.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml contiene 120 mg di rituximab.

Ogni flaconcino contiene 1400 mg/11.7 ml di rituximab.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da un'immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di criceto cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Liquido da chiaro a opalescente, da incolore a giallastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

MabThera è indicato negli adulti per il trattamento del Linfoma non-Hodgkin (LNH):

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in stadio III-IV precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.

La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20-positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

MabThera deve essere somministrato sotto l'attenta supervisione di un operatore sanitario esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4).

La premedicazione con un farmaco antipiretico e un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina, deve sempre essere somministrata prima di ogni somministrazione di MabThera.

La premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione a chemioterapia contenente glucocorticoidi per il trattamento del linfoma non-Hodgkin.

Posologia

La dose raccomandata di MabThera formulazione sottocutanea per il trattamento di pazienti adulti è di 1400 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea a dose fissa indipendentemente dalla superficie corporea del paziente.

Prima di iniziare le iniezioni sottocutanee di MabThera, a tutti i pazienti deve sempre essere preventivamente somministrata una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa, utilizzando MabThera formulazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso in cui i pazienti non possano essere trattati con una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa prima del passaggio all’altra formulazione, questi dovranno continuare i cicli di trattamento successivi con MabThera formulazione endovenosa finché non sarà loro somministrata con successo una dose piena per via endovenosa.

Pertanto, il passaggio a MabThera formulazione sottocutanea può avvenire soltanto al secondo ciclo di trattamento o a quelli successivi.

È importante verificare le informazioni riportate sulle etichette del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione (endovenosa o sottocutanea) e il dosaggio appropriati, secondo quanto prescritto.

MabThera formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea. Il dosaggio da 1400 mg è destinato all’uso sottocutaneo esclusivamente nel linfoma non-Hodgkin (LNH).

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia di associazione

La dose raccomandata di MabThera in associazione a chemioterapia per il trattamento di induzione di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati o recidivati/refrattari è la seguente: primo ciclo con MabThera formulazione endovenosa 375 mg/m2 di superficie corporea, seguito da cicli successivi con MabThera formulazione sottocutanea iniettato a una dose fissa di 1400 mg per ciclo fino a 8 cicli.

MabThera deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo somministrazione della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se applicabile.

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare precedentemente non trattato

La dose raccomandata di MabThera formulazione sottocutanea usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati che hanno risposto al trattamento di induzione è la seguente:

1400 mg una volta ogni 2 mesi (iniziando 2 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Linfoma follicolare recidivato/refrattario

La dose raccomandata di MabThera formulazione sottocutanea usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario che hanno risposto al trattamento di induzione è la seguente:

1400 mg una volta ogni 3 mesi (iniziando 3 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

MabThera deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. La dose raccomandata è la seguente: primo ciclo, MabThera formulazione endovenosa 375 mg/m2 di superficie corporea, seguito

da cicli successivi con MabThera formulazione sottocutanea iniettato a una dose fissa di 1400 mg per ciclo. In totale: 8 cicli.

MabThera è somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia dopo infusione endovenosa della componente glucocorticoidea della chemioterapia CHOP.

La sicurezza e l’efficacia di MabThera non sono state stabilite in associazione ad altre chemioterapie nel linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione a chemioterapia, si devono applicare le riduzioni posologiche standard per i medicinali chemioterapici (vedere paragrafo 4.8).

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di MabThera nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Non è necessario attuare alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (> 65 anni).

Modo di somministrazione

Iniezioni sottocutanee:

MabThera 1400 mg formulazione sottocutanea deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea in circa 5 minuti. L'ago ipodermico per iniezione deve essere attaccato alla siringa soltanto immediatamente prima della somministrazione, per evitare una possibile ostruzione dell'ago.

MabThera formulazione sottocutanea deve essere iniettato per via sottocutanea nella parete addominale, evitando sempre le aree dove la cute è arrossata, livida, dolorabile o indurita oppure dove sono presenti nei o cicatrici.

Poiché non sono disponibili dati riguardo alla loro somministrazione in altri sedi del corpo, le iniezioni devono essere circoscritte alla parete addominale.

Durante il trattamento con MabThera formulazione sottocutanea, la somministrazione per via sottocutanea di altri farmaci dovrebbe preferibilmente avvenire in altre sedi.

Qualora venga interrotta, l’iniezione può essere ripresa nello stesso sito o, se necessario, è possibile utilizzare un’altra sede.

Somministrazione mediante infusione endovenosa:

Per informazioni relative alle istruzioni posologiche e al modo di somministrazione, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di MabThera 100 mg e 500 mg concentrato per soluzione per infusione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o alle proteine murine, alla ialuronidasi o a uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nomecommerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Le informazioni fornite nel paragrafo 4.4 riguardano l’uso di MabThera formulazione sottocutanea nelle indicazioni approvate Trattamento del linfoma non-Hodgkin (dosaggio da 1400 mg) e Trattamento della leucemia linfatica cronica (dosaggio da 1600 mg). Per informazioni relative alle altre indicazioni, fare riferimento all’RCP di MabThera formulazione endovenosa.

Per i pazienti con linfoma follicolare di stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla seconda o successiva recidiva dopo chemioterapia, l’uso di MabThera formulazione sottocutanea in monoterapia non è raccomandato in quanto la sicurezza della somministrazione sottocutanea monosettimanale non è stata stabilita.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

L'uso di MabThera può essere associato a un aumento del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). I pazienti devono essere monitorati a intervalli regolari per ogni sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possono essere suggestivi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi possono essere suggestivi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa la RMN preferibilmente con contrasto, l’esame del liquor cerebrospinale ( CSF) per la rilevazione del DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o chi si prende cura di lui riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di MabThera deve essere definitivamente interrotta.

A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con MabThera possano portare ad una stabilizzazione o a un miglioramento simili.

Reazioni correlate alla somministrazione/infusione

MabThera è associato a reazioni all'infusione/alla somministrazione che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può essere clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo insieme di reazioni che include la sindrome da rilascio di citochine, la sindrome da lisi tumorale e le reazioni di tipo anafilattico/di ipersensibilità è descritto di seguito. Tali reazioni non sono specificatamente correlate alla via di somministrazione di MabThera e possono essere osservate con entrambe le formulazioni.

Durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera formulazione endovenosa sono state segnalate reazioni all’infusione gravi con esito fatale, il cui tempo di insorgenza è variato da 30 minuti a 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa di MabThera. Tali reazioni sono state

caratterizzate da eventi polmonari e in alcuni casi hanno compreso una rapida lisi tumorale e sintomi della sindrome da lisi tumorale, oltre a febbre, brividi, tremito, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH), e può essere associata a insufficienza respiratoria acuta e decesso. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di esiti negativi e devono essere trattati con maggiore cautela. Nei pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine l’infusione deve essere immediatamente interrotta (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare. L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero ( 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità vere e proprie si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Durante la somministrazione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Nel 77% dei pazienti trattati con MabThera formulazione endovenosa sono state osservate reazioni avverse all’infusione di ogni tipo (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e broncospasmo nel 10 % dei pazienti), vedere paragrafo 4.8. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell'infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline per via endovenosa o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni severe vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

Fino al 50% dei pazienti trattati con MabThera ha presentato reazioni correlate alla somministrazione negli studi clinici. Le reazioni verificatesi entro 24 ore dalla somministrazione dell’iniezione sottocutanea consistevano principalmente in eritema, prurito, rash e reazioni al sito di iniezione, quali

dolore, gonfiore e rossore, e sono state generalmente di intensità lieve o moderata (grado 1 o 2) e di natura transitoria (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni cutanee locali sono state molto comuni nei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea negli studi clinici. I sintomi comprendevano dolore, gonfiore, indurimento, emorragia, eritema, prurito e rash (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni cutanee locali sono insorte dopo più di 24 ore dalla somministrazione sottocutanea di MabThera. La maggior parte delle reazioni cutanee locali osservate a seguito della somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea è stata di intensità lieve o moderata e si è risolta senza un trattamento specifico.

Prima di iniziare le iniezioni sottocutanee di MabThera, a tutti i pazienti deve sempre essere preventivamente somministrata una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa, utilizzando MabThera formulazione endovenosa. Di norma, il rischio più elevato di sviluppare una reazione correlata alla somministrazione è stato osservato al ciclo uno. Iniziare la terapia con un’infusione endovenosa di MabThera permetterà una migliore gestione delle reazioni alla somministrazione, rallentando o interrompendo l’infusione endovenosa.

Nel caso in cui i pazienti non possano essere trattati con una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa prima del passaggio all’altra formulazione, questi dovranno continuare i cicli di trattamento successivi con MabThera formulazione endovenosa finché non sarà loro somministrata con successo una dose piena per via endovenosa. Pertanto, il passaggio a MabThera formulazione sottocutanea può avvenire soltanto al secondo ciclo di trattamento o a quelli successivi.

Come per la formulazione endovenosa, MabThera formulazione sottocutanea deve essere somministrato in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione e sotto l'attenta supervisione di un operatore sanitario esperto. La premedicazione con un farmaco antipiretico/analgesico e un antistaminico deve sempre essere somministrata prima di ogni dose di MabThera formulazione sottocutanea. Deve essere presa in considerazione anche la premedicazione con glucocorticoidi.

Dopo la somministrazione sottocutanea di MabThera i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 15 minuti. Nei pazienti maggiormente a rischio di reazioni di ipersensibilità può risultare opportuno un periodo di osservazione più lungo.

I pazienti devono essere informati che devono rivolgersi immediatamente al proprio medico curante qualora in qualsiasi momento dopo la somministrazione del medicinale sviluppino sintomi suggestivi di ipersensibilità grave o sindrome da rilascio di citochine.

Patologie cardiache

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto del miocardio. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Tossicità ematologiche

Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine < 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera formulazione endovenosa è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante la terapia con MabThera deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa la conta dei neutrofili e delle piastrine.

Infezioni

Durante la terapia con MabThera possono verificarsi infezioni gravi, anche fatali (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3).

I medici devono essere cauti quando prendono in considerazione l’uso di MabThera in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8).

Casi di riattivazione di epatite B sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto MabThera formulazione endovenosa, incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi pazienti era anche esposta a chemioterapia citotossica. Lo screening del virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con MabThera e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Casi molto rari di PML sono stati riportati durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera nel LNH (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, in seguito alla terapia con MabThera, non è stata studiata per pazienti con LNH e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus vivo. I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Tuttavia, le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado recidivato che hanno ricevuto MabThera formulazione endovenosa in monoterapia quando confrontati con controlli non trattati di volontari sani hanno presentato un tasso di risposta inferiore alla vaccinazione con antigeni di richiamo del tetano (16% rispetto a 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% rispetto a 69% quando valutati per un aumento del titolo anticorpale >2 volte).

La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, correlabili all’uso di MabThera, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.

La co-somministrazione con MabThera non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di MabThera.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione maschile e femminile

Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal trattamento con MabThera.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.

I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a MabThera non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, tuttavia in neonati nati da madri esposte a MabThera durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Effetti simili sono stati osservati negli studi sull'animale (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo MabThera non deve essere somministrato a donne in gravidanza salvo nel caso in cui il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se il rituximab sia escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.

Fertilità

Dagli studi sull'animale non sono emersi effetti nocivi di rituximab o della ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20) sugli organi riproduttivi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che MabThera non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni fornite in questo paragrafo riguardano l'uso di MabThera in oncologia.

Per informazioni relative alle indicazioni autoimmuni, fare riferimento all'RCP di MabThera formulazione endovenosa.

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico il profilo di sicurezza di MabThera formulazione sottocutanea era sovrapponibile a quello della formulazione endovenosa, ad eccezione delle reazioni cutanee locali.

Le reazioni cutanee locali, incluse reazioni al sito di iniezione sono state molto comuni nei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Nello studio di fase III SABRINA (BO22334) sono state segnalate reazioni cutanee locali sin nel 20% dei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Le reazioni cutanee locali più comuni osservate nel braccio trattato con MabThera

formulazione sottocutanea sono state eritema al sito di iniezione (13%), dolore al sito di iniezione (7%) ed edema al sito di iniezione (4%). Gli eventi osservati a seguito della somministrazione sottocutanea erano di grado lieve o moderato, ad eccezione di un paziente che ha riportato una reazione cutanea locale di grado 3 di intensità (rash al sito di iniezione) a seguito della prima somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea (Ciclo 2).Le reazioni cutanee locali di qualsiasi grado osservate nel bracciotrattato con MabThera formulazione sottocutanea sono state più frequenti durante il primo ciclo di somministrazione sottocutanea (Ciclo 2), e a seguire dal secondo ciclo, l'incidenza si è ridotta con le iniezioni successive.

Reazioni avverse riportate nell’uso di MabThera formulazione sottocutanea

Il rischio di reazioni acute correlate alla somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea è stato valutato in due studi clinici in aperto condotti su pazienti affetti da linfoma follicolare durante la fase di induzione e di mantenimento (SABRINA/BO22334) e durante la sola fase di mantenimento (SparkThera/BP22333). Nello studio SABRINA sono state segnalate reazioni severe correlate alla somministrazione (grado≥3) in due pazienti (2%) a seguito della somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea. Questi eventi sono stati rash al sito di iniezione e secchezza delle fauci di grado 3.

Nello studio SparkThera non sono state segnalate reazioni severe correlate alla somministrazione.

Reazioni avverse riportate nell'uso di MabThera formulazione endovenosa

Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin e nella LLC si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post- induzione) o in associazione a chemioterapia.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le reazioni all’infusione, che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1 % dopo otto dosi di MabThera.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55% circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.

Le reazioni avverse al farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state:

Reazioni all’infusione (incluse sindrome da rilascio di citochine e sindrome da lisi tumorale, vedere paragrafo 4.4).

Infezioni (vedere paragrafo 4.4).

Disordini cardiovascolari (vedere paragrafo 4.4).

Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione a chemioterapia sono riassunte nella Tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. La frequenza è definita come molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non note (sulla base dei dati disponibili la frequenza non può essere stimata).

Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate alla voce frequenza “non nota”.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con MabThera in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

infezioni

sepsi,

 

infezioni

 

 

infestazioni

batteriche,

+polmonite,

 

virali gravi2

 

 

 

infezioni

+infezione

 

 

 

 

 

virali,

febbrile, +herpes

 

 

 

 

 

+bronchite

zoster, +infezioni

 

 

 

 

 

 

del tratto

 

 

 

 

 

 

respiratorio,

 

 

 

 

 

 

infezioni fungine,

 

 

 

 

 

 

infezioni a

 

 

 

 

 

 

eziologia

 

 

 

 

 

 

sconosciuta,

 

 

 

 

 

 

+bronchite acuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite, epatite

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Patologie del

neutropenia,

anemia,

disturbi della

 

aumento

neutropenia

sistema

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulazione,

 

transitorio nel

tardiva3

emolinfopoieti

+neutropenia

+granulocitopenia

anemia

 

siero del

 

co

febbrile,

 

aplastica,

 

livello delle

 

 

+trombocitop

 

anemia

 

IgM3

 

 

enia

 

emolitica,

 

 

 

 

 

 

linfoadenopati

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Disturbi del

reazioni

ipersensibilità

 

anafilassi

sindrome da

trombocitopenia

sistema

all'infusione4

 

 

 

lisi tumorale,

acuta reversibile

immunitario

, angioedema

 

 

 

sindrome da

correlata

 

 

 

 

 

rilascio di

all’infusione 4

 

 

 

 

 

citochine4,

 

 

 

 

 

 

malattia da

 

 

 

 

 

 

siero

 

Disturbi del

 

iperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo e

 

perdita di peso,

 

 

 

 

della

 

edema periferico,

 

 

 

 

nutrizione

 

edema facciale,

 

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

ipocalcemia

 

 

 

 

Disturbi

 

 

depressione,

 

 

 

psichiatrici

 

 

nervosismo

 

