Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Seleziona la lingua

Palonosetron Hospira (palonosetron hydrochloride) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome del farmacoPalonosetron Hospira
Codice ATCA04AA05
Principio Attivopalonosetron hydrochloride
ProduttoreHospira UK Limited

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Palonosetron Hospira 250 microgrammi soluzione iniettabile

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di soluzione contiene 50 microgrammi di palonosetron (come cloridrato).

Ogni flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di palonosetron (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile. Soluzione trasparente, incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Palonosetron Hospira è indicato negli adulti per:

la prevenzione della nausea e del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena,

la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

Paolonosetron Hospira è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 mese per:

• la prevenzione della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena e per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Palonosetron Hospira deve essere utilizzato esclusivamente prima della somministrazione della chemioterapia. Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario, sotto opportuna supervisione medica.

Posologia

Adulti

250 microgrammi di palonosetron somministrati in un unico bolo endovenoso, circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia. Palonosetron Hospira deve essere iniettato nell’arco di 30 secondi.

L’efficacia di Palonosetron Hospira nella prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata con l’aggiunta di un corticosteroide, somministrato prima della chemioterapia.

Popolazione anziana

Non è necessario un aggiustamento della dose per gli anziani.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni di età):

20 microgrammi/kg (la dose massima totale non deve superare 1500 microgrammi) di palonosetron, somministrati come singola infusione endovenosa di 15 minuti a partire da circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia.

La sicurezza e l’efficacia di palonosetron nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. I dati sull’uso di palonosetron nella prevenzione della nausea e del vomito in bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati.

Insufficienza epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza epatica.

Insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale.

Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segnali di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Due casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron

750 microgrammi.

A tutti i livelli di dosaggio testati, palonosetron non ha indotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc. Uno studio specifico approfondito del QT/QTc è stato condotto su volontari sani per ottenere dati definitivi a dimostrazione dell’effetto del palonosetron sul QT/QTc (vedere paragrafo 5.1).

Tuttavia, come per gli altri 5-HT3 antagonisti, è necessario essere prudenti nell’uso di palonosetron in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di 5-HT3 antagonisti.

Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotonergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione dellaserotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina.

Palonosetron Hospira non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un'altra chemioterapia.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, pertanto è

essenzialmente “privo di sodio”.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Agenti chemioterapici

Negli studi preclinici, palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale dei cinque agenti chemioterapici testati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).

Metoclopramide

In uno studio clinico, non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra un’unica dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione allo steady-state di metoclopramide orale, che è un inibitore del CYP2D6.

Induttori e inibitori del CYP2D6

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata dimostrata l’assenza di effetti significativi sulla clearance di palonosetron, quando questo è stato somministrato in concomitanza con induttori del CYP2D6 (dexametasone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (tra cui amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina).

Corticosteroidi

Palonosetron è stato somministrato senza problemi con corticosteroidi.

Farmaci serotonergici (per es. SSRI e SNRI)

Sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina successivamente all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotonergici (compresi SSRI e SNRI).

Altri medicinali

Palonosetron è stato somministrato senza problemi con medicinali analgesici, antiemetici/antinausea, antispastici e anticolinergici.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per Palonosetron non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 5.3).

Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana. Pertanto, palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale.

Allattamento

Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

Fertilità

Non vi sono dati riguardanti l’effetto del palonosetron sulla fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Dato che palonosetron può indurre vertigini, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti quando guidano o usano macchinari.

4.8Effetti indesiderati

In studi clinici a una dose di 250 microgrammi (totale 633 pazienti), le reazioni avverse più

comunemente osservate, almeno possibilmente collegate a Palonosetron Hospira, sono state cefalea (9 %) e costipazione (5 %).

Negli studi clinici, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (RA) come possibilmente o probabilmente legate a Palonosetron Hospira. Queste sono state classificate come comuni (1/100, <1/10) o non comuni (1/1.000, <1/100). Reazioni avverse molto rare (<1/10.000) sono state segnalate nella fase post-marketing.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi

Comune

Non comune

Molto raro°

e organi

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1.000, <1/100)

(<1/10.000)

 

 

 

 

Disturbi del Sistema

 

 

Ipersensibilità,

immunitario

 

 

anafilassi,

 

 

 

reazioni

 

 

 

anafilattiche/

 

 

 

anafilattoidi e

 

 

 

shock

Disturbi del metabolism e

 

Iperkaliemia, alterazioni

 

della nutrizione

 

metaboliche, ipocalcemia,

 

 

 

ipokaliemia, anoressia,

 

 

 

iperglicemia, diminuzione

 

 

 

dell’appetito

 

Disturbi psichiatrici

 

Ansia, umore euforico

 

Patologie del sistema

Cefalea, capogiri

Sonnolenza, insonnia,

 

nervoso

 

parestesia, ipersonnia,

 

 

 

neuropatia sensoriale

 

 

 

periferica

 

Patologie dell’occhio

 

Irritazione oculare,

 

 

 

ambliopia

 

Patologie dell’orecchio e del

 

Cinetosi, tinnito

 

labirinto

 

 

 

Patologie cardiache

 

Tachicardia, bradicardia,

 

 

 

extrasistoli, ischemia

 

 

 

miocardica, tachicardia

 

 

 

sinusale, aritmia sinusale,

 

 

 

extrasistoli

 

 

 

sopraventricolari

 

Patologie vascolari

 

Ipotensione, ipertensione,

 

 

 

alterazione del colore della

 

 

 

vena, distensione della

 

 

 

vena

 

Patologie respiratorie,

 

Singhiozzo

 

toraciche e

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Costipazione,

Dispepsia, dolori

 

 

diarrea

addominali, dolore

 

 

 

all’addome superiore,

 

 

 

secchezza della bocca,

 

 

 

flatulenza

 

Patologie epatobiliari

 

Iperbilirubinemia

 

Patologie della cute e del

 

Dermatite allergica, rash

 

tessuto

 

con prurito

 

sottocutaneo

 

 

 

Patologie del sistema

 

Artralgia

 

muscoloscheletrico e del

 

 

 

tessuto

 

 

 

connettivo

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Ritenzione urinaria,

 

 

 

glicosuria

 

Patologie sistemiche e

 

Astenia, piressia,

Reazione nella

condizioni

 

affaticamento, sensazione

sede d’iniezione*

relative alla sede di

 

di calore, malessere di tipo

 

somministrazione

 

influenzale

 

Esami diagnostici

 

Aumento delle

 

 

 

transaminasi,

 

 

 

QT prolungato

 

 

 

all’elettrocardiogramma

 

° Dall’esperienza post-marketing

 

 

* Comprende i seguenti: bruciore, indurimento, fastidio e dolore.

 

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici pediatrici per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia moderatamente o altamente emetogena, 402 pazienti hanno ricevuto una singola dose di palonosetron (3, 10 o 20 mcg/kg). Le seguenti reazioni avverse comuni o non comuni sono state segnalate per palonosetron, nessuna delle quali aveva una frequenza > 1%.

Classificazione per sistemi e organi

Reazioni avverse comuni

Reazioni avverse non comuni

 

(1/100, <1/10)

(≥1/1.000, <1/100)

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Capogiri, discinesia

Patologie cardiache

 

Prolungamento del QT

 

 

all’elettrocardiogramma

 

 

disturbo della conduzione,

 

 

tachicardia sinusale

Patologie respiratorie, toraciche e

 

Tosse, dispnea, epistassi

mediastiniche

 

 

Patologie della cute e del tessuto

 

Dermatite allergica, prurito,

sottocutaneo

 

alterazione della cute, orticaria

Patologie sistemiche e condizioni

 

Piressia, dolore nella sede

relative alla sede di

 

dell’infusione,

somministrazione

 

reazione nella sede

 

 

dell’infusione, dolore

Le reazioni avverse sono state valutate nei pazienti pediatrici trattati con palonosetron per un massimo di 4 cicli di chemioterapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi fino a 6 mg. Il gruppo di dosaggio più elevato ha dimostrato un’incidenza di reazioni avverse paragonabile a quella degli altri gruppi di dosaggio e non sono stati osservati effetti di correlazione dose-risposta. Nell’improbabile eventualità di sovradosaggio

con Palonosetron Hospira, questo deve essere trattato con terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi, tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con Palonosetron Hospira.

Popolazione pediatrica

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici pediatrici.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3), codice ATC: A04AA05

Palonosetron è un antagonista recettoriale selettivo ad elevata affinità per il recettore 5HT3.

In due studi randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.132 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena, comprendente cisplatino 50 mg/m2, carboplatino, ciclofosfamide 1.500 mg/m2 e doxorubicina >25 mg/m2, palonosetron 250 microgrammi e 750 microgrammi sono stati confrontati con ondansetron 32 mg (emivita 4 ore) o dolasetron 100 mg (emivita 7,3 ore) somministrati per via endovenosa il 1° Giorno, senza dexametasone.

In uno studio randomizzato in doppio cieco, su un totale di 667 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, comprendente cisplatino 60 mg/m2, ciclofosfamide >1.500 mg/m2 e dacarbazina, palonosetron 250 microgrammi e 750 microgrammi sono stati confrontati con ondansetron 32 mg somministrati per via endovenosa il 1° Giorno. Il dexametasone è stato somministrato come profilassi, prima della chemioterapia, nel 67 % dei pazienti.

Gli studi pivotal non sono stati concepiti per valutare l’efficacia del palonosetron nella nausea e nel vomito a insorgenza ritardata. L’attività antiemetica è stata osservata nel corso di 0-24 ore, 24-120 ore e 0-120 ore. I risultati per gli studi sulla chemioterapia moderatamente emetogena e per lo studio sulla chemioterapia altamente emetogena sono riassunti nelle tabelle seguenti.

Palonosetron è risultato non inferiore rispetto ai farmaci di confronto nella fase acuta dell’emesi, sia in contesto moderatamente che altamente emetogeno.

Sebbene non sia stata dimostrata l’efficacia comparativa di palonosetron in cicli multipli in studi clinici controllati, 875 pazienti arruolati nei 3 studi di fase III hanno continuato uno studio di sicurezza in aperto e sono stati trattati con 750 microgrammi di palonosetron per 9 cicli supplementari di chemioterapia. La sicurezza generale è stata mantenuta durante tutti i cicli.

Tabella 1: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena rispetto a ondansetron

PalonosetronOndansetron

 

 

250 microgrammi

32 milligrammi

 

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio)

97,5 % CI b

 

 

 

 

 

 

– 24 ore

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24 – 120 ore

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

– 120 ore

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve)

 

Valore p c

– 24 ore

76,2

65,4

10,8

NS

24 – 120 ore

66,7

50,3

16.4

0,001

– 120 ore

63,0

44,9

18,1

0.001

Assenza di Nausea (Scala di Likert)

 

 

Valore di p c

– 24 ore

60,3

56,8

3,5

NS

24 – 120 ore

51,9

39,5

12,4

NS

– 120 ore

45,0

36,2

8,8

NS

aCoorte intent-to-treat

bLo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra Palonosetron Hospira e il farmaco di confronto

cTest Chi quadrato. Livello di significatività a α=0,05.

Tabella 2: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena rispetto a dolasetron

 

 

Palonosetron

Dolasetron

 

 

 

 

250 microgrammi

100 milligrammi

 

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio)

97,5 % CI b

 

 

 

 

 

 

– 24 ore

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24 – 120 ore

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

– 120 ore

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve)

 

Valore di p c

– 24 ore

57,1

47,6

9,5

NS

24 – 120 ore

48,1

36,1

12,0

0,018

– 120 ore

41,8

30,9

10,9

0,027

No Nausea (Likert Scale)

 

 

Valore di pc

– 24 ore

48,7

41,4

7,3

NS

24 – 120 ore

41,8

26,2

15,6

0,001

– 120 ore

33,9

22,5

11,4

0,014

aCoorte intent-to-treat

bLo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra Palonosetron Hospira e il farmaco di confronto

cTest Chi quadrato. Livello di significatività a α=0,05.

Tabella 3: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia altamente emetogena rispetto a ondansetron

 

 

Palonosetron

Ondansetron

 

 

 

 

250 microgrammi

32 milligrammi

 

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio)

97,5 % CI b

– 24 ore

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

24 – 120 ore

45,3

38,9

6,4

[-4.6 %, 17.3 %]

– 120 ore

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve)

 

Valore di pc

– 24 ore

56,5

51,6

4,9

NS

24 – 120 ore

40,8

35,3

5,5

NS

– 120 ore

37,7

29,0

8,7

NS

Assenza di nausea (Scala di Likert)

 

 

Valore di p c

– 24 ore

53,8

49,3

4,5

NS

24 – 120 ore

35,4

32,1

3,3

NS

– 120 ore

33,6

32.1

1,5

NS

aCoorte intent-to-treat

bLo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra Palonosetron Hospira e il farmaco di confronto

cTest Chi quadrato. Livello di significatività a α=0,05.

In studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV), l'effetto del palonosetron su pressione arteriosa, frequenza cardiaca e parametri ECG, incluso il QTc, è stato paragonabile a quello di ondansetron e dolasetron. In studi non clinici, palonosetron ha dimostrato la capacità di bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e di prolungare la durata del potenziale d’azione.

L’effetto del palonosetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, parallelo, controllato verso placebo e verso controllo positivo (moxifloxacina), in uomini e donne adulti. L’obiettivo era valutare gli effetti sull’ECG del palonosetron somministrato per via endovenosa, a dosi singole di 0,25, 0,75 o 2,25 mg, in 221 soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto sulla durata dell’intervallo QT/QTc, né su altri intervalli dell’ECG, a dosi fino a 2,25 mg. Non sono state rilevate variazioni clinicamente significative su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare (AV) e ripolarizzazione cardiaca.

Popolazione pediatrica

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV):

La sicurezza e l'efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 3 μg/kg e 10 μg/kg sono state esaminate in uno studio clinico in 72 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (12 pazienti), da 2 a 11 anni (31 pazienti) e da 12 a 17 anni (29 pazienti), sottoposti a chemioterapia altamente o moderatamente emetogena. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei due livelli posologici. La variabile di efficacia primaria è stata la percentuale di pazienti con risposta completa (CR, definita come nessun episodio emetico e nessuna terapia di salvataggio), durante le prime 24 ore dall’inizio della somministrazione della chemioterapia. L’efficacia dopo somministrazione di palonosetron 10 μg/kg, rispetto a palonosetron 3 μg/kg, è stata rispettivamente del 54,1% e 37,1%.

L’efficacia di palonosetron per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia in pazienti oncologici pediatrici è stata dimostrata in un secondo studio pivotal di non inferiorità, che ha confrontato una singola infusione endovenosa di palonosetron con un regime di ondansetron per via e.v. In totale 493 pazienti pediatrici di età compresa tra 64 giorni e 16,9 anni, sottoposti a chemioterapia moderatamente (69,2%) o altamente (30,8%) emetogena, sono stati trattati con palonosetron 10 μg/kg (massimo 0,75 mg),

palonosetron 20 μg/kg (massimo 1,5 mg) o ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, dose totale massima 32 mg) 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia emetogena durante il Ciclo 1. In tutti i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti era già stata sottoposta a precedente chemioterapia (78,5%). Le chemioterapie emetogene somministrate comprendevano doxorubicina, ciclofosfamide (< 1500 mg/m2), ifosfamide, cisplatino, dactinomicina, carboplatino e daunorubicina. Corticosteroidi adiuvanti, incluso desametasone, sono stati somministrati con la chemioterapia nel 55% dei pazienti. L’endpoint primario di efficacia era la risposta completa nella fase acuta del primo ciclo di chemioterapia, definita come assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio nelle prime 24 ore dall’inizio della chemioterapia. L’efficacia è stata stabilita sulla base della dimostrazione della non inferiorità di palonosetron per via endovenosa, rispetto a ondansetron per via endovenosa. I criteri di non inferiorità erano soddisfatti se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 97,5%, per la differenza nei tassi di risposta completa di palonosetron per via endovenosa meno ondansetron per via endovenosa, era maggiore di -15%. Nei gruppi palonosetron 10 μg/kg, 20 μg/kg e ondansetron, la percentuale di pazienti con CR0-24h è stata del 54,2%, 59,4% e 58,6%. Poiché l’intervallo di confidenza al 97,5% (test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato) della differenza nella CR0-24h tra palonosetron 20 μg/kg e ondansetron era [-11,7%, 12,4%], la dose di palonosetron di 20 μg/kg ha dimostrato la non inferiorità rispetto a ondansetron.

Anche se questo studio ha dimostrato che i pazienti pediatrici richiedono una dose di palonosetron più elevata rispetto agli adulti per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia, il profilo di sicurezza è coerente con quello accertato negli adulti (vedere paragrafo). Le informazioni di farmacocinetica sono fornite nel paragrafo 5.2.

Prevenzione di nausea e vomito post-operatori (post operative nausea and vomiting, PONV):

Sono stati condotti due studi clinici pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 1 μg/kg e 3 μg/kg sono state confrontate nel primo studio clinico in 150 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (7 pazienti), da 2 a 11 anni (96 pazienti) e da 12 a 16 anni (47 pazienti), sottoposti a intervento chirurgico in elezione. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti senza emesi durante le 0-72 ore post-operatorie è stata simile dopo la somministrazione di palonosetron 1 μg/kg e 3 μg/kg (88% vs 84%).

Il secondo studio clinico pediatrico era uno studio di non inferiorità multicentrico, in doppio cieco, double- dummy, randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo attivo, a dose singola, che ha confrontato palonosetron e.v. (1 μg/kg, max 0,075 mg) rispetto a ondansetron e.v. Hanno partecipato in totale 670 pazienti chirurgici pediatrici, di età compresa tra 30 giorni e 16,9 anni. L’endpoint primario di efficacia, la risposta completa (CR: assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio) durante le prime 24 ore post-operatorie, è stato raggiunto nel 78,2% dei pazienti del gruppo palonosetron e nell’82,7% dei pazienti del gruppo ondansetron. Dato il margine di non inferiorità pre-specificato di -10%, l’intervallo di confidenza di non inferiorità statistica secondo il test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato per la differenza nell’endpoint primario, la risposta completa (CR), è stato [-10,5, 1,7%]; pertanto, la non inferiorità non è stata dimostrata. Non sono emersi problemi inerenti alla sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento.

Per informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione endovenosa, un calo iniziale delle concentrazioni plasmatiche è seguito dalla lenta eliminazione dall’organismo, con un’emivita terminale di eliminazione media di circa 40 ore. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) media e l’area sotto la curva

concentrazione/tempo (AUC0-) sono generalmente proporzionali alla dose, nel range di dosaggio di 0,3-90 μg/kg in soggetti sani e in pazienti oncologici.

In seguito alla somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg a giorni alterni, per 3 dosi, in 11 pazienti con carcinoma testicolare, l’aumento medio (± DS) della concentrazione plasmatica dal

Giorno 1 al Giorno 5 è stato del 42 ± 34 %. Dopo somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg una volta al giorno per 3 giorni, in 12 soggetti sani, l'aumento medio (± DS) della concentrazione plasmatica di palonosetron dal Giorno 1 al Giorno 3 è stato del 110 ± 45 %.

Le simulazioni farmacocinetiche dimostrano che l’esposizione complessiva (AUC0-) di 0,25 mg di palonosetron per via endovenosa, somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi, è stata simile a una dose endovenosa singola di 0,75 mg, sebbene la Cmax della dose singola di 0,75 mg fosse più elevata.

Distribuzione

Palonosetron alla dose raccomandata è ampiamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione di circa 6,9-7,9 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62 % alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Palonosetron viene eliminato per una duplice via, circa il 40 % viene eliminato per via renale e circa il 50 % viene metabolizzato a formare due metaboliti primari, che presentano meno dell’1 % dell’attività antagonista del recettore 5HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti (PM) e rapidi (EM) dei substrati del CYP2D6. Palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione endovenosa di 10 microgrammi/kg di [14C]-palonosetron, circa l’80 % della dose è stata recuperata entro 144 ore nelle urine, laddove palonosetron rappresentava circa il 40 % della dose somministrata, sotto forma di principio attivo immodificato. Dopo una somministrazione in un unico bolo endovenoso in soggetti sani, la clearance totale dell’organismo di palonosetron era di 173 ± 73 ml/min e la clearance renale era di 53 ± 29 ml/min. La bassa clearance totale dell’organismo e il grande volume di distribuzione hanno comportato un’emivita terminale di eliminazione nel plasma di circa 40 ore. Il dieci percento dei pazienti ha un’emivita terminale di eliminazione superiore a 100 ore.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani

L’età non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Sesso

Il sesso non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso.

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica per palonosetron e.v. in dose singola sono stati ottenuti da un sottoinsieme di pazienti oncologici pediatrici (n=280), trattati con 10 μg/kg o 20 μg/kg. Quando la dose è stata incrementata da 10 μg/kg a 20 μg/kg, si è osservato un aumento proporzionale alla dose dell’AUC media. Dopo l’infusione endovenosa in dose singola di palonosetron 20 μg/kg, il picco di concentrazione plasmatica (CT) riportato al termine dell’infusione di 15 minuti era altamente variabile in tutte le fasce d’età e tendeva a essere inferiore nei pazienti < 6 anni di età, rispetto ai pazienti pediatrici di età superiore. L’emivita mediana è stata di 29,5 ore nelle fasce d’età complessive e variava da circa 20 a 30 ore tra le fasce d’età, dopo la somministrazione di 20 μg/kg.

La clearance corporea totale (l/h/kg) nei pazienti da 12 a 17 anni è risultata simile a quella osservata nei pazienti adulti sani. Non vi sono differenze evidenti nel volume di distribuzione espresso in l/kg.

Tabella 4: Parametri di farmacocinetica nei pazienti oncologici pediatrici dopo infusione endovenosa di palonosteron a una dose di 20 μg/kg nell’arco di 15 min e nei pazienti oncologici adulti trattati con dosi di 3 e 10 μg/kg di palonosetron per bolo endovenoso.

 

Pazienti oncologici pediatricia

Pazienti oncologici

 

 

 

 

 

adultib

 

 

 

 

 

 

 

 

<2 anni

Da 2 a <6

Da 6 a

Da 12 a

3,0

10 μg/kg

 

 

anni

<12 anni

<17 anni

μg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·μg/L

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, ore

24.0

23.3

30.5

56,4

49,8

 

 

 

 

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Clearance c, L/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Volume di distribuzione c, d,

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

L/kg

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aParametri di farmacocinetica espressi come media geometrica (CV), eccetto per T½ che rappresenta valori mediani.

bParametri di farmacocinetica espressi come media aritmetica (DS)

cClearance e volume di distribuzione nei pazienti pediatrici sono stati calcolati con aggiustamento per il peso dai gruppi trattati con dose di 10 μg/kg e di 20 μg/kg combinati. Negli adulti, i diversi livelli di dose sono indicati nel titolo della colonna.

dVss è riportato per i pazienti oncologici pediatrici, mentre Vz è riportato per i pazienti oncologici adulti.

Insufficienza renale

Un’insufficienza renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. Un’insufficienza renale grave riduce la clearance renale, tuttavia la clearance totale dell’organismo in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti emodializzati.

Insufficienza epatica

L’insufficienza epatica non influisce significativamente sulla clearance totale dell’organismo di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media del palonosetron risultano aumentate nei soggetti con insufficienza epatica grave, ciò non richiede una riduzione della dose.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Gli studi preclinici indicano che il palonosetron, solo a concentrazioni molto elevate, può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).

Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 30 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che Palonosetron Hospira è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati sono ritenuti di scarsa rilevanza clinica.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Mannitolo

Sodio edetato

Sodio citrato

Acido citrico monoidrato

Sodio idrossido (per correggere il pH)

Acido cloridrico (per correggere il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3Periodo di validità

30 mesi.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Eventuale medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere eliminato in conformità alla normativa locale vigente.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro di tipo I con tappo di gomma clorobutilica e sigillo in alluminio. Disponibile in confezioni da 1 flaconcino contenente 5 ml di soluzione.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Solo monouso, la soluzione eventualmente inutilizzata deve essere eliminata.

Nessun particolare accorgimento per lo smaltimento.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley

Maidenhead SL6 6RJ Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1100/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: {DD month YYYY}

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati