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Neupopeg (pegfilgrastim) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L03AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoNeupopeg
Codice ATCL03AA13
Principio Attivopegfilgrastim
ProduttoreDompé Biotec S.p.A.
Eccipienti:
Eccipienti conosciuti per avere un’azione nota: sorbitolo E420 e Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Neupopeg 6 mg soluzione iniettabile.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni siringa preriempita contiene 6 mg di pegfilgrastim* in 0,6 ml di soluzione iniettabile. La concentrazione è di 10 mg/ml considerando solo la porzione proteica**.

*Pegfilgrastim è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli seguito da

coniugazione con polietilenglicole (PEG).

autorizzato

 

**La concentrazione è di 20 mg/ml se si include la porzione di molecola con PEG.

La potenza di questo prodotto non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina peghilata o non peghilata appartenente alla stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

sodio acetato (vedere paragrafo 4.4).

3.

FORMA FARMACEUTICA

più

Soluzione iniettabile.

 

Soluzione iniettabile limpida ed incolore.

 

 

 

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

 

4.1

Indicazioni terapeutiche

non

 

 

 

 

MedicinaleRiduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle

sindromi mielodisplastiche).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Neupopeg deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.

Si consiglia una dose di 6 mg (una singola siringa preriempita) di Neupopeg per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata come iniezione sottocutanea circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.

L’uso di Neupopeg non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Insufficienza renale: non sono richieste variazioni di dose in pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Dati clinici limitati suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di Neupopeg nella leucemia mieloide acuta

non sono stati stabiliti, quindi il prodotto dovrebbe essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.

La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg in pazienti che ricevono chemioterapiaautorizzatoad alte dosi non sono state studiate.

Il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie può promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg non sono state studiate nei pazienti con sindrome

mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA)

secondaria; di conseguenza, Neupopeg non deve essere usato in tali pazienti. Si dovrà porre particolare

attenzione per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.

L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di Neupopeg in pazienti con LMA de novo di età

< 55 anni con alterazione citogenetica t(15;17) non sono state studiate.

Sono stati riportati rari eventi avversi polmonari (> 1/10.000 , < 1/1000) , in particolare polmonite

interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. I pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio.

radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare associato a una conta elevata dei globuli bianchi possono costituire i segni iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto (ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia con Neupopeg

dovrebbe essere interrotta e istituito l’idoneo trattamento.

L’insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro

non

più

MedicinaleSono stati segnalati casi comuni (≥ 1/100, < 1/10), ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari (< 1/10.000) di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla

somministrazione di pegfilgrastim. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore sinistro dell’addome o alla spalla.

Il trattamento con il solo Neupopeg non preclude la trombocitopenia e l’anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito.

Neupopeg non dovrebbe essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici standard.

Crisi falcemiche sono state associate all’uso di pegfilgrastim in pazienti affetti da anemia falciforme. Pertanto, il medico dovrà esercitare cautela nel somministrare Neupopeg a pazienti con anemia falciforme, dovrà mantenere controllati gli opportuni parametri clinici e di laboratorio e dovrà prestare attenzione alla possibile associazione tra Neupopeg e un ingrossamento della milza o una crisi vaso- occlusiva.

Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti trattati con Neupopeg. Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di

leucocitosi. Tali aumenti nella conta dei globuli bianchi sono transitori, vengono tipicamente osservati dopo 24 - 48 ore dalla somministrazione e sono coerenti con gli effetti farmacodinamici di Neupopeg.

La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state adeguatamente valutate.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.

L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici. autorizzato

Neupopeg contiene sorbitolo. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Neupopeg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in 6 mg di dose, cioé è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, Neupopeg deve essere somministrato circa 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di Neupopeg 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. Non è stato valutato nei pazienti l’uso di Neupopeg in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di Neupopeg e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti aggrava la mielosoppressione.

Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili interazioni con altri fattori di

crescita ematopoietici e con le citochine.

più

non

Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale anch’esso promuove il rilascio di neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa.

MedicinaleLa sicurezza ed efficacia di Neupopeg non sono state valutate in pazienti che ricevevano una chemioterapia che determina mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni di Neupopeg con altri farmaci.

4.6 Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di pegfilgrastim in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Neupopeg non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Non vi sono dati clinici su donne che allattano, pertanto Neupopeg non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie che ricevevano Neupopeg dopo la chemioterapia citotossica, la maggior parte degli eventi avversi era causata dalla neoplasia o dalla chemioterapia citotossica.

L’effetto indesiderato correlato al farmaco in studio riportato più di frequente e molto comune era il dolore osseo. Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, transitorio e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici.

sono ripresentati alla ripresa del farmaco dopo sospensione, a suggerire una relazione di causalità. Se si verifica una reazione seria di tipo allergico, deve essere somministrata un’appropriata terapia, seguita da un attento monitoraggio del paziente per diversi giorni. Nei pazienti che manifestano reazioni serie di tipo allergico la somministrazione di pegfilgrastim deve essere sospesa definitivamente.

Sono stati riportati casi di reazioni di tipo allergico, inclusi anafilassi, rash cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, reazioni nel sito di iniezione,autorizzatoeritema e vampate di calore con la prima somministrazione o con somministrazioni successive di Neupopeg. In alcuni casi, i sintomi si

Nei pazienti trattati con Neupopeg dopo chemioterapia citotossica, sono stati comuni

(≥ 1/100 , < 1/10) aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico e fosfatasi alcalina; sono stati molto comuni (≥ 1/10) aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di lattato deidrogenasi. È stata osservata nausea nei volontari sani e nei pazienti che ricevevano chemioterapia.

casi molto rari di rottura splenica, inclusi alcuni casipiùfatali, in seguito alla somministrazione di

Sono stati riportati casi comuni (≥ 1/100 , < 1/10), ma generalmente asintomatici di splenomegalia e

pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati riportati altri effetti indesiderati comuni comprendenti dolore, dolore nel sito di iniezione, dolore toracico (non di origine cardiaca); cefalea; artralgia; mialgia; dolore alla schiena, agli arti,nondolore muscolo-scheletrico e cervicale.

Sono stati riportati rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) eventi avversi polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare. Alcuni dei casi riportati hanno

avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto Medicinale(ARDS) che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) di trombocitopenia e leucocitosi.

Sono stati riportati casi rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) di Sindrome di Sweet, sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la presenza di neoplasie ematologiche.

Casi molto rari (< 1/10.000) di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Neupopeg. Il meccanismo che causa vasculite in pazienti riceventi Neupopeg è sconosciuto.

Casi molto rari (< 1/10.000) di aumenti dei test di funzionalità epatica per l’alanina aminotransferasi (ALT) o l’aspartato aminotransferasi (AST) sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono transitori e reversibili.

In pazienti affetti da anemia falciforme sono stati riportati isolati casi di crisi falcemiche (vedere paragrafo 4.4).

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Neupopeg negli esseri umani.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03AA13

Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è composto da una molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG) di 20 kd. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata grazie a

pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da valutazioni dell’attività chemiotattica e fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può favorire la crescita in vitro di cellule mieloidi anche maligne; simili effetti possono essere rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim hanno identico meccanismo di azione, e provocano un notevole aumento del numero dei neutrofili perifericiautorizzatoentro 24 ore, con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti. Analogamente al filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a

In due studi randomizzati, in doppio cieco, pivotal, in pazienti con carcinoma mammario in stadio II- IV ad alto rischio sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina e docetaxel, l’uso di pegfilgrastim come dose singola una volta per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di somministrazione). In assenza di

supporto con fattori di crescita, è stato riportato chepiùquesto schema determina una neutropenia di

grado 4 di durata media di 5-7 giorni, con un’incidenza di neutropenia febbrile del 30 -40%. In uno

studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,23 giorni, IC al 95%: -0.15 - 0.63). Durante l’intero studio, il tasso di neutropenia febbrile era 13% dei pazientinontrattati con pegfilgrastim rispetto a 20% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 7%, IC al 95%: -19% - 5%). In un secondo studio (n=310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 microgrammi/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,03 giorni,

CI al 95%: -0.36 - 0.30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% dei pazienti trattati con Medicinalepegfilgrastim e 18% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 9%, IC al 95%: -16.8%, -1.1%).

In uno studio, in doppio cieco con controllo placebo in pazienti con carcinoma mammario l’effetto di pegfilgrastim sull’incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato ad un’incidenza di neutropenia febbrile del 10-20% (docetaxel

100 mg/m2 ogni 3 settimane per 4 cicli). Novecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L’incidenza di neutropenia febbrile era inferiore nei pazienti randomizzati a ricevere pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p<0,001). L’incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati ad una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1% versus 14 %, p<0,001; e 2% versus 10% p< 0,001).

Uno studio su un campione limitato (n=83) di Fase II, randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia severa è stato di 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L’esito a lungo termine non è stato studiato (vedere 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva. L’eliminazione di

pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all’aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili (vedere Figura 1).

Figura 1. Profilo delle Mediane delle Concentrazioni Sieriche di Pegfilgrastim e delle Conte Assolute dei Neutrofili (CAN) dopo una Singola Iniezione di 6 mg in Pazienti Trattati con Chemioterapia

Mediane delle concentrazioni sierichepegfilgrastimdi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Concentrazione di pegfilgrastim

 

 

 

 

 

CAN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.1

21autorizzatoMedianedelleconteassolutedeineutrofili[CAN]9/l)(cellulex10

 

 

 

 

Giorno dello studio

 

 

 

A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che un’insufficienza epatica

(n=31), diversi stadi di insufficienza renale, inclusa la malattia renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.

o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto

non

più

I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (> 65 anni)

Medicinaleè simile a quella nell’adulto.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità per dosi ripetute hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi, inclusi aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.

Non si sono osservati effetti sfavorevoli nei ratti nati da femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea, tuttavia nei conigli pegfilgrastim somministrato, a basse dosi per via sottocutanea, ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell’embrione). Studi sui ratti hanno dimostrato che è possibile il passaggio transplacentare di pegfilgrastim. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Sodio acetato*,

Sorbitolo (E420),

Polisorbato 20,

Acqua per preparazioni iniettabili.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
* Il sodio acetato è ottenuto per titolazione di acido acetico glaciale con sodio idrossido.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, in particolare con le soluzioni di sodio cloruro.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Neupopeg può essere conservato a temperatura ambiente (non oltreautorizzato30°C) una sola volta e per un

periodo massimo di 72 ore. Il Neupopeg lasciato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato.

Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento una sola volta per meno di 24 ore non pregiudica la stabilità di Neupopeg.

Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

 

 

più

0,6 ml di soluzione iniettabile in una siringa preriempita (vetro tipo I) con stantuffo in gomma e con

ago in acciaio inossidabile. Confezione da una siringa, confezionata con blister o senza blister.

Monouso.

non

 

 

 

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice). Vedere paragrafo 4.4.

MedicinaleE’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima di somministrare la soluzione di Neupopeg deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si devono iniettare solo soluzioni limpide e incolori.

Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.

Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milano

Italia

Data della prima autorizzazione: 22 Agosto 2002 Data dell’ultimo rinnovo: 16 Luglio 2007

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/02/228/001-002

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

 

 

autorizzato

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

 

non

più

 

Medicinale

 

 

 

 

 

Eccipienti:
Eccipienti conosciuti per avere un’azione nota: sorbitolo E420 e Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Neupopeg 6 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni penna preriempita contiene 6 mg di pegfilgrastim* in 0,6 ml di soluzione iniettabile. La concentrazione è di 10 mg/ml considerando solo la porzione proteica**.

*Pegfilgrastim è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli seguito da

coniugazione con polietilenglicole (PEG).

autorizzato

 

**La concentrazione è di 20 mg/ml se si include la porzione di molecola con PEG.

La potenza di questo prodotto non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina peghilata o non peghilata appartenente alla stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

sodio acetato (vedere paragrafo 4.4).

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile in una penna preriempita (SureClick)più.

4. INFORMAZIONI CLINICHEnon4.1 Indicazioni terapeuticheSoluzione iniettabile limpida ed incolore.

MedicinaleRiduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle

sindromi mielodisplastiche).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Neupopeg deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.

Si consiglia una dose di 6 mg (una singola penna preriempita) di Neupopeg (SureClick) per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata come iniezione sottocutanea circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.

L’uso di Neupopeg non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Insufficienza renale: non sono richieste variazioni di dose in pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Dati clinici limitati suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di Neupopeg nella leucemia mieloide acuta non sono stati stabiliti, quindi il prodotto dovrebbe essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.

Il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie può promuovere la crescita di cellule mieloidi in

vitro e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.

state studiate.

autorizzato

La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg non sono state studiate nei pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) secondaria; di conseguenza, Neupopeg non deve essere usato in tali pazienti. Si dovrà porre particolare attenzione per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.

L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di Neupopeg in pazienti con LMA de novo di età <55 anni con alterazione citogenetica t(15;17) non sono state studiate.

La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg in pazienti chepiùricevono chemioterapia ad alte dosi non sono

Sono stati riportati rari eventi avversi polmonari (1/10.000, < 1/1000), in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. I pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero esserenona più alto rischio.

L’insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare associato a una

conta elevata dei globuli bianchi possono costituire i segni iniziali della sindrome da sofferenza Medicinalerespiratoria dell’adulto (ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia con Neupopeg

dovrebbe essere interrotta e istituito l’idoneo trattamento.

Sono stati segnalati casi comuni (≥ 1/100, < 1/10), ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari (< 1/10.000) di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla somministrazione di pegfilgrastim. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore sinistro dell’addome o alla spalla.

Il trattamento con il solo Neupopeg non preclude la trombocitopenia e l’anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito.

Neupopeg non dovrebbe essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici standard.

Crisi falcemiche sono state associate all’uso di pegfilgrastim in pazienti affetti da anemia falciforme. Pertanto, il medico dovrà esercitare cautela nel somministrare Neupopeg a pazienti con anemia falciforme, dovrà mantenere controllati gli opportuni parametri clinici e di laboratorio e dovrà prestare attenzione alla possibile associazione tra Neupopeg e un ingrossamento della milza o una crisi vaso- occlusiva.

Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti trattati con Neupopeg. Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Tali aumenti nella conta dei globuli bianchi sono transitori, vengono tipicamente osservati dopo 24 - 48 ore dalla somministrazione e sono coerenti con gli effetti farmacodinamici di Neupopeg.

La sicurezza e l’efficacia di Neupopeg nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state adeguatamente valutate.

Il cappuccio dell’ago della penna preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.

considerato nell’interpretazione dei dati radiologici.

L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in rispostaautorizzatoalla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere

Neupopeg contiene sorbitolo. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Neupopeg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in 6 mg di dose, cioé è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di Neupopeg 14 giorni prima della chemioterapia

Neupopeg deve essere somministrato circa 24 ore dopopiùla somministrazione della chemioterapia

si è dimostrata sicura. Non è stato valutato nei pazienti l’uso di Neupopeg in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di Neupopeg e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti aggrava la mielosoppressione.

Gli studi clinici non hanno indagato innonmodo specifico le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le citochine.

Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale anch’esso Medicinalepromuove il rilascio di neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa.

La sicurezza ed efficacia di Neupopeg non sono state valutate in pazienti che ricevevano una chemioterapia che determina mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni di Neupopeg con altri farmaci.

4.6 Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di pegfilgrastim in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Neupopeg non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Non vi sono dati clinici su donne che allattano, pertanto Neupopeg non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie che ricevevano Neupopeg dopo la chemioterapia citotossica, la maggior parte degli eventi avversi era causata dalla neoplasia o dalla chemioterapia citotossica.

L’effetto indesiderato correlato al farmaco in studio riportato più di frequente e molto comune era il dolore osseo. Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, transitorio e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici.

sono ripresentati alla ripresa del farmaco dopo sospensione, a suggerire una relazione di causalità. Se si verifica una reazione seria di tipo allergico, deve essere somministrata un’appropriata terapia, seguita da un attento monitoraggio del paziente per diversi giorni. Nei pazienti che manifestino reazioni serie di tipo allergico la somministrazione di pegfilgrastim deve essere sospesa definitivamente.

Sono stati riportati casi di reazioni di tipo allergico, inclusi anafilassi, rash cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, reazioni nel sito di iniezione,autorizzatoeritema e vampate di calore con la prima somministrazione o con somministrazioni successive di Neupopeg. In alcuni casi, i sintomi si

Nei pazienti trattati con Neupopeg dopo chemioterapia citotossica, sono stati comuni

(≥ 1/100 , < 1/10) aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico e fosfatasi alcalina; sono stati molto comuni (≥ 1/10) aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di lattato deidrogenasi. È stata osservata nausea nei volontari sani e nei pazienti che ricevevano chemioterapia.

casi molto rari di rottura splenica, inclusi alcuni casipiùfatali, in seguito alla somministrazione di

Sono stati riportati casi comuni (≥ 1/100 , < 1/10), ma generalmente asintomatici di splenomegalia e

pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati riportati altri effetti indesiderati comuni comprendenti dolore, dolore nel sito di iniezione, dolore toracico (non di origine cardiaca); cefalea; artralgia; mialgia; dolore alla schiena, agli arti,nondolore muscolo-scheletrico e cervicale.

Sono stati riportati rari eventi (≥ 1/10.000, < 1/1000) avversi polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare. Alcuni dei casi riportati hanno

avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell’adulto Medicinale(ARDS) che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) di trombocitopenia e leucocitosi.

Sono stati riportati casi rari (≥ 1/10.000, < 1/1000) di Sindrome di Sweet, sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la presenza di neoplasie ematologiche.

Casi molto rari (< 1/10.000) di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Neupopeg. Il meccanismo che causa vasculite in pazienti riceventi Neupopeg è sconosciuto.

Casi molto rari (< 1/10.000) di aumenti dei test di funzionalità epatica per l’alanina aminotransferasi (ALT) o l’aspartato aminotransferasi (AST) sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono transitori e reversibili.

In pazienti affetti da anemia falciforme sono stati riportati isolati casi di crisi falcemiche (vedere paragrafo 4.4).

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Neupopeg negli esseri umani.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03AA13

Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è composto da una molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG) di 20 kd. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata grazie a

pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da valutazioni dell’attività chemiotattica e fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può favorire la crescita in vitro di cellule mieloidi anche maligne; simili effetti possono essere rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim hanno identico meccanismo di azione, e provocano un notevole aumento del numero dei neutrofili perifericiautorizzatoentro 24 ore, con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti. Analogamente al filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a

In due studi randomizzati, in doppio cieco, pivotal, in pazienti con carcinoma mammario in stadio II- IV ad alto rischio sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina e docetaxel, l’uso di pegfilgrastim come dose singola una volta per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l’incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di somministrazione). In assenza di

supporto con fattori di crescita, è stato riportato chepiùquesto schema determina una neutropenia di

grado 4 di durata media di 5-7 giorni, con un’incidenza di neutropenia febbrile del 30-40%. In uno

studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,23 giorni, IC al 95%: -0.15 - 0.63). Durante l’intero studio, il tasso di neutropenia febbrile era 13% dei pazientinontrattati con pegfilgrastim rispetto a 20% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 7%, IC al 95%: -19%, - 5%). In un secondo studio (n=310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 microgrammi/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,03 giorni,

CI al 95%: -0.36 - 0.30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% dei pazienti trattati con Medicinalepegfilgrastim e 18% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 9%, IC al 95%: -16.8%, -1.1%).

In uno studio, in doppio cieco con controllo placebo in pazienti con carcinoma mammario l’effetto di pegfilgrastim sull’incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato ad un’incidenza di neutropenia febbrile del 10-20% (docetaxel

100 mg/m2 ogni 3 settimane per 4 cicli). Novecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L’incidenza di neutropenia febbrile era inferiore nei pazienti randomizzati a ricevere pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p<0,001). L’incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati ad una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1% versus 14%, p<0,001; e 2% versus 10% p<0,001).

Uno studio su un campione limitato (n=83) di Fase II, randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia severa è stato di 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L’esito a lungo termine non è stato studiato (vedere paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva. L’eliminazione di

pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all’aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili (vedere Figura 1).

Figura 1. Profilo delle Mediane delle Concentrazioni Sieriche di Pegfilgrastim e delle Conte Assolute dei Neutrofili (CAN) dopo una Singola Iniezione di 6 mg in Pazienti Trattati con Chemioterapia

Mediane delle concentrazioni sierichepegfilgrastimdi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Concentrazione di pegfilgrastim

 

 

 

 

 

CAN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.1

21autorizzatoMedianedelleconteassolutedeineutrofili[CAN]9/l)(cellulex10

 

 

 

 

Giorno dello studio

 

 

 

A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che un’insufficienza epatica

(n=31), diversi stadi di insufficienza renale, inclusa la malattia renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.

o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto

non

più

I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (> 65 anni)

Medicinaleè simile a quella nell’adulto.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità per dosi ripetute hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi, inclusi aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.

Non si sono osservati effetti sfavorevoli nei ratti nati da femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea, tuttavia nei conigli pegfilgrastim somministrato, a basse dosi per via sottocutanea, ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell’embrione). Studi sui ratti hanno dimostrato che è possibile il passaggio transplacentare di pegfilgrastim. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Sodio acetato*,

Sorbitolo (E420),

Polisorbato 20,

Acqua per preparazioni iniettabili.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
* Il sodio acetato è ottenuto per titolazione di acido acetico glaciale con sodio idrossido.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, in particolare con le soluzioni di sodio cloruro.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Neupopeg può essere conservato a temperatura ambiente (non oltreautorizzato30°C) una sola volta e per un

periodo massimo di 72 ore. Il Neupopeg lasciato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato.

Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento una sola volta per meno di 24 ore non pregiudica la stabilità di Neupopeg.

Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

 

 

più

La siringa all’interno della penna é di vetro tipo I con con stantuffo in gomma e ago in acciaio

inossidabile: essa contiene 0,6 ml di soluzione iniettabile. Confezione da una penna, monouso.

 

non

 

Il cappuccio dell’ago della penna preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice).

Vedere paragrafo 4.4.

 

 

Ogni confezione contiene una penna preriempita monouso.

Medicinalealla normativa locale vigente.

 

 

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La confezione contiene un foglio illustrativo con istruzioni complete per l’impiego e la manipolazione.

Prima di somministrare la soluzione di Neupopeg deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si devono iniettare solo soluzioni limpide ed incolori. Ogni penna deve essere usata solo una volta.

Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.

Permettere alla penna preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milano

Italia

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/02/228/003

autorizzato

 

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 22 Agosto 2002

Data dell’ultimo rinnovo: 16 Luglio 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

 

 

più

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

Medicinale

non

 

 

 

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