 

 

Patologie del

 

parestesia,

disgeusia

 

neuropatia

neuropatia dei

sistema

 

ipoestesia,

 

 

periferica,

nervi cranici,

nervoso

 

agitazione,

 

 

paralisi del

perdita di altri

 

 

insonnia,

 

 

nervo

sensi5

 

 

vasodilatazione,

 

 

facciale5

 

 

 

capogiro, ansia

 

 

 

 

Patologie

 

disturbi della

 

 

perdita grave

 

dell'occhio

 

lacrimazione,

 

 

della vista5

 

 

 

congiuntivite

 

 

 

 

Patologie

 

tinnito, otalgia

 

 

 

perdita dell'udito5

dell'orecchio e

 

 

 

 

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

 

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

+infarto del

+insufficienza

disordini

insufficienza

 

cardiache

 

miocardio4 e 6,

del ventricolo

cardiaci severi

cardiaca4 e 6

 

 

 

aritmia,

sinistro,

4 e 6

 

 

 

 

+fibrillazione

+tachicardia

 

 

 

 

 

atriale,

sopraventricol

 

 

 

 

 

tachicardia,

are,

 

 

 

 

 

+disturbi cardiaci

+tachicardia

 

 

 

 

 

 

ventricolare,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+ischemia

 

 

 

 

 

 

miocardica,

 

 

 

 

 

 

bradicardia

 

 

 

Patologie

 

ipertensione,

 

 

vasculite

 

vascolari

 

ipotensione

 

 

(soprattutto

 

 

 

ortostatica,

 

 

cutanea),

 

 

 

ipotensione

 

 

vasculite

 

 

 

 

 

 

leucocitoclasti

 

 

 

 

 

 

ca

 

Patologie

 

broncospasmo4,

asma,

pneumopatia

insufficienza

infiltrati

respiratorie,

 

patologie

bronchiolite

interstiziale7

respiratoria4

polmonari

toraciche e

 

respiratorie,

obliterante,

 

 

 

mediastiniche

 

dolore toracico,

disturbi

 

 

 

 

 

dispnea,

polmonari,

 

 

 

 

 

incremento della

ipossia

 

 

 

 

 

tosse, rinite

 

 

 

 

Patologie

nausea

vomito, diarrea,

dilatazione

 

perforazione

 

gastrointestina

 

dolore

addominale

 

gastro-

 

li

 

addominale,

 

 

intestinale7

 

 

 

disfagia,

 

 

 

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

costipazione,

 

 

 

 

 

 

dispepsia,

 

 

 

 

 

 

anoressia,

 

 

 

 

 

 

irritazione della

 

 

 

 

 

 

gola

 

 

 

 

Patologie della

prurito, rash,

orticaria,

 

 

reazioni

 

cute e del

+alopecia

sudorazione,

 

 

cutanee

 

tessuto

 

sudorazioni

 

 

bollose gravi,

 

sottocutaneo

 

notturne,

 

 

sindrome di

 

 

 

+disordini della

 

 

Stevens-

 

 

 

cute

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

necrolisi

 

 

 

 

 

 

epidermica

 

 

 

 

 

 

tossica

 

 

 

 

 

 

(sindrome di

 

 

 

 

 

 

Lyell) 7

 

Patologie del

 

ipertonia,

 

 

 

 

sistema

 

mialgia, artralgia,

 

 

 

 

muscoloschelet

 

dolore alla

 

 

 

 

rico, del

 

schiena, dolore al

 

 

 

 

tessuto

 

collo, dolore

 

 

 

 

connettivo e

 

 

 

 

 

 

delle ossa

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

insufficienza

 

renali e

 

 

 

 

renale4

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

Patologie

febbre,

dolore in sede

dolore al sito

 

 

 

sistemiche e

brividi,

tumorale,

di infusione

 

 

 

condizioni

astenia,

vampate,

 

 

 

 

relative alla

cefalea

malessere,

 

 

 

 

sede di

 

sindrome da

 

 

 

 

somministrazi

 

freddo,

 

 

 

 

one

 

+stanchezza,

 

 

 

 

 

 

+brividi,

 

 

 

 

 

 

+insufficienza

 

 

 

 

 

 

multi-organo4

 

 

 

 

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esami

diminuzione

 

 

 

 

 

diagnostici

dei livelli di

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). È riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi.

1Include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria.

2Vedere anche il sottostante paragrafo “Infezioni”.

3Vedere anche il sottostante paragrafo “Reazioni avverse ematologiche”.

4Vedere anche il sottostante paragrafo riguardante le reazioni avverse all’infusione. Raramente riportati casi fatali.

5Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a diversi mesi dal completamento della terapia con MabThera.

6Osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate a reazioni all’infusione.

7Inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici, tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci MabThera rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologica, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia.

Segni e sintomi suggestivi di una reazione all’infusione sono stati riportati in oltre il 50% dei pazienti in studi clinici con MabThera formulazione endovenosa e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore. Questi sintomi comprendevano soprattutto febbre, brividi e tremore. Altri sintomi includevano vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, astenia, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi all’infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12 % dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure disordini cardiaci severi (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni endovenose successive ed è < 1% dei pazienti all’ottavo ciclo di trattamento contenente MabThera.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Infezioni

MabThera induce deplezione delle cellule B nel 70-80% circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.

Infezioni localizzate da candida così come da Herpes zoster sono state riportate con un'incidenza più elevata nel braccio contenente MabThera in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4% circa dei pazienti trattati con MabThera in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con MabThera fino a 2 anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di 2 anni. Inoltre, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da herpes virus (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (PML) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto MabThera in associazione a chemioterapia citotossica. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a MabThera con

sarcoma di Kaposi preesistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti era HIV positiva.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici con impiego di MabThera in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell’1,1% e trombocitopenia nell’1,7%. Durante il trattamento di mantenimento con MabThera fino a 2 anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata rispetto all’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1%, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante i cicli di trattamento negli studi con MabThera in associazione a chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%) e neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%) sono state riportate generalmente con frequenze più elevate rispetto alla chemioterapia da sola. Tuttavia, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata ad una maggiore incidenza di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con la sola chemioterapia. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di MabThera.

Negli studi condotti con MabThera in pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström, dopo l’inizio del trattamento è stato osservato un incremento transitorio dei livelli sierici di IgM, che può essere associato a iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio delle IgM ritorna generalmente entro 4 mesi almeno al livello basale.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8% dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente riportati. Durante l’infusione sono stati riportati casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con MabThera e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi gravi (inclusi fibrillazione atriale, infarto del miocardio, insufficienza ventricolare sinistra e ischemia del miocardio) nel 3% dei pazienti trattati con MabThera rispetto a < 1% dell’osservazione. Negli studi di valutazione di MabThera in associazione a chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come la tachicardia e il flutter/fibrillazione atriali, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di MabThera o sono state associate a condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi insufficienza cardiaca, patologia del miocardio e manifestazioni di coronaropatia.

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Disordini neurologici

Durante il periodo di trattamento (fase del trattamento di induzione comprendente R-CHOP per un massimo di otto cicli), quattro pazienti (2%) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare, hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5%) hanno manifestato eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up.

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES/RPLS richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati presentavano fattori di rischio riconosciuti per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Patologie gastrointestinali

È stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato al decesso in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento del linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, MabThera era somministrato con la chemioterapia.

Livelli di IgG

Nello studio clinico che ha valutato MabThera nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare recidivato/refrattario, la mediana dei livelli di IgG era sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN era del 60% circa nel gruppo MabThera nei 2 anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo 2 anni).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens Johnson, alcuni ad esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti - MabThera in monoterapia

Pazienti anziani ( 65 anni):

L’incidenza di ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).

Malattia bulky:

Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6% vs 15,4%). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.

Ritrattamento:

La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dagli studi clinici condotti sull’uomo è disponibile un’esperienza limitata con dosi di MabThera formulazione endovenosa superiori rispetto alla dose approvata. La più alta dose di MabThera per via endovenosa testata finora nell'uomo è 5000 mg (2250 mg/m2), sperimentata in uno studio a dosi incrementali condotto su pazienti con leucemia linfatica cronica. Non sono stati identificati ulteriori segnali di sicurezza.

I pazienti che manifestano sintomi di un sovradosaggio devono interrompere immediatamente l’infusione ed essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Nello studio SABRINA (BO22334) condotto con MabThera formulazione sottocutanea a tre pazienti è stata accidentalmente somministrata per via endovenosa la formulazione sottocutanea di rituximab fino a una dose massima di 2780 mg senza effetti indesiderati.

I pazienti che manifestano sintomi di un sovradosaggio o subiscono un errore terapeutico devono essere attentamente monitorati.

Successivamente alla commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio di MabThera. Tre di questi non hanno riportato eventi avversi. I due eventi avversi che sono stati riportati erano sintomi simil-influenzali, con una dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria ad esito fatale, con una dose da 2 g di rituximab.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C02

MabThera formulazione sottocutanea contiene ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la dispersione e l'assorbimento dei farmaci somministrati in concomitanza per via sottocutanea.

Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B.

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene internalizzato dopo legame con l’anticorpo e non viene rilasciato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fc sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato anche dimostrato che il legame di rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente è ritornato ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero possa essere più lungo (con una mediana di recupero pari a fino 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripopolamento si osservano nella maggior parte dei pazienti entro la settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato.

Esperienza clinica di MabThera formulazione sottocutanea nel linfoma non-Hodgkin

L’esperienza clinica di MabThera formulazione sottocutanea nel linfoma non-Hodgkin si basa sui dati ottenuti da uno studio di fase III (SABRINA BO22334) condotto su pazienti affetti da linfoma follicolare e da uno studio di fase Ib di determinazione/conferma della dose (SparkThera BP22333) condotto su pazienti affetti da linfoma follicolare. I risultati dello studio BP22333 sono illustrati nel paragrafo 5.2.

Studio BO22334 (SABRINA)

È stato condotto uno studio clinico di fase III, a due stadi, in aperto, controllato, randomizzato, multicentrico e internazionale su pazienti affetti da linfoma follicolare precedentemente non trattato per studiare la non inferiorità del profilo farmacocinetico, nonché l’efficacia e la sicurezza di MabThera formulazione sottocutanea in associazione a regime CHOP o CVP rispetto a MabThera formulazione endovenosa in associazione a regime CHOP o CVP.

L’obiettivo del primo stadio era determinare la dose di rituximab s.c. che risultasse con livelli di Ctrough sierica di MabThera formulazione sottocutanea sovrapponibili rispetto a MabThera formulazione endovenosa, quando somministrata come parte del trattamento di induzione ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2). Nello stadio 1 sono stati arruolati pazienti affetti da linfoma follicolare (LF) CD20-positivo di grado 1, 2 o 3a precedentemente non trattati (n=127).

L’obiettivo dello stadio 2 era fornire ulteriori dati di efficacia e sicurezza relativi all’impiego di rituximab per via sottocutanea rispetto a rituximab per via endovenosa alla dose sottocutanea di 1400 mg definita nello stadio 1. Nello stadio 2 sono stati arruolati pazienti affetti da linfoma follicolare CD20-positivo di grado 1, 2 o 3a precedentemente non trattati (n=283).

Il disegno complessivo dello studio era identico per entrambi gli stadi e i pazienti sono stati randomizzati ai due gruppi di trattamento seguenti:

MabThera formulazione sottocutanea (n=205): primo ciclo con MabThera formulazione endovenosa più 7 cicli di MabThera formulazione sottocutanea in associazione a chemioterapia

CHOP o CVP, fino a 8 cicli, somministrati ogni 3 settimane.

MabThera formulazione endovenosa è stato utilizzato alla dose standard di 375 mg/m2 di superficie corporea.

MabThera formulazione sottocutanea è stato somministrato a una dose fissa di 1400 mg.

I pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale (PR) sono stati inclusi nella terapia di mantenimento con MabThera formulazione sottocutanea, somministrata una volta ogni 8 settimane per 24 mesi.

MabThera formulazione endovenosa (n=205): 8 cicli di MabThera formulazione endovenosa in

associazione a chemioterapia CHOP o CVP, fino a 8 cicli, somministrati ogni 3 settimane. MabThera formulazione endovenosa è stato utilizzato alla dose standard di 375 mg/m2.

I pazienti che hanno ottenuto almeno una PR sono stati inclusi nella terapia di mantenimento con MabThera formulazione endovenosa, somministrata una volta ogni 8 settimane per 24 mesi.

Le stime puntuali del tasso di risposta globale nell’analisi complessiva di 410 pazienti in stadio 1 e 2 dello studio SABRINA sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2

Stime puntuali del tasso di risposta (popolazione intent to treat) nello studio

 

 

SABRINA (BO22334)

 

 

 

 

 

 

Totale stadi 1 e 2

 

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rituximab

 

Rituximab

 

 

 

formulazione

 

formulazione

 

 

 

endovenosa

 

sottocutanea

 

 

 

 

 

 

 

 

Stima puntuale

84.4% (173/205)

 

83.4% (171/205)

ORR

 

 

 

 

 

 

IC al 95%

[78.7%,89.1%]

 

[77.6%,88.2%]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stima puntuale

31.7% (65/205)

 

32.7% (67/205)

CRR

 

 

 

 

 

 

IC al 95%

[25.4%,38.6%]

 

[26.3%,39.6%]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR – Tasso di risposta globale

CRR – Complete Response RateTasso di risposta completa

Le analisi esplorative hanno mostrato che i tassi di risposta tra i sottogruppi per BSA, chemioterapia e sesso non erano significativamente diversi rispetto a quelli osservati nella popolazione ITT.

Immunogenicità

I dati ottenuti dal programma di sviluppo clinico di MabThera formulazione sottocutanea indicano che la formazione di anticorpi anti-rituximab (HACA) dopo somministrazione sottocutanea è paragonabile a quella osservata dopo somministrazione endovenosa. Nello studio SABRINA (BO22334) l’incidenza degli anticorpi anti-rituximab indotti/aumentati dalla terapia nel gruppo trattato con la formulazione sottocutanea è risultata bassa e sovrapponibile a quella osservata nel gruppo trattato con la formulazione endovenosa (rispettivamente 2% vs 1%). L’incidenza degli anticorpi anti-rHuPH20 indotti/aumentati dalla terapia è stata 6% nel gruppo trattatato con la formulazione endovenosa rispetto a 9% nel gruppo trattato con la formulazione sottocutanea. e nessuno dei pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-rHuPH20 è risultatopositivo agli anticorpi neutralizzanti.

La presenza di anticorpi anti-rituximab o anti-rHuPH20 non ha apparentemente determinato alcun impatto sulla sicurezza o sull’efficacia.

La percentuale complessiva di pazienti in cui è stata riscontrata la presenza di anticorpi anti-rHuPH20 è rimasta generalmente costante nel periodo di follow-up in entrambe le coorti. La rilevanza clinica dello sviluppo di anticorpi HACA o anti-rHuPH20 dopo il trattamento con MabThera formulazione sottocutanea non è nota.

La presenza di anticorpi anti-rituximab o anti-rHuPH20 non ha apparentemente determinato alcun impatto sulla sicurezza o sull’efficacia (SABRINA).

Esperienza clinica di MabThera concentrato per soluzione per infusione nel linfoma non-Hodgkin

Linfoma follicolare

Trattamento iniziale, in associazione a chemioterapia

In uno studio clinico in aperto, randomizzato 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1 e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. In totale 321 pazienti (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per l'efficacia. Il follow-up mediano dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi, p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (CR, CRu, PR) è stata

significativamente più elevata (p < 0,0001, test chi quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9%) rispetto al gruppo CVP (57,2%). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione di malattia o alla morte rispetto a CVP, rispettivamente 33,6 mesi e 14,7 mesi (p<0,0001, log-rank test). La durata della risposta mediana è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).

La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p=0,029, log-rank test stratificato per centro): il tasso di sopravvivenza a 53 mesi è stato dell'80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP rispetto al 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di MabThera in associazione a regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di tassi di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di MabThera con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare

 

Trattamento,

Mediana

 

CR,

Mediana

Tassi di

Studio

FU,

ORR, %

TTF/PFS/EFS,

OS,

n

%

 

mesi

 

mesi

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTP:

53 mesi

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTF: 2,6

18 mesi

GLSG’00

CHOP, 205

anni

R-CHOP, 223

Non raggiunta

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana PFS: 28,8

48 mesi

 

MCP, 96

 

OSHO-39

Non raggiunta

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Mediana EFS: 36

42 mesi

 

 

FL2000

Non raggiunta

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Sopravvivenza libera da eventi.

TTP – Tempo alla progressione o al decesso.

PFS – Sopravvivenza libera da progressione.

TTF – Tempo al fallimento del trattamento.

Tassi di OS – Tassi di sopravvivenza all'epoca delle analisi.

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare precedentemente non trattato

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 1193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con R- CHOP (n=881), R-CVP (n=268) o R-FCM (n=44), in base alla scelta dello sperimentatore. In totale 1078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con MabThera (n=505) o all'osservazione (n=513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento

di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera somministrata alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione di malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Dopo un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con MabThera ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore rispetto all’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (Tabella 4).

Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con MabThera è stato osservato anche per gli endpoint secondari quali sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e tasso di risposta globale (ORR) (Tabella 4). I risultati dell'analisi primaria sono stati confermati con un follow-up più lungo (tempo di osservazione mediano: 48 mesi) e sono stati aggiunti alla Tabella 4 per illustrare il confronto tra i periodi di follow-up di 25 e di 48 mesi.

Tabella 4 Fase di mantenimento: panoramica dei risultati di efficacia di MabThera vs osservazione dopo 48 mesi di tempo mediano di osservazione (confrontati con i risultati dell’analisi primaria basati sul tempo mediano di osservazione di 25 mesi)

 

Osservazione

MabThera

Log-rank

Riduzione del

 

n=513

n=505

valore di p

rischio

Primario di efficacia

 

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,4 mesi

NR

< 0,0001

 

45%

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

 

(50%)

Secondari di efficacia

 

 

 

 

 

EFS (mediana)

47,6 mesi

NR

< 0,0001

 

42%

 

(37,8 mesi)

(NR)

(< 0,0001)

 

(46%)

OS (mediana)

NR

NR

0,9298

 

-2%

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

 

(11%)

TNLT (mediana)

60,2 mesi

NR

< 0,0001

 

39%

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

 

(39%)

TNCT (mediana)

NR

NR

(0,0006)

 

34%

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

 

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

 

OR = 2,43

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

 

(OR = 2,33)

Tasso di risposta

52,7%

72.2%

< 0,0001

 

OR = 2,34

completa (CR/CRu)*

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

 

(OR = 2,21)

 

 

 

 

 

 

*A fine mantenimento/osservazione; # valori di p da test chi quadrato.

I valori tra parentesi corrispondono al tempo mediano di osservazione di 25 mesi (analisi primaria). I valori al di fuori delle parentesi corrispondono al tempo mediano di osservazione di 48 mesi (analisi aggiornata).

PFS: sopravvivenza libera da progressione; EFS: sopravvivenza libera da eventi; OS: sopravvivenza globale; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; ORR: percentuale di risposta globale: NR: non raggiunta all'epoca del cut-off clinico; OR: odds ratio.

Il trattamento di mantenimento con MabThera ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi predefiniti testati: sesso (maschi, femmine), età (< 60 anni, >= 60 anni), punteggio FLIPI (<= 1, 2 o >= 3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR,CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (> 70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.

Linfoma follicolare recidivato/refrattario

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n=231) o MabThera più CHOP (R CHOP, n=234). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche e lo stato

della malattia al basale. In totale 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n=167) o a osservazione (n=167). Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo un tempo di osservazione mediano di 31 mesi per i pazienti randomizzati alla fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario rispetto a CHOP (vedere Tabella 5).

Tabella 5 Fase di induzione: panoramica dei risultati di efficacia di CHOP vs R-CHOP (tempo di osservazione mediano pari a 31 mesi)

 

CHOP

R-CHOP

Valore di p

Riduzione del

 

 

 

 

rischio1)

Primario di

 

 

 

 

efficacia

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

NA

CR2)

16%

29%

0,0005

NA

PR2)

58%

58%

0,9449

NA

1) Le stime sono state calcolate con hazard ratio.

2) Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico “primario” per “risposta” è stato il trend test di CR rispetto a PR vs non-risposta (p < 0,0001).

Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: tasso di risposta globale; CR: risposta completa; PR: risposta parziale.

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, il tempo di osservazione mediano è stato di 28 mesi dalla randomizzazione al mantenimento. Il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione al mantenimento alla recidiva, alla progressione di malattia o al decesso), rispetto alla sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La PFS mediana è stata di 42,2 mesi nel braccio di mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio di osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o decesso si è ridotto del 61% con il trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC al 95%: 45% - 72%). La stima di Kaplan-Meier del tasso di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78% nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57% nel gruppo di osservazione. Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all’osservazione (p = 0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56% (IC al 95%: 22% - 75%).

Tabella 6 Fase di mantenimento: panoramica dei risultati di efficacia di MabThera vs osservazione (tempo di osservazione mediano pari a 28 mesi)

Parametri di efficacia

Stima di Kaplan-Meier della mediana

Riduzione

 

del tempo all’evento (mesi)

del rischio

 

Osservazione

MabThera

Log-Rank

 

 

(n = 167)

(n = 167)

valore di p

 

Sopravvivenza libera da

14,3

42,2

< 0,0001

61%

progressione (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Tempo al successivo trattamento

20,1

38,8

< 0,0001

50%

anti-linfoma

 

 

 

 

Sopravvivenza libera da

16,5

53,7

0,0003

67%

malattiaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analisi dei sottogruppi

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR.

Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (Tabella 6). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la PFS mediana sia nei pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (PFS mediana di 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p < 0,0001) sia in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (PFS mediana di 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p = 0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale, sia per i pazienti che hanno risposto a CHOP sia per quelli che hanno risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

In uno studio randomizzato, in aperto un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) e aveva una mediana della durata di follow-up pari a circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato a un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; dove gli eventi erano decesso, recidiva o progressione del linfoma, o inizio di un

nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan Meier della durata mediana della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41%. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2% nel braccio R-CHOP contro il 57,4% nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una durata mediana di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul trattamento CHOP (p = 0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32%.

L’analisi di tutti i parametri secondari (tassi di risposta, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento con R- CHOP rispetto a CHOP. Il tasso di risposta completo dopo 8 cicli è stato del 76,2% nel gruppo R- CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46% e il rischio di recidiva del 51%.

In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2- microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R- CHOP vs CHOP) sono stati rispettivamente meno di 0,83 e 0,95. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento dell’outcome sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli anticorpi anti-proteine murine (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, l’1,1% (4 pazienti) è risultato positivo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con MabThera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Nei pazienti affetti da linfoma follicolare la farmacocinetica di rituximab dopo la somministrazione di una singola dose di MabThera sottocute. 375 mg/m2, 625 mg/m2 e 800 mg/m2 è stata messa a confronto con MabThera endovena. 375 mg/m2. A seguito della somministrazione sottocutanea rituximab presenta un assorbimento lento, raggiungendo le concentrazioni massime circa 3 giorni dopo la somministrazione. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione è stata stimata una biodisponibilità assoluta pari al 71%. L’esposizione a rituximab è aumentata in modo dose- proporzionale nell’intervallo delle dosi compreso tra 375 mg/m2 e 800 mg/m2 sottocute. I parametri farmacocinetici, quali clearance, volume di distribuzione ed emivita di eliminazione, sono risultati sovrapponibili per entrambe le formulazioni.

Studio BP22333 (SparkThera)

Uno studio clinico di fase Ib a due stadi per studiare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di MabThera formulazione sottocutanea in pazienti con linfoma follicolare come parte del trattamento di mantenimento.

Nello stadio 2, a pazienti con linfoma follicolare precedentemente responsivi a MabThera formulazione endovenosa nella fase di induzione, è stato somministrato MabThera formulazione sottocutanea a una dose fissa di 1400 mg mediante iniezione sottocutanea durante il trattamento di mantenimento, dopo almeno un ciclo di MabThera formulazione endovenosa.

La tabella 7 riassume il confronto dei dati relativi alla Cmax mediana prevista per MabThera formulazione sottocutanea e MabThera formulazione endovenosa.

Tabella 7: Studio BP22333 (SparkThera): Assorbimento - Parametri farmacocinetici di MabThera s.c. vs MabThera e.v.

 

MabThera

MabThera

 

sottocute

endovena

Cmax mediana prevista

(q2m) µg/ml

 

 

Cmax mediana prevista

(q3m) µg/ml

 

 

Il Tmax mediano per MabThera formulazione sottocutanea è risultato pari a circa 3 giorni rispetto al Tmax emerso alla fine o verso la fine dell’infusione per la formulazione endovenosa.

Studio BO22334 (SABRINA)

A pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati è stato somministrato MabThera formulazione sottocutanea a una dose fissa di 1400 mg per 6 cicli tramite via sottocutanea durante la fase di induzione a intervalli di 3 settimane, dopo il primo ciclo con MabThera formulazione endovenosa, in associazione a chemioterapia. Al ciclo 7 la Cmax di rituximab nel siero era simile tra i due bracci di trattamento, con valori di media geometrica (CV%) pari a 250,63 (19,01) µg/ml e 236,82 (29,41) μg/ml rispettivamente per la formulazione endovenosa (e.v.) e la formulazione sottocutanea

(s.c.), con un conseguente rapporto della media geometrica (Cmax, s.c./Cmax, e.v.) di 0,941 (IC al 90%: 0,872; 1,015).

Distribuzione/Eliminazione

La media geometrica della Ctrough e la media geometrica dell’AUCτ ricavate dagli studi clinici BP22333 e BO22334 sono riassunte nella Tabella 8.

Tabella 8: Distribuzione/Eliminazione - Parametri farmacocinetici di MabThera sottocute vs MabThera endovena

Studio BP22333 (SparkThera)

 

Media

Media

Media

Media

 

geometrica

geometrica

geometrica

geometrica

 

della Ctrough

della Ctrough

dell’AUCτ

dell’AUCτ

 

(q2m) µg/ml

(q3m) µg/ml

ciclo 2 (q2m)

ciclo 2 (q3m)

 

 

 

µg.die/ml

µg.die/ml

MabThera

32,2

12,1

formulazione

 

 

 

 

sottocutanea

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

formulazione

 

 

 

 

endovenosa

 

 

 

 

Studio BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

 

Media geometrica

Media geometrica

 

Valori di Ctrough al ciclo 8 pre-

Valori di AUC al ciclo 7

 

dose

 

µg.die/ml

 

 

µg/ml

 

 

 

MabThera

134,6

 

 

formulazione

 

 

 

 

sottocutanea

 

 

 

 

MabThera

83,1

 

 

formulazione

 

 

 

 

endovenosa

 

 

 

 

In un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 403 pazienti affetti da linfoma follicolare trattati con MabThera s.c. e/o e.v., con un’infusione singola o infusioni multiple di MabThera in monoterapia o in associazione a chemioterapia, le stime di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica iniziale (CL2) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state rispettivamente 0,194 l/die, 0,535 l/die e 4,37 l/die . La mediana stimata dell’emivita di eliminazione terminale di MabThera formulazione sottocutanea è risultata pari a 29,7 giorni (intervallo: 9,9 - 91,2 giorni). L’insieme dei dati dell’analisi ha compreso 6003 campioni quantificabili prelevati da 403 pazienti cui è stato somministrato rituximab s.c. e/o e.v. negli studi clinici BP22333 (3736 campioni da 277 pazienti) e BO22334 (2267 campioni da 126 pazienti). Ventinove (0,48%) osservazioni dopo la somministrazione della dose (tutte relative allo studio BP22333) sono risultate al di sotto del limite di quantificazione. Non risultano valori mancanti delle covariate, ad eccezione della conta al basale delle cellule B. La massa tumorale al basale era disponibile soltanto nello studio BO22334.

Popolazioni particolari

Nello studio clinico BO22334 è stato osservato un effetto tra la superficie corporea e il rapporto tra le concentrazioni riportate al ciclo 7, tra la formulazione sottocutanea di rituximab 1400mg ogni 3 settimane e la formulazione endovenosa di rituximab 375 mg/mq ogni 3 settimane con un rapporto tra

le Ctrough pari 2.29, 1,31 e 1,41 nei pazienti con una superficie corporea rispettivamente bassa , media e alta( bassa BSA 1.70 m2; 1.70 m2 < BSA media < 1.90 m2; alta BSA 1.90 m2) .

I corrispettivi rapporti di AUCτ sono stati pari a 1,66, 1,17 e 1,32..

Non è stata riscontrata alcuna evidenza del fatto che la farmacocinetica di rituximab dipenda in maniera clinicamente rilevante da età e sesso.

Sono stati rilevati anticorpi anti-rituximab soltanto in 13 pazienti e non hanno comportato alcun aumento clinicamente rilevante della clearance allo stato stazionario.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi di tossicità effettuati sulla scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti sulla scimmia cynomolgus a dosaggi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c’è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. Negli organi linfoidi del feto è stata tuttavia osservata deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. In questi animali la conta delle cellule B è ritornata ai valori normali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni all'immunizzazione.

Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della mutagenicità, poiché tali studi non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sull'animale per la definizione del potenziale carcinogenico di rituximab.

Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab o rHuPH20 sulla fertilità. Negli studi di tossicità generale condotti sulla scimmia cynomolgus non si sono osservati effetti nocivi a carico degli organi riproduttivi in maschi e femmine. Inoltre, per rHuPH20 non sono emersi effetti sulla qualità dello sperma.

Negli studi di sviluppo embriofetale condotti sul topo rHuPH20 ha provocato una riduzione del peso fetale e la perdita degli impianti a esposizioni sistemiche sufficientemente superiori all’esposizione terapeutica umana.

Non risulta evidenza di dismorfogenesi (ovvero teratogenicità) derivante dall’esposizione sistemica a rHuPH20.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20) L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato, -trealosio diidrato

L- metionina Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra MabThera formulazione sottocutanea e siringhe in propilene o policarbonato, aghi per iniezione e di trasferimento in acciaio inossidabile o attacchi con cono Luer in polietilene.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino mai aperto 30 mesi

Dopo prima apertura

Una volta trasferita dal flaconcino alla siringa, la soluzione di MabThera formulazione sottocutanea è fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a una temperatura di 2°C – 8°C e successivamente per 8 ore a 30°C alla luce del giorno diffusa.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la preparazione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e convalidate. I tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Tenere il contenitore nel cartone esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo l'apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma butilica, sigillo in alluminio e dischetto in plastica rosa di tipo flip-off, contenente 1400 mg /11,7 ml di rituximab.

Ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

MabThera viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso. Sui flaconcini è presente un’etichetta adesiva rimovibile che specifica il dosaggio, la via di somministrazione e l’indicazione. Questa etichetta adesiva deve essere rimossa dal flaconcino e applicata sulla siringa prima dell'uso. I seguenti punti devono essere strettamente osservati al fine di utilizzare e smaltire le siringhe e altri oggetti affilati:

Aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati.

Mettere tutti gli aghi e le siringhe in un contenitore per oggetti affilati (contenitore di smaltimento a prova di puntura).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/98/067/003

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 2 giugno 1998

Data dell’ultimo rinnovo: 2 giugno 2008

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MabThera 1600 mg soluzione per iniezione sottocutanea.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml contiene 120 mg di rituximab.

Ogni flaconcino contiene 1600 mg/13,4 ml di rituximab.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da un'immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di criceto cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Liquido da chiaro a opalescente, da incolore a giallastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

MabThera è indicato negli adulti in associazione a chemioterapia per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza in pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, incluso MabThera, o in pazienti refrattari a un trattamento precedente con MabThera più chemioterapia.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

MabThera deve essere somministrato sotto l'attenta supervisione di un operatore sanitario esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4).

La premedicazione con un farmaco antipiretico e un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina, deve sempre essere somministrata prima di ogni somministrazione di MabThera.

La premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione a chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Posologia

La dose raccomandata di MabThera formulazione sottocutanea per il trattamento di pazienti adulti è di 1600 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea a dose fissa indipendentemente dalla superficie corporea del paziente.

Prima di iniziare le iniezioni sottocutanee di MabThera, a tutti i pazienti deve sempre essere preventivamente somministrata una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa, utilizzando MabThera formulazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso in cui i pazienti non possano essere trattati con una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa prima del passaggio all’altra formulazione, questi dovranno continuare i cicli di trattamento successivi con MabThera formulazione endovenosa finché non sarà loro somministrata con successo una dose piena per via endovenosa.

Pertanto, il passaggio a MabThera formulazione sottocutanea può avvenire soltanto al secondo ciclo di trattamento o a quelli successivi.

È importante verificare le informazioni riportate sulle etichette del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione (endovenosa o sottocutanea) e il dosaggio appropriati,, secondo quanto prescritto.

MabThera formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea. Il dosaggio da 1600 mg è destinato all’uso sottocutaneo esclusivamente nella LLC.

Nei pazienti con LLC si raccomanda la profilassi con adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici a partire da 48 ore prima dell’inizio della terapia, al fine di ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti con LLC la cui conta dei linfociti è > 25 x 109/l si raccomanda di somministrare prednisone/prednisolone 100 mg per via endovenosa appena prima dell’infusione di MabThera per diminuire il tasso e la severità delle reazioni acute all’infusione e/o della sindrome da rilascio di citochine.

Il dosaggio raccomandato di MabThera in associazione a chemioterapia in pazienti precedentemente non trattati e recidivi/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea di MabThera formulazione endovenosa somministrati il giorno 0 del primo ciclo di trattamento seguiti da MabThera formulazione sottocutanea ad una dose fissa di 1600 mg per ciclo, somministrati il giorno 1 di ogni ciclo successivo (per un totale di 6 cicli). La chemioterapia deve essere somministrata dopo la somministrazione di MabThera.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione a chemioterapia, si devono applicare le riduzioni posologiche standard per i medicinali chemioterapici (vedere paragrafo 4.8).

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di MabThera nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Non è necessario attuare alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (> 65 anni).

Modo di somministrazione

Iniezioni sottocutanee:

MabThera 1600 mg formulazione sottocutanea deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea in circa 7 minuti. L'ago ipodermico per iniezione deve essere attaccato alla siringa soltanto immediatamente prima della somministrazione, per evitare una possibile ostruzione dell'ago.

MabThera formulazione sottocutanea deve essere iniettato per via sottocutanea nella parete addominale, evitando sempre le aree dove la cute è arrossata, livida, dolorabile o indurita oppure dove sono presenti nei o cicatrici.

Poiché non sono disponibili dati riguardo alla loro somministrazione in altri sedi del corpo, le iniezioni devono essere circoscritte alla parete addominale.

Durante il trattamento con MabThera formulazione sottocutanea, la somministrazione per via sottocutanea di altri farmaci dovrebbe preferibilmente avvenire in altre sedi.

Qualora venga interrotta, l’iniezione può essere ripresa nello stesso sito o, se necessario, è possibile utilizzare un’altra sede.

Somministrazione mediante infusione endovenosa:

Per informazioni relative alle istruzioni posologiche e al modo di somministrazione, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di MabThera 100 mg e 500 mg concentrato per soluzione per infusione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o alle proteine murine, alla ialuronidasi o a uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nomecommerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Le informazioni fornite nel paragrafo 4.4 riguardano l’uso di MabThera formulazione sottocutanea nelle indicazioni approvate Trattamento del linfoma non-Hodgkin (dosaggio da 1400 mg) e Trattamento della leucemia linfatica cronica (dosaggio da 1600 mg). Per informazioni relative alle altre indicazioni, fare riferimento all’RCP di MabThera formulazione endovenosa.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

L'uso di MabThera può essere associato a un aumento del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). I pazienti devono essere monitorati a intervalli regolari per ogni sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possono essere suggestivi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi possono essere suggestivi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa la RMN preferibilmente con contrasto, l’esame del liquor cerebrospinale ( CSF) per la rilevazione del DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o chi si prende cura di lui riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di MabThera deve essere definitivamente interrotta.

A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con MabThera possano portare ad una stabilizzazione o a un miglioramento simili.

Reazioni correlate alla somministrazione/infusione

MabThera è associato a reazioni all'infusione/alla somministrazione che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può essere clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo insieme di reazioni che include la sindrome da rilascio di citochine, la sindrome da lisi tumorale e le reazioni di tipo anafilattico/di ipersensibilità è descritto di seguito. Tali reazioni non sono specificatamente correlate alla via di somministrazione di MabThera e possono essere osservate con entrambe le formulazioni.

Durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera formulazione endovenosa sono state segnalate reazioni all’infusione gravi con esito fatale, il cui tempo di insorgenza è variato da 30 minuti a 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa di MabThera. Tali reazioni sono state caratterizzate da eventi polmonari e in alcuni casi hanno compreso una rapida lisi tumorale e sintomi della sindrome da lisi tumorale, oltre a febbre, brividi, tremito, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH), e può essere associata a insufficienza respiratoria acuta e decesso. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di esiti negativi e devono essere trattati con maggiore cautela. Nei pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine l’infusione deve essere immediatamente interrotta (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare. L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero ( 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti, come i pazienti affetti da LLC che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità vere e proprie si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni

cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Durante la somministrazione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Nel 77% dei pazienti trattati con MabThera formulazione endovenosa sono state osservate reazioni avverse all’infusione di ogni tipo (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e broncospasmo nel 10 % dei pazienti), vedere paragrafo 4.8. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell'infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline per via endovenosa o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni severe vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

Fino al 50% dei pazienti trattati con MabThera ha presentato reazioni correlate alla somministrazione negli studi clinici. Le reazioni verificatesi entro 24 ore dalla somministrazione dell’iniezione sottocutanea consistevano principalmente in eritema, prurito, rash e reazioni al sito di iniezione, quali dolore, gonfiore e rossore, e sono state generalmente di intensità lieve o moderata (grado 1 o 2) e di natura transitoria (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni cutanee locali sono state molto comuni nei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea negli studi clinici. I sintomi comprendevano dolore, gonfiore, indurimento, emorragia, eritema, prurito e rash (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni cutanee locali sono insorte dopo più di 24 ore dalla somministrazione sottocutanea di MabThera. La maggior parte delle reazioni cutanee locali osservate a seguito della somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea è stata di intensità lieve o moderata e si è risolta senza un trattamento specifico.

Prima di iniziare le iniezioni sottocutanee di MabThera, a tutti i pazienti deve sempre essere preventivamente somministrata una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa, utilizzando MabThera formulazione endovenosa. Di norma, il rischio più elevato di sviluppare una reazione correlata alla somministrazione è stato osservato al ciclo uno. Iniziare la terapia con un’infusione endovenosa di MabThera permetterà una migliore gestione delle reazioni alla somministrazione, rallentando o interrompendo l’infusione endovenosa.

Nel caso in cui i pazienti non possano essere trattati con una dose piena di MabThera mediante infusione endovenosa prima del passaggio all’altra formulazione, questi dovranno continuare i cicli di trattamento successivi con MabThera formulazione endovenosa finché non sarà loro somministrata con successo una dose piena per via endovenosa. Pertanto, il passaggio a MabThera formulazione sottocutanea può avvenire soltanto al secondo ciclo di trattamento o a quelli successivi.

Come per la formulazione endovenosa, MabThera formulazione sottocutanea deve essere somministrato in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione e sotto l'attenta supervisione di un operatore sanitario esperto. La premedicazione con un farmaco antipiretico/analgesico e un antistaminico deve sempre essere somministrata prima di ogni dose di MabThera formulazione sottocutanea. Deve essere presa in considerazione anche la premedicazione con glucocorticoidi.

Dopo la somministrazione sottocutanea di MabThera i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 15 minuti. Nei pazienti maggiormente a rischio di reazioni di ipersensibilità può risultare opportuno un periodo di osservazione più lungo.

I pazienti devono essere informati che devono rivolgersi immediatamente al proprio medico curante qualora in qualsiasi momento dopo la somministrazione del medicinale sviluppino sintomi suggestivi di ipersensibilità grave o sindrome da rilascio di citochine.

Patologie cardiache

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto del miocardio. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Tossicità ematologiche

Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine < 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera formulazione endovenosa è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante la terapia con MabThera deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa la conta dei neutrofili e delle piastrine.

Infezioni

Durante la terapia con MabThera possono verificarsi infezioni gravi, anche fatali (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3).

I medici devono essere cauti quando prendono in considerazione l’uso di MabThera in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8).

Casi di riattivazione di epatite B sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto MabThera formulazione endovenosa, incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi pazienti era anche esposta a chemioterapia citotossica. Informazioni limitate provenienti da uno studio condotto su pazienti affetti da LLC recidiva/refrattaria suggeriscono che il trattamento con MabThera potrebbe anche peggiorare l’esito di infezioni primarie da epatite B. Lo screening del virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con MabThera e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Casi molto rari di PML sono stati riportati durante l’uso successivo alla commercializzazione di MabThera nella LLC (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, in seguito alla terapia con MabThera, non è stata studiata per pazienti con LNH e LLC e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus vivo. I pazienti trattati con MabThera possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Tuttavia, le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado recidivato che hanno ricevuto MabThera formulazione endovenosa in monoterapia quando confrontati con controlli non trattati di volontari sani hanno

presentato un tasso di risposta inferiore alla vaccinazione con antigeni di richiamo del tetano (16% rispetto a 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% rispetto a 69% quando valutati per un aumento del titolo anticorpale >2 volte). Nei pazienti affetti da LLC sono ipotizzabili risultati simili considerando le analogie tra le due patologie; questa eventualità non è stata tuttavia valutata mediante studi clinici.

La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, correlabili all’uso di MabThera, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.

Nei pazienti affetti da LLC, la co-somministrazione con MabThera non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di MabThera.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione maschile e femminile

Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal trattamento con MabThera.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.

I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a MabThera non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, tuttavia in neonati nati da madri esposte a MabThera durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Effetti simili sono stati osservati negli studi sull'animale (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo MabThera non deve essere somministrato a donne in gravidanza salvo nel caso in cui il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se il rituximab sia escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.

Fertilità

Dagli studi sull'animale non sono emersi effetti nocivi di rituximab o della ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20) sugli organi riproduttivi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che MabThera non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni fornite in questo paragrafo riguardano l'uso di MabThera in oncologia.

Per informazioni relative alle indicazioni autoimmuni, fare riferimento all'RCP di MabThera formulazione endovenosa.

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico il profilo di sicurezza di MabThera formulazione sottocutanea era sovrapponibile a quello della formulazione endovenosa, ad eccezione delle reazioni cutanee locali.

Le reazioni cutanee locali, incluse reazioni al sito di iniezione sono state molto comuni nei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Nello studio di fase III SABRINA (BO22334) sull’LNH sono state segnalate reazioni cutanee locali sin nel 20% dei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Le reazioni cutanee locali più comuni osservate nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea sono state eritema al sito di iniezione (13%), dolore al sito di iniezione (7%) ed edema al sito di iniezione (4%). Gli eventi osservati a seguito della somministrazione sottocutanea erano di grado lieve o moderato, ad eccezione di un paziente che ha riportato una reazione cutanea locale di grado 3 di intensità (rash in corrispondenza del sito di iniezione) a seguito della prima somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea (Ciclo 2).Le reazioni cutanee locali di qualsiasi grado osservate nel bracciotrattato con MabThera formulazione sottocutanea sono state più frequenti durante il primo ciclo di somministrazione sottocutanea (Ciclo 2), e a seguire dal secondo ciclo, l'incidenza si è ridotta con le iniezioni successive. Nello studio SAWYER (BO25341) sulla LLC sono stati osservati eventi simili, che sono stati segnalati sin nel 42% dei pazienti appartenenti al braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea. Le reazioni cutanee locali più comuni sono state eritema al sito di iniezione (26%), dolore al sito di iniezione (16%) ed edema al sito di iniezione (5%). Due pazienti nello studio SAWYER hanno manifestato reazioni cutanee locali di grado 3 (eritema al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione,ed edema al sito di iniezione).

Reazioni avverse riportate nell’uso di MabThera formulazione sottocutanea

Il rischio di reazioni acute correlate alla somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea è stato valutato in tre studi clinici: SparkThera BP22333 e SABRINA (due studi sull’LNH) e SAWYER, lo studio sulla LLC.. Nello studio SABRINA sono state segnalate reazioni severe correlate alla somministrazione (grado≥3) in due pazienti (2%) a seguito della somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea. Questi eventi sono stati rash al sito di iniezione e secchezza delle fauci di grado 3.

Nello studio SparkThera non sono state segnalate reazioni severe correlate alla somministrazione. Nello studio SAWYER (BO25341) sono state segnalate reazioni severe correlate alla somministrazione (grado ≥ 3) in quattro pazienti (5%) a seguito della somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea. Questi eventi sono stati trombocitopenia di grado 4 e ansia, eritema in corrispondenza del sito di iniezione e orticaria di grado 3.

Reazioni avverse riportate nell'uso di MabThera formulazione endovenosa

Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le reazioni all’infusione, che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1 % dopo otto dosi di MabThera.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55% circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.

Le reazioni avverse al farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state:

Reazioni all’infusione (incluse sindrome da rilascio di citochine e sindrome da lisi tumorale, vedere paragrafo 4.4).

Infezioni (vedere paragrafo 4.4).

Disordini cardiovascolari (vedere paragrafo 4.4).

Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione a chemioterapia sono riassunte nella Tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. La frequenza è definita come molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non note (sulla base dei dati disponibili la frequenza non può essere stimata).

Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate alla voce frequenza “non nota”.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con MabThera in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

infezioni

sepsi,

 

infezioni

 

 

infestazioni

batteriche,

+polmonite,

 

virali gravi2

 

 

 

infezioni

+infezione

 

 

 

 

 

virali,

febbrile, +herpes

 

 

 

 

 

+bronchite

zoster, +infezioni

 

 

 

 

 

 

del tratto

 

 

 

 

 

 

respiratorio,

 

 

 

 

 

 

infezioni fungine,

 

 

 

 

 

 

infezioni a

 

 

 

 

 

 

eziologia

 

 

 

 

 

 

sconosciuta,

 

 

 

 

 

 

+bronchite acuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite, epatite

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Classificazione

Molto

 

 

 

 

 

per sistemi e

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

comune

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

neutropenia,

anemia,

disturbi della

 

aumento

neutropenia

sistema

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulazione,

 

transitorio nel

tardiva3

emolinfopoieti

+neutropenia

+granulocitopenia

anemia

 

siero del

 

co

febbrile,

 

aplastica,

 

livello delle

 

 

+trombocitop

 

anemia

 

IgM3

 

 

enia

 

emolitica,

 

 

 

 

 

 

linfoadenopati

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Disturbi del

reazioni

ipersensibilità

 

anafilassi

sindrome da

trombocitopenia

sistema

all'infusione4

 

 

 

lisi tumorale,

acuta reversibile

immunitario

, angioedema

 

 

 

sindrome da

correlata

 

 

 

 

 

rilascio di

all’infusione 4

 

 

 

 

 

citochine4,

 

 

 

 

 

 

malattia da

 

 

 

 

 

 

siero

 

Disturbi del

 

iperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo e

 

perdita di peso,

 

 

 

 

della