Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome del farmacoPaglitaz
Codice ATCA10BG03
Principio Attivopioglitazone hydrochloride
ProduttoreKrka, d.d., Novo mesto
Compressa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Paglitaz 15 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 88,83 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse di colore da bianco a quasi bianco, tonde, con i bordi smussa i e c n impresso “15” su un lato della compressa (diametro 0,7 mm).

autorizzato

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

 

 

 

più

Pioglitazone è indicato come trattamento di seconda o terza l nea per il diabete mellito di tipo 2, come

esposto qui di seguito:

non

 

in monoterapia

 

 

 

-

in pazienti adulti (in particolare pazienti s vrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e

 

dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina è inappropriato a causa di

 

controindicazioni o intollera za.

 

In duplice terapia orale in combinazione con

-metformina, in p zienti du ti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonost nte la massima dose tollerata di monoterapia con metformina;

-una sulfon lure , solo in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metform na è co troi dicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea.

In triplice terap a orale in combinazione con

-m tformina e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale.

-Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali

l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4).Medicinale

Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l’adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento con pioglitazone può essere iniziato con una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.

In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2). I medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina (vede e paragrafo 4.4 Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca).

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con f nzionalità renale compromessa

(clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni su

pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato.

Pazienti con insufficienza epatica

 

 

 

autorizzato

 

 

 

 

Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

 

 

più

 

 

 

 

 

La sicurezza e l’efficacia di pioglitazo e

ei bambini e negli adolescenti con età inferiore ai 18 anni

non sono state ancora stabilite. Non ci so

o dati disponibili.

 

Modo di somministrazione

non

 

 

Medicinale

 

 

 

 

Le compresse di pioglit zone vengono assunte per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse devono essere i ghiottite con un bicchiere d’acqua.

4.3 Contro nd az oni

Pioglitazone è controindicato in pazienti con:

- ip rs nsibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1., - insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV),

- insufficienza epatica, - chetoacidosi diabetica,

- carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica, - ematuria macroscopica di natura non accertata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare un’insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di

Carcinoma della vescica

insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.

Sono stati riportati nel post-marketing casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché sia l’insulina e che il pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema.

inibitori selettivi della COX-2. Pioglitazone pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

Sono stati riportati nel post-marketing anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatoriautorizzatonon steroidei, compresi gli

Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a

75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare magg ore. Pioglita one o

placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso f no a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttav a c ò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.

Anziani

L’uso combinato di pioglitazone ed insulina deve essere valut to con c utela negli anziani, a causa dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.

Alla luce dei rischi correlati all’età (in particolare carcpiùnoma della vescica, fratture ed insufficienza

cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere cons derato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone.

In una metanalisi su studi clinici co trnonllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più

frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 Medicinalecasi su 10212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI; 1,11-6,31; P=0,029). Dopo avere escluso i

pazienti nei quali l’esposizione al m dicinale in studio era stata inferiore a un anno al momento della

diagnosi di carcinoma de vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi

ai gruppi di controllo er no 2 (0,02%). Anche i dati epidemiologici disponibili suggeriscono un lieve aumento del risch o di c rci oma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, in particolare nei paz e ti trattati per periodi più prolungati e con i dosaggi cumulativi più alti. Non può essere escluso un poss bile rischio dopo trattamenti a breve termine.

I fattori r sch o per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l’età, fumo, esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione

d ll’ar a p lvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.

I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Pioglitazone pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve

essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.

Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a

Aumento di peso

trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia con il medicinale autorizzatodeve essere sospesa.

Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve esse e attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controlla e.

Ematologia

È stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate n paz enti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglob na 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%) in studi comparativi controllati con pioglitazone.

Ipoglicemia

 

 

più

 

 

 

Come conseguenza dell’aumentata se

sibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in

 

non

 

duplice o triplice terapia orale con u a sulfo ilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a

Medicinale

 

può essere necessaria una riduzione nella dose della

rischio di ipoglicemia dose-corr lata,

sulfonilurea o dell’insulina. Disturbi visivi

Sono stati riportati con tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o pegg oramento di edema maculare diabetico, con diminuzione dell’acuità visiva. Molti di questi paz enti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associaz one d retta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità i e ema maculare se i pazienti riferiscono disturbi dell’acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.

Altro

In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).

L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.

Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%).

Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli u mini che nelle donne.

Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei p ienti trattati con pioglitazone.

Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con piogl ta one in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste paz enti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.6).

Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministr zione concomitante di inibitori (es.

gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere

autorizzato

monitorato attentamente. Si devono considerare l’agg ustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5)

Le compresse di Paglitaz contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a

pazienti con rari problemi ereditari di intollera za al galattosio, carenza di Lapp lattasi o

malassorbimento di glucosio-galattosio.

più

 

4.5 Interazioni con altri medici ali ed altre forme di interazione

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla

Medicinale

non

farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La co- somministrazione di piog it zone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con medicinali metabolizzati da tali enzimi, ad es. contra ett vi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.

La co-somm n strazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli ev nti avv rsi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando

g mfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determinare la sicurezza di pioglitazone durante la

7

gravidanza. Studi condotti sull’animale con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuita all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza.

Allattamento

Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte materno. Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento.

Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (> 0,5%) rispettoautorizzatol pl cebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi n doppio-cieco sono sotto elencate secondo la

Fertilità

Negli studi sulla fertilità nell’animale non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pioglitazone non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veic li di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che presentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come:

-

molto comune (≥1/10);

 

 

più

 

 

-

comune (≥ 1/100, < 1/10);

 

 

 

 

-

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100);

 

 

 

 

 

 

 

 

-

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

 

 

 

 

 

 

-

molto raro (< 1/10.000);

 

 

 

 

 

 

-

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

 

 

 

 

 

 

non

 

 

 

 

 

All’interno di ciascuna classe di fr quenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di

 

incidenza e di gravità.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella delle reaz o

avverse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reaz one

 

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di

 

 

Avversa

 

 

 

 

 

trattamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Associazione

 

 

 

 

 

Monoterapia

 

con

con

con

con

 

Medicinale

 

metformina

sulfonilurea

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

Infezioni ed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestazioni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infezioni delle vie

 

comune

Comune

comune

comune

comune

 

aeree superiori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronchite

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

Sinusite

 

non comune

non comune

non comune

non comune

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

Patologie del sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazione

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di

 

Avversa

 

 

 

 

trattamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Associazione

 

 

 

 

 

Monoterapia

 

con

con

con

con

 

 

 

 

 

 

metformina

sulfonilurea

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia

 

 

 

 

Comune

 

 

 

 

Disturbi del sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipersensibilità e

non nota

non nota

non nota

non nota

n n n a

 

reazioni allergiche1

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo e della

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipoglicemia

 

 

 

 

 

 

non comune

molto

comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ne

 

 

aumento dell’appetito

 

 

 

 

non com ne

 

 

 

Patologie del sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ipo-estesia

 

 

comune

Comune

comune

comune

comune

 

Cefalea

 

 

 

 

Comune

non comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

Capogiro

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

 

Insonnia

 

 

non comune

non comune

non comune

non comune

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

Patologie dell’occhio

 

 

 

 

 

 

 

 

disturbi visivi

comune

 

più

non comune

 

 

 

 

Comune

 

 

 

Edema maculare 3

non nota

on ota

non nota

non nota

non nota

 

Patologie

 

 

 

non

 

 

 

 

 

dell’orecchio e del

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertigini

 

 

 

 

 

 

non comune

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

 

 

 

 

 

 

insufficienza cardiac 4

 

 

 

 

 

 

comune

 

Tumori benign ,

 

 

 

 

 

 

 

 

maligni e non

 

 

 

 

 

 

 

 

specificati (

 

sti e

 

 

 

 

 

 

 

 

polipi compresi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Carcinoma

ella

non comune

non comune

non comune

non comune

non

 

v scica

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r spiratori

,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispnea

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

Flatulenza

 

 

 

 

non comune

comune

 

 

 

Patologie della cute e

 

 

 

 

 

 

 

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sudorazione

 

 

 

 

 

 

non comune

 

 

 

Patologie del sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazione

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di

 

 

Avversa

 

 

 

 

trattamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Associazione

 

 

 

 

Monoterapia

 

con

 

con

con

con

 

 

 

 

 

metformina

sulfonilurea

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

 

muscolo scheletrico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fratture ossee 5

comune

Comune

 

comune

comune

c mune

 

 

Artralgia

 

 

Comune

 

 

comune

c mune

 

 

dolore alla schiena

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

Patologie renali e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ematuria

 

 

Comune

 

 

 

 

 

 

Glicosuria

 

 

 

 

non comune

 

 

 

 

Proteinuria

 

 

 

 

non comune

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’apparato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mammella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disfunzione erettile

 

 

comune

 

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche

 

 

 

 

 

autorizzato

 

 

e condizioni relative

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema

 

 

 

più

 

 

 

molto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

Affaticamento

 

 

 

 

non comune

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento ponderale 6

comu e

Comune

 

comune

comune

comune

 

 

aumento della creatina

 

non

 

 

 

comune

 

 

 

fosfochinasi nel

 

 

 

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento della lattico-

 

 

 

 

non comune

 

 

 

 

deidrogenasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento della ala a

non nota

non nota

 

non nota

non nota

non nota

 

 

aminotransferasi7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Descrizione reazioni avverse selezionate

1 Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria.

2 Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti

3 E’ stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2- 5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

4 In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone rispetto al placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con

(2,1%).

autorizzato

età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. E’stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è s a usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.

5 E’ stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai

3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato sse vato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%).

Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazien i di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun umento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli tr tt ti con medicinale di confronto

6 In studi controllati con medicinale attivo l’aumentopiùdi eso medio con pioglitazone somministrato

per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea.nonL’aume to di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui

pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato

a sulfonilurea per più di un anno. Nei gruppi di c nfronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha

determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.

Medicinale7 Negli studi clinici con piog itazon , l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata ugu le p cebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati

con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperie za post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfu z o e epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.

Segnalazione elle reazioni avverse sospette

La s gnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è important , in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

m dicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Negli studi clinici i pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo.

Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina.

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, farmaci che riducono il glucosio ematico, escluse le insuline; codice ATC: A10BG03.

Meccanismo d’azione

Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell’insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore g mma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglita one ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la dispon b l tà di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza.

Effetti farmacodinamici

Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una rid zione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale.

Efficacia e sicurezza clinica

 

Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclaz de n monoterapiaautorizzatoè stato prolungato a due

anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (def n to come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei

mesi di terapia). L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento

inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il

controllo glicemico (definito come HbA1c< 8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con

 

più

pioglitazone, in confronto al 50% dei pazie ti trattati con gliclazide. In uno studio a due anni di terapia

combinata che ha confrontato pioglitaz ne c n gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glicemico misurato come variazio e media rispetto al basale HbA1c è stato simile fra i gruppi di

trattamento dopo un anno. La perce

tuale di deterioramento dell’HbA1c durante il secondo anno è

stata inferiore con pioglitazone risp

tto a gliclazide.

Medicinale

non

In uno studio controll to verso p acebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di ter pia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I paz e ti tr tt ti con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che ha o continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

L’analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la s nsitività all’insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo eff tto.

In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.

L’effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2. Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c’era stato un aumento della massa grassa extra-addominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilità all’insulina. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL.

In studi clinici con una durata fino a due anni, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide. In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto l’ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide.

Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e

Sebbene lo studio non abbia raggiunto l’end-point primario, cheautorizzatoera un end-point composito di mortalità per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta,

malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni. La popolazione in s udio aveva un’età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Approssimativamen e un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea. Per essere eleggibili, i pazienti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni: inf rto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metà dei pa enti aveva un

precedente infarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un

ctus. C rca metà della

popolazione in studio aveva all’anamnesi cardiovascolare almeno due dei crite

di nclusione. Quasi

tutti i soggetti (95%) stavano assumendo prodotti medicinali cardiovasc lari (beta-bloccanti, ACEinibitori, antagonisti dell’Angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diure ici, aspirina, statine, fibrati).

amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati

suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone.

Comunque, le incidenze di edema, aumento di peso ed nsuff cienza cardiaca erano aumentate. Non è

stato osservato alcun aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca.

Popolazione pediatrica

più

risultati di studi con pioglitazone in tuttinoni sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da Diabete Mellito di Tipo 2. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha es erato il titolare dell’AIC dall’obbligo di presentare i

MedicinaleDopo la somm n straz one orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentraz oni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla

5.2 Proprietà farm cocinetiche

Assorbimento

somministraz one. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del medicinale o di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%). Biotrasformazione

Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV).

Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II.

Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450. Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzi ne, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota pr nc pale di

sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle u

ne (45%). Negli

animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può esse e

levata nelle urine o

nelle feci. Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 re per pioglitazone

immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

 

Anziani

 

 

 

 

La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età ugu le o superiore a 65 anni ed in

soggetti giovani.

 

 

 

autorizzato

Insufficienza renale

 

 

 

 

Nei pazienti con insufficienza renale le co ce trazio

i plasmatiche di pioglitazone e dei suoi

 

 

più

 

metaboliti sono inferiori a quelle osservate in s ggetti con funzionalità renale normale, ma con una

clearance orale simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di

pioglitazone libero (non legato) risulta imm dificata.

 

 

Insufficienza epatica

non

 

 

 

Medicinale

 

 

 

La concentrazione pl smatica tota e di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata

frazione di piogl tazo

e on leg to.

5.3

Dati pre l n

di sicurezza

In stu

i toss cologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia

cardiaca ccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Qu sti risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤ 4 volte l’esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulinoresistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria.

E’stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio. Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dell’incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. L’acidificazione della dieta ha ridotto significativamente ma non ha abolito l’incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per l’uomo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa.

Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia

della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP),autorizzatoil trattamento con altri due

tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risul o è sconosciuta.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA): non si prevede che l’uso clinico di pioglitazone abbia un impatto sull’ambiente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Idrossipropilcellulosa (E463)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato (E572)

6.2

Incompatibilità

non

più

Non pertinente.

 

6.3

Periodo di validità

 

5 anni

 

 

 

 

 

6.4

Precauzioni p rticol ri per la conservazione

MedicinaleQuesto medicinale on richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e ontenuto del contenitore

Conf zioni in blister (OPA/Al/PVC-foglio di alluminio): 14, 28, 30, 56, 60, 90 e 98 compresse in una scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

14 compresse: EU/1/11/721/001

28 compresse: EU/1/11/721/002

30 compresse: EU/1/11/721/003

56 compresse: EU/1/11/721/004

60 compresse: EU/1/11/721/005

90 compresse: EU/1/11/721/006

98 compresse: EU/1/11/721/007

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21/3/2012

Data dell’ultimo rinnovo:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

autorizzato

 

 

 

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili s l si o web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

non

più

 

Medicinale

 

 

 

 

 

Compressa.
Compresse di colore da bianco a quasi bianco, tonde, con i bordi
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Paglitaz 30 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come cloridrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 176,46 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

3. FORMA FARMACEUTICA

autorizzatosmussa i (diametro 0,8 mm).

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pioglitazone è indicato come trattamento di seconda o terza l nea per il diabete mellito di tipo 2, come esposto qui di seguito:

in monoterapia

 

-

in pazienti adulti (in particolare pazie ti sovrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e

 

 

più

 

dall’esercizio fisico per i quali il trattame to con metformina è inappropriato a causa di

controindicazioni o intolleranza.non

In duplice terapia orale in combi azio e con

-metformina, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo

glicemico nonostant a massima dose tollerata di monoterapia con metformina;

-una sulfonilure , so o in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindic ta, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di mo oter pia con una sulfonilurea.

In triplice terap a orale in combinazione con

-metform na e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insuff c ente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale.

-Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete

m llito di tipo 2 che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali

l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4).Medicinale

Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l’adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento con pioglitazone può essere iniziato con una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.

In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2). I medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina (vedere paragrafo 4.4 Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca).

Pazienti con insufficienza renale

 

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzi

nali à renale compromessa

(clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni su

pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere

sato.

Pazienti con insufficienza epatica

 

Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insuff c enza epaticaautorizzato(vedi paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

 

La sicurezza e l’efficacia di pioglitazone nei bambi i e negli adolescenti con età inferiore ai 18 anni

 

più

non sono state ancora stabilite. Non ci s no dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse di pioglitazone v ngono assunte per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le

 

non

compresse devono essere inghiottite con un bicchiere d’acqua.

4.3

Controindicazioni

Pioglitazone è co tro dicato in pazienti con:

-

ipersens b l tà al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.,

-

insuff c enza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV),

-

insufficienza epatica,

-

ch toacidosi diabetica,

-

carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica,

-

ematuria macroscopica di natura non accertata.

Medicinale

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare un’insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di

insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.

Sono stati riportati nel post-marketing casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché sia l’insulina e che il pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Sono stati riportati nel post-marketing anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Pioglitazone pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Piogli zone o

Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferi re a

prima che durante il trattamento con pioglitazone.

autorizzato

placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 nni. Questo

studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.

Anziani

L’uso combinato di pioglitazone ed insulina deve essere valutato con cau ela negli anziani, a causa dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.

Alla luce dei rischi correlati all’età (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza

cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere consider to ccuratamente negli anziani sia

Carcinoma della vescica

In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più

 

più

frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7

casi su 10212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI; 1,11-6,31; P=0,029). Dopo avere escluso i

non

 

pazienti nei quali l’esposizione al medici ale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della

diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi Medicinaleai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Anche i dati epidemiologici disponibili suggeriscono un lieve

aumento del rischio di carcinoma d lla vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, in particolare nei pazienti tr tt ti per periodi più prolungati e con i dosaggi cumulativi più alti. Non può essere escluso un possibile rischio dopo trattamenti a breve termine.

I fattori di risch o per l carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con piogl tazone (i r s hi includono l’età, fumo, esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o hem oterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell’area pelv ca). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.

I pazi nti d vono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Pioglitazone pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.

Aumento di peso

Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia con il medicinale deve essere sospesa.

Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’ umen o di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.

Ematologia

È stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione rela iva del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con piogli azone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti tr tt ti con metformina (riduzione

relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con

sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%) in studi

comparativi controllati con pioglitazone.

più

autorizzato

 

Ipoglicemia

 

 

non

sulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in

Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’i

duplice o triplice terapia orale con una sulf ilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina.

MedicinaleDisturbi visivi

Sono stati riportati con i ti zo idinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggior mento di edema maculare diabetico, con diminuzione dell’acuità visiva. Molti di questi pazienti ha o ma ifest to edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione d retta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi dell’acuità visiva; si deve considerare l’opportun tà di una appropriata visita oftalmologica.

Altro

In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).

L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.

Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%).

Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli uomini che nelle donne.

Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei pazienti trattati con pioglitazone.

Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in p zien i con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidan a e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, l trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.6).

Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione c nc mitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il con r llo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del di bete (vedere paragrafo 4.5)

farmacocinetica né sulla farmacodinamica di dig ssina, warfarin, fenprocumone e metformina. La co- somministrazione di pioglitazone con sulf iluree non sembra influenzare la farmacocinetica della

Le compresse di Paglitaz contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a

pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattos o, carenzaautorizzatodi Lapp lattasi o

malassorbimento di glucosio-galattosio.

 

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

 

più

Studi di interazione hanno dimostrato che pi glitazo e non ha alcun effetto rilevante né sulla

non

 

sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo Medicinaleinducibile P450, 1A, 2C8/9 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun

sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con medicinali metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi or li, cic osporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.

La co-somministraz o e di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aume to di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose- orrelati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibroz l è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo gl cem co (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un in uttore el citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determinare la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza. Studi condotti sull’animale con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuita all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza

riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza.

Allattamento

Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte materno. Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento.

Fertilità

Negli studi sulla fertilità nell’animale non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla

-

molto comune (≥1/10);

autorizzato

fecondazione o sull’indice di fertilità.

 

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pioglitazone non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che presentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (> 0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza ssoluta. Le frequenze sono definite come:

-

comune (≥ 1/100, < 1/10);

 

 

più

 

 

-

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100);

 

 

 

-

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

 

 

 

 

-

molto raro (< 1/10.000);

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

non nota (la frequenza non può essere defi ita sulla base dei dati disponibili).

 

 

 

 

 

 

non

 

 

 

 

 

All’interno di ciascuna classe di freque

za, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di

 

incidenza e di gravità.

 

 

 

 

 

 

 

Medicinalebronchite

 

 

 

 

 

Comune

 

Tabella delle reazioni avverse

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazione

 

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento

 

 

avversa

 

 

 

 

 

Associazione

 

 

 

 

 

Monoterapia

 

con

 

con

con

con

 

 

 

 

 

 

Metformina

sulfonilurea

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

Inf zioni d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestazioni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infezioni delle vie

 

comune

 

Comune

comune

comune

Comune

 

aeree superiori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusite

 

non comune

 

non comune

non comune

non comune

non comune

 

Patologie del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemia

 

 

 

Comune

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazione

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento

 

avversa

 

 

Associazione

 

 

 

Monoterapia

con

con

con

con

 

 

 

Metformina

sulfonilurea

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

Ipersensibilità e

non nota

non nota

non nota

non nota

non nota

 

reazioni

 

 

 

 

 

 

allergiche1

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

 

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

 

della

 

 

 

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

 

ipoglicemia

 

 

non comune

molto

Comune

 

 

 

 

 

comun

 

 

 

 

 

 

e

 

 

aumento

 

 

non comune

 

 

 

dell’appetito

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

ipo-estesia

comune

Comune

comune

comune

Comune

 

cefalea

 

Comune

non comune

 

 

 

capogiro

 

 

comune

autorizzato

 

insonnia

non comune

non comune

non comune

non comune

non comune

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

dell’occhio

 

 

 

 

 

 

disturbi visivi 2

comune

Comu e

non comune

 

 

 

 

 

più

 

 

 

edema maculare 3

non nota

on ota non nota

non nota

non nota

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

dell’orecchio e

 

 

 

 

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

 

vertigini

 

non

non comune

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

cardiache

 

 

 

 

 

 

insufficienza

 

 

 

 

Comune

 

cardiaca4

 

 

 

 

 

 

Tumori benign ,

 

 

 

 

 

 

maligni

 

 

 

 

 

 

e non spec f ati

 

 

 

 

 

 

(cisti e pol pi

 

 

 

 

 

 

compr si)

 

 

 

 

 

 

Carcinoma della

non comune

non comune

non comune

non comune

non comune

 

v scica

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

respiratorie,

 

 

 

 

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

dispnea

 

 

 

 

Comune

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

flatulenza

 

non comune

comune

 

 

 

Patologie della

 

 

 

 

 

 

cute e

 

 

 

 

 

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

Reazione

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento

 

avversa

 

 

 

 

Associazione

 

 

 

Monoterapia

con

 

con

 

con

con

 

 

 

Metformina

sulfonilurea

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sudorazione

 

 

 

non comune

 

 

 

Patologie del

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

sistema

 

 

 

 

 

 

muscolo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

scheletrico e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fratture ossee 5

comune

Comune

comune

comune

Comune

 

artralgia

 

Comune

 

 

 

comune

Comune

 

dolore alla schiena

 

 

 

 

 

 

 

Comune

 

Patologie renali e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ematuria

 

Comune

 

 

 

 

 

 

glicosuria

 

 

 

non com

ne

 

 

 

proteinuria

 

 

 

non com

ne

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’apparato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mammella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disfunzione

 

non

 

 

 

 

 

 

 

 

Comu e

 

 

 

 

 

 

erettile

 

 

più

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemiche e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

condizioni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

relative alla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sede di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

molto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

affaticamento

 

 

 

non comune

 

 

 

Esami diagnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento

comune

Comune

comune

comune

Comune

 

ponderale 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aum nto lla

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

cr atina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfochinasi nel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

non comune

 

 

 

lattico-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deidrogenasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento della

non nota

non nota

non nota

non nota

non nota

 

alanina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferasi7

 

 

 

 

 

 

 

 

Descrizione di reazioni avverse selezionate

1 Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria.

2 Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti

3 E’ stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2- 5%. I casi di edema sono stati generalmente da lieve a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

4 In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienzaautorizzatocardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e

sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combin ione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglita one r spetto al placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno cevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispe o a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è s a a di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. E’st ta riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.

5E’ stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai

3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medici ale di co fronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli u mini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%).

Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con piog it zone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%).

6In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno n monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nelpiù

Medicinalegruppo di confronto on sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato

a sulfonilur a per più di un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha d t rminato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha

d t rminato una perdita di peso medio di 1,0 kg.

7 Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Negli studi clinici i pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo.

Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina.

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d’azione

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, farmaci autorizzatoche riduc no il glucosio ematico, escluse le insuline; codice ATC: A10BG03.

Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell’insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di spec f ci recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio e atico e di aumentare la disponibilità di glucosio

Viene migliorato il controllo della glicemianona digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale.

periferico in caso di insulino-resistenza.

più

 

Effetti farmacodinamici

Medicinalecombinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glic mico misurato come variazione media rispetto al basale HbA1c è stato simile fra i gruppi di

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare l tempo l f llimento del trattamento (definito come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). L’a al si di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei paz enti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il

controllo gl

em o (definito come HbA1c< 8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con

pioglitazone,

n confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio a due anni di terapia

trattam nto dopo un anno. La percentuale di deterioramento dell’HbA1c durante il secondo anno è stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide.

In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

L’analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitività all’insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto.

In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.

L’effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2. Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c’era stato un aumento della massa grassa extra-addominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilità all’insulina. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e

gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gl cla ide. In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha idotto l’ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti s a s ntet zzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide.

aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL.autorizzato In studi clinici con una durata fino a due anni, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasm tici o li e

Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 p zienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizz ti a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino 3,5 nni. La popolazione in studio aveva un’età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Approssimativamente un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinaz one con metformina e/o una sulfonilurea. Per

essere eleggibili, i pazienti dovevano aver avuto una o ù delle seguenti condizioni: infarto del

miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica

acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metà dei pazienti aveva un

 

 

 

più

precedente infarto del miocardio e appr ssimativame te il 20% aveva avuto un ictus. Circa metà della

popolazione in studio aveva all’anamnesi cardi

vascolare almeno due dei criteri di inclusione. Quasi

tutti i soggetti (95%) stavano assume do pr d

tti medicinali cardiovascolari (beta-bloccanti,

ACEinibitori, antagonisti dell’Angiote si a II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine,

fibrati).

non

 

Medicinale

 

Sebbene lo studio non bbia r ggiunto l’end point primario, che era un end-point composito di mortalità per tutte le c use, inf rto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione magg ore della g mba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati

suggeriscono che

on ci so o problemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone.

Comunque, le n

denze di edema, aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate. Non è

stato osservato al un aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca.

Popolazione pe iatrica

L’Ag nzia Europea dei Medicinali ha esonerato il titolare dell’AIC dall’obbligo di presentare i risultati di studi con pioglitazone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da Diabete

ellito di Tipo 2. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non

si traducono in accumulo del medicinale o di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%).

Biotrasformazione

Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme p ssano essere coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV).

Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, piogli zone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II.

Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sott

tipo di c toc omo P450. Non

c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell'u

m , 1A, 2C8/9 e 3A4.

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alc n effe

o rilevante né sulla

farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warf rin, fenproc mone e metformina. La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8)

sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantità di pi glitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone

o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha c us to un umento o una diminuzione,

rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di p ogl tazoneautorizzato(vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

 

 

Dopo la somministrazione orale di pioglitazo e radiomarcato nell’uomo, la quota principale di

 

non

più

immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

MedicinaleAnziani

La farmacocinetica allo ste dy-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.

Insufficienza renale

Nei pazienti con nsufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi

m taboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una cl arance orale simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata.

Insufficienza epatica

La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.

5.3Dati preclinici di sicurezza

In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in

topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤ 4 volte l’esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulinoresistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria.

E’stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio. Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglit zone ha determinato un aumento dell’incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. L’acidifica ione della dieta ha ridotto significativamente ma non ha abolito l’incidenza di tumori. La presen a di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per l’uomo degli effetti tumorigenici sse vati nel ratto maschio non può essere esclusa.

Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è s ata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglit zone fino 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il tr tt mento con altri due

tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon.autorizzatoLa rilevanza di questo risultato è

sconosciuta.

 

più

 

 

 

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA): non si prevede che l’uso

 

 

non

 

clinico di pioglitazone abbia un impatto sull’ambie te.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

 

Medicinale

 

 

6.1

Elenco degli eccipienti

 

 

Lattosio monoidrato

 

 

Idrossipropilcellulosa (E463)

 

 

Croscarmellosa sod ca

 

 

Magnesio stearato (E572)

 

 

6.2

Incompat bilità

 

 

Non p rtin nte.

 

 

6.3

P riodo di validità

 

 

5 anni

 

 

 

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister (OPA/Al/PVC-foglio di alluminio): 14, 28, 30, 56, 60, 90 e 98 compresse in una scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento..

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONEautorizzatoIN COMMERCIOKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,14 compresse: EU/1/11/721/00828 compresse: EU/1/11/721/00930 compresse: EU/1/11/721/01056 compresse: EU/1/11/721/01160 compresse: EU/1/11/721/01290 compresse: EU/1/11/721/01398 compresse: EU/1/11/721/014Slovenia

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21/3/2012

più

 

Data dell’ultimo rinnovo:

non

 

 

 

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

Medicinale

 

 

Informazioni più dettagliate su qu sto medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali : http://www. ma. uropa.eu/

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Paglitaz 45 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 45 mg di pioglitazone (come cloridrato).

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 264,68 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

autorizzato

più

4.1

Indicazioni terapeutiche

 

 

 

 

Pioglitazone è indicato come trattamento di seconda o terza linea per il diabete mellito di tipo 2, come

esposto qui di seguito:

non

 

 

 

in monoterapia

 

 

-

in pazienti adulti (in particolare pazie ti s vrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e

 

dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina è inappropriato a causa di

 

controindicazioni o intoll ranza.

 

Compresse di colore da bianco a quasi bianco, tonde, con i bordi smussa i c n impresso “45” su un lato della compressa (diametro 10,0 mm).

In duplice terapia or le in combinazione con

-metformina, in p zienti dulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo

glicemico o ost te la massima dose tollerata di monoterapia con metformina;

-una sulfon lurea, solo in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metform na è ontroindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea.

In triplice t rapia orale in combinazione con

-m tformina e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale.

-Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali

l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4).Medicinale

Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l’adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione

delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento con pioglitazone può essere iniziato con una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.

In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2). I medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla g adualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina (vede e paragrafo 4.4 Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca).

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa

(clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni su

pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve autorizzatoessere usato.

Pazienti con insufficienza epatica

 

Pioglitazone non deve essere usato in pazie ti con i sufficienza epatica (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

non

più

 

 

 

La sicurezza e l’efficacia di pioglitazo e ei bambini e negli adolescenti con età inferiore ai 18 anni

Medicinale

 

non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

 

 

Le compresse d p ogl t zo

e vengono assunte per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le

compresse devono essere i

ghiottite con un bicchiere d’acqua.

4.3

Contro nd azioni

 

 

Pioglitazone è controindicato in pazienti con:

 

-

ip rs nsibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.,

-

insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV),

-

insufficienza epatica,

 

 

-

chetoacidosi diabetica,

 

-

carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica,

-

ematuria macroscopica di natura non accertata.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare un’insufficienza cardiaca.

Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.

Sono stati riportati nel post-marketing casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché sia l’insulina e che il pioglitazone sono

associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema.

dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.

autorizzato

Sono stati riportati nel post-marketing anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Pioglitazone pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qu lsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in paz enti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare magg o e. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in c rso f no a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, u avia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.

Anziani

L’uso combinato di pioglitazone ed insulina deve essere valut to con c utela negli anziani, a causa

Alla luce dei rischi correlati all’età (in particolare carc noma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia

In una metanalisi su studi clinici co nontrollati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più Medicinalefrequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7

prima che durante il trattamento con pioglitazo e.

più

Carcinoma della vescica

 

casi su 10212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI; 1,11-6,31; P=0,029). Dopo avere escluso i

pazienti nei quali l’esposizione medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo er o 2 (0,02%). Anche i dati epidemiologici disponibili suggeriscono un lieve aumento del risch o di carci oma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, in particolare nei paz enti trattati per periodi più prolungati e con i dosaggi cumulativi più alti. Non può essere escluso un possibile rischio dopo trattamenti a breve termine.

I fattori i rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l’età, fumo, esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell’area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.

I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Pioglitazone pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati

prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.

Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valu azi ni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia con il medicinale deve essere sospesa.

Aumento di peso

Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve esse e attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controlla e.

Ematologia

 

È stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e

 

autorizzato

dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terap a con pioglitazone, consistente in

emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate n paz enti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%) in studi

comparativi controllati con pioglitazone.

più

Ipoglicemia

 

Come conseguenza dell’aumentata se sibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in

duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a

 

non

rischio di ipoglicemia dose-corr ata, può essere necessaria una riduzione nella dose della

sulfonilurea o dell’insulina.

 

Disturbi visivi

 

Medicinale

 

Sono stati r portati on tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o pegg oramento di edema maculare diabetico, con diminuzione dell’acuità visiva. Molti di questi paz enti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi dell’acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.

Altro

In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).

L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.

Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%).

Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli u mini che nelle donne.

Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei p ienti trattati con pioglitazone.

Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con piogl ta one in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste paz enti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.6).

Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministr zione concomitante di inibitori (es.

gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere

autorizzato

monitorato attentamente. Si devono considerare l’agg ustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di Paglitaz contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a

pazienti con rari problemi ereditari di intollera za al galattosio, carenza di Lapp lattasi o

malassorbimento di glucosio-galattosio.

più

 

4.5 Interazioni con altri medici ali ed altre forme di interazione

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla

Medicinale

non

farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La co- somministrazione di piog it zone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con medicinali metabolizzati da tali enzimi, ad es. contra ett vi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.

La co-somm n strazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli ev nti avv rsi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando

g mfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

35

Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determinare la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza. Studi condotti sull’animale con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuita all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza.

Allattamento

Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte materno. Quindi pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento.

4.8 Effetti indesideratiautorizzato

Fertilità

Negli studi sulla fertilità nell’animale non è stato osservato alcun effetto sulla copula ione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pioglitazone non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veic li di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che presentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.

Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (> 0,5%) r spetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi n doppio-cieco sono sotto elencate secondo la

terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite

come:

 

 

più

-

molto comune (≥1/10);

 

-

comune (≥ 1/100, < 1/10);

 

 

 

-

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100);

 

-

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

 

 

-

molto raro (< 1/10.000);

 

 

-

non nota (la frequenza non può ssere definita sulla base dei dati disponibili).

Medicinale

non

 

All’interno di ciascuna cl sse di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravità.

Tabella delle reaz o

avverse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reaz one

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento

Avversa

 

 

Associazione

 

 

Monoterapia

con

 

con

con

 

 

metformina

con

Metformina

insulina

 

 

 

sulfonilurea

e

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

Infezioni ed

 

 

 

 

 

infestazioni

 

 

 

 

 

infezioni delle vie

Comune

Comune

comune

comune

Comune

aeree

 

 

 

 

 

superiori

 

 

 

 

 

bronchite

 

 

 

 

Comune

sinusite

non comune

non comune

non comune

non comune

non comune

Patologie del

 

 

 

 

 

 

Reazione

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento

 

Avversa

 

 

 

 

Associazione

 

 

 

Monoterapia

con

 

 

 

con

con

 

 

 

metformina

con

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

sulfonilurea

e

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

 

 

 

anemia

 

Comune

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipersensibilità e

non nota

non nota

non nota

non nota

non no a

 

reazioni

 

 

 

 

 

 

 

 

allergiche1

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

 

 

 

della

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

 

 

 

ipoglicemia

 

 

 

non com ne

m l

Comune

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento

 

 

 

non com ne

 

 

 

dell’appetito

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

 

 

autorizzato

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

 

ipo-estesia

Comune

Comune

comune

comune

comune

 

cefalea

 

Comu e

non comune

 

 

 

 

 

 

più

 

 

 

 

capogiro

 

 

 

comune

 

 

 

insonnia

non comune

n n c mune

non comune

non comune

non comune

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’occhio

 

 

 

 

 

 

 

 

disturbi visivi 2

Comune

Comune

non comune

 

 

 

 

 

non

 

 

 

 

 

 

edema maculare 3

non nota

non nota

non nota

non nota

non nota

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

dell’orecchio e

 

 

 

 

 

 

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigini

 

 

 

non comune

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiache

 

 

 

 

 

 

 

 

insufficienza

 

 

 

 

 

 

Comune

 

cardiaca4

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori b nigni,

 

 

 

 

 

 

 

 

maligni

 

 

 

 

 

 

 

 

e non specificati

 

 

 

 

 

 

 

 

(cisti e polipi

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

compresi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Carcinoma della

non comune

non comune

non comune

non comune

non comune

 

vescica

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratorie,

 

 

 

 

 

 

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

 

dispnea

 

 

 

 

 

 

Comune

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazione

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento

 

Avversa

 

 

 

 

 

Associazione

 

 

 

Monoterapia

 

con

 

 

 

con

con

 

 

 

 

metformina

con

Metformina

insulina

 

 

 

 

 

 

sulfonilurea

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulenza

 

 

non comune

comune

 

 

 

Patologie della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cute e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sudorazione

 

 

 

 

non comune

 

 

 

Patologie del

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muscolo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

scheletrico e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

del tessuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fratture ossee 5

Comune

 

Comune

comune

c mune

comune

 

artralgia

 

 

Comune

 

 

comune

comune

 

dolore alla schiena

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

Patologie renali e

 

 

 

 

 

 

autorizzato

 

urinarie

 

 

 

 

 

 

 

ematuria

 

 

Comune

 

 

 

 

 

glicosuria

 

 

 

 

con comune

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

non comune

 

 

 

Patologie

 

 

 

più

 

 

 

 

dell’apparato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

riproduttivo e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

della

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mammella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disfunzione

 

 

Comune

 

 

 

 

 

erettile

 

 

non

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemiche e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

condizioni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relative alla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sede di

 

 

 

 

 

 

 

 

 

somministraz one

 

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

molto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comune

 

affaticam nto

 

 

 

 

non comune

 

 

 

Esami diagnostici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento

Comune

 

Comune

comune

comune

comune

 

ponderale 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

 

 

 

comune

 

 

Medicinale

 

 

 

 

 

 

 

 

creatina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfochinasi nel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

 

non comune

 

 

 

lattico-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deidrogenasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento della

non nota

 

non nota

non nota

non nota

non nota

 

alanina

 

 

 

 

 

 

 

 

Reazione

Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento

Avversa

 

 

Associazione

 

 

Monoterapia

con

 

con

 

con

 

 

metformina

con

Metformina

 

insulina

 

 

 

sulfonilurea

e

 

 

 

 

 

 

Sulfonilurea

 

 

aminotransferasi7

 

 

 

 

 

 

Descrizione di reazioni avverse selezionate

 

 

 

 

1 Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo

 

l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria.

 

2 Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correl ti

lle

modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti

3 E’ stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, me f rmina) sono stati del 2-

5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderate e di soli

n n hanno richiesto

l’interruzione del trattamento.

 

4 In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza c

rdiaca riportate con il

trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e

sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato ut lizzatoautorizzatoin terapia di combinazione con

insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malatt a macrovascolare maggiore preesistente,

l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6%piùpiù alta con pioglitazone rispetto al placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta perce tuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli

con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti c n meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’i cide za di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con

età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazie ti con meno di 65 anni. E’stata riportata insufficienza cardiaca

Medicinale

durante la commercializzazione di pioglitazone,none più frequentemente quando pioglitazone è stato

usato in combinazione con insu ina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.

5 E’ stata condotta u ’

lisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi

clinici randomizzat , co

trollati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti

trattati con piogl tazo e e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’ n denza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun

aumento ell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con m icinale i confronto (1,5%).

N llo studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%).

6 In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per più di un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.

7 Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta rami e il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Negli studi clinici i pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quatt o giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sint mo.

Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o ins lina.

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.

autorizzato

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

più

5.1

non

Proprietà farmacodinamiche

 

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, farmaci che riducono il glucosio ematico, escluse le insuline; codice ATC: A10BG03.

MedicinaleMeccanismo d’azione

Gli effetti di pioglitazone possono ss re mediati da una riduzione dell’insulino-resistenza.

Pioglitazone sembra gire medi nte l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di r durre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico n aso di nsulino-resistenza.

Effetti farmacod namici

Vi ne migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale.

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c< 8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio a due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media rispetto al basale HbA1c è stato simile fra i gruppi di

trattamento dopo un anno. La percentuale di deterioramento dell’HbA1c durante il secondo anno è stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide.

In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

L’analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitività all’insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto.

In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.

L’effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un p ccolo studio a 18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2. Pioglitazone era associato ad un sign f cat vo aumento di peso. Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c’era stato un aumento della massa

grassa extra-addominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso c rp

reo c n pioglitazone sono

state accompagnate da un aumento nella sensibilità all’insulina. Nella maggi

r parte degli studi clinici,

sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e

aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con umenti piccoli ma non clinicamente

significativi dei livelli di colesterolo LDL.

 

 

In studi clinici con una durata fino a due anni, pioglitazone ha ridottoautorizzatoi trigliceridi plasmatici totali e

gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e

gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statist camente significativi nei livelli di colesterolo

LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide. In uno

studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto

 

più

 

l’ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello

epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati

diversi in modo statisticamente sig ificativo rispetto a glibenclamide.

 

Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e

non

 

 

malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in

Medicinalepopolazione in studio aveva all’anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione. Quasi tutti i sogg tti (95%) stavano assumendo prodotti medicinali cardiovascolari (beta-bloccanti,

aggiunta alla terapia ntidi betica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni. La popolazione in studio aveva un’età media di 62 nni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Approssimativamente un

terzo dei pazienti stava

ssumendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea. Per

essere eleggibil ,

paz e

ti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni: infarto del

miocardio,

tus,

ntervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica

acuta, malatt a oronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metà dei pazienti aveva un

prece ente

nfarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un ictus. Circa metà della

ACEinibitori, antagonisti dell’Angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati).

Sebbene lo studio non abbia raggiunto l’end-point primario, che era un end-point composito di mortalità per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone. Comunque, le incidenze di edema, aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate. Non è stato osservato alcun aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato il titolare dell’AIC dall’obbligo di presentare i risultati di studi con pioglitazone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da Diabete Mellito di Tipo 2. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla

si traducono in accumulo del medicinale o di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.

somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmaticaautorizzatosono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripe u i n n

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmat che (> 99%). Biotrasformazione

Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato medi nte idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identific ti sono ttivi (M-II, M-III e M-IV).

più Studi in vitro non hanno evidenziato che pi glitazo e inibisca alcun sottotipo di citocromo P450. Non

Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentraz oni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’eff cac a. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di ogl tazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II.

c’è nessuna induzione dei principali is enzimi inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla

farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La

Medicinale

non

somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentr zioni plasmatiche di pioglitazone (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo la somm n strazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o n lle f ci. Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

Anziani

La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una

clearance orale simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata.

Insufficienza epatica

La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di gr ssi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤ 4 volte l’esposi ione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulinoresistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponib l tà di substrati metabolici per la crescita fetale.

In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione,autorizzatoanemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripe u e in

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie comple a di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria.

della dieta ha ridotto significativamente ma on ha abolitopiùl’incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di

E’stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumor gen ca osservata nel ratto maschio. Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha d mostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dell’incidenza di variazioni i erplastiche nella vescica. L’acidificazione

non MedicinaleNon vi è stata alcuna risposta tumorig nica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia

variazioni iperplastiche. La rilevanza per l’u mo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa.

della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aume t to la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.

Valutazione del r s hio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA): non si prevede che l’uso clinico i p ogl tazone abbia un impatto sull’ambiente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Idrossipropilcellulosa (E463)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato (E572)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister (OPA/Al/PVC-foglio di alluminio): 14, 28, 30, 56, 60, 90 e 98 compresse in una scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento..

autorizzato

 

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

14 compresse: EU/1/11/721/015

non

28 compresse: EU/1/11/721/016

 

30 compresse: EU/1/11/721/017

 

56 compresse: EU/1/11/721/018

 

60 compresse: EU/1/11/721/019

 

90 compresse: EU/1/11/721/020

 

98 compresse: EU/1/11/721/021

 

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

MedicinaleData della prima autor zzazione: 21/3/2012

Data dell’ult mo r nnovo:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati