Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nplate (romiplostim) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - B02BX04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoNplate
Codice ATCB02BX04
Principio Attivoromiplostim
ProduttoreAmgen Europe B.V.

Contenuti degli articoli

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Nplate 250 microgrammi polvere per soluzione iniettabile

Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Nplate 250 microgrammi polvere per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 250 µg di romiplostim. Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 0,5 ml di soluzione contiene 250 µg di romiplostim (500 µg/ml). In ogni flaconcino è incluso un volume aggiuntivo per assicurare che siano disponibili 250 µg di romiplostim.

Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 500 µg di romiplostim. Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 1 ml di soluzione contiene 500 µg di romiplostim (500 µg/ml). In ogni flaconcino è incluso un volume aggiuntivo per assicurare che siano disponibili 500 µg di romiplostim.

Romiplostim è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli (E. coli).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).

La polvere è bianca.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Nplate è indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) (PTI) cronica che sono refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve rimanere sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche.

Posologia

Nplate deve essere somministrato una volta alla settimana mediante iniezione sottocutanea.

Dose iniziale

La dose iniziale di romiplostim è di 1 µg/kg, in base all’effettivo peso corporeo.

Calcolo della dose

Dose iniziale o

Peso* in kg x Dose in µg/kg = dose individuale per paziente in µg

successiva (1 volta alla

 

 

 

 

settimana):

 

 

 

 

Volume da

Dose in µg x 1 ml

 

somministrare:

 

500 µg

= Quantità da iniettare in ml

 

 

Esempio:

Paziente di 75 kg inizia con 1 µg/kg di romiplostim.

 

Dose individuale per paziente =

 

75 kg x 1 µg/kg = 75 µg

 

 

La corrispondente quantità di Nplate soluzione da iniettare =

 

75 µg x 1 ml = 0,15 ml

 

 

 

 

 

 

 

500 µg

 

*Per calcolare la dose di romiplostim si deve usare sempre il peso corporeo effettivo rilevato all’inizio del trattamento. I successivi aggiustamenti di dose si basano esclusivamente sulle variazioni della conta piastrinica e sono fatti mediante incrementi di 1 µg/kg (vedere la tabella sottostante).

Aggiustamenti della dose

Si deve usare il peso corporeo effettivo rilevato all’inizio della terapia per calcolare la dose. La dose unica settimanale di romiplostim deve essere aumentata di 1 µg/kg, fino a quando il paziente raggiunge una conta piastrinica ≥ 50 x 109/l. La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50 x 109/l per almeno

4 settimane senza aggiustamenti della dose). Successivamente, si deve controllare la conta piastrinica con cadenza mensile. Non deve essere superata una dose settimanale massima di 10 μg/kg.

Aggiustare la dose come segue:

Conta piastrinica

Azione

(x 109/l)

< 50

Aumentare la dose unica settimanale di 1 µg/kg

 

 

> 150 per due

 

settimane

Ridurre la dose unica settimanale di 1 µg/kg

consecutive

 

 

Non somministrare, continuare a valutare la conta piastrinica ogni settimana.

> 250

Dopo che la conta piastrinica è scesa 150a <x 109/l, riprendere la

 

somministrazione con una dose unica settimanale ridotta di 1 µg/kg.

A causa della variabilità interindividuale della risposta piastrinica, in alcuni pazienti la conta piastrinica potrebbe scendere bruscamente al di sotto di 50 x 109/l dopo riduzione della dose o dopo interruzione del trattamento. In questi casi, se clinicamente appropriato, a seconda del giudizio del medico, si possono prendere in considerazione conte piastriniche di riferimento più elevate per la riduzione della dose (200 x 109/l) e per l’interruzione del trattamento (400 x 109/l).

In caso di perdita di risposta o di incapacità a mantenere una risposta piastrinica a romiplostim, impiegato nel range posologico raccomandato, deve essere avviata una ricerca dei fattori causali (vedere paragrafo 4.4, perdita di risposta a romiplostim).

Interruzione del trattamento

La somministrazione di romiplostim deve essere interrotta se il valore piastrinico non aumenta a un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con romiplostim alla più elevata dose settimanale di 10 μg/kg.

I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica ed il proseguimento del trattamento deve essere deciso su base individuale dal medico che segue il trattamento e nei pazienti non-splenectomizzati questo deve includere la valutazione relativa alla splenectomia. Se il trattamento viene interrotto, la ricomparsa della trombocitopenia è probabile (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non sono state rilevate differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti < 65 anni di età e quelli ≥ 65 anni di età (vedere paragrafo 5.1). Sebbene in base ai dati disponibili non siano richiesti aggiustamenti del regime posologico nei pazienti anziani, si raccomanda di usare attenzione, considerato il limitato numero di pazienti anziani inclusi finora negli studi clinici.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di romiplostim nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con insufficienza epatica

Romiplostim non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh score ≥ 7) salvo che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi venosa portale in pazienti con trombocitopenia associata ad insufficienza epatica e trattati con agonisti della trombopoetina (TPO) (vedere paragrafo 4.4).

Se si ritiene necessario l’uso di romiplostim, la conta piastrinica deve essere monitorata accuratamente per minimizzare il rischio di complicanze tromboemboliche.

Pazienti con insufficienza renale

In queste popolazioni di pazienti non sono stati condotti studi clinici mirati. In queste popolazioni Nplate deve essere usato con cautela.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Dopo ricostituzione della polvere, Nplate soluzione iniettabile é somministrato per via sottocutanea. Il volume da iniettare può essere molto piccolo. Durante la preparazione di Nplate, si deve prestare attenzione al calcolo della dose e alla ricostituzione con il corretto volume di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Particolare attenzione deve essere posta nell’assicurarsi che venga prelevato dal flaconcino l’appropriato volume di Nplate necessario alla somministrazione sottocutanea - deve essere utilizzata una siringa graduata a 0,01 ml.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, oppure alle proteine derivate da Escherichia coli.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Recidiva della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento

In seguito all’interruzione del trattamento con romiplostim è probabile che si manifesti di nuovo la trombocitopenia. Se si interrompe la somministrazione di romiplostim in presenza di una terapia con anticoagulanti o antipiastrinici, il rischio di sanguinamento risulta aumentato. Dopo interruzione del trattamento con romiplostim, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale riduzione della conta piastrinica ed essere sottoposti a trattamento medico per evitare che si verifichino sanguinamenti. In caso di interruzione del trattamento con romiplostim si raccomanda di riprendere il trattamento della PTI secondo le linee guida terapeutiche più attuali. La gestione medica supplementare può comprendere la cessazione della terapia anticoagulante e/o antipiastrinica, l’inibizione dell’anticoagulazione o l’infusione di piastrine.

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Si ritiene che l’aumento della reticolina nel midollo osseo sia il risultato della stimolazione del recettore della TPO, che comporta un aumento del numero di megacariociti nel midollo osseo ed il conseguente rilascio di citochine da parte di questi. L’aumento della reticolina può essere suggerito dalle variazioni morfologiche delle cellule ematiche periferiche e può essere rilevato mediante biopsia midollare. Per questo motivo, si raccomanda di eseguire l’esame dello striscio di sangue periferico per rilevare eventuali anomalie citomorfologiche e l’emocromo completo prima e durante il trattamento con romiplostim. Vedere il paragrafo 4.8 per le informazioni sugli aumenti della reticolina osservati negli studi clinici condotti con romiplostim.

Qualora si rilevi nei pazienti una perdita di efficacia ed anomalie in uno striscio di sangue periferico, si deve interrompere la somministrazione di romiplostim, si deve effettuare un esame obiettivo completo ed eventualmente si deve considerare l’esecuzione di una biopsia midollare con colorazione specifica per la reticolina. Se disponibile, si deve effettuare un confronto con una precedente biopsia midollare. Se l’efficacia è mantenuta e si osservano anomalie nello striscio di sangue periferico, il medico deve effettuare un’adeguata valutazione clinica, considerando anche l’esecuzione di una biopsia midollare e devono essere rivalutati il rapporto rischio-beneficio di romiplostim e le opzioni terapeutiche alternative per il trattamento della PTI.

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

Conte piastriniche superiori al range di normalità presentano un rischio di complicanze trombotiche/tromboemboliche. L’incidenza di eventi trombotici/tromboembolici osservata negli studi clinici è stata del 6,0% con romiplostim e del 3,6% con placebo. Deve essere prestata attenzione nel caso si somministri romiplostim a pazienti per i quali siano noti fattori di rischio per tromboembolismo fra cui, ma non solo, fattori di rischio ereditari (per es. Factor V Leiden) o acquisiti (per es. carenza del fattore ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti sottoposti a prolungati periodi di immobilizzazione, tumori, terapie contraccettive e ormonali sostitutive, chirurgia/traumi, obesità e fumo.

Casi di eventi tromboembolici (TEE) inclusi trombosi venosa portale, sono stati riportati in pazienti con malattia epatica cronica trattati con romiplostim. Romiplostim deve essere usato con attenzione in queste popolazioni. In questi casi si devono seguire le linee guida sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

Errori terapeutici

In pazienti trattati con Nplate sono stati riportati errori terapeutici inclusi sovradosaggio e sottodosaggio; si devono seguire le linee guida sul calcolo e sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

Il sovradosaggio può comportare un eccessivo aumento della conta piastrinica associato a complicazioni trombotiche/tromboemboliche. Se la conta piastrinica risulta eccessivamente aumentata, interrompere Nplate e monitorare la conta piastrinica. Ricominciare il trattamento con Nplate in accordo alle raccomandazioni su dosaggio e somministrazione. Il sottodosaggio potrebbe comportare una conta piastrinica più bassa di quanto atteso e potenziali sanguinamenti. La conta piastrinica deve essere monitorata in pazienti trattati con Nplate (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.9).

Progressione di esistenti sindromi mielodisplastiche (SMD)

Il rapporto beneficio/rischio positivo per romiplostim è stabilito solo per il trattamento della trombocitopenia associata a PTI cronica e romiplostim non deve essere usato in altre condizioni cliniche associate a trombocitopenia.

La diagnosi di PTI nei soggetti adulti ed anziani deve essere confermata dalla esclusione di altre patologie che si manifestano con trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Durante il corso della malattia e del trattamento, devono normalmente essere stati eseguiti un aspirato e biopsia midollare, in particolare nei pazienti con più di 60 anni di età, ed in quelli con sintomi sistemici o segni anormali come aumento delle cellule blastiche circolanti.

In studi clinici in pazienti con SMD in trattamento con romiplostim, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta dei blasti e casi di SMD che sono progrediti a leucemia mieloide acuta (LMA). In uno studio randomizzato, controllato verso placebo, in pazienti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato interrotto prematuramente a causa di un eccesso numerico di progressioni della malattia a LMA e ad un aumento della conta dei blasti circolanti maggiore del 10% nei pazienti in trattamento con romiplostim. Dei casi di progressione di SMD a LMA osservati, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al baseline avevano una più alta probabilità di progredire a LMA rispetto a SMD a rischio inferiore.

Romiplostim non deve essere impiegato per il trattamento della trombocitopenia da SMD o da qualunque altra causa di trombocitopenia diversa dalla PTI, al di fuori di studi clinici.

Perdita di risposta al romiplostim

La perdita di risposta o l’incapacità di mantenere una risposta piastrinica con romiplostim nel range di dosaggio raccomandato deve spingere ad un accertamento dei fattori causali, compresa un’eventuale immunogenicità (vedere paragrafo 4.8) ed un aumento della reticolina nel midollo osseo (vedere sopra).

Effetti di romiplostim su globuli rossi e bianchi

Alterazioni nei parametri dei globuli rossi (diminuzione) e dei globuli bianchi (aumento) sono state osservate negli studi tossicologici non clinici (ratto e scimmia), così come nei pazienti affetti da PTI. Anemia e leucocitosi concomitanti (entro una finestra di 4 settimane) possono manifestarsi nei pazienti indipendentemente dallo stato di splenectomia, ma sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che avevano avuto una precedente splenectomia. Il monitoraggio di questi parametri deve essere considerato nei pazienti in trattamento con romiplostim.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Le potenziali interazioni di romiplostim con medicinali assunti contemporaneamente, dovute a legame con le proteine plasmatiche, sono sconosciute.

I medicinali usati nel trattamento della PTI in associazione con romiplostim negli studi clinici comprendevano corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobulina endovenosa (IVIG) e immunoglobulina anti-D. Quando romiplostim viene associato ad altri medicinali per il trattamento

della PTI, si deve monitorare la conta piastrinica, al fine di evitare che i relativi valori superino il range raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di corticosteroidi, danazolo e azatioprina può essere ridotto o interrotto in caso di uso concomitante con romiplostim (vedere paragrafo 5.1). Le conte piastriniche devono essere monitorate quando gli altri trattamenti per la PTI sono ridotti o interrotti, al fine di evitare che i valori delle piastrine scendano al di sotto dei range raccomandati (vedere paragrafo 4.2).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di romiplostim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che romiplostim attraversa la placenta e aumenta la conta piastrinica fetale. Perdite post-impianto e un lieve aumento della mortalità perinatale si sono verificati anche in studi animali (vedere paragrafo 5.3).

Romiplostim non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se romiplostim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con romiplostim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nplate altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Negli studi clinici alcuni soggetti hanno avvertito capogiri transitori, da lievi a moderati.

4.8Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

In base ad un’analisi di tutti i pazienti adulti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, l’incidenza totale di tutte le reazioni avverse nei pazienti trattati con romiplostim è stata del 91,5% (248/271). La durata media di esposizione al trattamento con romiplostim in questa popolazione in studio è stata di 50 settimane.

Le reazioni avverse più gravi che si possono verificare durante il trattamento con Nplate includono: ricomparsa della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento, aumento della reticolina nel midollo osseo, complicazioni trombotiche/tromboemboliche, errori terapeutici e progressione di SMD esistenti a LMA. Le più comuni reazioni avverse osservate comprendono reazioni di ipersensibilità (inclusi casi di eruzione cutanea, orticaria e angioedema) e mal di testa.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,< 1/10), non comune (≥ 1/1.000,< 1/100), raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la

frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, secondo MedDRA, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

 

 

 

sistemi e organi secondo

Molto comune

Comune

Non comune

MedDRA

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Infezione del

Gastroenterite

Influenza

 

tratto

 

Infezioni localizzate

 

respiratorio

 

Nasofaringite

 

superiore

 

 

Tumori benigni, maligni e

 

 

Mieloma multiplo

non specificati (cisti, e

 

 

Mielofibrosi

polipi compresi)

 

 

 

Patologie del sistema

 

Alterazioni del midollo

Anemia aplastica

emolinfopoietico

 

osseo*

Insufficienza midollare

 

 

Trombocitopenia*

Leucocitosi

 

 

Anemia

Splenomegalia

 

 

 

Trombocitemia

 

 

 

Incremento della conta

 

 

 

piastrinica

 

 

 

Anormalità della conta

 

 

 

piastrinica

Disturbi del sistema

Ipersensibilità**

Angioedema

 

immunitario

 

 

 

Disturbi del metabolismo

 

 

Intolleranza all’alcool

e della nutrizione

 

 

Anoressia

 

 

 

Diminuzione

 

 

 

dell’appetito

 

 

 

Disidratazione

 

 

 

Gotta

Disturbi psichiatrici

 

Insonnia

Depressione

 

 

 

Sogni anormali

Patologie del sistema

Cefalea

Capogiri

Clono

nervoso

 

Emicrania

Disgeusia

 

 

Parestesie

Ipoestesia

 

 

 

Ipogeusia

 

 

 

Neuropatia periferica

 

 

 

Trombosi del seno

 

 

 

trasverso

Patologie dell’occhio

 

 

Emorragia

 

 

 

congiuntivale

 

 

 

Disturbi

 

 

 

dell’accomodazione

 

 

 

Cecità

 

 

 

Disturbi dell’occhio

 

 

 

Prurito oculare

 

 

 

Aumento della

 

 

 

lacrimazione

 

 

 

Papilledema

 

 

 

Disturbi visivi

Patologie dell’orecchio e

 

 

Vertigini

del labirinto

 

 

 

Classificazione per

 

 

 

sistemi e organi secondo

Molto comune

Comune

Non comune

MedDRA

 

 

 

Patologie cardiache

 

Palpitazioni

Infarto del miocardio

 

 

 

Aumento del battito

 

 

 

cardiaco

Patologie vascolari

 

Vampate

Trombosi venosa

 

 

 

profonda

 

 

 

Ipotensione

 

 

 

Embolismo periferico

 

 

 

Ischemia periferica

 

 

 

Flebite

 

 

 

Tromboflebite

 

 

 

superficiale

 

 

 

Trombosi

 

 

 

Eritromelalgia

Patologie respiratorie,

 

Embolia polmonare*

Tosse

toraciche e mediastiniche

 

 

Rinorrea

 

 

 

Gola secca

 

 

 

Dispnea

 

 

 

Congestione nasale

 

 

 

Respirazione dolorosa

Patologie gastrointestinali

 

Nausea

Vomito

 

 

Diarrea

Emorragia rettale

 

 

Dolore addominale

Odore del respiro

 

 

Costipazione

Disfagia

 

 

Dispepsia

Malattia da reflusso

 

 

 

gastroesofageo

 

 

 

Ematochezia

 

 

 

Emorragia della bocca

 

 

 

Disturbi gastrici

 

 

 

Stomatite

 

 

 

Discolorazione dentale

Patologie epatobiliari

 

 

Trombosi della vena

 

 

 

porta

 

 

 

Aumento delle

 

 

 

transaminasi

Classificazione per

 

 

 

sistemi e organi secondo

Molto comune

Comune

Non comune

MedDRA

 

 

 

Patologie della cute e del

 

Prurito

Alopecia

tessuto sottocutaneo

 

Ecchimosi

Reazioni di

 

 

Rash

fotosensibilizzazione

 

 

 

Acne

 

 

 

Dermatiti da contatto

 

 

 

Pelle secca

 

 

 

Eczema

 

 

 

Eritema

 

 

 

Rash esfoliativo

 

 

 

Crescita anormale dei

 

 

 

capelli

 

 

 

Prurito

 

 

 

Porpora

 

 

 

Rash papulare

 

 

 

Rash pruriginoso

 

 

 

Nodulo cutaneo

 

 

 

Odore cutaneo

 

 

 

anomalo

 

 

 

Orticaria

Patologie del sistema

 

Artralgia

Rigidità muscolare

muscoloscheletrico e del

 

Mialgia

Debolezza muscolare

tessuto connettivo

 

Spasmi muscolari

Dolore alle spalle

 

 

Dolore alle estremità

Fascicolazioni

 

 

Dolore alla schiena

muscolari

 

 

Dolore osseo

 

Patologie renali e urinarie

 

 

Presenza di proteine

 

 

 

nelle urine

Patologie dell’apparato

 

 

Emorragia vaginale

riproduttivo e della

 

 

 

mammella

 

 

 

Patologie sistemiche e

 

Affaticamento

Emorragia nel sito di

condizioni relative alla

 

Edema periferico

iniezione

sede di somministrazione

 

Sindrome simile-influenzale

Dolore toracico

 

 

Dolore

Irritabilità

 

 

Astenia

Malessere

 

 

Piressia

Edema facciale

 

 

Brividi

Vampate di calore

 

 

Reazioni nel sito di iniezione

Agitazione

Esami diagnostici

 

 

Aumento della

 

 

 

pressione sanguigna

 

 

 

Aumento della lattato

 

 

 

deidrogenasi nel

 

 

 

sangue

 

 

 

Aumento della

 

 

 

temperatura corporea

 

 

 

Diminuzione di peso

 

 

 

Aumento di peso

Traumatismo,

 

Contusioni

 

avvelenamento e

 

 

 

complicazioni da

 

 

 

procedura

 

 

 

*vedere paragrafo 4.4

**Reazioni di ipersensibilità inclusi casi di rash, orticaria e angioedema

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

In aggiunta, anche le reazioni elencate di seguito sono state ritenute essere correlate al trattamento con romiplostim.

Trombocitosi

In base ad un’analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati segnalati 3 eventi di trombocitosi, n = 271. Non sono state segnalate sequele cliniche in associazione con l’elevata conta piastrinica in nessuno dei 3 soggetti.

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento

In base ad un’analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati riportati 4 eventi di trombocitopenia dopo interruzione del trattamento, n = 271 (vedere paragrafo 4.4).

Progressione di esistenti sindromi mielodisplatiche (SMD)

In uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo in soggetti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato prematuramente interrotto a causa di un aumento numerico dei casi di progressione di malattia da SMD a LMA e di un aumento transitorio della conta dei blasti nei pazienti trattati con romiplostim rispetto al placebo. Dei casi osservati di progressione di malattia da SMD a LMA, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al baseline avevano una più alta probabilità di progredire a LMA (vedere paragrafo 4.4). La sopravvivenza globale è stata simile al placebo.

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim è stato interrotto in 4 dei 271 pazienti a causa del deposito di reticolina nel midollo osseo. In altri 6 pazienti la reticolina è stata osservata in seguito a biopsia del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Negli studi clinici in pazienti adulti con PTI sono stati esaminati gli anticorpi anti-romiplostim.

Mentre il 5,8% e il 3,9% dei soggetti sono risultati positivi allo sviluppo di anticorpi capaci di legarsi a romiplostim ed alla TPO rispettivamente, soltanto 2 soggetti (0,4%) sono risultati positivi ad anticorpi neutralizzanti romiplostim, ma questi anticorpi non hanno mostrato reazioni crociate con la TPO endogena. Entrambi i soggetti sono risultati negativi alla ricerca di anticorpi neutralizzanti romiplostim 4 mesi dopo l’interruzione del dosaggio. L’incidenza di anticorpi preesistenti contro romiplostim e la TPO era rispettivamente dell’8,0% e del 5,4%.

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. Se si sospetta la formazione di anticorpi neutralizzanti, contattare il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (vedere paragrafo 6 del Foglio Illustrativo) per l’analisi anticorpale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono stati osservati effetti avversi nei ratti trattati con una dose singola di 1.000 μg/kg o nelle scimmie dopo somministrazione ripetuta di romiplostim alla dose di 500 µg/kg (rispettivamente 100 e 50 volte la dose clinica massima di 10 µg/kg).

In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare eccessivamente e determinare complicanze trombotiche/tromboemboliche. Se le conte piastriniche sono eccessivamente aumentate, interrompere Nplate e monitorare le conte piastriniche. Riprendere il trattamento con Nplate seguendo le raccomandazioni sul dosaggio e somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri sistemi emostatici Codice ATC: B02BX04

Meccanismo d’azione

Romiplostim è una proteina di fusione Fc-peptide (peptibody) che agisce come segnale ed attiva la via trascrizionale intracellulare attraverso il recettore per la TPO, conosciuto anche come cMpl, aumentando la produzione di piastrine. La molecola del peptibody comprende un dominio Fc dell’immunoglobulina umana IgG1, con ciascuna subunità a catena singola legata in modo covalente al C-terminale con una catena peptidica contenente 2 domini di legame per il recettore della TPO.

Romiplostim non ha sequenze aminoacidiche omologhe con quelle della TPO endogena. Negli studi pre-clinici e clinici gli anticorpi anti-romiplostim non hanno reagito in modo crociato con la TPO endogena.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di romiplostim sono state valutate sino a 3 anni di trattamento continuativo. Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim ha prodotto un aumento della conta piastrinica dose-dipendente. Il tempo per raggiungere l’effetto massimo sulla conta piastrinica è stato di circa 10-14 giorni, indipendentemente dalla dose. Dopo una singola dose sottocutanea di 1-10 µg/kg di romiplostim in pazienti con PTI, il picco della conta piastrinica è stato da 1,3 a 14,9 volte superiore al valore basale della conta piastrinica nell’arco di 2-3 settimane, con una risposta variabile fra i pazienti. Le conte piastriniche dei pazienti con PTI che hanno ricevuto 6 dosi settimanali di

1 o 3 µg/kg di romiplostim sono risultate nel range di 50-450 x 109/l per la maggior parte dei pazienti. Dei 271 pazienti che hanno ricevuto romiplostim negli studi clinici sulla PTI, 55 (20%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 27 (10%) avevano 75 anni o più. Negli studi controllati verso placebo non sono state osservate differenze tra pazienti anziani e giovani in termini di efficacia e tollerabilità globali.

Risultati degli studi pivotal controllati verso placebo

La sicurezza e l’efficacia di romiplostim sono state valutate in due studi controllati verso placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti con PTI che avevano completato almeno un trattamento prima di iniziare lo studio e che erano rappresentativi dell’intero spettro di tale casistica con PTI.

Lo studio S1 (212) ha valutato pazienti non splenectomizzati che avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti a terapie precedenti. La diagnosi di PTI era stata posta circa 2 anni

prima dell’ingresso nello studio. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 trattamenti (range da 1 a 7) per la PTI prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti comprendevano corticosteroidi (90% di tutti i pazienti), immunoglobuline (76%), rituximab (29%), terapie citotossiche (21%),

danazolo (11%) ed azatioprina (5%). All’ingresso nello studio i pazienti avevano una conta piastrinica mediana di 19 x 109/l.

Lo studio S2 (105) ha valutato pazienti splenectomizzati che continuavano a presentare trombocitopenia. In questi pazienti la diagnosi di PTI era stata posta circa 8 anni prima dell’ingresso nello studio. Oltre alla splenectomia, i pazienti avevano una mediana di 6 trattamenti (range da 3 a 10) per la PTI prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti hanno compreso corticosteroidi (98%di tutti i pazienti), immunoglobuline (97%), rituximab (71%), danazolo (37%), terapie citotossiche (68%) e azatioprina (24%). I pazienti presentavano una conta piastrinica mediana di

14 x 109/l all’inizio dello studio.

Entrambi gli studi avevano un disegno simile. I pazienti (≥ 18 anni) sono stati randomizzati in blocchi con rapporto 2:1 e sono stati trattati con una dose iniziale di 1 µg/kg di romiplostim oppure con placebo. I pazienti hanno ricevuto una singola iniezione sottocutanea alla settimana per 24 settimane. Le dosi sono state aggiustate in modo da mantenere conte piastriniche comprese fra 50 e 200 x 109/l. In entrambi gli studi l’efficacia è stata determinata sulla base della percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta piastrinica duratura. La dose settimanale mediana è stata di 3 µg/kg nei pazienti splenectomizzati e di 2 µg/kg in quelli non splenectomizzati.

In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti trattati con romiplostim che ha raggiunto una risposta piastrinica duratura è stata significativamente più elevata di quella rilevata nei pazienti trattati con placebo. Negli studi controllati verso placebo, dopo le prime 4 settimane di studio, romiplostim ha mantenuto conte piastriniche ≥ 50 x 109/l nel 50% sino al 70% dei pazienti, nell’arco dei 6 mesi di trattamento. Nel gruppo placebo, dallo 0% al 7% dei pazienti ha raggiunto una risposta piastrinica nel corso dei 6 mesi di trattamento. Nella tabella sottostante sono riassunti i principali obiettivi di efficacia.

Sintesi dei principali risultati di efficacia degli studi controllati verso placebo

 

Studio 1

Studio 2

Studi 1 e 2 combinati

 

pazienti non

pazienti

 

 

 

splenectomizzati

splenectomizzati

 

 

 

romiplostim

Placebo

romiplosti

Placebo

romiplostim

Placebo

 

m

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

 

(n = 42)

 

 

 

 

 

 

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con risposta

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

1 (2%)

piastrinica

 

 

 

 

 

 

duraturaa

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(45%- 76%)

(0%- 24%)

(24%-

(0%- 16%)

(38%- 61%)

(0%- 13%)

54%)

 

 

 

 

 

 

Valore di p

< 0,0001

0,0013

< 0,0001

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con risposta

36 (88%)

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

3 (7%)

piastrinica

 

 

 

 

 

 

completab

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(74%- 96%)

(3%- 36%)

(63%-

(0%- 16%)

(73%- 91%)

(2%- 20%)

90%)

 

 

 

 

 

 

Valore di p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

 

Studio 1

Studio 2

Studi 1 e 2 combinati

 

pazienti non

pazienti

 

 

 

splenectomizzati

splenectomizzati

 

 

 

romiplostim

Placebo

romiplosti

Placebo

romiplostim

Placebo

 

m

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

 

(n = 42)

 

 

 

 

 

 

N. medio di

 

 

 

 

 

 

settimane con

risposta

 

 

 

 

 

 

piastrinicac

 

 

 

 

 

 

(DS)

3,5

7,5

7,9

0,5

7,8

2,5

Valore di p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con necessità di

8(20%)

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

25 (60%)

terapie di

 

 

 

 

 

 

salvataggiod

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(9%- 35%)

(38%-

(14%-

(34%-

(14%- 33%)

(43%-

82%)

42%)

78%)

74%)

 

 

 

Valore di p

0,001

0,0175

< 0,0001

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con risposta

21 (51%)

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

0 (0%)

piastrinica

duratura con dose

 

 

 

 

 

 

stabilee

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(35%- 67%)

(0%- 16%)

(18%-

(0%- 16%)

(30%- 52%)

(0%- 8%)

47%)

 

 

 

 

 

 

Valore di p

0,0001

0,0046

< 0,0001

a Una risposta piastrinica duratura è stata definita come conta piastrinica settimanale ≥ 50 x 109/l

per almeno 6 volte durante le settimane di studio 18-25, in assenza di terapia di salvataggio in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento.

b Una risposta piastrinica completa è definita come il raggiungimento di una risposta piastrinica duratura o transitoria. Una risposta piastrinica transitoria è stata definita come conta piastrinica settimanale

≥ 50 x 109/l per almeno 4 settimane durante le settimane di studio 2-25, ma senza una risposta piastrinica duratura. I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale durante le 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio.

c Il numero di settimane con risposta piastrinica è definito come il numero di settimane con conte piastriniche ≥ 50 x 109/l durante le settimane di studio 2-25. I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale nelle 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio.

d Per terapie di salvataggio si intende qualsiasi terapia somministrata per aumentare la conta piastrinica. I pazienti che hanno richiesto terapie di salvataggio non sono stati considerati per la risposta piastrinica duratura. Le terapie di salvataggio consentite nello studio sono state: IVIG (immunoglobulina endovenosa), trasfusioni di piastrine, immunoglobulina anti-D e corticosteroidi.

e Una dose stabile è stata definita come una dose mantenuta entro il range di ± 1 µg/kg nel corso delle ultime 8 settimane di trattamento.

Risultati degli studi rispetto allo standard of care (SOC) in pazienti non splenectomizzati

Lo studio S3 (131) aperto randomizzato di 52 settimane in soggetti che ricevevano romiplostim o il trattamento standard of care (SOC), ha valutato pazienti non-splenectomizzati con PTI e conta piastrinica < 50 x 109/l. Romiplostim è stato somministrato a 157 soggetti mediante iniezione sottocutanea (s.c.) una volta alla settimana con una dose iniziale di 3 µg/kg e aggiustata durante lo studio entro un range di 1-10 µg/kg, al fine di mantenere la conta piastrinica tra 50 e 200 x 109/l; 77 soggetti hanno ricevuto il trattamento SOC secondo la pratica istituzionale standard o le linee guida terapeutiche.

Nella popolazione globale il tasso di splenectomia era 8,9% (14 su 157 soggetti) nel gruppo romiplostim rispetto al 36,4% (28 su 77 soggetti) nel gruppo SOC, con un odds ratio (romiplostim verso SOC) di 0,17 (IC al 95%: 0,08-0,35).

L’incidenza globale di fallimento del trattamento era 11,5% (18 su 157 soggetti) nel gruppo romiplostim rispetto a 29,9% (23 su 77 soggetti) nel gruppo SOC, con un odds ratio (romiplostim verso SOC) di 0,31% (IC al 95%: 0,15-0,61).

Dei 157 soggetti randomizzati nel gruppo romiplostim, 3 soggetti non hanno ricevuto romiplostim. Tra i 154 soggetti che hanno ricevuto romiplostim l’esposizione totale mediana era 52,0 settimane, con un range da 2 a 53 settimane. La dose settimanale più frequentemente utilizzata era tra 3-5 µg/kg (25°-75°percentile rispettivamente; mediana 3 µg/kg).

Dei 77 soggetti randomizzati nel gruppo SOC, due soggetti non hanno ricevuto alcun trattamento SOC. Tra i 75 soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di SOC, l’esposizione totale mediana al trattamento SOC era di 51 settimane, con un range da 0,4 a 52 settimane.

Riduzione delle terapie mediche concomitanti consentite per la PTI

Sia negli studi controllati verso placebo sia negli studi in doppio cieco, i pazienti già in trattamento per la PTI con regimi posologici costanti hanno potuto continuare la terapia medica per l’intera durata dello studio (corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina). All’inizio dello studio, 21 pazienti non splenectomizzati e 18 pazienti splenectomizzati erano già in terapia per la PTI (principalmente corticosteroidi). Tutti i pazienti splenectomizzati (100%) che erano in trattamento con romiplostim hanno potuto ridurre la dose di più del 25% od interrompere le terapie mediche concomitanti per la PTI entro la fine del periodo di studio, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Il 73% dei pazienti non splenectomizzati trattati con romiplostim ha potuto ridurre la dose di oltre il 25% o interrompere le concomitanti terapie mediche della PTI entro la fine dello studio, rispetto al 50% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.5).

Sanguinamenti

In tutto il programma clinico sulla PTI, è stata osservata una correlazione inversa tra i sanguinamenti e le conte piastriniche. Tutti i sanguinamenti clinicamente significativi (≥ grado 3) si sono manifestati con conte piastriniche < 30 x 109/l. Tutti i sanguinamenti di grado ≥ 2 si sono manifestati con conte piastriniche < 50 x 109/l. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’incidenza globale dei sanguinamenti fra i pazienti trattati con Nplate e i pazienti trattati con placebo.

Nei due studi controllati verso placebo, 9 pazienti hanno riportato un sanguinamento che è stato considerato grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; IC al 95% = (0,15-2,31)). Sanguinamenti di grado pari o superiore a 2 sono stati riportati dal 15% dei pazienti trattati con romiplostim e dal 34% dei pazienti trattati con placebo (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0,35; IC al 95% = (0,14-0,85)).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Nplate in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della trombocitopenia immunitaria (porpora trombocitopenica idiopatica) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di romiplostim presenta una disponibilità target-mediata, presumibilmente mediata dai recettori della TPO presenti sulle piastrine e su altre cellule della linea trombopoietica quali i megacariociti.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose di romiplostim da 3 a 15 μg/kg, sono stati raggiunti livelli sierici massimi di romiplostim in pazienti con PTI dopo 7-50 ore (mediana: 14 ore). Le concentrazioni sieriche erano variabili fra i pazienti e non hanno mostrato una correlazione con la dose somministrata. Il livello sierico di romiplostim sembra essere correlato in modo inversamente proporzionale alla conta piastrinica.

Distribuzione

In soggetti sani, il volume di distribuzione di romiplostim dopo somministrazione endovenosa di romiplostim si è ridotto in modo non lineare da 122, 78,8 a 48,2 ml/kg per dosi endovenose rispettivamente di 0,3, 1,0 e 10 μg/kg. Questa riduzione non lineare del volume di distribuzione è coerente con il legame target-mediato (megacariociti e piastrine) di romiplostim, che può essere saturato alle dosi più elevate applicate.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione di romiplostim nei pazienti con PTI varia da 1 a 34 giorni

(mediana: 3,5 giorni). L’eliminazione sierica di romiplostim dipende in parte dal recettore della TPO sulle piastrine. In seguito alla somministrazione di una determinata dose, i pazienti con conta piastrinica elevata presentano concentrazioni sieriche basse e viceversa. In un altro studio clinico sulla PTI, dopo 6 dosi settimanali di romiplostim (3 μg/kg) l’analisi delle concentrazioni sieriche non ha messo in luce alcun accumulo.

Popolazioni particolari

La farmacocinetica di romiplostim in pazienti con insufficienza renale ed epatica non è stata studiata. La farmacocinetica di romiplostim non sembra essere modificata in modo clinicamente significativo dall’età, dal peso e dal sesso.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicologia con dosi multiple di romiplostim sono stati condotti nel ratto per 4 settimane e nella scimmia sino a 6 mesi. In generale, gli effetti osservati durante questi studi erano correlati all’attività trombopoietica di romiplostim ed erano simili, indipendentemente dalla durata dello studio. Anche le reazioni a livello del sito di iniezione erano correlate alla somministrazione di romiplostim. Con tutti i livelli di dose testati nel ratto è stata osservata mielofibrosi nel midollo osseo. In questi studi, la mielofibrosi non è stata più rilevata negli animali dopo un periodo di recupero post-trattamento di 4 settimane, il che ne attesta la reversibilità.

In studi tossicologici della durata di 1 mese, condotti nel ratto e nella scimmia, è stato rilevato un lieve decremento del numero degli eritrociti, dell’ematocrito e dell’emoglobina. Era anche presente un effetto stimolatorio sulla produzione di leucociti, dal momento che risultavano moderatamente aumentate nel sangue periferico le conte dei neutrofili, linfociti, monociti ed eosinofili. Nello studio cronico più lungo condotto nella scimmia, non è stato rilevato alcun effetto sulle linee eritrocitaria e leucocitaria quando romiplostim è stato somministrato per 6 mesi e la sua somministrazione è stata ridotta da 3 volte ad 1 volta alla settimana. Inoltre, negli studi clinici principali di fase 3, romiplostim non ha influito sulle linee eritrocitaria e leucocitaria rispetto ai soggetti trattati con placebo.

A causa della formazione di anticorpi neutralizzanti, gli effetti farmacodinamici di romiplostim nei ratti erano spesso diminuiti con il prolungarsi della durata del trattamento. Gli studi di tossicocinetica non hanno messo in luce alcuna interazione degli anticorpi con le concentrazioni misurate. Sebbene negli studi sull’animale siano state testate dosi elevate, a causa delle differenze tra le specie di laboratorio e l’uomo riguardo la sensibilità all’effetto farmacodinamico di romiplostim e l’effetto degli anticorpi neutralizzanti, i margini di sicurezza non possono essere stimati con precisione.

Carcinogenesi

Il potenziale carcinogeno di romiplostim non è stato valutato. Per questo motivo, il potenziale carcinogeno di romiplostim nell’uomo rimane sconosciuto.

Tossicità riproduttiva

In tutti gli studi sullo sviluppo si sono formati anticorpi neutralizzanti che potrebbero aver inibito gli effetti di romiplostim. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, condotti nel topo e nel ratto, sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno solo nel topo. Nel topo è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto. In uno studio sullo sviluppo prenatale e post-natale nel ratto, è stato rilevato un aumento della durata di gestazione ed un lieve aumento dell’incidenza di mortalità perinatale. È noto che romiplostim attraversa la barriera placentare nel ratto e che può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo, stimolando così la produzione fetale di piastrine. Nel ratto, romiplostim non ha mostrato effetti rilevabili sulla fertilità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Saccarosio

L-istidina

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

Polisorbato 20

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

5 anni.

Dopo ricostituzione: È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica a 25°C per 24 ore ed a 2°C - 8°C per 24 ore, purchè il medicinale sia tenuto al riparo dalla luce e conservato nel flaconcino originale.

Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso di uso non immediato, dopo la preparazione, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 25°C o 24 ore in un frigorifero (2°C - 8°C), protetto dalla luce.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Può essere temporaneamente rimosso dal frigorifero per un periodo massimo di 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 5 ml (vetro trasparente di tipo 1) con tappo (gomma clorobutilica), sigillo (alluminio) e capsula di chiusura (polipropilene).

Astuccio di cartone contenente 1 o 4 flaconcini di romiplostim.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nplate è un medicinale sterile, ma senza conservanti ed è solo monouso. Nplate deve essere ricostituito in accordo alle norme di buona pratica asettica.

Nplate 250 microgrammi polvere per soluzione iniettabile

Nplate 250 microgrammi, polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 0,72 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 0,5 ml. In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 250 µg di romiplostim (vedere il contenuto del flaconcino nella tabella sottostante).

Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile

Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 1 ml. In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 500 µg di romiplostim (vedere il contenuto del flaconcino nella tabella sottostante).

Contenuto del flaconcino:

Nplate

Contenuto totale

 

Volume di acqua

 

Prodotto

Concentrazione

flaconcino

di romiplostim

 

sterile per

 

estraibile e

finale

monouso

nel flaconcino

 

preparazioni

 

volume

 

 

 

 

iniettabili

 

 

 

250 µg

375 µg

+

0,72 ml

=

250 µg in

500 µg/ml

 

 

 

 

 

0,5 ml

 

500 µg

625 µg

+

1,2 ml

=

500 µg in

500 µg/ml

 

 

 

 

 

1 ml

 

Per la ricostituzione del medicinale non devono essere usate soluzioni di cloruro di sodio o acqua batteriostatica.

Nel flaconcino si deve iniettare acqua per preparazioni iniettabili. Il contenuto del flaconcino può essere agitato delicatamente e capovolto durante la dissoluzione. Non scuotere né agitare energicamente il flaconcino. La dissoluzione di Nplate richiede in genere meno di 2 minuti. Prima della somministrazione, controllare a vista la soluzione per escludere l'eventuale presenza di particelle e alterazioni del colore. La soluzione ricostituita deve essere limpida ed incolore e non deve essere somministrata nel caso in cui si osservino particelle e/o alterazioni del colore.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Paesi Bassi

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/497/001

EU/1/08/497/003

EU/1/08/497/002

EU/1/08/497/004

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 4 Febbraio 2009

Data del rinnovo più recente: 20 Dicembre 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Nplate 250 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile

Nplate 500 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Nplate 250 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 250 µg di romiplostim. Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 0,5 ml di soluzione contiene 250 µg di romiplostim (500 µg/ml). In ogni flaconcino è incluso un volume aggiuntivo per assicurare che siano disponibili 250 µg di romiplostim.

Nplate 500 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 500 µg di romiplostim. Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 1 ml di soluzione contiene 500 µg di romiplostim (500 µg/ml). In ogni flaconcino è incluso un volume aggiuntivo per assicurare che siano disponibili 500 µg di romiplostim.

Romiplostim è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli (E. coli).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).

La polvere è bianca.

Il solvente è un liquido chiaro incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Nplate è indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) (PTI) cronica che sono refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve rimanere sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche.

Posologia

Nplate deve essere somministrato una volta alla settimana mediante iniezione sottocutanea.

Dose iniziale

La dose iniziale di romiplostim è di 1 µg/kg, in base all’effettivo peso corporeo.

Calcolo della dose

Dose iniziale o

Peso* in kg x Dose in µg/kg = dose individuale per paziente in µg

successiva (1 volta alla

 

 

 

 

settimana):

 

 

 

 

Volume da

Dose in µg x 1 ml

 

somministrare:

 

500 µg

= Quantità da iniettare in ml

Esempio:

Paziente di 75 kg inizia con 1 µg/kg di romiplostim.

 

Dose individuale per paziente =

 

75 kg x 1 µg/kg = 75 µg

 

 

La corrispondente quantità di Nplate soluzione da iniettare =

 

75 µg x 1 ml = 0,15 ml

 

 

 

 

 

 

 

500 µg

 

*Per calcolare la dose di romiplostim si deve usare sempre il peso corporeo effettivo rilevato all’inizio del trattamento. I successivi aggiustamenti di dose si basano esclusivamente sulle variazioni della conta piastrinica, e sono fatti mediante incrementi di 1 µg/kg (vedere la tabella sottostante).

Aggiustamenti della dose

Si deve usare il peso corporeo effettivo rilevato all’inizio della terapia per calcolare la dose. La dose unica settimanale di romiplostim deve essere aumentata di 1 µg/kg, fino a quando il paziente raggiunge una conta piastrinica ≥ 50 x 109/l. La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50 x 109/l per almeno

4 settimane senza aggiustamenti della dose). Successivamente, si deve controllare la conta piastrinica con cadenza mensile. Non deve essere superata una dose settimanale massima di 10 μg/kg.

Aggiustare la dose come segue:

Conta piastrinica

Azione

(x 109/l)

< 50

Aumentare la dose unica settimanale di 1 µg/kg

 

 

> 150 per due

 

settimane

Ridurre la dose unica settimanale di 1 µg/kg

consecutive

 

 

Non somministrare, continuare a valutare la conta piastrinica ogni settimana.

> 250

Dopo che la conta piastrinica è scesa 150a <x 109/l, riprendere l

 

somministrazione con una dose unica settimanale ridotta di 1 µg/kg.

A causa della variabilità interindividuale della risposta piastrinica, in alcuni pazienti la conta piastrinica potrebbe scendere bruscamente al di sotto di 50 x 109/l dopo riduzione della dose o dopo interruzione del trattamento. In questi casi, se clinicamente appropriato, a seconda del giudizio del medico, si possono prendere in considerazione conte piastriniche di riferimento più elevate per la riduzione della dose (200 x 109/l) e per l’interruzione del trattamento (400 x 109/l).

In caso di perdita di risposta o di incapacità a mantenere una risposta piastrinica a romiplostim, impiegato nel range posologico raccomandato, deve essere avviata una ricerca dei fattori causali (vedere paragrafo 4.4, perdita di risposta a romiplostim).

Interruzione del trattamento

La somministrazione di romiplostim deve essere interrotta se il valore piastrinico non aumenta a un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con romiplostim alla più elevata dose settimanale di 10 μg/kg.

I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica ed il proseguimento del trattamento deve essere deciso su base individuale dal medico che segue il trattamento e nei pazienti non-splenectomizzati questo deve includere la valutazione relativa alla splenectomia. Se il trattamento viene interrotto, la ricomparsa della trombocitopenia è probabile (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non sono state rilevate differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti < 65 anni di età e quelli ≥ 65 anni di età (vedere paragrafo 5.1). Sebbene in base ai dati disponibili non siano richiesti aggiustamenti del regime posologico nei pazienti anziani, si raccomanda di usare attenzione, considerato il limitato numero di pazienti anziani inclusi finora negli studi clinici.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di romiplostim nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con insufficienza epatica

Romiplostim non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh score ≥ 7) salvo che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi venosa portale in pazienti con trombocitopenia associata ad insufficienza epatica e trattati con agonisti della trombopoetina (TPO) (vedere paragrafo 4.4).

Se si ritiene necessario l’uso di romiplostim, la conta piastrinica deve essere monitorata accuratamente per minimizzare il rischio di complicanze tromboemboliche.

Pazienti con insufficienza renale

In queste popolazioni di pazienti non sono stati condotti studi clinici mirati. In queste popolazioni Nplate deve essere usato con cautela.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Dopo ricostituzione della polvere, Nplate soluzione iniettabile é somministrato per via sottocutanea. Il volume da iniettare può essere molto piccolo. Si deve prestare attenzione, durante la preparazione di Nplate, al calcolo della dose e alla ricostituzione con il corretto volume di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Particolare attenzione deve essere posta nell’assicurarsi che venga prelevato dal flaconcino l’appropriato volume di Nplate necessario alla somministrazione sottocutanea - deve essere utilizzata una siringa graduata a 0,01 ml.

I pazienti con una conta piastrinica stabile ≥ 50 x 109/l per almeno 4 settimane senza aggiustamenti di dose possono, a discrezione di un medico supervisore, auto-somministrarsi Nplate soluzione iniettabile. I pazienti eleggibili all’auto-somministrazione di Nplate devono essere istruiti su queste procedure.

Dopo le prime 4 settimane di auto-somministrazione, il paziente deve essere di nuovo seguito mentre sta ricostituendo e somministrando Nplate. Solo i pazienti che dimostrano la capacità di ricostituire e auto-somministrarsi Nplate sono autorizzati a continuare a farlo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, oppure alle proteine derivate da Escherichia coli.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Recidiva della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento

In seguito all’interruzione del trattamento con romiplostim è probabile che si manifesti di nuovo la trombocitopenia. Se si interrompe la somministrazione di romiplostim in presenza di una terapia con anticoagulanti o antipiastrinici, il rischio di sanguinamento risulta aumentato. Dopo interruzione del trattamento con romiplostim, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale riduzione della conta piastrinica ed essere sottoposti a trattamento medico per evitare che si verifichino sanguinamenti. In caso di interruzione del trattamento con romiplostim si raccomanda di riprendere il trattamento della PTI secondo le linee guida terapeutiche più attuali. La gestione medica supplementare può comprendere la cessazione della terapia anticoagulante e/o antipiastrinica, l’inibizione dell’anticoagulazione o l’infusione di piastrine.

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Si ritiene che l’aumento della reticolina nel midollo osseo sia il risultato della stimolazione del recettore della TPO, che comporta un aumento del numero di megacariociti nel midollo osseo ed il conseguente rilascio di citochine da parte di questi. L’aumento della reticolina può essere suggerito dalle variazioni morfologiche delle cellule ematiche periferiche e può essere rilevato mediante biopsia midollare. Per questo motivo, si raccomanda di eseguire l’esame dello striscio di sangue periferico per rilevare eventuali anomalie citomorfologiche e l’emocromo completo prima e durante il trattamento con romiplostim. Vedere il paragrafo 4.8 per le informazioni sugli aumenti della reticolina osservati negli studi clinici condotti con romiplostim.

Qualora si rilevi nei pazienti una perdita di efficacia ed anomalie in uno striscio di sangue periferico, si deve interrompere la somministrazione di romiplostim, si deve effettuare un esame obiettivo completo ed eventualmente si deve considerare l’esecuzione di una biopsia midollare con colorazione specifica per la reticolina. Se disponibile, si deve effettuare un confronto con una precedente biopsia midollare. Se l’efficacia è mantenuta e si osservano anomalie nello striscio di sangue periferico, il medico deve effettuare una adeguata valutazione clinica, considerando anche l’esecuzione di una biopsia midollare e devono essere rivalutati il rapporto rischio-beneficio di romiplostim e le opzioni terapeutiche alternative per il trattamento della PTI.

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

Conte piastriniche superiori al range di normalità presentano un rischio di complicanze trombotiche/tromboemboliche. L’incidenza di eventi trombotici/tromboembolici osservata negli studi clinici è stata 6,0% con romiplostim e 3,6% con placebo. Deve essere prestata attenzione nel caso si somministri romiplostim a pazienti per i quali siano noti fattori di rischio per tromboembolismo fra cui, ma non solo, fattori di rischio ereditari (per es. Factor V Leiden) o acquisiti (per es. carenza del fattore ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti sottoposti a prolungati periodi di immobilizzazione, tumori, terapie contraccettive e ormonali sostitutive, chirurgia/traumi, obesità e fumo.

Casi di eventi tromboembolici (TEE) inclusi trombosi venosa portale, sono stati riportati in pazienti con malattia epatica cronica trattati con romiplostim. Romiplostim deve essere usato con attenzione in queste popolazioni. In questi casi si devono seguire le linee guida sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

Errori terapeutici

In pazienti trattati con Nplate sono stati riportati errori terapeutici inclusi sovradosaggio e sottodosaggio; si devono seguire le linee guida sul calcolo e sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

Il sovradosaggio potrebbe comportare un eccessivo aumento della conta piastrinica associato a complicazioni trombotiche/tromboemboliche. Se la conta piastrinica risulta eccessivamente aumentata, interrompere Nplate e monitorare la conta piastrinica. Ricominciare il trattamento con Nplate in accordo alle raccomandazioni su dosaggio e somministrazione. Il sottodosaggio potrebbe comportare una conta piastrinica più bassa di quanto atteso e potenziali sanguinamenti. La conta piastrinica deve essere monitorata in pazienti trattati con Nplate (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.9).

Progressione di esistenti sindromi mielodisplastiche (SMD)

Il rapporto beneficio/rischio positivo per romiplostim è stabilito solo per il trattamento della trombocitopenia associata a PTI cronica e romiplostim non deve essere usato in altre condizioni cliniche associate a trombocitopenia.

La diagnosi di PTI nei soggetti adulti ed anziani deve essere confermata dalla esclusione di altre patologie che si manifestano con trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Durante il corso della malattia e del trattamento, devono normalmente essere stati eseguiti un aspirato e biopsia midollare, in particolare nei pazienti con più di 60 anni di età, ed in quelli con sintomi sistemici o segni anormali tali come aumento delle cellule blastiche circolanti.

In studi clinici in pazienti con SMD in trattamento con romiplostim, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta dei blasti e casi di SMD che sono progrediti a leucemia mieloide acuta (LMA). In uno studio randomizzato, controllato verso placebo in pazienti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato interrotto prematuramente a causa di un eccesso numerico di progressioni della malattia a LMA e ad un aumento della conta dei blasti circolanti maggiore del 10% nei pazienti in trattamento con romiplostim. Dei casi di progressione di SMD a LMA osservati, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al baseline avevano una più alta probabilità di progredire a LMA rispetto a SMD a rischio inferiore.

Romiplostim non deve essere impiegato per il trattamento della trombocitopenia da SMD o da qualunque altra causa di trombocitopenia diversa dalla PTI, al di fuori di studi clinici.

Perdita di risposta al romiplostim

La perdita di risposta o l’incapacità di mantenere una risposta piastrinica con romiplostim nel range di dosaggio raccomandato deve spingere ad un accertamento dei fattori causali, compresa un’eventuale immunogenicità (vedere paragrafo 4.8) ed un aumento della reticolina nel midollo osseo (vedere sopra).

Effetti di romiplostim su globuli rossi e bianchi

Alterazioni nei parametri dei globuli rossi (diminuzione) e dei globuli bianchi (aumento) sono state osservate negli studi tossicologici non clinici (ratto e scimmia), così come nei pazienti affetti da PTI. Anemia e leucocitosi concomitanti (entro una finestra di 4 settimane) possono manifestarsi nei pazienti indipendentemente dallo stato di splenectomia, ma sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che avevano avuto una precedente splenectomia. Il monitoraggio di questi parametri deve essere considerato nei pazienti in trattamento con romiplostim.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Le potenziali interazioni di romiplostim con medicinali assunti contemporaneamente, dovute a legame con le proteine plasmatiche, sono sconosciute.

I medicinali usati nel trattamento della PTI in associazione con romiplostim negli studi clinici comprendevano corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobulina endovenosa (IVIG) e immunoglobulina anti-D. Quando romiplostim viene associato ad altri medicinali per il trattamento della PTI, si deve monitorare la conta piastrinica, al fine di evitare che i relativi valori superino il range raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di corticosteroidi, danazolo e azatioprina può essere ridotto o interrotto in caso di uso concomitante con romiplostim (vedere paragrafo 5.1). Le conte piastriniche devono essere monitorate quando gli altri trattamenti per la PTI sono ridotti o interrotti, al fine di evitare che i valori delle piastrine scendano al di sotto dei range raccomandati (vedere paragrafo 4.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di romiplostim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che romiplostim attraversa la placenta e aumenta la conta piastrinica fetale. Perdite post-impianto e un lieve aumento della mortalità perinatale si sono verificati anche in studi animali (vedere paragrafo 5.3).

Romiplostim non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se romiplostim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con romiplostim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nplate altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o o di usare macchinari. Negli studi clinici alcuni soggetti hanno avvertito capogiri transitori, da lievi a moderati.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

In base ad un’analisi di tutti i pazienti adulti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, l’incidenza totale di tutte le reazioni avverse nei pazienti trattati con romiplostim è stata del 91,5% (248/271). La durata media di esposizione al trattamento con romiplostim in questa popolazione in studio è stata di 50 settimane.

Le reazioni avverse più gravi che si possono verificare durante il trattamento con Nplate includono: ricomparsa della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento, aumento della

reticolina nel midollo osseo, complicazioni trombotiche/tromboemboliche, errori terapeutici e progressione di SMD esistenti a LMA. Le più comuni reazioni avverse osservate comprendono reazioni di ipersensibilità (inclusi casi di eruzione cutanea, orticaria e angioedema) e mal di testa.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,< 1/10), non comune (≥ 1/1.000,< 1/100), raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna

classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, secondo MedDRA, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

 

 

 

sistemi e organi secondo

Molto comune

Comune

Non comune

MedDRA

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Infezione del

Gastroenterite

Influenza

 

tratto

 

Infezioni localizzate

 

respiratorio

 

Nasofaringite

 

superiore

 

 

Tumori benigni, maligni e

 

 

Mieloma multiplo

non specificati (cisti, e

 

 

Mielofibrosi

polipi compresi)

 

 

 

Patologie del sistema

 

Alterazioni del midollo

Anemia aplastica

emolinfopoietico

 

osseo*

Insufficienza midollare

 

 

Trombocitopenia*

Leucocitosi

 

 

Anemia

Splenomegalia

 

 

 

Trombocitemia

 

 

 

Incremento della conta

 

 

 

piastrinica

 

 

 

Anormalità della conta

 

 

 

piastrinica

Disordini del sistema

Ipersensibilità**

Angioedema

 

immunitario

 

 

 

Disturbi del metabolismo

 

 

Intolleranza all’alcool

e della nutrizione

 

 

Anoressia

 

 

 

Diminuzione

 

 

 

dell’appetito

 

 

 

Disidratazione

 

 

 

Gotta

Disturbi psichiatrici

 

Insonnia

Depressione

 

 

 

Sogni anormali

Patologie del sistema

Cefalea

Capogiri

Clono

nervoso

 

Emicrania

Disgeusia

 

 

Parestesie

Ipoestesia

 

 

 

Ipogeusia

 

 

 

Neuropatia periferica

 

 

 

Trombosi del seno

 

 

 

trasverso

Classificazione per

 

 

 

sistemi e organi secondo

Molto comune

Comune

Non comune

MedDRA

 

 

 

Patologie dell’occhio

 

 

Emorragia

 

 

 

congiuntivale

 

 

 

Disturbi

 

 

 

dell’accomodazione

 

 

 

Cecità

 

 

 

Disturbi dell’occhio

 

 

 

Prurito oculare

 

 

 

Aumento della

 

 

 

lacrimazione

 

 

 

Papilledema

 

 

 

Disturbi visivi

Patologie dell’orecchio e

 

 

Vertigini

del labirinto

 

 

 

Patologie cardiache

 

Palpitazioni

Infarto del miocardio

 

 

 

Aumento del battito

 

 

 

cardiaco

Patologie vascolari

 

Vampate

Trombosi venosa

 

 

 

profonda

 

 

 

Ipotensione

 

 

 

Embolismo periferico

 

 

 

Ischemia periferica

 

 

 

Flebite

 

 

 

Tromboflebite

 

 

 

superficiale

 

 

 

Trombosi

 

 

 

Eritromelalgia

Patologie respiratorie,

 

Embolia polmonare*

Tosse

toraciche e mediastiniche

 

 

Rinorrea

 

 

 

Gola secca

 

 

 

Dispnea

 

 

 

Congestione nasale

 

 

 

Respirazione dolorosa

Patologie gastrointestinali

 

Nausea

Vomito

 

 

Diarrea

Emorragia rettale

 

 

Dolore addominale

Odore del respiro

 

 

Costipazione

Disfagia

 

 

Dispepsia

Malattia da reflusso

 

 

 

gastroesofageo

 

 

 

Ematochezia

 

 

 

Emorragia della bocca

 

 

 

Disturbi gastrici

 

 

 

Stomatite

 

 

 

Discolorazione dentale

Patologie epatobiliari

 

 

Trombosi della vena

 

 

 

porta

 

 

 

Aumento delle

 

 

 

transaminasi

Classificazione per

 

 

 

sistemi e organi secondo

Molto comune

Comune

Non comune

MedDRA

 

 

 

Patologie della cute e del

 

Prurito

Alopecia

tessuto sottocutaneo

 

Ecchimosi

Reazioni di

 

 

Rash

fotosensibilizzazione

 

 

 

Acne

 

 

 

Dermatiti da contatto

 

 

 

Pelle secca

 

 

 

Eczema

 

 

 

Eritema

 

 

 

Rash esfoliativo

 

 

 

Crescita anormale dei

 

 

 

capelli

 

 

 

Prurito

 

 

 

Porpora

 

 

 

Rash papulare

 

 

 

Rash pruriginoso

 

 

 

Nodulo cutaneo

 

 

 

Odore cutaneo

 

 

 

anomalo

 

 

 

Orticaria

Patologie del sistema

 

Artralgia

Rigidità muscolare

muscoloscheletrico e del

 

Mialgia

Debolezza muscolare

tessuto connettivo

 

Spasmi muscolari

Dolore alle spalle

 

 

Dolore alle estremità

Fascicolazioni

 

 

Dolore alla schiena

muscolari

 

 

Dolore osseo

 

Patologie renali e urinarie

 

 

Presenza di proteine

 

 

 

nelle urine

Patologie dell’apparato

 

 

Emorragia vaginale

riproduttivo e della

 

 

 

mammella

 

 

 

Patologie sistemiche e

 

Affaticamento

Emorragia nel sito di

condizioni relative alla

 

Edema periferico

iniezione

sede di somministrazione

 

Sindrome simile-influenzale

Dolore toracico

 

 

Dolore

Irritabilità

 

 

Astenia

Malessere

 

 

Piressia

Edema facciale

 

 

Brividi

Vampate di calore

 

 

Reazioni nel sito di iniezione

Agitazione

Esami diagnostici

 

 

Aumento della

 

 

 

pressione sanguigna

 

 

 

Aumento della lattato

 

 

 

deidrogenasi nel

 

 

 

sangue

 

 

 

Aumento della

 

 

 

temperatura corporea

 

 

 

Diminuzione di peso

 

 

 

Aumento di peso

Traumatismo,

 

Contusioni

 

avvelenamento e

 

 

 

complicazioni da

 

 

 

procedura

 

 

 

*vedere paragrafo 4.4

**Reazioni di ipersensibilità inclusi casi di rash, orticaria e angioedema

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

In aggiunta, anche le reazioni elencate di seguito sono state ritenute essere correlate al trattamento con romiplostim.

Trombocitosi

In base ad un’analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati segnalati 3 eventi di trombocitosi, n = 271. Non sono state segnalate sequele cliniche in associazione con l’elevata conta piastrinica in nessuno dei 3 soggetti.

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento

In base ad un’analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati riportati 4 eventi di trombocitopenia dopo interruzione del trattamento, n = 271 (vedere paragrafo 4.4).

Progressione di esistenti sindromi mielodisplastiche (SMD)

In uno studio randomizzato controllato verso placebo in soggetti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato prematuramente interrotto a causa di un aumento numerico dei casi di progressione di malattia da SMD a LMA e di un aumento transitorio della conta dei blasti nei pazienti trattati con romiplostim rispetto al placebo. Dei casi osservati di progressione di malattia da SMD a LMA, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al baseline avevano una più alta probabilità di progredire a LMA (vedere paragrafo 4.4). La sopravvivenza globale è stata simile al placebo.

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim è stato interrotto in 4 dei 271 pazienti a causa del deposito di reticolina nel midollo osseo. In altri 6 pazienti la reticolina è stata osservata in seguito a biopsia del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Negli studi clinici in pazienti adulti con PTI sono stati esaminati gli anticorpi anti-romiplostim.

Mentre il 5,8% e il 3,9% dei soggetti sono risultati positivi allo sviluppo di anticorpi capaci di legarsi a romiplostim ed alla TPO rispettivamente, soltanto 2 soggetti (0,4%) sono risultati positivi ad anticorpi neutralizzanti romiplostim, ma questi anticorpi non hanno mostrato reazioni crociate con la TPO endogena. Entrambi i soggetti sono risultati negativi alla ricerca di anticorpi neutralizzanti romiplostim 4 mesi dopo l’interruzione del dosaggio. L’incidenza di anticorpi preesistenti contro romiplostim e la TPO era rispettivamente dell’8,0% e del 5,4%.

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. Se si sospetta la formazione di anticorpi neutralizzanti, contattare il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (vedere paragrafo 6 del Foglio Illustrativo) per l’analisi anticorpale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati osservati effetti avversi nei ratti trattati con una dose singola di 1.000 μg/kg o nelle scimmie dopo somministrazione ripetuta di romiplostim alla dose di 500 µg/kg (rispettivamente 100 e 50 volte la dose clinica massima di 10 µg/kg).

In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare eccessivamente e determinare complicanze trombotiche/tromboemboliche. Se le conte piastriniche sono eccessivamente aumentate, interrompere Nplate e monitorare le conte piastriniche. Riprendere il trattamento con Nplate seguendo le raccomandazioni sul dosaggio e somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri sistemi emostatici Codice ATC: B02BX04

Meccanismo d’azione

Romiplostim è una proteina di fusione Fc-peptide (peptibody) che agisce come segnale ed attiva la via trascrizionale intracellulare attraverso il recettore per la TPO, conosciuto anche come cMpl, aumentando la produzione di piastrine. La molecola del peptibody comprende un dominio Fc dell’immunoglobulina umana IgG1, con ciascuna subunità a catena singola legata in modo covalente al C-terminale con una catena peptidica contenente 2 domini di legame per il recettore della TPO.

Romiplostim non ha sequenze aminoacidiche omologhe con quelle della TPO endogena. Negli studi pre-clinici e clinici gli anticorpi anti-romiplostim non hanno reagito in modo crociato con la TPO endogena.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di romiplostim sono state valutate sino a 3 anni di trattamento continuativo. Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim ha prodotto un aumento della conta piastrinica dose-dipendente. Il tempo per raggiungere l’effetto massimo sulla conta piastrinica è stato di circa 10-14 giorni, indipendentemente dalla dose. Dopo una singola dose sottocutanea di 1-10 µg/kg di romiplostim in pazienti con PTI, il picco della conta piastrinica è stato da 1,3 a 14,9 volte superiore al valore basale della conta piastrinica nell’arco di 2-3 settimane, con una risposta variabile fra i pazienti. Le conte piastriniche dei pazienti con PTI che hanno ricevuto 6 dosi settimanali di

1 o 3 µg/kg di romiplostim sono risultate nel range di 50-450 x 109/l per la maggior parte dei pazienti. Dei 271 pazienti che hanno ricevuto romiplostim negli studi clinici sulla PTI, 55 (20%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 27 (10%) avevano 75 anni o più. Negli studi controllati verso placebo non sono state osservate differenze tra pazienti anziani e giovani in termini di efficacia e tollerabilità globali.

Risultati degli studi pivotal controllati verso placebo

La sicurezza e l’efficacia del romiplostim sono state valutate in due studi controllati verso placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti con PTI che avevano completato almeno un trattamento prima di iniziare lo studio e che erano rappresentativi dell’intero spettro di tale casistica con PTI.

Lo studio S1 (212) ha valutato pazienti non splenectomizzati che avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti a terapie precedenti. La diagnosi di PTI era stata posta circa 2 anni

prima dell’ingresso nello studio. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 trattamenti (range da 1 a 7) per la PTI prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti comprendevano corticosteroidi (90% di tutti i pazienti), immunoglobuline (76%), rituximab (29%), terapie citotossiche (21%),

danazolo (11%) ed azatioprina (5%). All’ingresso nello studio i pazienti avevano una conta piastrinica mediana di 19 x 109/l.

Lo studio S2 (105) ha valutato pazienti splenectomizzati che continuavano a presentare trombocitopenia. In questi pazienti la diagnosi di PTI era stata posta circa 8 anni prima dell’ingresso nello studio. Oltre alla splenectomia, i pazienti avevano una mediana di 6 trattamenti (range da 3 a 10) per la PTI prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti hanno compreso corticosteroidi (98% di tutti i pazienti), immunoglobuline (97%), rituximab (71%), danazolo (37%), terapie citotossiche (68%) e azatioprina (24%). I pazienti presentavano una conta piastrinica mediana di

14 x 109/l all’inizio dello studio.

Entrambi gli studi avevano un disegno simile. I pazienti (≥ 18 anni) sono stati randomizzati in blocchi con rapporto 2:1 e sono stati trattati con una dose iniziale di 1 µg/kg di romiplostim oppure con placebo. I pazienti hanno ricevuto una singola iniezione sottocutanea alla settimana per 24 settimane. Le dosi sono state aggiustate in modo da mantenere conte piastriniche comprese fra 50 e 200 x 109/l. In entrambi gli studi l’efficacia è stata determinata sulla base della percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta piastrinica duratura. La dose settimanale mediana è stata di 3 µg/kg nei pazienti splenectomizzati e di 2 µg/kg in quelli non splenectomizzati.

In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti trattati con romiplostim che ha raggiunto una risposta piastrinica duratura è stata significativamente più elevata di quella rilevata nei pazienti trattati con placebo. Negli studi controllati verso placebo, dopo le prime 4 settimane di studio, romiplostim ha mantenuto conte piastriniche ≥ 50 x 109/l nel 50% sino al 70% dei pazienti, nell’arco dei 6 mesi di trattamento. Nel gruppo placebo, dallo 0% al 7% dei pazienti ha raggiunto una risposta piastrinica nel corso dei 6 mesi di trattamento. Nella tabella sottostante sono riassunti i principali obiettivi di efficacia.

Sintesi dei principali risultati di efficacia degli studi controllati verso placebo

 

Studio 1

Studio 2

Studi 1 e 2 combinati

 

pazienti non

pazienti

 

 

 

splenectomizzati

splenectomizzati

 

 

 

romiplostim

Placebo

romiplosti

Placebo

romiplostim

Placebo

 

m

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

 

(n = 42)

 

 

 

 

 

 

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con risposta

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

1 (2%)

piastrinica

 

 

 

 

 

 

duraturaa

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(45%- 76%)

(0%- 24%)

(24%-

(0%- 16%)

(38%- 61%)

(0%- 13%)

54%)

 

 

 

 

 

 

Valore di p

< 0,0001

0,0013

< 0,0001

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con risposta

36 (88%)

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

3 (7%)

piastrinica

 

 

 

 

 

 

completab

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(74%- 96%)

(3%- 36%)

(63%-

(0%- 16%)

(73%- 91%)

(2%- 20%)

90%)

 

 

 

 

 

 

Valore di p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

 

Studio 1

Studio 2

Studi 1 e 2 combinati

 

pazienti non

pazienti

 

 

 

splenectomizzati

splenectomizzati

 

 

 

romiplostim

Placebo

romiplosti

Placebo

romiplostim

Placebo

 

m

 

(n = 41)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 83)

(n = 42)

 

(n = 42)

 

 

 

 

 

 

N. medio di

 

 

 

 

 

 

settimane con

risposta

 

 

 

 

 

 

piastrinicac

 

 

 

 

 

 

(DS)

3,5

7,5

7,9

0,5

7,8

2,5

Valore di p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con necessità di

8(20%)

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

25 (60%)

terapie di

 

 

 

 

 

 

salvataggiod

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(9%- 35%)

(38%-

(14%-

(34%-

(14%- 33%)

(43%-

82%)

42%)

78%)

74%)

 

 

 

Valore di p

0,001

0,0175

< 0,0001

N. (%) di pazienti

 

 

 

 

 

 

con risposta

21 (51%)

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

0 (0%)

piastrinica

duratura con dose

 

 

 

 

 

 

stabilee

 

 

 

 

 

 

(IC al 95%)

(35%- 67%)

(0%- 16%)

(18%-

(0%- 16%)

(30%- 52%)

(0%- 8%)

47%)

 

 

 

 

 

 

Valore di p

0,0001

0,0046

< 0,0001

a Una risposta piastrinica duratura è stata definita come conta piastrinica settimanale ≥ 50 x 109/l

per almeno 6 volte durante le settimane di studio 18-25, in assenza di terapia di salvataggio in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento.

b Una risposta piastrinica completa è definita come il raggiungimento di una risposta piastrinica duratura o transitoria. Una risposta piastrinica transitoria è stata definita come conta piastrinica settimanale

≥ 50 x 109/l per almeno 4 settimane durante le settimane di studio 2-25, ma senza una risposta piastrinica duratura. I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale durante le 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio.

c Il numero di settimane con risposta piastrinica è definito come il numero di settimane con conte piastriniche ≥ 50 x 109/l durante le settimane di studio 2-25. I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale nelle 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio.

d Per terapie di salvataggio si intende qualsiasi terapia somministrata per aumentare la conta piastrinica. I pazienti che hanno richiesto terapie di salvataggio non sono stati considerati per la risposta piastrinica duratura. Le terapie di salvataggio consentite nello studio sono state: IVIG (immunoglobulina endovenosa), trasfusioni di piastrine, immunoglobulina anti-D e corticosteroidi.

e Una dose stabile è stata definita come una dose mantenuta entro il range di ± 1 µg/kg nel corso delle ultime 8 settimane di trattamento.

Risultati degli studi rispetto allo standard of care (SOC) in pazienti non splenectomizzati

Lo studio S3 (131) aperto randomizzato di 52 settimane in soggetti che ricevevano romiplostim o il trattamento standard of care (SOC), ha valutato pazienti non-splenectomizzati con PTI e conta piastrinica < 50 x 109/l. Romiplostim è stato somministrato a 157 soggetti mediante iniezione sottocutanea (s.c.) una volta alla settimana con una dose iniziale di 3 µg/kg e aggiustata durante lo studio entro un range di 1-10 µg/kg, al fine di mantenere la conta piastrinica tra 50 e 200 x 109/l; 77 soggetti hanno ricevuto il trattamento SOC secondo la pratica istituzionale standard o le linee guida terapeutiche.

Nella popolazione globale il tasso di splenectomia era 8,9% (14 su 157 soggetti) nel gruppo romiplostim rispetto al 36,4% (28 su 77 soggetti) nel gruppo SOC, con un odds ratio (romiplostim verso SOC) di 0,17 (IC al 95%: 0,08-0,35).

L’incidenza globale di fallimento del trattamento era 11,5% (18 su 157 soggetti) nel gruppo romiplostim rispetto a 29,9% (23 su 77 soggetti) nel gruppo SOC, con un odds ratio (romiplostim verso SOC) di 0,31% (IC al 95%: 0,15-0,61).

Dei 157 soggetti randomizzati nel gruppo romiplostim, 3 soggetti non hanno ricevuto romiplostim. Tra i 154 soggetti che hanno ricevuto romiplostim l’esposizione totale mediana era 52,0 settimane, con un range da 2 a 53 settimane. La dose settimanale più frequentemente utilizzata era tra 3-5 µg/kg (25°-75°percentile rispettivamente; mediana 3 µg/kg).

Dei 77 soggetti randomizzati nel gruppo SOC, due soggetti non hanno ricevuto alcun trattamento SOC. Tra i 75 soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di SOC, l’esposizione totale mediana al trattamento SOC era di 51 settimane, con un range da 0,4 a 52 settimane.

Riduzione delle terapie mediche concomitanti consentite per la PTI

Sia negli studi controllati verso placebo sia negli studi in doppio cieco, i pazienti già in trattamento per la PTI con regimi posologici costanti hanno potuto continuare la terapia medica per l’intera durata dello studio (corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina). All’inizio dello studio, 21 pazienti non splenectomizzati e 18 pazienti splenectomizzati erano già in terapia per la PTI (principalmente corticosteroidi). Tutti i pazienti splenectomizzati (100%) che erano in trattamento con romiplostim hanno potuto ridurre la dose di più del 25% od interrompere le terapie mediche concomitanti per la PTI entro la fine del periodo di studio, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Il 73% dei pazienti non splenectomizzati trattati con romiplostim ha potuto ridurre la dose di oltre il 25% o interrompere le concomitanti terapie mediche della PTI entro la fine dello studio, rispetto al 50% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.5).

Sanguinamenti

In tutto il programma clinico sulla PTI, è stata osservata una correlazione inversa tra i sanguinamenti e le conte piastriniche. Tutti i sanguinamenti clinicamente significativi (≥ grado 3) si sono manifestati con conte piastriniche < 30 x 109/l. Tutti i sanguinamenti di grado ≥ 2 si sono manifestati con conte piastriniche < 50 x 109/l. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’incidenza globale dei sanguinamenti fra i pazienti trattati con Nplate e i pazienti trattati con placebo.

Nei due studi controllati verso placebo, 9 pazienti hanno riportato un sanguinamento che è stato considerato grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; IC al 95% = (0,15- 2,31)). Sanguinamenti di grado pari o superiore a 2 sono stati riportati dal 15% dei pazienti trattati con romiplostim e dal 34% dei pazienti trattati con placebo (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0,35; IC al 95% = (0,14- 0,85)).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Nplate in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della trombocitopenia immune (porpora trombocitopenica idiopatica) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di romiplostim presenta una disponibilità target-mediata, presumibilmente mediata dai recettori della TPO presenti sulle piastrine e su altre cellule della linea trombopoietica quali i megacariociti.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di una dose di romiplostim da 3 a 15 μg/kg, sono stati raggiunti livelli sierici massimi di romiplostim in pazienti con PTI dopo 7-50 ore (mediana: 14 ore). Le concentrazioni sieriche erano variabili fra i pazienti e non hanno mostrato una correlazione con la dose somministrata. Il livello sierico di romiplostim sembra essere correlato in modo inversamente proporzionale alla conta piastrinica.

Distribuzione

In soggetti sani, il volume di distribuzione di romiplostim dopo somministrazione endovenosa di romiplostim si è ridotto in modo non lineare da 122, 78,8 a 48,2 ml/kg per dosi endovenose rispettivamente di 0,3, 1,0 e 10 μg/kg. Questa riduzione non lineare del volume di distribuzione è coerente con il legame target-mediato (megacariociti e piastrine) di romiplostim, che può essere saturato alle dosi più elevate applicate.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione di romiplostim nei pazienti con PTI varia da 1 a 34 giorni

(mediana: 3,5 giorni). L’eliminazione sierica di romiplostim dipende in parte dal recettore della TPO sulle piastrine. In seguito alla somministrazione di una determinata dose, i pazienti con conta piastrinica elevata presentano concentrazioni sieriche basse e viceversa. In un altro studio clinico sulla PTI, dopo 6 dosi settimanali di romiplostim (3 μg/kg) l’analisi delle concentrazioni sieriche non ha messo in luce alcun accumulo.

Popolazioni particolari

La farmacocinetica di romiplostim in pazienti con insufficienza renale ed epatica non è stata studiata. La farmacocinetica di romiplostim non sembra essere modificata in modo clinicamente significativo dall’età, dal peso e dal sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicologia con dosi multiple di romiplostim sono stati condotti nel ratto per 4 settimane e nella scimmia sino a 6 mesi. In generale, gli effetti osservati durante questi studi erano correlati all’attività trombopoietica di romiplostim ed erano simili, indipendentemente dalla durata dello studio. Anche le reazioni a livello del sito di iniezione erano correlate alla somministrazione di romiplostim. Con tutti i livelli di dose testati nel ratto è stata osservata mielofibrosi nel midollo osseo. In questi studi, la mielofibrosi non è stata più rilevata negli animali dopo un periodo di recupero post-trattamento di 4 settimane, il che ne attesta la reversibilità.

In studi tossicologici della durata di 1 mese, condotti nel ratto e nella scimmia, è stato rilevato un lieve decremento del numero degli eritrociti, dell’ematocrito e dell’emoglobina. Era anche presente un effetto stimolatorio sulla produzione di leucociti, dal momento che risultavano moderatamente aumentate nel sangue periferico le conte dei neutrofili, linfociti, monociti ed eosinofili. Nello studio cronico più lungo condotto nella scimmia, non è stato rilevato alcun effetto sulle linee eritrocitaria e leucocitaria quando romiplostim è stato somministrato per 6 mesi e la sua somministrazione è stata ridotta da 3 volte ad 1 volta alla settimana. Inoltre, negli studi clinici principali di fase 3, romiplostim non ha influito sulle linee eritrocitaria e leucocitaria rispetto ai soggetti trattati con placebo.

A causa della formazione di anticorpi neutralizzanti, gli effetti farmacodinamici di romiplostim nei ratti erano spesso diminuiti con il prolungarsi della durata del trattamento. Gli studi di tossicocinetica non hanno messo in luce alcuna interazione degli anticorpi con le concentrazioni misurate. Sebbene negli studi sull’animale siano state testate dosi elevate, a causa delle differenze tra le specie di

laboratorio e l’uomo riguardo la sensibilità all’effetto farmacodinamico di romiplostim e l’effetto degli anticorpi neutralizzanti, i margini di sicurezza non possono essere stimati con precisione.

Carcinogenesi

Il potenziale carcinogeno di romiplostim non è stato valutato. Per questo motivo, il potenziale carcinogeno di romiplostim nell’uomo rimane sconosciuto.

Tossicità riproduttiva

In tutti gli studi sullo sviluppo si sono formati anticorpi neutralizzanti che potrebbero aver inibito gli effetti di romiplostim. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, condotti nel topo e nel ratto, sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno solo nel topo. Nel topo è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto. In uno studio sullo sviluppo prenatale e post-natale nel ratto, è stato rilevato un aumento della durata di gestazione ed un lieve aumento dell’incidenza di mortalità perinatale. È noto che romiplostim attraversa la barriera placentare nel ratto e che può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo, stimolando così la produzione fetale di piastrine. Nel ratto, romiplostim non ha mostrato effetti rilevabili sulla fertilità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Saccarosio

L-istidina

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

Polisorbato 20

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

Dopo ricostituzione: È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica a 25°C per 24 ore ed a 2°C°- 8°C per 24 ore, purchè il medicinale sia tenuto al riparo dalla luce e conservato nel flaconcino originale.

Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso di uso non immediato, dopo la preparazione, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 25°C o 24 ore in un frigorifero (2°C - 8°C), protetto dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Può essere temporaneamente rimosso dal frigorifero per un periodo massimo di 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Polvere:

Flaconcino da 5 ml (vetro trasparente di tipo 1) con tappo (gomma clorobutilica), sigillo (alluminio) e capsula di chiusura (polipropilene).

Solvente:

Nplate 250 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile: Siringa preriempita (vetro trasparente di tipo 1 con pistone di gomma bromobutilica) contenente 0,72 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ricostituzione.

Nplate 500 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile: Siringa preriempita (vetro trasparente di tipo 1 con pistone di gomma bromobutilica) contenente 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ricostituzione.

Confezione:

Nplate 250 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile:

Nplate è fornito come una confezione da 1 pezzo o confezione multipla comprendente 4 pezzi. Ogni confezione contiene:

1 flaconcino da 250 microgrammi di romiplostim.

1 siringa preriempita contenente 0,72 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ricostituzione. 1 pistone per la siringa preriempita.

1 adattatore sterile per flaconcino.

1 siringa sterile da 1 ml con attacco a vite (Luer lock). 1 ago sterile di sicurezza.

4 tamponi con alcool.

Nplate 500 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile:

Nplate è fornito come una confezione da 1 pezzo o confezione multipla comprendente 4 pezzi. Ogni confezione contiene:

1 flaconcino da 500 microgrammi di romiplostim.

1 siringa preriempita contenente 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ricostituzione. 1 pistone per la siringa preriempita.

1 adattatore sterile per flaconcino.

1 siringa sterile da 1 ml con attacco a vite (Luer lock). 1 ago sterile di sicurezza.

4 tamponi con alcool.

Èpossibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nplate è un medicinale sterile, ma senza conservanti ed è solo monouso. Nplate deve essere ricostituito in accordo alle norme di buona pratica asettica.

Nplate 250 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile

Nplate 250 microgrammi polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 0,72 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 0,5 ml. In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 250 µg di romiplostim (vedere il contenuto del flaconcino nella tabella sottostante).

Nplate 500 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile

Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 1 ml. In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 500 µg di romiplostim (vedere il contenuto del flaconcino nella tabella sottostante).

Contenuto del flaconcino:

Nplate

Contenuto totale

 

Volume di acqua

 

Prodotto

Concentrazione

flaconcino

di romiplostim

 

sterile per

 

estraibile e

finale

monouso

nel flaconcino

 

preparazioni

 

volume

 

 

 

 

iniettabili

 

 

 

250 µg

375 µg

+

0,72 ml

=

250 µg in

500 µg/ml

 

 

 

 

 

0,5 ml

 

500 µg

625 µg

+

1,2 ml

=

500 µg in

500 µg/ml

 

 

 

 

 

1 ml

 

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso di uso non immediato, dopo la preparazione, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 25°C o 24 ore in un frigorifero (2°C - 8°C), protetto dalla luce.

1.Rimuova il tappo in plastica dal flaconcino di Nplate in polvere e pulisca il cappuccio in gomma usando il tampone con alcool fornito.

2.Attacchi l’adattatore del flaconcino al flaconcino di

Nplate togliendo la carta dal flaconcino e tenendo l’adattatore del flaconcino nel suo confezionamento. Tenendo il flaconcino sul piano di lavoro, spinga l’adattatore del flaconcino sul centro del flaconcino fino a che sia fermamente saldo.

Nota: Per prevenire la contaminazione del prodotto, non toccare la punta dell’adattatore del flaconcino o l’attacco a vite (Luer lock).

3.Rimuova e getti il confezionamento dell’adattatore del flaconcino.

4.Fissi il pistone nella siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili ruotandola in senso orario sul pistone della siringa, fino a quando non sente una leggera resistenza.

5.Tenendo la siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili con una mano, pieghi verso il basso la punta della copertura di plastica bianca con l’altra mano. Ciò provocherà la rottura del sigillo della copertura di plastica bianca. Una volta che il sigillo é rotto, tiri via la copertura per separare il cappuccio grigio di gomma dalla punta di plastica chiara sulla siringa.

6.Tenendo il flaconcino sul piano di lavoro, attacchi la siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili all’adattatore del flaconcino: tenga il bordo esterno dell’adattatore del flaconcino con una mano e giri la punta della siringa in senso orario sull’adattatore con l’altra mano finché non sente una leggera resistenza.

7.Molto lentamente e delicatamente immettere tutta l’acqua nel flaconcino contenente la polvere. L’acqua deve defluire lentamente sulla polvere.

DELICATAMENTE faccia ruotare il flaconcino fino a

 

quando tutta la polvere si sia dissolta ed il liquido nel

Nota: La completa dissoluzione

flaconcino sia limpido ed incolore.

 

della polvere può richiedere fino a

Non scuotere il flaconcino

2 minuti.

Nota: Dal punto di vista microbiologico, il prodotto

 

deve essere usato immediatamente dopo la

 

ricostituzione. Se il prodotto ricostituito non é usato

 

immediatamente, la siringa non deve essere rimossa

 

dall’adattatore del flaconcino per mantenere

 

l’integrità microbiologica.

 

Prima di continuare:

Ispezionare a vista la soluzione ricostituita per escludere l’eventuale presenza di particelle e/o alterazioni del colore. La soluzione ricostituita deve essere limpida ed incolore e non deve essere somministrata nel caso in cui si osservino particelle e/o alterazioni del colore.

Assicurarsi che la soluzione sia completamente dissolta prima di rimuovere la siringa.

8.Rimuova la siringa preriempita vuota dall’adattatore del flaconcino.

9.Rimuova la siringa da 1 ml per la somministrazione dal confezionamento. Attacchi la

siringa da 1 ml all’adattatore del flaconcino di soluzione ricostituita girando la punta della siringa sull’adattatore del flaconcino fino a quando non sente una leggera resistenza.

10.Capovolga l’unità assemblata siringa-flaconcino, in modo che il flaconcino di prodotto ricostituito sia sopra la siringa. Prelevi tutta la soluzione del medicinale nella siringa di somministrazione.

Si assicuri che il pistone rimanga nella siringa.

11.Si assicuri che la corretta quantità di soluzione per la dose del paziente sia nella siringa di somministrazione iniettando ogni eccesso di soluzione nel flaconcino.

Nota: Rimuova tutte le bolle d’aria dalla siringa per assicurare che la quantità precisa della soluzione sia nella siringa.

12.Sviti la siringa di somministrazione dall’adattatore del flaconcino.

Attacchi l’ago di sicurezza alla siringa riempita di somministrazione ruotando l’ago in senso orario sull’attacco a vite (Luer lock) della siringa.

13.Prepari il sito di iniezione con un nuovo tampone con alcool. Ripieghi il cappuccio rosa di sicurezza verso la siringa e lontano dall’ago.

Rimuova la protezione chiara dell’ago dall’ago preparato tenendo la siringa in una mano e sfilando con attenzione la protezione con l’altra mano.

14.Somministri l’iniezione sottocutanea seguendo il protocollo locale e la tecnica di buona pratica asettica.

15.Dopo l’iniezione attivi il cappuccio rosa di sicurezza spingendo in avanti il cappuccio con la stessa mano finché si senta/percepisca il click/blocco.

16.Immediatamente getti siringa ed ago in un contenitore approvato per materiali taglienti.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/497/005

EU/1/08/497/006

EU/1/08/497/007

EU/1/08/497/008

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 4 Febbraio 2009

Data del rinnovo più recente: 20 Dicembre 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati