Ofev (nintedanib) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XE

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ofev 100 mg capsule molli

Ofev 150 mg capsule molli

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene 100 mg di nintedanib (come esilato).

Ogni capsula contiene 150 mg di nintedanib (come esilato).

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni capsula contiene 1,2 mg di lecitina di soia.

Ogni capsula contiene 1,8 mg di lecitina di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Capsule molli (capsule).

Ofev 100 mg capsule molli sono capsule color pesca, opache, oblunghe, di gelatina molle, su un lato sono stampati in nero il simbolo aziendale di Boehringer Ingelheim e il numero “100”.

Ofev 150 mg capsule molli sono capsule color marrone, opache, oblunghe, di gelatina molle, su un lato sono stampati in nero il simbolo aziendale di Boehringer Ingelheim e il numero “150”.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Ofev deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'IPF.

Posologia

La dose raccomandata è 150 mg di nintedanib due volte al giorno somministrata a circa 12 ore di distanza.

La dose da 100 mg due volte al giorno è raccomandata solo nei pazienti che non tollerano la dose da 150 mg due volte al giorno.

Se viene dimenticata una dose, la somministrazione successiva deve essere effettuata all’orario previsto della dose raccomandata. Se viene saltata una dose, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva. La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata.

Aggiustamenti della dose

In aggiunta al trattamento sintomatico quando applicabile, la gestione delle reazioni avverse a Ofev (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) può prevedere la riduzione della dose e la sospensione temporanea del

trattamento finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia. Il trattamento con Ofev può essere ripreso alla dose intera (150 mg due volte al giorno) o ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno). Se il paziente non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Ofev deve essere interrotto.

In caso di sospensione dovuta all'aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) o dell'alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con Ofev può essere reintrodotto a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) che può essere successivamente aumentata alla dose intera (150 mg due volte al giorno) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Popolazioni speciali

Anziani (≥ 65 anni)

Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia. Non è necessario l’aggiustamento della dose a priori in funzione dell’età del paziente. Nei pazienti di età ≥ 75 anni è più probabile che sia necessaria la riduzione della dose per gestire gli effetti avversi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Meno dell’1% di una dose singola di nintedanib è escreto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min).

Compromissione epatica

Nintedanib è eliminato prevalentemente per escrezione biliare/fecale (> 90%). L’esposizione è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (Child Pugh A, Child Pugh B; vedere

paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) la dose raccomandata di Ofev è 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse. La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica classificata come Child Pugh B e C. Il trattamento con Ofev dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ofev nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Ofev è per uso orale. Le capsule devono essere assunte con il cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata o frantumata.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Patologie gastrointestinali

Diarrea

Negli studi INPULSIS (vedere paragrafo 5.1) la diarrea era la reazione avversa gastrointestinale più frequente, riportata nel 62,4% dei pazienti trattati con Ofev rispetto al 18,4% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti la reazione avversa è stata di intensità da lieve a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento. La diarrea ha determinato la

riduzione della dose nel 10,7% dei pazienti e l'interruzione del trattamento con nintedanib nel 4,4% dei pazienti.

La diarrea deve essere trattata alla comparsa dei primi segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la sospensione della terapia. Il trattamento con Ofev può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev deve essere interrotta.

Nausea e vomito

Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate con frequenza (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l'evento è stato di intensità da lieve a moderata. La nausea ha determinato l'interruzione del trattamento con nintedanib nel 2,0% dei pazienti. Il vomito ha determinato l'interruzione del trattamento nello 0,8% dei pazienti.

Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di sintomi severi e persistenti la terapia con Ofev deve essere interrotta.

Funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di Ofev non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Pertanto il trattamento con Ofev non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’esposizione aumentata, il rischio di eventi avversi può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). I pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di Ofev (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

La somministrazione di nintedanib era associata ad un aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP), gamma glutamil transferasi (GGT)) con un rischio potenzialmente più elevato per i pazienti di sesso femminile. L'aumento delle transaminasi era reversibile con la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. La somministrazione di nintedanib era associata anche ad un aumento della bilirubina e a lesione epatica indotta da farmaco. I livelli epatici di transaminasi e bilirubina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento con Ofev e successivamente devono essere verificati periodicamente (ad es. ad ogni visita del paziente) o secondo indicazioni cliniche. Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o ALT) > 3 ULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con Ofev e il paziente deve essere strettamente monitorato. Quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con Ofev può essere reintrodotto alla dose intera (150 mg due volte al giorno) o a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) che successivamente può essere aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2). Se l'aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di compromissione epatica, ad es. ittero, il trattamento con Ofev deve essere interrotto in modo permanente. Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici.

Emorragia

L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento. Negli studi INPULSIS con Ofev, la percentuale dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi di sanguinamento era leggermente maggiore nel braccio in trattamento con Ofev (10,3%) rispetto al braccio placebo (7,8%). L’evento emorragico più frequente è stato epistassi non grave. Eventi gravi di sanguinamento si sono verificati con frequenze ridotte e simili nei 2 gruppi di trattamento (placebo: 1,4%, Ofev: 1,3%).

I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o i pazienti in trattamento con una dose intera di anticoagulante, non sono stati inclusi negli studi INPULSIS. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di emorragia (sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati

con altri farmaci che potrebbero provocare sanguinamento). Pertanto questi pazienti devono essere trattati con Ofev se i benefici previsti superano il rischio potenziale.

Eventi tromboembolici arteriosi

I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi INPULSIS. Eventi tromboembolici arteriosi non sono stati segnalati frequentemente: nello 0,7% dei pazienti nel braccio del placebo e nel 2,5% dei pazienti nel gruppo in trattamento con nintedanib. Mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi nintedanib e placebo, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo nintedanib (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%). Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse le patologie coronariche note. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Tromboembolismo venoso

Negli studi INPULSIS non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti trattati con nintedanib. A causa del meccanismo d'azione di nintedanib i pazienti potrebbero presentare un maggiore rischio di eventi tromboembolici.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi INPULSIS non è stato osservato un aumento del rischio di perforazione gastrointestinale nei pazienti trattati con nintedanib. A causa del meccanismo d'azione di nintedanib i pazienti potrebbero presentare un maggiore rischio di perforazione gastrointestinale. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale. Ofev deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale. La terapia con Ofev deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale.

Ipertensione

La somministrazione di Ofev può aumentare la pressione arteriosa. La pressione arteriosa sistemica deve essere misurata periodicamente e secondo le indicazioni cliniche.

Complicazione della guarigione delle ferite.

Negli studi INPULSIS non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. Sulla base del meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con Ofev deve essere iniziato, oppure ripreso in caso di interruzione perioperatoria, in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita.

Associazione con pirfenidone

Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato studiato in uno studio a gruppi paralleli su pazienti giapponesi con IPF. Ventiquattro pazienti sono stati trattati per 28 giorni con 150 mg di nintedanib due volte al giorno. In 13 pazienti nintedanib è stato aggiunto al trattamento

cronico con dosi standard di pirfenidone. Undici pazienti hanno ricevuto nintedanib in monoterapia. A causa della breve durata dell'esposizione concomitante e del basso numero di pazienti, non è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio della co-somministrazione con pirfenidone.

Effetto sull’intervallo QT

Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di studi clinici (Paragrafo 5.1). Poiché altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano notoriamente un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.

Reazioni allergiche

Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi grave. I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Glicoproteina P (P-gp)

Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione con ketoconazolo, un potente inibitore della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto riguarda l’AUC e di 1,83 volte per quanto riguarda la Cmax in uno studio specifico di interazione farmacologica. In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un potente induttore della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per la Cmax nella co-somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib. Se somministrati in associazione con Ofev, alcuni potenti inibitori della P-gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina) possono aumentare l’esposizione a nintedanib. In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione degli effetti indesiderati può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Ofev (vedere paragrafo 4.2).

I potenti induttori della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib. Deve essere considerata la scelta di un medicinale alternativo da utilizzare in associazione che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.

Enzimi del citocromo (CYP)

Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP. Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo del CYP sia bassa.

Associazione con altri medicinali

Le potenziali interazioni di nintedanib con i contraccettivi ormonali non sono state analizzate.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione

Nintedanib può causare danni al feto nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare le gravidanze durante il trattamento con Ofev. A queste donne deve essere consigliato di usare metodi contraccettivi adeguati durante tutto il trattamento e per almeno 3 mesi dall’ultima dose di Ofev. Poiché l’effetto di nintedanib sul metabolismo e sull’efficacia dei contraccettivi ormonali non è stato studiato, devono essere utilizzati metodi di barriera come forma secondaria di contraccezione, allo scopo di evitare una gravidanza.

Gravidanza

Non ci sono informazioni sull’uso di Ofev nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3). Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza.

Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con Ofev.

Se è in corso una gravidanza durante la terapia con Ofev, la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto. Deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Ofev.

Allattamento

Non esistono informazioni sull’escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno.

Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e i relativi metaboliti (≤ 0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Ofev.

Fertilità

Sulla base degli studi preclinici non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Da studi di tossicità cronica e subcronica, non vi è evidenza di compromissione della fertilità femminile nel ratto ad un livello di esposizione sistemica paragonabile al livello raggiunto con la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno (vedere

paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ofev altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere invitati a usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari durante il trattamento con Ofev.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nintedanib è stato studiato in studi clinici su 1.529 pazienti con IPF. I dati di sicurezza forniti di seguito sono basati sui due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su 1.061 pazienti, che confrontavano il trattamento con nintedanib 150 mg due volte al giorno rispetto al placebo per 52 settimane (INPULSIS-1 e INPULSIS-2).

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza associate all'uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, diminuzione dell'appetito, diminuzione del peso e aumento degli enzimi epatici.

Per la gestione di alcune reazioni avverse, fare riferimento al paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente fornisce un riassunto delle reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza.

La Tabella 1 riassume le frequenze delle reazioni avverse al medicinale (ADR) segnalate nel gruppo nintedanib (638 pazienti) aggregate dai due studi clinici di fase III controllati verso placebo della durata di 52 settimane o nel periodo successivo all’immissione in commercio.

Le categorie di frequenza sono definite secondo la convenzione seguente:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate per ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Diarrea

La diarrea è stata riportata nel 62,4% dei pazienti trattati con nintedanib. L'evento è stato segnalato con intensità severa nel 3,3% dei pazienti trattati con nintedanib. Oltre i due terzi dei pazienti che hanno manifestato diarrea hanno segnalato la prima insorgenza durante i primi tre mesi di trattamento. La diarrea ha determinato l'interruzione permanente del trattamento nel 4,4% dei pazienti; negli altri casi gli eventi erano trattati con terapia antidiarroica, riduzione della dose o sospensione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Aumento degli enzimi epatici

Aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) sono stati riportati nel 13,6% dei pazienti trattati con nintedanib. Gli aumenti degli enzimi epatici erano reversibili e non erano associati a patologie epatiche clinicamente manifeste.

Per maggiori informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di diarrea e aumento degli enzimi epatici, fare riferimento rispettivamente ai paragrafi 4.4 e 4.2.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico né un trattamento per il sovradosaggio da Ofev. Due pazienti inclusi nel programma oncologico hanno riportato un sovradosaggio massimo di 600 mg due volte al giorno fino a otto giorni. Le reazioni avverse osservate erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per nintedanib, cioè aumento degli enzimi epatici e sintomi gastrointestinali. Tali reazioni avverse si sono risolte in entrambi i pazienti. Negli studi INPULSIS, un paziente è stato inavvertitamente esposto ad una dose di 600 mg al giorno per un totale di 21 giorni. Si è verificato un evento avverso non grave (nasofaringite) risoltosi durante il periodo di dose non corretta, mentre non sono insorti altri eventi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate adeguate misure generali di supporto.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE31

Meccanismo d’azione

Nintedanib è una piccola molecola che inibisce l’attività dei recettori tirosin-chinasici per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) α e ß, il fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1-3 e il VEGFR 1-3. Nintedanib si lega in modo competitivo al sito di legame per l’adenosina trifosfato (ATP) di questi recettori e blocca la segnalazione intracellulare. Inoltre nintedanib inibisce le chinasi Flt-3 (proteina tirosin chinasi Fms-simile), Lck (proteina tirosin chinasi linfocito-specifica), Lyn (proteina tirosin chinasi lyn) e Src (proteina tirosin chinasi proto-oncogena src).

Effetti farmacodinamici

Nintedanib inibisce l'attivazione delle cascate di segnali FGFR e PDGFR che sono coinvolte in modo cruciale nella proliferazione, migrazione e differenziazione dei fibroblasti/miofibroblasti polmonari, ossia le cellule caratteristiche della fibrosi polmonare idiopatica. Il potenziale impatto dell'inibizione del VEGFR con nintedanib e l'attività anti-angiogenica di nintedanib sulla patologia IPF non sono del tutto noti al momento. Nei modelli patologici preclinici della fibrosi polmonare, nintedanib esercita una potente attività anti-fibrotica e antinfiammatoria. Nei pazienti con IPF nintedanib inibisce la proliferazione, la migrazione e la trasformazione da fibroblasto a miofibroblasto dei fibroblasti polmonari umani.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia clinica di nintedanib è stata studiata nei pazienti con IPF in due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con designo identico (INPULSIS-1 (1199.32) e INPULSIS-2 (1199.34)). I pazienti con capacità vitale forzata (CVF) basale < 50% rispetto al valore teorico o capacità di diffusione del monossido di carbonio al basale (DLCO, corretta per il valore di emoglobina) < 30% rispetto al valore teorico sono stati esclusi dagli studi. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 3:2 al trattamento con Ofev 150 mg o placebo due volte al giorno per 52 settimane.

L'obiettivo primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (CVF). Gli obiettivi secondari principali erano il cambiamento rispetto al basale del punteggio totale del Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a 52 settimane e il tempo alla prima esacerbazione acuta dell'IPF.

Tasso annuale di declino della CVF

Il tasso annuale di declino della CVF (in mL) era significativamente ridotto nei pazienti che hanno ricevuto nintedanib rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. L'effetto del trattamento è risultato coerente in entrambi gli studi. Vedere la Tabella 2 per i risultati individuali e aggregati.

1 Stimato in base a un modello di regressione a coefficienti casuali. IC: intervallo di confidenza

La robustezza dell'effetto di nintedanib nella riduzione del tasso annuale di declino della CVF è stata confermata in tutte le analisi di sensibilità pre-specificate. Per i pazienti con dati mancanti, l’analisi primaria ha considerato che il declino della CVF dopo l’ultimo valore osservato sarebbe stato simile al declino rilevato nei pazienti nello stesso gruppo di trattamento. In un’analisi di sensitività che ha assunto che per i pazienti con dati mancanti alla settimana 52 il declino dopo l’ultimo valore osservato sarebbe stato come nel paziente in trattamento con placebo, la differenza nel tasso annuale di declino fra nintedanib e placebo è risultata di 113,9 mL/anno (IC 95% 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 e di

83,3 mL/anno (IC 95% 37,6; 129,0) in INPULSIS-2.

Inoltre, sono stati osservati effetti simili su altri obiettivi relativi alla funzionalità polmonare, ad esempio il cambiamento rispetto al basale della CVF alla settimana 52 e le analisi dei CVF responder, fornendo ulteriori conferme sugli effetti di nintedanib sul rallentamento della progressione della malattia. Vedere la Figura 1 per l'andamento nel tempo del declino rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento, in base all'analisi dei dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

Figura 1: Media (ESM, errore standard della media) del cambiamento della CVF rispetto al basale osservata nel tempo (mL), dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2

bid = due volte al giorno

Analisi CVF responder

In entrambi gli studi INPULSIS, la proporzione di CVF responder, definita come i pazienti con un declino assoluto della % di CVF prevista in misura non superiore al 5% (una soglia indicativa dell'aumento del rischio di mortalità nell'IPF) era significativamente superiore nel gruppo nintedanib rispetto al gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nelle analisi che hanno utilizzato una soglia conservativa del 10%. Vedere la Tabella 3 per i risultati individuali e aggregati.

Tabella 3: Proporzione di CVF responder a 52 settimane negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e relativi dati aggregati - gruppi di trattamento

1I pazienti responder sono pazienti che non hanno un declino assoluto superiore al 5% o superiore al 10% nella % di CVF prevista, in base alla soglia stabilita e con una valutazione della CVF a 52 settimane.

2Basato su regressione logistica.

Tempo alla progressione (declino assoluto ≥ 10% della % di CVF prevista o decesso)

In entrambi gli studi INPULSIS, il rischio di progressione era ridotto in modo statisticamente significativo per i pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo. Nell’analisi dei dati aggregati, l’HR era di 0,60, indicando una riduzione del 40% del rischio di progressione nei pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo.

Cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale SGRQ alla settimana 52

Il punteggio totale SGRQ che misura la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) è stato analizzato a 52 settimane. In INPULSIS-2, i pazienti che ricevevano placebo avevano un maggiore aumento rispetto al basale del punteggio totale del SGRQ rispetto ai pazienti che ricevevano nintedanib 150 mg due volte al giorno. Il deterioramento della HRQoL era inferiore nel gruppo nintedanib; la differenza fra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa (-2,69; IC 95%: -4,95; -0,43; p=0,0197).

In INPULSIS-1, l'aumento rispetto al basale del punteggio totale del SGRQ alla settimana 52 era di entità paragonabile fra nintedanib e placebo (differenza fra i gruppi di trattamento: -0,05; IC 95%: -2,50; 2,40; p=0,9657). Nell'analisi aggregata degli studi INPULSIS, il cambiamento medio stimato rispetto al basale alla settimana 52 nel punteggio totale SGRQ era inferiore nel gruppo nintedanib (3,53) rispetto al gruppo placebo (4,96), con una differenza fra i gruppi di trattamento di -1,43

(IC 95%: -3,09; 0,23; p=0,0923). Complessivamente, l'effetto di nintedanib sulla qualità della vita correlata alla salute misurato tramite il punteggio totale del SGRQ è modesto, indicando un peggioramento inferiore rispetto al placebo.

Tempo alla prima riacutizzazione acuta dell'IPF

Nello studio INPULSIS-2, il rischio della prima riacutizzazione acuta dell'IPF nelle 52 settimane era significativamente ridotto nei pazienti che ricevevano nintedanib rispetto al placebo; nello studio INPULSIS-1 non vi era differenza fra i gruppi di trattamento. Nell'analisi dei dati aggregati degli studi INPULSIS, è stato osservato un rischio della prima riacutizzazione acuta dell'IPF minore nei pazienti che ricevevano nintedanib rispetto al placebo. Vedere la Tabella 5 per i risultati individuali e aggregati.

Tabella 5: Frequenza dei pazienti con riacutizzazioni acute dell'IPF nelle 52 settimane e tempo alla prima riacutizzazione; analisi basate sugli eventi segnalati dagli investigatori negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e nei relativi dati aggregati - gruppi di trattamento

Tutti gli eventi avversi riportati dall'investigatore come riacutizzazione acuta dell'IPF sono stati aggiudicati in cieco da un apposito comitato. Sui dati aggregati è stata eseguita un'analisi di sensibilità pre-specificata del tempo alla prima riacutizzazione acuta aggiudicata “confermata” o “sospetta” dell'IPF. La frequenza dei pazienti con almeno 1 riacutizzazione aggiudicata verificatasi entro

52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (1,9% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (5,7% dei pazienti). L'analisi del tempo all'evento condotta sugli eventi aggiudicati di riacutizzazione usando i dati aggregati ha prodotto un hazard ratio (HR) di 0,32 (IC 95% 0,16; 0,65; p=0,0010). Ciò indica che il rischio di avere una prima riacutizzazione acuta aggiudicata di IPF era inferiore in modo statisticamente significativo nel gruppo nintedanib, rispetto al gruppo placebo in qualsiasi momento.

Analisi della sopravvivenza

Nell'analisi pre-specificata dei dati aggregati sulla sopravvivenza negli studi INPULSIS, la mortalità complessiva nelle 52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (5,5%) rispetto al gruppo placebo (7,8%). L'analisi del tempo al decesso ha prodotto un HR di 0,70 (IC 95% 0,43; 1,12; p=0,1399). I risultati di tutti gli obiettivi relativi alla sopravvivenza (quali la mortalità in trattamento e la mortalità respiratoria) hanno mostrato una costante differenza numerica in favore di nintedanib.

Evidenze di supporto dai risultati dello studio clinico di fase II (1199.30) con Ofev 150 mg due volte al giorno

Un'ulteriore evidenza di efficacia è fornita dallo studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, dose-finding che includeva un gruppo trattato con nintedanib 150 mg due volte al giorno.

L'obiettivo primario, ovvero il tasso di declino della CVF in 52 settimane era inferiore nel braccio con nintedanib (-0,060 L/anno, N=84) rispetto al braccio del placebo (-0,190 L/anno, N=83). La differenza stimata fra i gruppi di trattamento era di 0,131 L/anno (IC 95% 0,027; 0,235). La differenza fra i gruppi di trattamento ha raggiunto la significatività statistica nominale (p=0,0136).

Il cambiamento medio stimato dal basale nel punteggio totale del SGRQ a 52 settimane era di 5,46 per il placebo, indicando un peggioramento della qualità della vita correlata alla salute, e di -0,66 per nintedanib, indicando una qualità della vita correlata alla salute più stabile. La differenza media stimata per nintedanib rispetto al placebo era di -6,12 (IC 95%: -10,57; -1,67; p=0,0071).

Il numero di pazienti con riacutizzazioni acute di IPF in 52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (2,3%, N=86) rispetto al placebo (13,8%, N=87). L'hazard ratio stimato di nintedanib rispetto al placebo era di 0,16 (IC 95% 0,04; 0,71; p=0,0054).

Intervallo QT

In uno studio dedicato su pazienti con carcinoma a cellule renali, sono state registrate le misure degli intervalli QT/QTc ed è stato mostrato che una dose orale singola di 200 mg di nintedanib o dosi orali multiple di 200 mg di nintedanib somministrate due volte al giorno per 15 giorni non hanno prolungato l’intervallo QTcF.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ofev in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'IPF (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Nintedanib ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche massime circa 2-4 ore dopo la somministrazione per via orale di capsule molli di gelatina a stomaco pieno (intervallo 0,5-8 ore). La biodisponibilità assoluta di una dose di 100 mg era pari al 4,69% (IC 90%: 3,615 - 6,078) nei volontari sani. L’assorbimento e la biodisponibilità sono ridotti dagli effetti del trasportatore e in maniera significativa dal metabolismo di primo passaggio. La proporzionalità della dose era dimostrata dall’aumento dell’esposizione a nintedanib (intervallo della dose 50-450 mg una volta al giorno e 150-300 mg due volte al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte al massimo entro una settimana di somministrazione.

Dopo l’assunzione di cibo l’esposizione a nintedanib aumentava di circa il 20% rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno (IC: 95,3 - 152,5%) e l’assorbimento ne risultava rallentato (tmax mediano a digiuno: 2,00 ore; a stomaco pieno: 3,98 ore).

Distribuzione

Nintedanib segue una cinetica di distribuzione almeno bifasica. Dopo l’infusione endovenosa è stato osservato un volume elevato di distribuzione (Vss: 1.050 L, 45,0% gCV).

Il legame proteico in vitro di nintedanib nel plasma umano era elevato, con una frazione legata pari al 97,8%. L’albumina sierica è considerata la proteina con maggiore capacità di legame. Nintedanib è distribuito principalmente nel plasma, con un rapporto sangue/plasma pari a 0,869.

Biotrasformazione

La reazione metabolica prevalente per nintedanib è la scissione idrolitica tramite le esterasi, che porta alla formazione di BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero. BIBF 1202 viene successivamente glucuronidato dagli enzimi uridina 5′-difosfoglucuronosiltransferasi (UGT), nello specifico da UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10, a BIBF 1202 glucuronide.

Solo una quantità ridotta della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP, in cui il principale enzima coinvolto era CYP 3A4. Non è stato possibile rilevare il principale metabolita CYP- dipendente nel plasma nello studio ADME condotto sull’uomo. In vitro, il metabolismo CYP- dipendente era responsabile di circa il 5%, rispetto al 25% della scissione degli esteri. Nintedanib, BIBF 1202 e BIBF 1202 glucuronide non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici. Non si prevedono pertanto interazioni farmacologiche tra nintedanib e i substrati, gli inibitori o gli induttori del CYP.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale dopo l’infusione endovenosa era elevata (CL: 1,390 mL/min,

28,8% gCV). L’escrezione urinaria del principio attivo non modificato entro 48 ore era pari allo 0,05% della dose (31,5% gCV) dopo la somministrazione orale e pari a circa l’1,4% della dose (24,2% gCV) dopo la somministrazione endovenosa; la clearance renale era pari a 20 mL/min (32,6% gCV). La principale via di eliminazione della radioattività correlata al medicinale dopo somministrazione orale di [14C] nintedanib era l’escrezione per via fecale/biliare (93,4% della dose, 2,61% gCV). Il contributo all’escrezione renale della clearance totale era basso (0,649% della dose, 26,3% gCV). Il recupero globale era considerato completo (oltre il 90%) entro i 4 giorni successivi alla somministrazione. L’emivita terminale di nintedanib era tra 10 e 15 ore (gCV pari a circa il 50%).

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica (PK) di nintedanib può essere considerata lineare rispetto al tempo (cioè i dati per la dose singola possono essere estrapolati per ottenere i dati per la dose multipla). L’accumulo con somministrazioni multiple era pari a 1,04 volte per la Cmax e 1,38 volte per l’AUCτ. Le concentrazioni minime di nintedanib erano stabili per oltre un anno.

Trasporto

Nintedanib è un substrato della P-gp. Per il potenziale di interazione di nintedanib con questo trasportatore, vedere paragrafo 4.5. Nintedanib non si è dimostrato un substrato né un inibitore di OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 o MRP-2 in vitro. Nintedanib non si è dimostrato un substrato di BCRP. In vitro è stato osservato solo un debole potenziale inibitorio per OCT-1, BCRP e P-gp , ritenuto di rilevanza clinica ridotta. La stessa caratteristica è stata osservata per nintedanib come substrato di OCT-1.

Analisi farmacocinetica di popolazione nelle popolazioni speciali

Le proprietà farmacocinetiche di nintedanib erano simili nei volontari sani, nei pazienti con IPF e nei pazienti oncologici. In base ai risultati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione (PopPK) condotta su pazienti con IPF e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (N=1.191) e in base a ricerche descrittive, l’esposizione a nintedanib non era influenzata dal sesso (corretto in base al peso corporeo), dalla compromissione renale lieve e moderata (stimata in base alla clearance della creatinina), dal consumo di alcol e dal genotipo P-gp. Le analisi PopPK hanno indicato effetti moderati sull'esposizione a nintedanib in base all'età, al peso corporeo e alla razza (vedere di seguito). In base all’elevata variabilità interindividuale osservata nell’esposizione, questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.4).

Età

L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età. L’AUCτ,ss era diminuita del 16% per un paziente di 45 anni ed era aumentata del 13% per un paziente di 76 anni rispetto ad un paziente con età pari alla mediana di 62 anni. L’intervallo di età coperto dall’analisi era dai 29 agli 85 anni; circa il 5% della popolazione aveva più di 75 anni. In base ad un modello PopPK, è stato osservato un aumento dell’esposizione a nintedanib di circa il 20-25% nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi su popolazioni pediatriche.

Peso corporeo

È stata osservata una correlazione inversa fra peso corporeo ed esposizione a nintedanib. L’AUCτ,ss era aumentata del 25% per un paziente di 50 kg (5° percentile) ed era diminuita del 19% per un paziente di 100 kg (95° percentile) rispetto ad un paziente con il peso mediano di 71,5 kg.

Razza

La media geometrica dell’esposizione a nintedanib era maggiore del 33% nei pazienti cinesi, taiwanesi e indiani, mentre era inferiore del 22% nei pazienti coreani rispetto ai pazienti caucasici (dati corretti in base al peso corporeo). I dati disponibili sui soggetti di etnia africana erano molto limitati, ma rientravano nello stesso range dei dati disponibili per i soggetti caucasici.

Compromissione epatica

In uno specifico studio di fase I su dose singola confrontato con soggetti sani, l’esposizione a nintedanib in base alla Cmax e all’AUC era di 2,2 volte maggiore nei volontari con compromissione

epatica lieve (Child Pugh A, 90% IC 1,3-3,7 per Cmax e 1,2-3,8 per AUC rispettivamente). Nei volontari con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) l’esposizione era rispettivamente di

7,6 volte maggiore in base alla Cmax (90% IC 4,4-13,2) e di 8,7 volte maggiore (90% IC 5,7-13,1) in base all’AUC, rispetto ai volontari sani. I soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) non sono stati studiati.

Trattamento in concomitanza con pirfenidone

In un piccolo studio condotto su gruppi paralleli di pazienti giapponesi con IPF (13 pazienti hanno ricevuto nintedanib in aggiunta al trattamento cronico con dosi standard di pirfenidone; 11 pazienti hanno ricevuto solo nintedanib), l'esposizione a nintedanib era diminuita al 68,3% in base all’AUC e al 59,2% in base alla Cmax in co-somministrazione con pirfenidone rispetto alla somministrazione del solo nintedanib. Nintedanib non ha avuto effetti sulla farmacocinetica del pirfenidone (vedere paragrafo 4.4).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia generale

Gli studi di tossicità a dose singola nel ratto e nel topo hanno indicato un basso potenziale di tossicità acuta per nintedanib. Negli studi di tossicità a dose ripetuta nel ratto, gli effetti avversi (ad esempio ispessimento delle placche epifisarie, lesioni a carico degli incisivi) erano correlati principalmente al meccanismo d’azione di nintedanib (cioè inibizione del VEGFR-2). Queste modifiche sono note per altri inibitori del VEGFR-2 e possono essere considerate effetti di classe.

In studi di tossicità condotti su animali non roditori sono stati osservati diarrea e vomito, accompagnati da riduzione del consumo di cibo e da perdita di peso corporeo.

Non vi era evidenza di aumenti degli enzimi epatici nel ratto, nel cane e nelle scimmie Cynomolgus. Lievi aumenti degli enzimi epatici, non dovuti ad effetti avversi come la diarrea, sono stati osservati solo nelle scimmie Rhesus.

Tossicità riproduttiva

Nel ratto, la mortalità embrio-fetale e gli effetti teratogeni sono stati osservati a livelli di esposizione inferiori all’esposizione umana alla MRHD di 150 mg due volte al giorno. Inoltre sono stati osservati effetti sullo sviluppo dello scheletro assiale e sullo sviluppo delle grandi arterie, a livelli di esposizione sub-terapeutici.

Nel coniglio, la mortalità embrio-fetale e gli effetti teratogeni sono stati osservati ad un’esposizione di circa 3 volte superiore rispetto alla MRHD; tuttavia sono stati notati effetti ambigui sullo sviluppo embrio-fetale dello scheletro assiale e del cuore già ad un’esposizione inferiore alla MRHD di 150 mg due volte al giorno.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, sono stati osservati effetti sullo sviluppo pre- e post-natale ad un’esposizione inferiore rispetto alla MRHD.

Uno studio sulla fertilità maschile e sulle fasi iniziali dello sviluppo embrionale fino all’impianto, condotto sui ratti, non ha rivelato effetti sull’apparato riproduttivo maschile e sulla fertilità maschile.

Nel ratto, piccole quantità di nintedanib radiomarcato e/o dei suoi metaboliti sono escrete nel latte (≤ 0,5% della dose somministrata).

Da studi di carcinogenicità della durata di 2 anni condotti su topi e ratti non è risultata evidenza di potenziale cancerogeno di nintedanib.

Gli studi di genotossicità non hanno indicato potenziale mutageno per nintedanib.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula trigliceridi saturi a catena media gliceridi semisintetici solidi lecitina (soia) (E322)

Capsula gelatina glicerolo (85%)

titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172)

Inchiostro gomma lacca

ferro ossido nero (E172) glicole propilenico (E1520)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Ofev 100 mg capsule molli/Ofev 150 mg capsule molli sono disponibili nelle seguenti confezioni:

-30 x 1 capsule molli in blister perforati in alluminio/alluminio divisibili per dose unitaria

-60 x 1 capsule molli in blister perforati in alluminio/alluminio divisibili per dose unitaria

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Germania

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2015

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.