Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome del farmacoNuedexta
Codice ATCN07XX59
Principio Attivodextromethorphan / quinidine
ProduttoreJenson Pharmaceutical Services Limited

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

NUEDEXTA 15 mg/9 mg capsule dure

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna capsula contiene destrometorfano bromidrato monoidrato, equivalente a 15,41 mg di destrometorfano e chinidina solfato diidrato, equivalente a 8,69 mg di chinidina.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ciascuna capsula dura contiene 119,1 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Capsula dura

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

più

autorizzato

 

4.1

Indicazioni terapeutiche

 

Capsula di gelatina di colore rosso mattone, dimensione 1, con “DMQ / 20-10” stampato con inchiostro bianco sulla capsula.

NUEDEXTA è indicato per il trattamento si tomatico della sindrome pseudobulbare (PBA) negli

adulti (vedere paragrafo 4.4). L'efficacia è stata studiata solo in pazienti con sclerosi laterale

 

 

non

amiotrofica o sclerosi multipla (ved re paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Medicinale

 

 

 

La dose iniziale consigliata è NUEDEXTA 15 mg/9 mg una volta al giorno. Il protocollo di titolazione della dose raccomandata è delineato di seguito:

Settimana 1 (giorni 1-7):

il paziente deve assumere una capsula di NUEDEXTA 15 mg/9 mg una volta al giorno, al mattino, per i primi 7 giorni.

Settimane 2-4 (giorni 8-28):

il paziente deve assumere una capsula di NUEDEXTA 15 mg/9 mg, due volte al giorno, una al mattino e una alla sera, ogni 12 ore, per 21 giorni.

Dalla settimana 4 in poi:

se la risposta clinica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg è adeguata, deve essere continuata la dose assunta nelle settimane 2-4.

Se la risposta clinica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg non è adeguata, deve essere prescritto NUEDEXTA 23 mg/9 mg, assunto due volte al giorno, una capsula al mattino e una alla sera, ogni 12 ore.

La dose massima giornaliera dalla settimana 4 in poi è NUEDEXTA 23 mg/9 mg due volte al giorno.

Nel caso in cui si salti una dose, i pazienti non devono assumere una dose aggiuntiva, ma prendere la dose successiva prescritta al solito orario. Non devono essere assunte più di 2 capsule nel periodo di 24 ore, con un intervallo di 12 ore tra ciascuna dose.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Gli studi clinici non hanno interessato un numero sufficiente di pazienti di età ≥65 anni per determinare in modo decisivo se essi rispondano in modo diverso in termini di efficacia e di sicurezza. Un'analisi farmacocinetica sulla popolazione ha rivelato una farmacocinetica simile nei pazienti di età <65 anni e in quelli di età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale ed epatica

autorizzato

Non è richiesto adattamento della dose in pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a

moderata (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, poiché esiste una tendenza verso un aumento dell'incidenza di reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica moderata, si consiglia in questi pazienti un monitoraggio aggiuntivo delle reazioni avverse. In pazienti con grave c mpromissione epatica (Child- Pugh C) o grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73m2), i rischi potenziali associati all'uso di questo medicinale devono essere v l tati rispetto alla necessità medica (vedere paragrafo 5.2).

Genotipo CYP2D6

più

Non è richiesto adattamento della dose in pazienti con un enzima CYPD2D6 non funzionale, detti pazienti metabolizzatori lenti (PM). Non ènonrichiesto adattamento della dose in pazienti con aumentata

attività dell'enzima CYP2D6, detti pazienti metabolizzatori ultra-rapidi (UM) (vedere paragrafo 5.2). Nel caso di risposta clinica inadeguata, vedere il protocollo di titolazione della dose raccomandata.

Popolazione pediatricaMedicinale

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di NUEDEXTA nella popolazione pediatrica per il trattamento sintomatico della s drome pseudobulbare.

Modo di somministrazione

Le capsule devono essere assunte per via orale approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Se si assumono due capsule in 24 ore, l'intervallo di dose raccomandato è di 12 ore. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con un’anamnesi di trombocitopenia indotta da chinidina, da chinina, da meflochina, epatite, depressione del midollo osseo o sindrome lupus-simile (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con chinidina, chinina o meflochina (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con un intervallo QT prolungato, sindrome congenita del QT lungo o un’anamnesi indicativa di tachicardia ventricolare per torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con tioridazina, un medicinale che prolunga in modo significativo l'intervallo QT ed è principalmente metabolizzato dal CYP2D6. L'interazione con NUEDEXTA può provocare un effetto aumentato sull'intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti con blocco atrioventricolare (AV) completo senza pacemaker impiantati o pazienti che hanno un alto rischio di blocco AV completo (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che assumono inibitori della monoammino ossidasi (IMAO) o che hanno assunto IMAO nei 14 giorni precedenti per il rischio di interazioni gravi e possibilmente mortali, inclusa la sindrome da serotonina. Il trattamento con IMAO non deve essere iniziato prima di 14 giorni dopo la sospensione di NUEDEXTA (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nuedexta è adatto solo per il trattamento della PBA, non per altre cause di labilità emotiva. La PBA è la conseguenza di malattie neurologiche che interessano il cervello o di lesioni del cervello e viene

Nuedexta, i pazienti devono essere valutati in modo completo per confermare la diagnosi di PBA. Un

definita da episodi di espressioni emotive involontarie e incontrollabili di riso e/o di pianto incongrue o sproporzionate rispetto allo stato emotivo o umorale del paziente.autorizzatoPrima di iniziare il trattamento con

punto centrale per la diagnosi è la presenza di una condizione neurologica sottost nte nota quale causa

di PBA e la conferma che gli episodi di espressione emotiva siano incongrui o sproporzionati rispetto allo stato emotivo o umorale del paziente.

Trombocitopenia

La chinidina a dosi più alte rispetto a quelle di NUEDEXTA p ò provocare trombocitopenia immuno-

mediata che può essere grave o fatale. Il rischio di trombocitopenia in associazione alla dose minore di chinidina in NUEDEXTA non è noto. Sintomi non piùspec f ci, come stordimento mentale, brividi,

febbre, nausea e vomito possono precedere o sopravven re con la trombocitopenia. NUEDEXTA deve essere immediatamente interrotto se sopravviene trombocitopenia, salvo che la trombocitopenia sia chiaramente non correlata al farmaco. Analogamenon te, questo medicinale non deve essere ripreso in pazienti sensibilizzati, poiché può sopravve ire una trombocitopenia più rapida e più grave rispetto

chinidina si risolve entro pochi giorni dall'interruzione del medicinale sensibilizzante.

all'episodio originale. Il medicinale non deve essere usato se si sospetta trombocitopenia immuno- mediata da principiMedicinaleattivi struttura m nte correlati, inclusa la chinina e la meflochina, poiché può sopravvenire sensibilità crociata. So itamente, ma non sempre, la trombocitopenia associata alla

Altre reazioni di ipersens b l tà

La chinidina a dosi più alte è stata anche associata alla sindrome lupus-simile che comporta poliartrite, a volte con test di anticorpi antinucleari positivo. Altre associazioni includono eruzione cutanea, broncospasmo, linfoadenopatia, anemia emolitica, vasculite, uveite, angioedema, agranulocitosi, sindrome di Sjögren, mialgia, innalzamento dei livelli sierici di enzimi muscolo-scheletrici e pneumopatie. Il destrometorfano può inoltre essere associato a reazioni di ipersensibilità, inclusa orticaria, angioedema e dispnea.

Epatotossicità

Nei pazienti che assumono chinidina è stata segnalata epatite, inclusa l'epatite granulomatosa, generalmente durante le prime settimane di terapia. La febbre può essere un sintomo di presentazione e possono anche sopravvenire trombocitopenia o altri segni di ipersensibilità. NUEDEXTA deve essere interrotto se sopravviene epatite, salvo che questa sia chiaramente non correlata al trattamento. La maggior parte dei casi rientra con l'interruzione del trattamento con chinidina.

Effetti cardiaci

NUEDEXTA ha la potenzialità di provocare prolungamento del QTc e pertanto tachicardia ventricolare per torsione di punta. L'ipocalemia e l'ipomagnesemia devono essere corrette prima dell'inizio della terapia e i livelli di potassio sierico e di magnesio sierico devono essere monitorati durante il trattamento, se clinicamente indicato. Quando si inizia il trattamento con NUEDEXTA in

pazienti a rischio di prolungamento del QT, deve essere effettuata una valutazione elettrocardiografica (ECG) dell'intervallo QT al livello basale e 2 ore dopo la prima dose somministrata a digiuno (avvicinamento al Tmax di chinidina). Questa raccomandazione interessa anche i pazienti con anamnesi familiare di anomalie del QT, medicinali concomitanti che prolungano l'intervallo QT e pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) e/o disfunzione ventricolare sinistra (DVS). La probabilità di IVS e DVS è maggiore in pazienti con ipertensione cronica, malattia coronarica nota o anamnesi di ictus.

Destano potenzialmente particolare preoccupazione i medicinali concomitanti che prolungano l'intervallo QT e sono principalmente metabolizzati dal CYP2D6 (vedere di seguito). L'uso concomitante di tioridazina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Ѐ richiesta attenzione quando si somministra NUEDEXTA in combinazione con flecainide, clorpromazina e aloperidolo. L'effetto della combinazione sull'intervallo QTc del paziente deve essere valutato con gli ECG pre- e post- dosaggio.

L'ECG deve essere rivalutato se i fattori di rischio relativi al prolungamento del QTc cambiano in

Uso concomitante di substrati/inibitori di CYP2D6

modo significativo durante il trattamento con NUEDEXTA. Se i pazienti riportano sintomi che possono indicare il verificarsi di aritmie cardiache, ad esempioautorizzatosincope o palpitazi ni, NUEDEXTA deve essere interrotto fino a ulteriore valutazione del paziente.

La chinidina in NUEDEXTA inibisce il CYP2D6 in pazienti nei quali CYP2D6 non sia altrimenti

geneticamente assente o con bassa attività (“metabolizzatori lenti di CYP2D6”, vedere

“Farmacogenomica” al paragrafo 5.2). A causa di questo effetto sul CYP2D6, l'accumulo di sostanze del farmaco progenitore e/o la mancata formazione del metaboli a a ivo possono incidere sulla sicurezza e/o l'efficacia dei medicinali usati in modo concomit nte con NUEDEXTA che sono

metabolizzati dal CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). I medicinali che dipendono dal metabolismo del

generalmente evitati durante il trattamento con NUEDEXTApiù ed i pazienti devono essere istruiti di conseguenza. Quando è considerato necessario l'uso concomitante di un farmaco substrato per CYP2D6, la dose del substrato per CYP2D6nondeve essere ridotta in modo appropriato in base alla

CYP2D6, in particolare quelli con un indice terapeut co relativamente ridotto, devono essere

farmacocinetica del substrato interessato (vedere paragrafo 4.5). Una revisione dei medicinali

Sindrome da serotonina

attualmente assunti dai pazienti è parte esse ziale della valutazione dei pazienti cui è proposto un trattamento con NUEDEXTA.Medicinale

Quando NUEDEXTA è util zzato con altri medicinali serotoninergici, può aumentare il rischio di “sindrome da serotonina" a ausa dell'interazione farmacodinamica. I sintomi della sindrome da serotonina includono stato mentale alterato, ipertensione, irrequietezza, miocloni, ipertermia, iperreflessia, diafor si, brividi e tremori. Il trattamento deve essere interrotto se sopravvengono tali sintomi. Il trattamento concomitante con IMAO è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Gli antidepressivi triciclici (TCA, ad esempio desipramina, nortriptilina, imipramina, amitriptilina) sono metabolizzati dal CYP2D6 e sono pertanto soggetti a interazione farmacocinetica con la chinidina. Date le interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche, l'uso concomitante di NUEDEXTA e TCA non è raccomandato a causa del rischio elevato di sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.5). È necessario prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi del re- uptake della serotonina (SSRI).

Vertigini

NUEDEXTA può provocare vertigini (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese precauzioni per ridurre il rischio di cadute, in particolare per i pazienti con compromissione motoria che incide sull'andatura o con un’anamnesi di cadute.

Effetti anticolinergici della chinidina

I pazienti devono essere monitorati per il possibile peggioramento delle condizioni cliniche della miastenia gravis e di altre condizioni che possono essere influenzate negativamente dagli effetti anticolinergici.

Abuso e dipendenza dal farmaco

Il destrometorfano è antagonista non competitivo a bassa affinità del recettore NMDA e agonista del recettore sigma-1 il cui potenziale non è stato studiato in modo sistematico in animali o esseri umani in termini di abuso, tolleranza o dipendenza fisica. Tuttavia, sono stati riportati casi di abuso di destrometorfano, principalmente negli adolescenti.

A causa della possibilità di abuso di destrometorfano, i medici devono effettuare una valutazione dei pazienti relativa a un’eventuale anamnesi di abuso di farmaci e osservare attentamente tali pazienti per cogliere eventuali segni di uso improprio o abuso (ad esempio sviluppo di tolleranza, aumento nella dose, tendenza a ricercare il farmaco).

Inoltre, il mantenimento dell'effetto clinico di NUEDEXTA nel paziente deve essere monitorato regolarmente sul lungo termine riguardo alla sua tollerabilità, allo scopo di accertare che i benefici del prodotto siano costanti.

Avvertenza relativa al lattosio

NUEDEXTA contiene lattosio. I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, con deficienza della Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

IMAO

 

autorizzato

 

 

NUEDEXTA non deve essere usato con gli inibitori della monoammino ossidasi (IMAO), come

 

più

 

fenelzina e moclobemide, o in pazienti che hanno assunto IMAO nei 14 giorni precedenti, a causa del rischio di sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori del CYP3A4

 

La chinidina viene metabolizzata dal CYP3A4. Si può prevedere che la somministrazione

Medicinale

concomitante di medicinali che inibisconononil CYP3A4 aumenti i livelli plasmatici della chinidina, il

che può aumentare il rischio corre

to a prolungamento del QTc. Devono essere evitati gli inibitori

forti e moderati del CYP3A4 dur

te il trattamento con NUEDEXTA. Questi includono, a titolo

esemplificativo ma non esaust vo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, r tonavir, saquinavir, telitromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, succo di pompelmo e verapamil. Se è considerato necessario il trattamento concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A4, si raccomanda di effettuare una valutazione elettrocardiografica (ECG) dell'intervallo QT prima di somministrare NUEDEXTA e successivamente ad appropriati intervalli temporali.

Induttori di enzimi epatici

La chinidina viene metabolizzata dal CYP3A4. Potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina, erba di San Giovanni/Hypericum perforatum) possono accelerare il metabolismo della chinidina, provocando concentrazioni plasmatiche più basse e pertanto riduzione dell’inibizione del CYP2D6. Questo può portare a minori concentrazioni nel plasma, potenzialmente sottoterapeutiche, di destrometorfano e diminuita efficacia di NUEDEXTA.

Substrati per il CYP2D6

La chinidina è un potente inibitore del CYP2D6. Il trattamento con NUEDEXTA può pertanto provocare livelli plasmatici elevati e accumulo dei medicinali co-somministrati che sono sottoposti a un metabolismo estensivo del CYP2D6. I substrati del CYP2D6 includono alcuni beta-bloccanti come metoprololo, antipsicotici come aloperidolo, perfenazina e aripiprazolo, antidepressivi come la nortriptilina, imipramina, amitriptilina e desipramina, il chemioterapico tamoxifene e l'inibitore del trasporto della noradrenalina atomoxetina. La tioridazina, un substrato del CYP2D6 che prolunga

anche l'intervallo QT, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Richiede cautela l'uso concomitante di flecainide, clorpromazina o aloperidolo, substrati del CYP2D6 che prolungano anch’essi l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso di pro-farmaci la cui azione è mediata dai metaboliti prodotti dal CYP2D6 (ad esempio codeina e idrocodone, i cui effetti analgesici e antitussigeni sembra siano mediati dalla morfina e dall'idromorfone, rispettivamente), l'efficacia può essere sostanzialmente ridotta da NUEDEXTA, a causa dell'inibizione del CYP2D6 e la conseguente compromissione della formazione del metabolita attivo.

Le interazioni del farmaco con desipramina e paroxetina sono state studiate in sperimentazioni cliniche controllate con una combinazione a dosaggio più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg) rispetto a quella del medicinale; i risultati dello studio sono descritti di seguito. Non è stata sistematicamente esaminata alcun’altra interazione di farmaci con substrati del CYP2D6.

Desipramina (substrato del CYP2D6)

autorizzato

L'antidepressivo triciclico desipramina viene principalmente metabolizzato dal CYP2D6. E’ stato

condotto uno studio di interazione farmaco-farmaco tra una combinazione a dos ggio più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg) e desipramina 25 mg. La combinazione di dosaggio di destrometorfano/chinidina ha aumentato l velli di desipramina di circa 8 volte allo stato stazionario. L'uso concomitante di NUEDEXTA e TCA non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Paroxetina (inibitore e substrato del CYP2D6)

L'inibitore selettivo del re-uptake della serotonina (SSRI) paroxetina viene principalmente metabolizzato dal CYP2D6 ed è anche un potente in b tore del CYP2D6. In uno studio di interazione farmaco-farmaco, allo stato stazionario è stata aggiunta alla paroxetina una combinazione a dosaggio

più più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfanonon 23 mg/chinidina 26 mg) . L'esposizione alla

paroxetina (AUC0-24) è aumentata di 1,7 v lte e la Cmax è aumentata di 1,5 volte. Se NUEDEXTA e la

paroxetina sono prescritte contemporaneame te, la dose iniziale di paroxetina deve essere ridotta. La

Antagonisti del recettore NMDA (memantina)

dose di paroxetina può quindi essere aggiustata sulla base della risposta clinica; tuttavia, è sconsigliato un dosaggio superioreMedicinalea 35 mg/giorno.

Sia destrometorfano sia memant na sono antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) che può teoricamente provocare un effetto aggiuntivo sui recettori NMDA e potenzialmente una maggiore incidenza di reazioni avverse. E’ stato condotto uno studio di interazione farmaco-farmaco tra una combinazione a dosaggio più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 23 mg/chinidina

26 mg) e memantina 20 mg/giorno. Non c'è stata alcuna differenza significativa nelle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e destrorfano prima e dopo la somministrazione di memantina e non c'è stato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di memantina prima e dopo la somministrazione di destrometorfano/chinidina. Le concentrazioni plasmatiche di chinidina sono aumentate del 20-30% quando è stata aggiunta la memantina. Non si è resa evidente alcuna interazione farmacodinamica.

Digossina e altri substrati della P-glicoproteina

La chinidina è un inibitore della P-glicoproteina. La somministrazione concomitante di chinidina con digossina, un substrato della P-glicoproteina, risulta in livelli sierici di digossina che possono essere addirittura raddoppiati. Le concentrazioni di digossina plasmatica devono essere strettamente monitorate nei pazienti che prendono contemporaneamente NUEDEXTA, e si deve ridurre la dose della digossina come necessario. Altri substrati della P-gp per i quali può essere considerata una riduzione della dose includono ticagrelor e dabigatran-etexilato.

Alcol

Prestare attenzione quando questo medicinale viene assunto in combinazione con alcol o altri medicinali che agiscono centralmente e che possono aumentare il rischio di reazioni avverse, come sonnolenza e vertigini.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di NUEDEXTA in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi su animali (ratti e conigli) hanno evidenziato tossicità dello sviluppo, incluse teratogenicità e letalità embrionale (vedere paragrafo 5.3).

Poiché può provocare danno fetale, questo medicinale non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

La chinidina è escreta nel latte materno e non è noto se il destrometorfano sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso diautorizzatom cchinari

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la erapia/astenersi dalla terapia con NUEDEXTA tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

In studi pre-clinici non è stato osservato alcun effetto sulla fertili à in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

NUEDEXTA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare

Riassunto del profilo di sicurezza

macchinari. I pazienti devono essere avvisati in merito ai potenziali effetti correlati al SNC, come

sonnolenza, vertigini e sincope o compromissio

 

più

e della vista (vedere paragrafo 4.8) e deve essere

cosigliato di non guidare o usare macchinari se s

pravvengono tali sintomi.

4.8

Effetti indesiderati

non

 

 

Medicinale

 

 

 

La sicurezza di NUEDEXTA è stata esaminata in uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato on placebo, della durata di 12 settimane in 326 pazienti con PBA e sottostante SLA (60%) o SM (40%) e in una fase estensiva di valutazione in aperto con un sottogruppo di pazienti di questo studio (253 pazienti) per ulteriori 84 giorni.

Le reazioni avverse riferite più comunemente sono le patologie gastrointestinali (come diarrea, nausea), le patologie del sistema nervoso (come vertigini, mal di testa, sonnolenza) e spossatezza.

Sono state riferite reazioni avverse gravi per NUEDEXTA, ossia spasticità muscolare, depressione respiratoria e diminuzione della saturazione d'ossigeno nel sangue.

Dieci pazienti hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di ADRs, uno dei quali in seguito a ADR grave (aggravamento della spasticità muscolare).

Tabulato riassuntivo delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate come almeno possibilmente correlate al trattamento con NUEDEXTA in una fase estensiva in aperto controllata con placebo degli studi clinici sopra menzionati sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi.

Molto comune (≥1/10);

Comune (≥1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1.000, <1/100);

Raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Molto raro (<1/10.000).

Classi di sistemi e organi

Frequenza

Reazione avversa

 

 

 

 

 

 

Disturbi del metabolismo e

Non

 

Diminuzione dell'appetito

della nutrizione

comune

 

 

 

 

 

 

Raro

 

Anoressia

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Non

 

Ansia

 

 

comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruxismo, stato confusionale, umore depresso,

 

 

 

depressione, disorientamento, risveglio mattutino

 

Raro

 

precoce, insensibilità affettiva, allucinazioni,

 

 

 

comportamento impulsivo, indifferenza, insonnia,

 

 

 

irrequietezza, disturbi del sonno

Patologie del sistema

Comune

 

Vertigini, cefalea, sonnolenza

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Non

 

Disgeusia, ipersonnia, spasticità musc lare, sincope,

 

comune

 

cadute

 

 

Raro

 

Disturbi dell'equilibrio, coordin ione anomala, disartria,

 

 

disfunzione motoria, parestes a, paraparesi, sedazione

 

 

 

Patologie dell'occhio

Raro

 

Diplopia, visione offuscata

 

 

 

 

 

 

Patologie dell'orecchio e del

Non

 

Cinetosi, acufene

labirinto

comune

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Non

 

Blocco atrioventricolare di primo grado, QT prolungato

comune

 

in elettrocardiogr mma

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

Raro

 

Infarto del miocardio, palpitazioni, extrasistoli

 

 

ventricolari

 

 

 

 

 

Patologie respiratorie,

 

 

Epistassi, dolore faringolaringeale, depressione

 

Raro

 

 

più

 

toraciche e mediastiniche

 

respiratoria, rinorrea, sbadiglio

 

 

Patologie gastrointestinali

Comune

 

Diarrea, nausea

 

 

 

 

 

Non

 

Dolore addominale, costipazione, bocca secca,

 

comune

non

 

 

 

 

flatulenza, fastidio allo stomaco, vomito

 

R ro

 

Feci anomale, dispepsia, gastrite, ipoestesia orale,

 

 

parestesia orale, proctalgia, lingua secca

 

 

 

Patologie epatobiliari

Non

 

Aumento degli enzimi epatici (GGT, AST, ALT)

comune

 

 

 

 

 

 

 

Raro

 

Colelitiasi, bilirubina ematica aumentata, test di

 

 

funzionalità epatica anormale

 

 

 

Patologie della cute e del

Non

 

 

 

 

tessuto sottocutaneoMedicinalecomune

 

Eruzione cutanea

 

Raro

 

Eritema, iperidrosi, ipoestesia facciale, sudorazione

 

 

notturna

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

Non

 

Spasmi muscolari

muscoloscheletrico e del

 

comune

 

tessuto connettivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raro

 

Rigidità muscoloscheletrica, mialgia, dolore al collo,

 

 

dolore alle estremità

 

 

 

Patologie renali e urinarie

Raro

 

Pollachiuria

 

 

 

 

 

 

 

Patologie dell'apparato

Raro

 

Disfunzioni sessuali

riproduttivo e della

 

mammella

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

 

 

 

 

 

condizioni relative alla sede

Comune

 

Affaticamento

di somministrazione

 

 

 

 

 

 

Non

Astenia, irritabilità

 

comune

 

 

 

Raro

Fastidio al torace, dolore al torace, brividi, sensazione di

 

calore, disturbi dell’andatura, malattia simil-influenzale,

 

 

piressia, diminuzione della saturazione di ossigeno

Traumatismo,

 

 

avvelenamento e

Raro

Traumatismo scheletrico

complicazioni da procedura

 

 

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Riferire reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante in quanto consente il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

La valutazione e il trattamento del sovradosaggio sono basati sull'esperienza con le c mponenti individuali, destrometorfano e chinidina. Il metabolismo del destrometorfano è inibito dalla chinidina, quindi le reazioni avverse da sovradosaggio di NUEDEXTA possono essere più gravi o più persistenti rispetto al sovradosaggio di destrometorfano da solo.

Durante lo sviluppo di questo medicinale, sono state studiate combinazioni di dosaggio di destrometorfano/chinidina che contengono una dose di destrome orfano fino a 6 volte più alta e di chinidina fino a 12 volte più alta. Le reazioni avverse più com ni sono state nausea, vertigini e cefalea

da lievi a moderate.

più

autorizzato

 

Destrometorfano

 

Le reazioni avverse da sovradosaggio di destrometorfano includono nausea, vomito, stordimento, coma, depressione respiratoria, convulsioni,nontachicardia, ipereccitabilità e psicosi tossica. Altre reazioni avverse includono atassia, nistagm , distonia, offuscamento della vista e alterazioni dei

Chinidina

riflessi muscolari. Il destrometorfano può aumentare il rischio di sindrome da serotonina e questo rischio è aumentatoMedicinaledal sovradosaggio, in particolare se viene assunto con altri agenti serotoninergici, SSRI o antidepressivi triciclici.

Gli effetti più importanti dei sovradosaggi acuti sono le aritmie ventricolari e l'ipotensione. Altri segni e sintomi di sovradosaggio possono includere vomito, diarrea, acufene, perdita dell'udito ad alta frequenza, vertigini, offuscamento della vista, diplopia, fotofobia, cefalea, confusione e delirio.

Anche se le dosi terapeutiche della chinidina per il trattamento dell'aritmia cardiaca o della malaria sono generalmente più alte di ≥10 volte rispetto alla dose di chinidina presente in questo medicinale, l'aritmia cardiaca potenzialmente mortale, compresa la torsione di punta, può avvenire con esposizioni di chinidina che sono possibili con un sovradosaggio di NUEDEXTA.

Trattamento del sovradosaggio

Chinidina

Il trattamento degli effetti cardiaci (tachicardia ventricolare polimorfica emodinamicamente instabile, inclusa la torsione di punta) è l'immediata cardioversione o l'immediata stimolazione cardiaca (overdrive pacing). Altri antiaritmici con attività di Classe I (procainammide) o di Classe III devono essere (se possibile) evitati. Il trattamento dell'ipotensione e degli altri segni e sintomi deve essere diretto a misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione di carbone vegetale attivo in dosi convenzionali di 1 g/kg, somministrato ogni 2-6 ore come impasto semiliquido con 8 mL/kg di acqua di rubinetto può aumentare l'eliminazione sistemica di chinidina; queste misure devono essere evitate se è presente un ileo. Non è stato dimostrato alcun beneficio dal ricorso ai metodi per acidificare l'urina e dalla dialisi. I farmaci che ritardano l'eliminazione della chinidina (cimetidina, inibitori

dell'anidrasi carbonica, diuretici tiazidici) devono essere sospesi, salvo che non siano assolutamente necessari.

Destrometorfano

Il trattamento del sovradosaggio da destrometorfano deve essere diretto alle misure sintomatiche e di supporto. Può essere utile la lavanda gastrica.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci agenti sul sistema nervoso; codice ATC: N07XX59

Il destrometorfano bromidrato è il principio farmacologicamente attivo che agisce sul sistema nervoso

centrale (SNC). Chinidina solfato è uno specifico inibitore del metabolismo ossidativo dipendente dal

CYP2D6, usato per aumentare la biodisponibilità sistemica del destrometorfano.

Meccanismo d’azione

autorizzato

 

Il meccanismo esatto mediante il quale il destrometorfano esercita effetti ter peutici in pazienti con sindrome pseudobulbare è sconosciuto. La chinidina aumenta i livelli plasmatici del destrometorfano, inibendo in modo competitivo il citocromo P450 2D6 (CYP2D6), che catalizza il principale percorso di biotrasformazione per il destrometorfano.

Effetti farmacodinamici

Il destrometorfano è un agonista del recettore sigma-1 e un nt gonista non competitivo del recettore NMDA. Inoltre esso mostra affinità per il trasportatorepiùdella serotonina (SERT) e per il recettore 5-

HT1B/D. Si ritiene che il destrometorfano, legandosi ai recettori NMDA, sigma-1, SERT e 5- HT1B/D, abbia un effetto modulatore sulla neurotrasmissione che coinvolge il glutammato, le monoammine (inclusa la serotonina), così come sulla funzione dei canali ionici.

Efficacia e sicurezza clinicanon

L'efficacia di destrometorfano/chinidina per il trattamento della sindrome PBA è stata dimostrata in tre sperimentazioni Medicinalecliniche multicentriche randomizzate, controllate, in doppio cieco su soggetti affetti

da PBA con sottostante sclerosi l ter le amiotrofica (SLA) o sclerosi multipla (SM). I pazienti idonei avevano una diagnosi di sindrome PBA definita da episodi di espressioni emotive involontarie e incontrollabili di riso e/o di pianto, incongrue o sproporzionate rispetto allo stato emotivo o umorale del paziente.

In tutti gli studi, gli ndpoint di efficacia erano “Conteggio degli episodi di riso e pianto” (episodi PBA) e i punteggi del soggetto sulla scala di labilità - centro di studi neurologici (SNC-SL), un questionario autosomministrato, convalidato, con sette quesiti che fornisce una misurazione quantitativa della frequenza e gravità della sindrome PBA. I punteggi SNC-SL oscillano tra un minimo di 7 (nessun sintomo) a un massimo di 35.

Studio cardine (07-AVR-123)

In questo studio di 12 settimane controllato con placebo, 326 soggetti affetti da PBA con sottostante SLA o SM sono stati randomizzati per ricevere NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107),

NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) o placebo (n=109) per 12 settimane.

I soggetti avevano un'età compresa tra 25 a 80 anni con un'età media di circa 51 anni. Circa il 74% era di origine caucasica, il 4% era di origine africana, l'1% era di origine asiatica ed il 19% era di origine ispanica. Il 60% dei soggetti aveva SLA sottostante e il 40% aveva SM sottostante. Tutti i soggetti avevano sintomi di sindrome PBA clinicamente rilevanti, quantificati come punteggio SNC-SL di 13 o più.

Il tasso medio basale giornaliero di episodi PBA (calcolato dal numero totale di episodi riportati fino a 7 giorni prima del trattamento) era 4,7 nel gruppo NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 nel gruppo NUEDEXTA 15 mg/9 mg e 4,5 nel gruppo placebo.

La media basale dei punteggi SNC-SL era di 19,8 nel gruppo NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 nel gruppo NUEDEXTA 15 mg/9 mg e 19,9 nel gruppo placebo.

Per valutare i dati a lungo termine, 253 soggetti che avevano completato la fase di studio in doppio cieco hanno avuto l'opportunità di entrare in una fase estensiva in aperto, ricevendo NUEDEXTA 23 mg/9 mg per ulteriori 84 giorni.

La frequenza di episodi PBA misurata mediante il "conteggio di episodi" in entrambi i gruppi di trattamento NUEDEXTA è diminuita in modo significativo nel corso dello studio, con una riduzione incrementale del 47% e del 49% rispetto al placebo, rispettivamente (p <0,0001 per entrambi i confronti).

La media quadratica minima dei punteggi SNC-SL era significativamente rido a alla fine del trattamento in entrambi i gruppi trattati rispetto al placebo (riduzione di 8,2 punti per NUEDEXTA 23 mg/9 mg, riduzione di 7,5 punti per NUEDEXTA 15 mg/9 mg e riduzione di 5,7 punti per placebo). Il valore p per NUEDEXTA 23 mg/9 mg vs placebo era p=0,0002 e per NUEDEXTA 15 mg/9 mg vs placebo era p=0,008.

La fase dello studio di 12 settimane in aperto (durante la quale t i i soggetti hanno ricevuto NUEDEXTA 23 mg/9 mg) ha evidenziato persistenza dell'effetto osservato nel periodo controllato da

placebo.

 

autorizzato

 

 

Studi con combinazioni di dosaggio più alto di destrometorfano/chinidina

 

più

 

Due studi aggiuntivi di fase III sono stati c d tti usando una combinazione a dosaggio più alto di

 

non

destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg. La dose più alta di chinidina usata in questi studi avrebbe

Medicinale

 

provocato un'esposizione di circa 1,6 volte maggiore al destrometorfano rispetto a NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Il primo era uno studio di 4 sett mane in soggetti affetti da PBA con SLA sottostante e il secondo era uno studio di 12 settimane n soggetti con SM sottostante. In entrambi gli studi, la misura degli esiti primaria, SNC-SL e la misura degli esiti secondaria (“conteggio degli episodi di riso e pianto”) sono state diminuite in modo statisticamente significativo dalla combinazione destrometorfano/chinidina.

Uno studio sulla sicurezza di 12 mesi in aperto, che ricorreva anch’esso alla combinazione di dosaggio più alta di destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg, includeva 553 soggetti con sindrome PBA associata a trentaquattro differenti condizioni neurologiche. Circa il 30% dei partecipanti allo studio ha riportato diagnosi diverse da SLA e SM, incluso ictus, lesione cerebrale traumatica, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer e altre demenze, sclerosi laterale primaria, paralisi bulbare progressiva e paralisi sopranucleare progressiva. In questo studio sono stati raccolti solo i dati di sicurezza; non è stato identificato alcun nuovo segnale di sicurezza.

Studi per la valutazione degli effetti cardiaci

L'effetto di NUEDEXTA 23 mg/9 mg (per sette dosi consecutive) sul prolungamento del QTc è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco (salvo per moxifloxacina), placebo-controllato e positivo-controllato (400 mg moxifloxacina) crossover per QT in 50 donne e uomini normali sani a digiuno con genotipo CYP2D6 di metabolizzatore estensivo (EM). Le variazioni medie del QTcF erano 6,8 ms per NUEDEXTA 23 mg/9 mg e 9,1 ms per il controllo positivo di riferimento (moxifloxacina). La differenza media massima (con limiti superiori dell’intervallo di confidenza del

95%) dal placebo dopo la correzione basale era di 10,2 (12,6) ms. Questo test di dosaggio è adeguato a rappresentare l'esposizione allo stato stazionario in pazienti con metabolizzatore estensivo di fenotipo CYP2D6.

Gli effetti di dosi sopra-terapeutiche di destrometorfano/chinidina (23 mg/26 mg e 46 mg/53 mg, per sette dosi consecutive) sul prolungamento del QTc sono stati valutati in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, crossover con un braccio di controllo positivo in aperto aggiuntivo (400 mg moxifloxacina) in 36 volontari sani. Le differenze medie massime (con limiti superiori dell’intervallo di confidenza del 95%) dal placebo dopo la correzione basale erano

10,2 (14,6) e 18,4 (22,7) ms dopo le dosi di destrometorfano/chinidina di 23 mg/26 mg e 46 mg/53 mg, rispettivamente. Le dosi sopra-terapeutiche sono adeguate a evidenziare che

l'esposizione alla chinidina aumenta a causa delle interazioni farmaco-farmaco e delle disfunzioni organiche.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con NUEDEXTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la sindrome PBA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

 

autorizzato

Assorbimento

 

 

 

Dopo singole e ripetute combinazioni di dosi di NUEDEXTA 23 mg/9 mg, i soggetti avevano un

aumento di circa 20 volte dell’esposizione al destrometorfano rispe o ai soggetti cui era stato

somministrato destrometorfano senza chinidina.

più

 

 

 

Dopo le dosi ripetute di NUEDEXTA 23 mg/9 mg e di NUEDEXTA 15 mg/9 mg, sono state raggiunte le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di destrometorfano circa 3-4 ore dopo la somministrazione e le concentrazioni plasmatiche massimali di chinidina sono state raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione.non

Nei metabolizzatori estensivi, i valori medi di Cmax e AUC0-12 di destrometorfano e destrorfano erano aumentati poichéMedicinalele dosi di destrom torfano erano aumentate da 15 mg a 23 mg e i valori medi di Cmax e AUC0-12 di chinidina erano simili.

La Cmax media plasmatica della chi idina dopo un trattamento con NUEDEXTA 15 mg/9 mg due volte al giorno in soggetti con PBA era tra l'1 ed il 3% delle concentrazioni terapeutiche associate a efficacia antiaritmica (da 2 a 5 µg/mL).

NUEDEXTA può essere preso in corrispondenza o lontano dai pasti, poiché il cibo non influenza in modo significativo l'esposizione di destrometorfano e chinidina.

Distribuzione

Dopo la somministrazione del prodotto di combinazione, il legame alle proteine rimane essenzialmente lo stesso di quello presente dopo la somministrazione delle singole componenti; il destrometorfano ha circa il 60-70% di proteine legate e la chinidina ha circa l'80-89% di proteine legate.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il destrometorfano viene rapidamente metabolizzato dal CYP2D6 nel suo principale metabolita, destrorfano, il quale viene rapidamente glucuronidato ed eliminato per via renale. La componente di chinidina di NUEDEXTA serve a inibire in modo selettivo il metabolismo ossidativo del destrometorfano dipendente dal CYP2D6, aumentando pertanto la concentrazione plasmatica di destrometorfano. In presenza di chinidina, si ritiene che il metabolismo ossidativo dipendente dal CYP3A4 giochi un maggior ruolo nell'eliminazione del destrometorfano.

Dopo la somministrazione di NUEDEXTA 23 mg/9 mg a 14 metabolizzatori estensivi, l'emivita per l'eliminazione del destrometorfano era di 18,8 ore e l'emivita per l'eliminazione della chinidina era di 9,6 ore.

La chinidina è metabolizzata dal CYP3A4. Esistono molti metaboliti idrossilati della chinidina. Il principale metabolita è la 3-idrossichinidina, che è considerata avere azione farmacologica ridotta almeno della metà rispetto alla chinidina riguardo agli effetti cardiaci come il prolungamento del QT. Esistono dati attualmente limitati in merito alla magnitudo dell'effetto degli inibitori del CYP3A4 sui parametri farmacocinetici della chinidina e dei suoi metaboliti, incluso il potenziale di accumulo allo stato stazionario.

Quando il pH delle urine è inferiore a 7, circa il 20% della chinidina somministrata risulta immodificata nelle urine, ma la percentuale scende al 5% quando le urine sono più alcaline. La clearance renale coinvolge sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare attiva, moderata dal riassorbimento tubulare (pH dipendente ).

Linearità/Non linearità

autorizzato

Le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e di destrorfano sono proporzi nali alla dose di destrometorfano in presenza di una dose fissa di chinidina come quella contenuta in NUEDEXTA. Le concentrazioni plasmatiche della chinidina sono proporzionali alla dose di chinidina.

Studi di interazione con CYP P450 in vitro

E’ stato valutato in microsomi umani il potenziale di destrometorfano e chinidina di inibire o indurre il citocromo P450 in vitro. Il destrometorfano non ha inibito (inibizione<20%) alcuno degli isoenzimi testati: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 in microsomi di fegato umano in concentrazioni fino a 5 µM. La chinidina non ha inibito (inibizione <30%) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, o CYP3A4 in microsomi umani in concentrazioni fino a 5 µM. La chinidina ha inibito il CYP2D6 ad una metà della

 

non

concentrazione inibitoria massima (IC50) inferiore apiù0,05 µM. Né il destrometorfano né la chinidina

hanno indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 in epatociti umani in concentrazioni superiori a 4,8 µM.

Studi di interazione con trasportatori in vitro

Medicinale

 

Sulla base dei risultati degli studi d’inibizione dei trasportatori non sono attese durante il trattamento con NUEDEXTA interazioni f rm co-farmaco come risultato dell'inibizione del destrometorfano su P- gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 o BSEP. È stato dimostrato che il destrometorfano è un inibitore lieve/moderato del trasportatore OCT1 in vitro. Non è nota la rilevanza clinica di tale osservazione nei confronti di farmaci che sono substrati di OCT1, come la metformina.

Sulla base delle citazioni della letteratura, non sono attese interazioni farmaco-farmaco come risultato dell'inibizione della chinidina su OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 e MATE2-K.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è stata studiata in modo sistematico in soggetti anziani (di età >65 anni) la farmacocinetica di destrometorfano/chinidina, anche se tali soggetti erano stati inclusi nel programma clinico (14% di età ≥65 anni, 2% di età ≥75 anni).

Un'analisi farmacocinetica su una popolazione di 170 soggetti (148 soggetti di età <65 anni e 22 soggetti di età ≥65 anni) cui veniva somministrato destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg ha rivelato una farmacocinetica simile nei soggetti di età <65 anni e in quelli di età ≥65 anni.

Genere

Un'analisi farmacocinetica su popolazione di 109 soggetti (75 maschi; 34 femmine) non ha mostrato differenze evidenti di genere nella farmacocinetica del destrometorfano/chinidina.

Razza

Un'analisi farmacocinetica su una popolazione di 109 soggetti (21 caucasici; 71 ispanici; 18 africani) non ha mostrato differenze evidenti di razza nella farmacocinetica del destrometorfano/chinidina.

Compromissione renale

In uno studio di un dosaggio combinato di destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg due volte al giorno su 12 soggetti con compromissione renale lieve (CLCR 50-80 mL/min) o moderata (CLCR 30-

50 mL/min) (6 ciascuno) confrontati con 9 soggetti sani (corrispondenti per genere, età e intervallo di peso rispetto ai soggetti compromessi), i soggetti hanno mostrato piccole differenze nella farmacocinetica di chinidina e destrometorfano rispetto ai soggetti sani. Non è pertanto richiesto adattamento della dose in presenza di compromissione renale lieve o moderata. Il destrometorfano/chinidina non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave.

Compromissione epatica

In uno studio di un dosaggio combinato di destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg due volte al giorno

su 12 soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (indicata dal metodo Child-Pugh: 6 ciascuno) confrontati con 9 soggetti sani (corrispondenti perautorizzatogenere, età e intervallo di peso ai soggetti compromessi), i soggetti con compromissione epatica moderata hanno mostrato AUC e Cmax e

clearance di destrometorfano simili ai soggetti sani. La compromissione epatica da lieve a moderata ha avuto poco effetto sulla farmacocinetica della chinidina. La clearance della chinidina non è stata influenzata, sebbene ci sia un volume di distribuzione aumentato che porta a un aumento dell'emivita di eliminazione. I pazienti con compromissione epatica moderata hanno evidenziato un aumento nella frequenza di reazioni avverse. Non è pertanto richiesto adattamen p sologico in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, sebbene si debba prendere in considerazione un monitoraggio aggiuntivo per reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica moderata. L'aumento della dose, se richiesto, deve essere intrapreso con cautela in questi pazienti. Né

 

 

più

destrometorfano da solo né destrometorfano/chinidina sono stati valutati in pazienti con

compromissione epatica grave.

non

 

Farmacogenomica

 

 

 

La componente chinidina è destinata a i

ibire il CYP2D6, in modo tale che sia possibile ottenere

un'esposizione più alta al destrometorfa

o rispetto a quando il destrometorfano viene somministrato da

solo. Circa il 7-8%Medicinaledegli individui di disc ndenza caucasica, il 3-6% di discendenza africana, il 2-3% substrati del CYP2D6 e sono classificati come metabolizzatori ultra-rapidi (UM). In tali pazienti UM,

di discendenza araba e l'1-2% di discendenza asiatica sono generalmente incapaci di metabolizzare substrati del CYP2D6 e sono classificati come metabolizzatori lenti (PM). Non è atteso che la componente chinidina contr bu sca all'efficacia di NUEDEXTA nei PM, ma restano possibili reazioni avverse della componente hinidina.

Circa l'1-10% degli individui di discendenza caucasica, il 5-30% di discendenza africana, il 12-40% di discendenza araba e l'1% di discendenza asiatica hanno mostrato aumento dell’attività metabolica per

il destrometorfano è metabolizzato rapidamente, conducendo a concentrazioni minori, potenzialmente sottoterapeutiche.

Popolazione pediatrica

Non è stata studiata la farmacocinetica di destrometorfano/chinidina in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari di genotossicità o potenziale cancerogeno né di compromissione della fertilità.

Negli studi embrio-fetali e di tossicità dello sviluppo (ratti e conigli) con destrometorfano bromidrato/chinidina solfato sono state osservate anomalie a dosaggi medi e alti con ossificazione ridotta dalla dose più bassa nei ratti che è rispettivamente circa 1 e 50 volte la dose umana di 30/18 mg/giorno su base mg/m2. La dose senza alcun effetto nei conigli è 2 e 60 volte più alta rispetto alla RHD.

Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale è stato rilevato un leggero ritardo nello sviluppo della prole alle dosi medie e alte. La sopravvivenza dei cuccioli e il loro peso diminuivano leggermente dalla dose più bassa corrispondente rispettivamente a circa 1 e 50 volte la dose umana di 30/18 mg/kg su una base di mg/m2 per destrometorfano bromidrato e chinidina solfato.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Sodio croscarmelloso

Cellulosa, microcristallina

Silice, colloidale anidra

Lattosio monoidrato

Stearato di magnesio

Involucro della capsula

non

Gelatina

 

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro di stampa

 

Glassa di gommalacca (esterific ta l 20%)

Propilenglicole

 

 

Biossido di titanio (E171)

 

6.2

Incompatibilità

 

Non pertinente.

 

6.3

 

Medicinale

 

Periodo di validità

 

più

autorizzato

 

3 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di bambino. Ciascun flacone è confezionato in una scatola.

Confezione: 60 capsule

Blister di pellicola trasparente a base di PVC sigillato con un foglio di alluminio. Ciascun blister è confezionato in una custodia.

Confezione: 13 capsule

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF Londra

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONEautorizzatoIN COMMERCIOEU/1/13/833/001EU/1/13/833/002Regno Unito

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Medicinale

non

 

 

 

Informazioni più dettagliate su questo m dicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

NUEDEXTA 23 mg/9 mg capsule dure

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna capsula contiene destrometorfano bromidrato monoidrato, equivalente a 23,11 mg di destrometorfano e chinidina solfato diidrato, equivalente a 8,69 mg di chinidina.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ciascuna capsula dura contiene 109,2 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula dura

La dose iniziale consigliata è NUEDEXTA 15 mg/9 mg una volta al giorno. Il protocollo di titolazione della dose raccomandata è delineato di seguito:

Capsula di gelatina di colore rosso mattone, dimensione 1, con “DMQ / 30-10” stampato con

inchiostro bianco sulla capsula e tre bande bianche intorno alla circonferenza.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

 

più

autorizzato

 

 

4.1

Indicazioni terapeutiche

 

 

NUEDEXTA è indicato per il trattamento si

tomatico della sindrome pseudobulbare (PBA) negli

adulti (vedere paragrafo 4.4). L'efficacia è stata studiata solo in pazienti con sclerosi laterale

 

 

 

non

 

amiotrofica o sclerosi multipla (ved re paragrafo 5.1).

 

4.2

Posologia e modo di somministrazione

 

Posologia

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Settimana 1 (giorni 1-7):

il paziente deve assumere una capsula di NUEDEXTA 15 mg/9 mg una volta al giorno, al mattino, per i primi 7 giorni.

Settimane 2-4 (giorni 8-28):

il paziente deve assumere una capsula di NUEDEXTA 15 mg/9 mg, due volte al giorno, una al mattino e una alla sera, ogni 12 ore, per 21 giorni.

Dalla settimana 4 in poi:

se la risposta clinica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg è adeguata, deve essere continuata la dose assunta nelle settimane 2-4.

Se la risposta clinica con NUEDEXTA 15 mg/9 mg non è adeguata, deve essere prescritto NUEDEXTA 23 mg/9 mg, assunto due volte al giorno, una capsula al mattino e una alla sera, ogni 12 ore.

La dose massima giornaliera dalla settimana 4 in poi è NUEDEXTA 23 mg/9 mg due volte al giorno.

Nel caso in cui si salti una dose, i pazienti non devono assumere una dose aggiuntiva, ma prendere la dose successiva prescritta al solito orario. Non devono essere assunte più di 2 capsule nel periodo di 24 ore, con un intervallo di 12 ore tra ciascuna dose.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Gli studi clinici non hanno interessato un numero sufficiente di pazienti di età ≥65 anni per determinare in modo decisivo se essi rispondano in modo diverso in termini di efficacia e di sicurezza. Un'analisi farmacocinetica sulla popolazione ha rivelato una farmacocinetica simile nei pazienti di età <65 anni e in quelli di età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale ed epatica

autorizzato

Non è richiesto adattamento della dose in pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a

moderata (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, poiché esiste una tendenza verso un aumento dell'incidenza di reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica moderata, si consiglia in questi pazienti un monitoraggio aggiuntivo delle reazioni avverse. In pazienti con grave c mpromissione epatica (Child- Pugh C) o grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73m2), i rischi potenziali associati all'uso di questo medicinale devono essere v l tati rispetto alla necessità medica (vedere paragrafo 5.2).

Genotipo CYP2D6

più

Non è richiesto adattamento della dose in pazienti con un enzima CYPD2D6 non funzionale, detti pazienti metabolizzatori lenti (PM). Non ènonrichiesto adattamento della dose in pazienti con aumentata

attività dell'enzima CYP2D6, detti pazienti metabolizzatori ultra-rapidi (UM) (vedere paragrafo 5.2). Nel caso di risposta clinica inadeguata, vedere il protocollo di titolazione della dose raccomandata.

Popolazione pediatricaMedicinale

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di NUEDEXTA nella popolazione pediatrica per il trattamento sintomatico della s drome pseudobulbare.

Modo di somministrazione

Le capsule devono essere assunte per via orale approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Se si assumono due capsule in 24 ore, l'intervallo di dose raccomandato è di 12 ore. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con un’anamnesi di trombocitopenia indotta da chinidina, da chinina, da meflochina, epatite, depressione del midollo osseo o sindrome lupus-simile (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con chinidina, chinina o meflochina (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con un intervallo QT prolungato, sindrome congenita del QT lungo o un’anamnesi indicativa di tachicardia ventricolare per torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con tioridazina, un medicinale che prolunga in modo significativo l'intervallo QT ed è principalmente metabolizzato dal CYP2D6. L'interazione con NUEDEXTA può provocare un effetto aumentato sull'intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti con blocco atrioventricolare (AV) completo senza pacemaker impiantati o pazienti che hanno un alto rischio di blocco AV completo (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che assumono inibitori della monoammino ossidasi (IMAO) o che hanno assunto IMAO nei 14 giorni precedenti per il rischio di interazioni gravi e possibilmente mortali, inclusa la sindrome da serotonina. Il trattamento con IMAO non deve essere iniziato prima di 14 giorni dopo la sospensione di NUEDEXTA (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nuedexta è adatto solo per il trattamento della PBA, non per altre cause di labilità emotiva. La PBA è la conseguenza di malattie neurologiche che interessano il cervello o di lesioni del cervello e viene

Nuedexta, i pazienti devono essere valutati in modo completo per confermare la diagnosi di PBA. Un

definita da episodi di espressioni emotive involontarie e incontrollabili di riso e/o di pianto incongrue o sproporzionate rispetto allo stato emotivo o umorale del paziente.autorizzatoPrima di iniziare il trattamento con

punto centrale per la diagnosi è la presenza di una condizione neurologica sottost nte nota quale causa

di PBA e la conferma che gli episodi di espressione emotiva siano incongrui o sproporzionati rispetto allo stato emotivo o umorale del paziente.

Trombocitopenia

La chinidina a dosi più alte rispetto a quelle di NUEDEXTA p ò provocare trombocitopenia immuno-

mediata che può essere grave o fatale. Il rischio di trombocitopenia in associazione alla dose minore di chinidina in NUEDEXTA non è noto. Sintomi non piùspec f ci, come stordimento mentale, brividi,

febbre, nausea e vomito possono precedere o sopravven re con la trombocitopenia. NUEDEXTA deve essere immediatamente interrotto se sopravviene trombocitopenia, salvo che la trombocitopenia sia chiaramente non correlata al farmaco. Analogamenon te, questo medicinale non deve essere ripreso in pazienti sensibilizzati, poiché può sopravve ire una trombocitopenia più rapida e più grave rispetto

chinidina si risolve entro pochi giorni dall'interruzione del medicinale sensibilizzante.

all'episodio originale. Il medicinale non deve essere usato se si sospetta trombocitopenia immuno- mediata da principiMedicinaleattivi struttura m nte correlati, inclusa la chinina e la meflochina, poiché può sopravvenire sensibilità crociata. So itamente, ma non sempre, la trombocitopenia associata alla

Altre reazioni di ipersens b l tà

La chinidina a dosi più alte è stata anche associata alla sindrome lupus-simile che comporta poliartrite, a volte con test di anticorpi antinucleari positivo. Altre associazioni includono eruzione cutanea, broncospasmo, linfoadenopatia, anemia emolitica, vasculite, uveite, angioedema, agranulocitosi, sindrome di Sjögren, mialgia, innalzamento dei livelli sierici di enzimi muscolo-scheletrici e pneumopatie. Il destrometorfano può inoltre essere associato a reazioni di ipersensibilità, inclusa orticaria, angioedema e dispnea.

Epatotossicità

Nei pazienti che assumono chinidina è stata segnalata epatite, inclusa l'epatite granulomatosa, generalmente durante le prime settimane di terapia. La febbre può essere un sintomo di presentazione e possono anche sopravvenire trombocitopenia o altri segni di ipersensibilità. NUEDEXTA deve essere interrotto se sopravviene epatite, salvo che questa sia chiaramente non correlata al trattamento. La maggior parte dei casi rientra con l'interruzione del trattamento con chinidina.

Effetti cardiaci

NUEDEXTA ha la potenzialità di provocare prolungamento del QTc e pertanto tachicardia ventricolare per torsione di punta. L'ipocalemia e l'ipomagnesemia devono essere corrette prima dell'inizio della terapia e i livelli di potassio sierico e di magnesio sierico devono essere monitorati durante il trattamento, se clinicamente indicato. Quando si inizia il trattamento con NUEDEXTA in

pazienti a rischio di prolungamento del QT, deve essere effettuata una valutazione elettrocardiografica (ECG) dell'intervallo QT al livello basale e 2 ore dopo la prima dose somministrata a digiuno (avvicinamento al Tmax di chinidina). Questa raccomandazione interessa anche i pazienti con anamnesi familiare di anomalie del QT, medicinali concomitanti che prolungano l'intervallo QT e pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) e/o disfunzione ventricolare sinistra (DVS). La probabilità di IVS e DVS è maggiore in pazienti con ipertensione cronica, malattia coronarica nota o anamnesi di ictus.

Destano potenzialmente particolare preoccupazione i medicinali concomitanti che prolungano l'intervallo QT e sono principalmente metabolizzati dal CYP2D6 (vedere di seguito). L'uso concomitante di tioridazina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Ѐ richiesta attenzione quando si somministra NUEDEXTA in combinazione con flecainide, clorpromazina e aloperidolo. L'effetto della combinazione sull'intervallo QTc del paziente deve essere valutato con gli ECG pre- e post- dosaggio.

L'ECG deve essere rivalutato se i fattori di rischio relativi al prolungamento del QTc cambiano in

Uso concomitante di substrati/inibitori di CYP2D6

modo significativo durante il trattamento con NUEDEXTA. Se i pazienti riportano sintomi che possono indicare il verificarsi di aritmie cardiache, ad esempioautorizzatosincope o palpitazi ni, NUEDEXTA deve essere interrotto fino a ulteriore valutazione del paziente.

La chinidina in NUEDEXTA inibisce il CYP2D6 in pazienti nei quali CYP2D6 non sia altrimenti

geneticamente assente o con bassa attività (“metabolizzatori lenti di CYP2D6”, vedere

“Farmacogenomica” al paragrafo 5.2). A causa di questo effetto sul CYP2D6, l'accumulo di sostanze del farmaco progenitore e/o la mancata formazione del metaboli a a ivo possono incidere sulla sicurezza e/o l'efficacia dei medicinali usati in modo concomit nte con NUEDEXTA che sono

metabolizzati dal CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). I medicinali che dipendono dal metabolismo del

generalmente evitati durante il trattamento con NUEDEXTApiù ed i pazienti devono essere istruiti di conseguenza. Quando è considerato necessario l'uso concomitante di un farmaco substrato per CYP2D6, la dose del substrato per CYP2D6nondeve essere ridotta in modo appropriato in base alla

CYP2D6, in particolare quelli con un indice terapeut co relativamente ridotto, devono essere

farmacocinetica del substrato interessato (vedere paragrafo 4.5). Una revisione dei medicinali

Sindrome da serotonina

attualmente assunti dai pazienti è parte esse ziale della valutazione dei pazienti cui è proposto un trattamento con NUEDEXTA.Medicinale

Quando NUEDEXTA è util zzato con altri medicinali serotoninergici, può aumentare il rischio di “sindrome da serotonina" a ausa dell'interazione farmacodinamica. I sintomi della sindrome da serotonina includono stato mentale alterato, ipertensione, irrequietezza, miocloni, ipertermia, iperreflessia, diafor si, brividi e tremori. Il trattamento deve essere interrotto se sopravvengono tali sintomi. Il trattamento concomitante con IMAO è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Gli antidepressivi triciclici (TCA, ad esempio desipramina, nortriptilina, imipramina, amitriptilina) sono metabolizzati dal CYP2D6 e sono pertanto soggetti a interazione farmacocinetica con la chinidina. Date le interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche, l'uso concomitante di NUEDEXTA e TCA non è raccomandato a causa del rischio elevato di sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.5). È necessario prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi del re- uptake della serotonina (SSRI).

Vertigini

NUEDEXTA può provocare vertigini (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese precauzioni per ridurre il rischio di cadute, in particolare per i pazienti con compromissione motoria che incide sull'andatura o con un’anamnesi di cadute.

Effetti anticolinergici della chinidina

I pazienti devono essere monitorati per il possibile peggioramento delle condizioni cliniche della miastenia gravis e di altre condizioni che possono essere influenzate negativamente dagli effetti anticolinergici.

Abuso e dipendenza dal farmaco

Il destrometorfano è antagonista non competitivo a bassa affinità del recettore NMDA e agonista del recettore sigma-1 il cui potenziale non è stato studiato in modo sistematico in animali o esseri umani in termini di abuso, tolleranza o dipendenza fisica. Tuttavia, sono stati riportati casi di abuso di destrometorfano, principalmente negli adolescenti.

A causa della possibilità di abuso di destrometorfano, i medici devono effettuare una valutazione dei pazienti relativa a un’eventuale anamnesi di abuso di farmaci e osservare attentamente tali pazienti per cogliere eventuali segni di uso improprio o abuso (ad esempio sviluppo di tolleranza, aumento nella dose, tendenza a ricercare il farmaco).

Inoltre, il mantenimento dell'effetto clinico di NUEDEXTA nel paziente deve essere monitorato regolarmente sul lungo termine riguardo alla sua tollerabilità, allo scopo di accertare che i benefici del prodotto siano costanti.

Avvertenza relativa al lattosio

NUEDEXTA contiene lattosio. I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, con deficienza della Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

IMAO

 

autorizzato

 

 

NUEDEXTA non deve essere usato con gli inibitori della monoammino ossidasi (IMAO), come

 

più

 

fenelzina e moclobemide, o in pazienti che hanno assunto IMAO nei 14 giorni precedenti, a causa del rischio di sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori del CYP3A4

 

La chinidina viene metabolizzata dal CYP3A4. Si può prevedere che la somministrazione

Medicinale

concomitante di medicinali che inibisconononil CYP3A4 aumenti i livelli plasmatici della chinidina, il

che può aumentare il rischio corre

to a prolungamento del QTc. Devono essere evitati gli inibitori

forti e moderati del CYP3A4 dur

te il trattamento con NUEDEXTA. Questi includono, a titolo

esemplificativo ma non esaust vo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, r tonavir, saquinavir, telitromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, succo di pompelmo e verapamil. Se è considerato necessario il trattamento concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A4, si raccomanda di effettuare una valutazione elettrocardiografica (ECG) dell'intervallo QT prima di somministrare NUEDEXTA e successivamente ad appropriati intervalli temporali.

Induttori di enzimi epatici

La chinidina viene metabolizzata dal CYP3A4. Potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina, erba di San Giovanni/Hypericum perforatum) possono accelerare il metabolismo della chinidina, provocando concentrazioni plasmatiche più basse e pertanto riduzione dell’inibizione del CYP2D6. Questo può portare a minori concentrazioni nel plasma, potenzialmente sottoterapeutiche, di destrometorfano e diminuita efficacia di NUEDEXTA.

Substrati per il CYP2D6

La chinidina è un potente inibitore del CYP2D6. Il trattamento con NUEDEXTA può pertanto provocare livelli plasmatici elevati e accumulo dei medicinali co-somministrati che sono sottoposti a un metabolismo estensivo del CYP2D6. I substrati del CYP2D6 includono alcuni beta-bloccanti come metoprololo, antipsicotici come aloperidolo, perfenazina e aripiprazolo, antidepressivi come la nortriptilina, imipramina, amitriptilina e desipramina, il chemioterapico tamoxifene e l'inibitore del trasporto della noradrenalina atomoxetina. La tioridazina, un substrato del CYP2D6 che prolunga

anche l'intervallo QT, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Richiede cautela l'uso concomitante di flecainide, clorpromazina o aloperidolo, substrati del CYP2D6 che prolungano anch’essi l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso di pro-farmaci la cui azione è mediata dai metaboliti prodotti dal CYP2D6 (ad esempio codeina e idrocodone, i cui effetti analgesici e antitussigeni sembra siano mediati dalla morfina e dall'idromorfone, rispettivamente), l'efficacia può essere sostanzialmente ridotta da NUEDEXTA, a causa dell'inibizione del CYP2D6 e la conseguente compromissione della formazione del metabolita attivo.

Le interazioni del farmaco con desipramina e paroxetina sono state studiate in sperimentazioni cliniche controllate con una combinazione a dosaggio più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg) rispetto a quella del medicinale; i risultati dello studio sono descritti di seguito. Non è stata sistematicamente esaminata alcun’altra interazione di farmaci con substrati del CYP2D6.

Desipramina (substrato del CYP2D6)

autorizzato

L'antidepressivo triciclico desipramina viene principalmente metabolizzato dal CYP2D6. E’ stato

condotto uno studio di interazione farmaco-farmaco tra una combinazione a dos ggio più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg) e desipramina 25 mg. La combinazione di dosaggio di destrometorfano/chinidina ha aumentato l velli di desipramina di circa 8 volte allo stato stazionario. L'uso concomitante di NUEDEXTA e TCA non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Paroxetina (inibitore e substrato del CYP2D6)

L'inibitore selettivo del re-uptake della serotonina (SSRI) paroxetina viene principalmente metabolizzato dal CYP2D6 ed è anche un potente in b tore del CYP2D6. In uno studio di interazione farmaco-farmaco, allo stato stazionario è stata aggiunta alla paroxetina una combinazione a dosaggio

più più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfanonon 23 mg/chinidina 26 mg) . L'esposizione alla

paroxetina (AUC0-24) è aumentata di 1,7 v lte e la Cmax è aumentata di 1,5 volte. Se NUEDEXTA e la

paroxetina sono prescritte contemporaneame te, la dose iniziale di paroxetina deve essere ridotta. La

Antagonisti del recettore NMDA (memantina)

dose di paroxetina può quindi essere aggiustata sulla base della risposta clinica; tuttavia, è sconsigliato un dosaggio superioreMedicinalea 35 mg/giorno.

Sia destrometorfano sia memant na sono antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) che può teoricamente provocare un effetto aggiuntivo sui recettori NMDA e potenzialmente una maggiore incidenza di reazioni avverse. E’ stato condotto uno studio di interazione farmaco-farmaco tra una combinazione a dosaggio più alto di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 23 mg/chinidina

26 mg) e memantina 20 mg/giorno. Non c'è stata alcuna differenza significativa nelle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e destrorfano prima e dopo la somministrazione di memantina e non c'è stato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di memantina prima e dopo la somministrazione di destrometorfano/chinidina. Le concentrazioni plasmatiche di chinidina sono aumentate del 20-30% quando è stata aggiunta la memantina. Non si è resa evidente alcuna interazione farmacodinamica.

Digossina e altri substrati della P-glicoproteina

La chinidina è un inibitore della P-glicoproteina. La somministrazione concomitante di chinidina con digossina, un substrato della P-glicoproteina, risulta in livelli sierici di digossina che possono essere addirittura raddoppiati. Le concentrazioni di digossina plasmatica devono essere strettamente monitorate nei pazienti che prendono contemporaneamente NUEDEXTA, e si deve ridurre la dose della digossina come necessario. Altri substrati della P-gp per i quali può essere considerata una riduzione della dose includono ticagrelor e dabigatran-etexilato.

Alcol

Prestare attenzione quando questo medicinale viene assunto in combinazione con alcol o altri medicinali che agiscono centralmente e che possono aumentare il rischio di reazioni avverse, come sonnolenza e vertigini.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di NUEDEXTA in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi su animali (ratti e conigli) hanno evidenziato tossicità dello sviluppo, incluse teratogenicità e letalità embrionale (vedere paragrafo 5.3).

Poiché può provocare danno fetale, questo medicinale non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

La chinidina è escreta nel latte materno e non è noto se il destrometorfano sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso diautorizzatom cchinari

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la erapia/astenersi dalla terapia con NUEDEXTA tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

In studi pre-clinici non è stato osservato alcun effetto sulla fertili à in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

NUEDEXTA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare

Riassunto del profilo di sicurezza

macchinari. I pazienti devono essere avvisati in merito ai potenziali effetti correlati al SNC, come

sonnolenza, vertigini e sincope o compromissio

 

più

e della vista (vedere paragrafo 4.8) e deve essere

cosigliato di non guidare o usare macchinari se s

pravvengono tali sintomi.

4.8

Effetti indesiderati

non

 

 

Medicinale

 

 

 

La sicurezza di NUEDEXTA è stata esaminata in uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato on placebo, della durata di 12 settimane in 326 pazienti con PBA e sottostante SLA (60%) o SM (40%) e in una fase estensiva di valutazione in aperto con un sottogruppo di pazienti di questo studio (253 pazienti) per ulteriori 84 giorni.

Le reazioni avverse riferite più comunemente sono le patologie gastrointestinali (come diarrea, nausea), le patologie del sistema nervoso (come vertigini, mal di testa, sonnolenza) e spossatezza.

Sono state riferite reazioni avverse gravi per NUEDEXTA, ossia spasticità muscolare, depressione respiratoria e diminuzione della saturazione d'ossigeno nel sangue.

Dieci pazienti hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di ADRs, uno dei quali in seguito a ADR grave (aggravamento della spasticità muscolare).

Tabulato riassuntivo delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate come almeno possibilmente correlate al trattamento con NUEDEXTA in una fase estensiva in aperto controllata con placebo degli studi clinici sopra menzionati sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi.

Molto comune (≥1/10);

Comune (≥1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1.000, <1/100);

Raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Molto raro (<1/10.000).

Classi di sistemi e organi

Frequenza

Reazione avversa

 

 

 

 

 

 

Disturbi del metabolismo e

Non

 

Diminuzione dell'appetito

della nutrizione

comune

 

 

 

 

 

 

Raro

 

Anoressia

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Non

 

Ansia

 

 

comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruxismo, stato confusionale, umore depresso,

 

 

 

depressione, disorientamento, risveglio mattutino

 

Raro

 

precoce, insensibilità affettiva, allucinazioni,

 

 

 

comportamento impulsivo, indifferenza, insonnia,

 

 

 

irrequietezza, disturbi del sonno

Patologie del sistema

Comune

 

Vertigini, cefalea, sonnolenza

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Non

 

Disgeusia, ipersonnia, spasticità musc lare, sincope,

 

comune

 

cadute

 

 

Raro

 

Disturbi dell'equilibrio, coordin ione anomala, disartria,

 

 

disfunzione motoria, parestes a, paraparesi, sedazione

 

 

 

Patologie dell'occhio

Raro

 

Diplopia, visione offuscata

 

 

 

 

 

 

Patologie dell'orecchio e del

Non

 

Cinetosi, acufene

labirinto

comune

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Non

 

Blocco atrioventricolare di primo grado, QT prolungato

comune

 

in elettrocardiogr mma

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

Raro

 

Infarto del miocardio, palpitazioni, extrasistoli

 

 

ventricolari

 

 

 

 

 

Patologie respiratorie,

 

 

Epistassi, dolore faringolaringeale, depressione

 

Raro

 

 

più

 

toraciche e mediastiniche

 

respiratoria, rinorrea, sbadiglio

 

 

Patologie gastrointestinali

Comune

 

Diarrea, nausea

 

 

 

 

 

Non

 

Dolore addominale, costipazione, bocca secca,

 

comune

non

 

 

 

 

flatulenza, fastidio allo stomaco, vomito

 

R ro

 

Feci anomale, dispepsia, gastrite, ipoestesia orale,

 

 

parestesia orale, proctalgia, lingua secca

 

 

 

Patologie epatobiliari

Non

 

Aumento degli enzimi epatici (GGT, AST, ALT)

comune

 

 

 

 

 

 

 

Raro

 

Colelitiasi, bilirubina ematica aumentata, test di

 

 

funzionalità epatica anormale

 

 

 

Patologie della cute e del

Non

 

 

 

 

tessuto sottocutaneoMedicinalecomune

 

Eruzione cutanea

 

Raro

 

Eritema, iperidrosi, ipoestesia facciale, sudorazione

 

 

notturna

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

Non

 

Spasmi muscolari

muscoloscheletrico e del

 

comune

 

tessuto connettivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raro

 

Rigidità muscoloscheletrica, mialgia, dolore al collo,

 

 

dolore alle estremità

 

 

 

Patologie renali e urinarie

Raro

 

Pollachiuria

 

 

 

 

 

 

 

Patologie dell'apparato

Raro

 

Disfunzioni sessuali

riproduttivo e della

 

mammella

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

 

 

 

 

 

condizioni relative alla sede

Comune

 

Affaticamento

di somministrazione

 

 

 

 

 

 

Non

Astenia, irritabilità

 

comune

 

 

 

Raro

Fastidio al torace, dolore al torace, brividi, sensazione di

 

calore, disturbi dell’andatura, malattia simil-influenzale,

 

 

piressia, diminuzione della saturazione di ossigeno

Traumatismo,

 

 

avvelenamento e

Raro

Traumatismo scheletrico

complicazioni da procedura

 

 

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Riferire reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante in quanto consente il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La valutazione e il trattamento del sovradosaggio sono basati sull'esperienza con le c mponenti individuali, destrometorfano e chinidina. Il metabolismo del destrometorfano è inibito dalla chinidina, quindi le reazioni avverse da sovradosaggio di NUEDEXTA possono essere più gravi o più persistenti rispetto al sovradosaggio di destrometorfano da solo.

Durante lo sviluppo di questo medicinale, sono state studiate combinazioni di dosaggio di destrometorfano/chinidina che contengono una dose di destrome orfano fino a 6 volte più alta e di chinidina fino a 12 volte più alta. Le reazioni avverse più com ni sono state nausea, vertigini e cefalea

da lievi a moderate.

più

autorizzato

 

Destrometorfano

 

Le reazioni avverse da sovradosaggio di destrometorfano includono nausea, vomito, stordimento, coma, depressione respiratoria, convulsioni,nontachicardia, ipereccitabilità e psicosi tossica. Altre reazioni avverse includono atassia, nistagm , distonia, offuscamento della vista e alterazioni dei

Chinidina

riflessi muscolari. Il destrometorfano può aumentare il rischio di sindrome da serotonina e questo rischio è aumentatoMedicinaledal sovradosaggio, in particolare se viene assunto con altri agenti serotoninergici, SSRI o antidepressivi triciclici.

Gli effetti più importanti dei sovradosaggi acuti sono le aritmie ventricolari e l'ipotensione. Altri segni e sintomi di sovradosaggio possono includere vomito, diarrea, acufene, perdita dell'udito ad alta frequenza, vertigini, offuscamento della vista, diplopia, fotofobia, cefalea, confusione e delirio.

Anche se le dosi terapeutiche della chinidina per il trattamento dell'aritmia cardiaca o della malaria sono generalmente più alte di ≥10 volte rispetto alla dose di chinidina presente in questo medicinale, l'aritmia cardiaca potenzialmente mortale, compresa la torsione di punta, può avvenire con esposizioni di chinidina che sono possibili con un sovradosaggio di NUEDEXTA.

Trattamento del sovradosaggio

Chinidina

Il trattamento degli effetti cardiaci (tachicardia ventricolare polimorfica emodinamicamente instabile, inclusa la torsione di punta) è l'immediata cardioversione o l'immediata stimolazione cardiaca (overdrive pacing). Altri antiaritmici con attività di Classe I (procainammide) o di Classe III devono essere (se possibile) evitati. Il trattamento dell'ipotensione e degli altri segni e sintomi deve essere diretto a misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione di carbone vegetale attivo in dosi convenzionali di 1 g/kg, somministrato ogni 2-6 ore come impasto semiliquido con 8 mL/kg di acqua di rubinetto può aumentare l'eliminazione sistemica di chinidina; queste misure devono essere evitate se è presente un ileo. Non è stato dimostrato alcun beneficio dal ricorso ai metodi per acidificare l'urina e dalla dialisi. I farmaci che ritardano l'eliminazione della chinidina (cimetidina, inibitori

dell'anidrasi carbonica, diuretici tiazidici) devono essere sospesi, salvo che non siano assolutamente necessari.

Destrometorfano

Il trattamento del sovradosaggio da destrometorfano deve essere diretto alle misure sintomatiche e di supporto. Può essere utile la lavanda gastrica.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci agenti sul sistema nervoso; codice ATC: N07XX59

Il destrometorfano bromidrato è il principio farmacologicamente attivo che agisce sul sistema nervoso

centrale (SNC). Chinidina solfato è uno specifico inibitore del metabolismo ossidativo dipendente dal

CYP2D6, usato per aumentare la biodisponibilità sistemica del destrometorfano.

Meccanismo d’azione

autorizzato

 

Il meccanismo esatto mediante il quale il destrometorfano esercita effetti ter peutici in pazienti con sindrome pseudobulbare è sconosciuto. La chinidina aumenta i livelli plasmatici del destrometorfano, inibendo in modo competitivo il citocromo P450 2D6 (CYP2D6), che catalizza il principale percorso di biotrasformazione per il destrometorfano.

Effetti farmacodinamici

Il destrometorfano è un agonista del recettore sigma-1 e un nt gonista non competitivo del recettore NMDA. Inoltre esso mostra affinità per il trasportatorepiùdella serotonina (SERT) e per il recettore 5-

HT1B/D. Si ritiene che il destrometorfano, legandosi ai recettori NMDA, sigma-1, SERT e 5- HT1B/D, abbia un effetto modulatore sulla neurotrasmissione che coinvolge il glutammato, le monoammine (inclusa la serotonina), così come sulla funzione dei canali ionici.

Efficacia e sicurezza clinicanon

L'efficacia di destrometorfano/chinidina per il trattamento della sindrome PBA è stata dimostrata in tre sperimentazioni Medicinalecliniche multicentriche randomizzate, controllate, in doppio cieco su soggetti affetti

da PBA con sottostante sclerosi l ter le amiotrofica (SLA) o sclerosi multipla (SM). I pazienti idonei avevano una diagnosi di sindrome PBA definita da episodi di espressioni emotive involontarie e incontrollabili di riso e/o di pianto, incongrue o sproporzionate rispetto allo stato emotivo o umorale del paziente.

In tutti gli studi, gli ndpoint di efficacia erano “Conteggio degli episodi di riso e pianto” (episodi PBA) e i punteggi del soggetto sulla scala di labilità - centro di studi neurologici (SNC-SL), un questionario autosomministrato, convalidato, con sette quesiti che fornisce una misurazione quantitativa della frequenza e gravità della sindrome PBA. I punteggi SNC-SL oscillano tra un minimo di 7 (nessun sintomo) a un massimo di 35.

Studio cardine (07-AVR-123)

In questo studio di 12 settimane controllato con placebo, 326 soggetti affetti da PBA con sottostante SLA o SM sono stati randomizzati per ricevere NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107),

NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) o placebo (n=109) per 12 settimane.

I soggetti avevano un'età compresa tra 25 a 80 anni con un'età media di circa 51 anni. Circa il 74% era di origine caucasica, il 4% era di origine africana, l'1% era di origine asiatica ed il 19% era di origine ispanica. Il 60% dei soggetti aveva SLA sottostante e il 40% aveva SM sottostante. Tutti i soggetti avevano sintomi di sindrome PBA clinicamente rilevanti, quantificati come punteggio SNC-SL di 13 o più.

Il tasso medio basale giornaliero di episodi PBA (calcolato dal numero totale di episodi riportati fino a 7 giorni prima del trattamento) era 4,7 nel gruppo NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 nel gruppo NUEDEXTA 15 mg/9 mg e 4,5 nel gruppo placebo.

La media basale dei punteggi SNC-SL era di 19,8 nel gruppo NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 21,0 nel gruppo NUEDEXTA 15 mg/9 mg e 19,9 nel gruppo placebo.

Per valutare i dati a lungo termine, 253 soggetti che avevano completato la fase di studio in doppio cieco hanno avuto l'opportunità di entrare in una fase estensiva in aperto, ricevendo NUEDEXTA 23 mg/9 mg per ulteriori 84 giorni.

La frequenza di episodi PBA misurata mediante il "conteggio di episodi" in entrambi i gruppi di trattamento NUEDEXTA è diminuita in modo significativo nel corso dello studio, con una riduzione incrementale del 47% e del 49% rispetto al placebo, rispettivamente (p <0,0001 per entrambi i confronti).

La media quadratica minima dei punteggi SNC-SL era significativamente rido a alla fine del trattamento in entrambi i gruppi trattati rispetto al placebo (riduzione di 8,2 punti per NUEDEXTA 23 mg/9 mg, riduzione di 7,5 punti per NUEDEXTA 15 mg/9 mg e riduzione di 5,7 punti per placebo). Il valore p per NUEDEXTA 23 mg/9 mg vs placebo era p=0,0002 e per NUEDEXTA 15 mg/9 mg vs placebo era p=0,008.

La fase dello studio di 12 settimane in aperto (durante la quale t i i soggetti hanno ricevuto NUEDEXTA 23 mg/9 mg) ha evidenziato persistenza dell'effetto osservato nel periodo controllato da

placebo.

 

autorizzato

 

 

Studi con combinazioni di dosaggio più alto di destrometorfano/chinidina

 

più

 

Due studi aggiuntivi di fase III sono stati c d tti usando una combinazione a dosaggio più alto di

 

non

destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg. La dose più alta di chinidina usata in questi studi avrebbe

Medicinale

 

provocato un'esposizione di circa 1,6 volte maggiore al destrometorfano rispetto a NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Il primo era uno studio di 4 sett mane in soggetti affetti da PBA con SLA sottostante e il secondo era uno studio di 12 settimane n soggetti con SM sottostante. In entrambi gli studi, la misura degli esiti primaria, SNC-SL e la misura degli esiti secondaria (“conteggio degli episodi di riso e pianto”) sono state diminuite in modo statisticamente significativo dalla combinazione destrometorfano/chinidina.

Uno studio sulla sicurezza di 12 mesi in aperto, che ricorreva anch’esso alla combinazione di dosaggio più alta di destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg, includeva 553 soggetti con sindrome PBA associata a trentaquattro differenti condizioni neurologiche. Circa il 30% dei partecipanti allo studio ha riportato diagnosi diverse da SLA e SM, incluso ictus, lesione cerebrale traumatica, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer e altre demenze, sclerosi laterale primaria, paralisi bulbare progressiva e paralisi sopranucleare progressiva. In questo studio sono stati raccolti solo i dati di sicurezza; non è stato identificato alcun nuovo segnale di sicurezza.

Studi per la valutazione degli effetti cardiaci

L'effetto di NUEDEXTA 23 mg/9 mg (per sette dosi consecutive) sul prolungamento del QTc è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco (salvo per moxifloxacina), placebo-controllato e positivo-controllato (400 mg moxifloxacina) crossover per QT in 50 donne e uomini normali sani a digiuno con genotipo CYP2D6 di metabolizzatore estensivo (EM). Le variazioni medie del QTcF erano 6,8 ms per NUEDEXTA 23 mg/9 mg e 9,1 ms per il controllo positivo di riferimento (moxifloxacina). La differenza media massima (con limiti superiori dell’intervallo di confidenza del

95%) dal placebo dopo la correzione basale era di 10,2 (12,6) ms. Questo test di dosaggio è adeguato a rappresentare l'esposizione allo stato stazionario in pazienti con metabolizzatore estensivo di fenotipo CYP2D6.

Gli effetti di dosi sopra-terapeutiche di destrometorfano/chinidina (23 mg/26 mg e 46 mg/53 mg, per sette dosi consecutive) sul prolungamento del QTc sono stati valutati in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, crossover con un braccio di controllo positivo in aperto aggiuntivo (400 mg moxifloxacina) in 36 volontari sani. Le differenze medie massime (con limiti superiori dell’intervallo di confidenza del 95%) dal placebo dopo la correzione basale erano

10,2 (14,6) e 18,4 (22,7) ms dopo le dosi di destrometorfano/chinidina di 23 mg/26 mg e 46 mg/53 mg, rispettivamente. Le dosi sopra-terapeutiche sono adeguate a evidenziare che

l'esposizione alla chinidina aumenta a causa delle interazioni farmaco-farmaco e delle disfunzioni organiche.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con NUEDEXTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la sindrome PBA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

 

autorizzato

Assorbimento

 

 

 

Dopo singole e ripetute combinazioni di dosi di NUEDEXTA 23 mg/9 mg, i soggetti avevano un

aumento di circa 20 volte dell’esposizione al destrometorfano rispe o ai soggetti cui era stato

somministrato destrometorfano senza chinidina.

più

 

 

 

Dopo le dosi ripetute di NUEDEXTA 23 mg/9 mg e di NUEDEXTA 15 mg/9 mg, sono state raggiunte le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di destrometorfano circa 3-4 ore dopo la somministrazione e le concentrazioni plasmatiche massimali di chinidina sono state raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione.non

Nei metabolizzatori estensivi, i valori medi di Cmax e AUC0-12 di destrometorfano e destrorfano erano aumentati poichéMedicinalele dosi di destrom torfano erano aumentate da 15 mg a 23 mg e i valori medi di Cmax e AUC0-12 di chinidina erano simili.

La Cmax media plasmatica della chi idina dopo un trattamento con NUEDEXTA 15 mg/9 mg due volte al giorno in soggetti con PBA era tra l'1 ed il 3% delle concentrazioni terapeutiche associate a efficacia antiaritmica (da 2 a 5 µg/mL).

NUEDEXTA può essere preso in corrispondenza o lontano dai pasti, poiché il cibo non influenza in modo significativo l'esposizione di destrometorfano e chinidina.

Distribuzione

Dopo la somministrazione del prodotto di combinazione, il legame alle proteine rimane essenzialmente lo stesso di quello presente dopo la somministrazione delle singole componenti; il destrometorfano ha circa il 60-70% di proteine legate e la chinidina ha circa l'80-89% di proteine legate.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il destrometorfano viene rapidamente metabolizzato dal CYP2D6 nel suo principale metabolita, destrorfano, il quale viene rapidamente glucuronidato ed eliminato per via renale. La componente di chinidina di NUEDEXTA serve a inibire in modo selettivo il metabolismo ossidativo del destrometorfano dipendente dal CYP2D6, aumentando pertanto la concentrazione plasmatica di destrometorfano. In presenza di chinidina, si ritiene che il metabolismo ossidativo dipendente dal CYP3A4 giochi un maggior ruolo nell'eliminazione del destrometorfano.

Dopo la somministrazione di NUEDEXTA 23 mg/9 mg a 14 metabolizzatori estensivi, l'emivita per l'eliminazione del destrometorfano era di 18,8 ore e l'emivita per l'eliminazione della chinidina era di 9,6 ore.

La chinidina è metabolizzata dal CYP3A4. Esistono molti metaboliti idrossilati della chinidina. Il principale metabolita è la 3-idrossichinidina, che è considerata avere azione farmacologica ridotta almeno della metà rispetto alla chinidina riguardo agli effetti cardiaci come il prolungamento del QT. Esistono dati attualmente limitati in merito alla magnitudo dell'effetto degli inibitori del CYP3A4 sui parametri farmacocinetici della chinidina e dei suoi metaboliti, incluso il potenziale di accumulo allo stato stazionario.

Quando il pH delle urine è inferiore a 7, circa il 20% della chinidina somministrata risulta immodificata nelle urine, ma la percentuale scende al 5% quando le urine sono più alcaline. La clearance renale coinvolge sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare attiva, moderata dal riassorbimento tubulare (pH dipendente ).

Linearità/Non linearità

autorizzato

Le concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e di destrorfano sono proporzi nali alla dose di destrometorfano in presenza di una dose fissa di chinidina come quella contenuta in NUEDEXTA. Le concentrazioni plasmatiche della chinidina sono proporzionali alla dose di chinidina.

Studi di interazione con CYP P450 in vitro

E’ stato valutato in microsomi umani il potenziale di destrometorfano e chinidina di inibire o indurre il citocromo P450 in vitro. Il destrometorfano non ha inibito (inibizione<20%) alcuno degli isoenzimi testati: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 in microsomi di fegato umano in concentrazioni fino a 5 µM. La chinidina non ha inibito (inibizione <30%) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, o CYP3A4 in microsomi umani in concentrazioni fino a 5 µM. La chinidina ha inibito il CYP2D6 ad una metà della

 

non

concentrazione inibitoria massima (IC50) inferiore apiù0,05 µM. Né il destrometorfano né la chinidina

hanno indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 in epatociti umani in concentrazioni superiori a 4,8 µM.

Studi di interazione con trasportatori in vitro

Medicinale

 

Sulla base dei risultati degli studi d’inibizione dei trasportatori non sono attese durante il trattamento con NUEDEXTA interazioni f rm co-farmaco come risultato dell'inibizione del destrometorfano su P- gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 o BSEP. È stato dimostrato che il destrometorfano è un inibitore lieve/moderato del trasportatore OCT1 in vitro. Non è nota la rilevanza clinica di tale osservazione nei confronti di farmaci che sono substrati di OCT1, come la metformina.

Sulla base delle citazioni della letteratura, non sono attese interazioni farmaco-farmaco come risultato dell'inibizione della chinidina su OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 e MATE2-K.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è stata studiata in modo sistematico in soggetti anziani (di età >65 anni) la farmacocinetica di destrometorfano/chinidina, anche se tali soggetti erano stati inclusi nel programma clinico (14% di età ≥65 anni, 2% di età ≥75 anni).

Un'analisi farmacocinetica su una popolazione di 170 soggetti (148 soggetti di età <65 anni e 22 soggetti di età ≥65 anni) cui veniva somministrato destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg ha rivelato una farmacocinetica simile nei soggetti di età <65 anni e in quelli di età ≥65 anni.

Genere

Un'analisi farmacocinetica su popolazione di 109 soggetti (75 maschi; 34 femmine) non ha mostrato differenze evidenti di genere nella farmacocinetica del destrometorfano/chinidina.

Razza

Un'analisi farmacocinetica su una popolazione di 109 soggetti (21 caucasici; 71 ispanici; 18 africani) non ha mostrato differenze evidenti di razza nella farmacocinetica del destrometorfano/chinidina.

Compromissione renale

In uno studio di un dosaggio combinato di destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg due volte al giorno su 12 soggetti con compromissione renale lieve (CLCR 50-80 mL/min) o moderata (CLCR 30- 50 mL/min) (6 ciascuno) confrontati con 9 soggetti sani (corrispondenti per genere, età e intervallo di peso rispetto ai soggetti compromessi), i soggetti hanno mostrato piccole differenze nella farmacocinetica di chinidina e destrometorfano rispetto ai soggetti sani. Non è pertanto richiesto adattamento della dose in presenza di compromissione renale lieve o moderata. Il destrometorfano/chinidina non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave.

Compromissione epatica

In uno studio di un dosaggio combinato di destrometorfano 23 mg/chinidina 26 mg due volte al giorno

compromessi), i soggetti con compromissione epatica moderata hanno mos ra AUC e Cmax e

su 12 soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (indicata dal metodo Child-Pugh: 6 ciascuno) confrontati con 9 soggetti sani (corrispondenti perautorizzatogenere, età e intervallo di peso ai soggetti L'aumento della dose, se richiesto, deve essere intrapreso con cautela in questi pazienti. Né

clearance di destrometorfano simili ai soggetti sani. La compromissione ep tica da lieve a moderata ha avuto poco effetto sulla farmacocinetica della chinidina. La clearance della chinidina non è stata influenzata, sebbene ci sia un volume di distribuzione aumentato che porta a un aumento dell'emivita di eliminazione. I pazienti con compromissione epatica moderata hanno evidenziato un aumento nella frequenza di reazioni avverse. Non è pertanto richiesto ada amento posologico in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, sebbene si debba prendere in considerazione un

monitoraggio aggiuntivo per reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica moderata.

 

 

più

destrometorfano da solo né destrometorfano/ch n d na sono stati valutati in pazienti con

compromissione epatica grave.

non

 

Farmacogenomica

 

 

 

La componente chinidina è destinata a i

ibire il CYP2D6, in modo tale che sia possibile ottenere

un'esposizione più alta al destrometorfa

o rispetto a quando il destrometorfano viene somministrato da

solo. Circa il 7-8%Medicinaledegli individui di disc ndenza caucasica, il 3-6% di discendenza africana, il 2-3% substrati del CYP2D6 e sono classificati come metabolizzatori ultra-rapidi (UM). In tali pazienti UM,

di discendenza araba e l'1-2% di discendenza asiatica sono generalmente incapaci di metabolizzare substrati del CYP2D6 e sono classificati come metabolizzatori lenti (PM). Non è atteso che la componente chinidina contr bu sca all'efficacia di NUEDEXTA nei PM, ma restano possibili reazioni avverse della componente hinidina.

Circa l'1-10% degli individui di discendenza caucasica, il 5-30% di discendenza africana, il 12-40% di discendenza araba e l'1% di discendenza asiatica hanno mostrato aumento dell’attività metabolica per

il destrometorfano è metabolizzato rapidamente, conducendo a concentrazioni minori, potenzialmente sottoterapeutiche.

Popolazione pediatrica

Non è stata studiata la farmacocinetica di destrometorfano/chinidina in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari di genotossicità o potenziale cancerogeno né di compromissione della fertilità.

Negli studi embrio-fetali e di tossicità dello sviluppo (ratti e conigli) con destrometorfano bromidrato/chinidina solfato sono state osservate anomalie a dosaggi medi e alti con ossificazione

ridotta dalla dose più bassa nei ratti che è rispettivamente circa 1 e 50 volte la dose umana di 30/18 mg/giorno su base mg/m2. La dose senza alcun effetto nei conigli è 2 e 60 volte più alta rispetto alla RHD.

Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale è stato rilevato un leggero ritardo nello sviluppo della prole alle dosi medie e alte. La sopravvivenza dei cuccioli e il loro peso diminuivano leggermente dalla dose più bassa corrispondente rispettivamente a circa 1 e 50 volte la dose umana di 30/18 mg/kg su una base di mg/m2 per destrometorfano bromidrato e chinidina solfato.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

 

 

 

Sodio croscarmelloso

 

 

 

Cellulosa, microcristallina

 

 

autorizzato

Inchiostro di stampa

 

 

Silice, colloidale anidra

 

 

 

Lattosio monoidrato

 

 

 

Stearato di magnesio

 

 

 

Involucro della capsula

 

 

 

Gelatina

 

 

 

Biossido di titanio (E171)

 

 

 

Ossido di ferro rosso (E172)

 

 

 

Glassa di gommalacca (esterificata al 20%)

più

 

Propilenglicole

non

 

Biossido di titanio (E171)

 

 

 

6.2

Incompatibilità

 

 

 

Questo medicinaleMedicinalenon richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non pertinente.

 

 

 

6.3

Periodo di validità

 

 

 

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di bambino. Ciascun flacone è confezionato in una scatola.

Confezione: 60 capsule

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF Londra

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/833/003

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

{MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Medicinale

non

 

 

autorizzato

sono disponibili sul s to web dell’Agenzia europea

più

 

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati