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Panretin (alitretinoin) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XX22

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome del farmacoPanretin
Codice ATCL01XX22
Principio Attivoalitretinoin
ProduttoreEisai Ltd

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Panretin 0,1 % gel

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 g di gel contiene 1 mg di alitretinoina (0,1%).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Gel.

Gel trasparente di colore giallo.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Panretin gel è indicato per il trattamento locale delle lesioni cutanee in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi (SK) associato a AIDS nei casi in cui:

-le lesioni non siano ulcerate o presentino edema, e

-non sia necessario il trattamento del SK viscerale

-le lesioni non rispondano a terapia antiretrovirale sistemica, e

-la radioterapia o la chemioterapia non siano indicate.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La terapia con Panretin deve essere stabilita e seguita soltanto da medici specialisti esperti nel trattamento di pazienti affetti da SK.

Soggetti maschi

I pazienti devono applicare Panretin alle lesioni cutanee da SK usando una quantità di gel sufficiente da ricoprire ciascuna lesione con uno strato abbondante di prodotto.

Frequenza delle applicazioni

Inizialmente i pazienti devono applicare Panretin due volte al giorno sulle lesioni cutanee da SK. La frequenza delle applicazioni può essere aumentata gradualmente fino a tre-quattro volte al giorno a seconda della tolleranza delle singole lesioni, lasciando trascorrere almeno due settimane fra un aumento del dosaggio e quello successivo. La frequenza delle applicazioni deve essere adattata a ciascuna singola lesione. Se si osservano segni di tossicità nell’area trattata, la frequenza delle applicazioni deve essere diminuita come indicato di seguito.

Non esistono al momento dati sull’efficacia di Panretin applicato meno di due volte al giorno.

L’irritazione cutanea locale può essere classificata sulla base della scala a cinque punti illustrata nella Tabella 1. Le istruzioni per l’aggiustamento del trattamento reso necessario dai segni di tossicità cutanea acuta legata al trattamento sono indicate nella Tabella 2.

Tabella 1: Classificazione dell’irritazione cutanea locale

GRADO

SEGNI CLINICI CARATTERIZZANTI

= Nessuna reazione

Nessuno

=

Lieve

Marcata colorazione da rosa a rossa

=

Moderato

Aumento dell’arrossamento, possibile edema

=

Severo

Forte arrossamento, con edema, con o senza formazione di vescicole

=

Molto severo

Arrossamento intenso, tumefazione e edema con o senza segni di

 

 

 

formazione di bolle e necrosi

Tabella 2: Istruzioni per l’aggiustamento del dosaggio per limitare la tossicità legata al trattamento

IRRITAZIONE CUTANEA

 

LOCALE

AGGIUSTAMENTI DEL TRATTAMENTO

(Secondo la classificazione della

 

Tabella 1)

 

Grado 0, 1 o 2

Nessuna azione necessaria eccetto un’osservazione continua.

Grado 3

La frequenza del trattamento per quella singola lesione deve

 

essere ridotta o sospesa. Quando l’irritazione cutanea migliora

 

fino al grado 0 o 1, il trattamento può essere ripristinato con

 

frequenza di due volte al giorno, aumentando il dosaggio ogni

 

due settimane, secondo la tollerabilità.

Grado 4

Come per l’irritazione di Grado 3. Tuttavia, il trattamento non

 

deve essere ripristinato se la tossicità di Grado 4 si è verificata

 

con una frequenza di applicazioni minore di due volte al

 

giorno.

Durata dell’applicazione

Si raccomanda di applicare Panretin sulle lesioni inizialmente per un periodo fino a 12 settimane. Il trattamento delle lesioni che non hanno manifestato una diminuzione dell’area e/o dello spessore entro la dodicesima settimana deve essere sospeso.

Per quelle lesioni che hanno manifestato una diminuzione dello spessore e/o dell’area entro la dodicesima settimana di trattamento, le applicazioni possono essere continuate purché si osservi un miglioramento continuo o almeno il mantenimento della risposta e purché il prodotto continui ad essere tollerato bene.

Il trattamento delle lesioni che in una valutazione clinica risultino risolte completamente deve essere interrotto.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

I pazienti devono lavarsi le mani prima e dopo ciascuna applicazione; non è necessario indossare guanti.

Il gel deve essere lasciato asciugare per tre-cinque minuti, prima di coprire la parte con un indumento ampio. E’ bene evitare l’uso di bendaggi occlusivi.

È necessario fare attenzione a evitare di applicare il gel sulla cute sana intorno alle lesioni.

Il gel non deve essere applicato sopra, o vicino agli occhi oppure sulle mucose. Si deve evitare di fare la doccia, il bagno o di nuotare per almeno tre ore dopo l’applicazione del medicinale.

Donne

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nelle donne a causa della scarsità di dati clinici. Il sarcoma di Kaposi associato a AIDS è raro nelle donne.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Panretin gel nei bambini al di sotto di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

L’uso di Panretin non è approvato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni.

Uomini anziani

Non esistono raccomandazioni specifiche per l’uso in uomini anziani (di età superiore a 65 anni). Il sarcoma di Kaposi associato a AIDS è raro in tale popolazione di soggetti.

Insufficienza renale o epatica

Non esistono dati sull’uso di Panretin gel in pazienti con insufficienza renale o epatica. Gli studi di farmacocinetica indicano che il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili dell’acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l’applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili dell’acido 9-cis- retinoico normalmente presente in circolo in individui non trattati (vedere il paragrafo 5.2). Su una base teorica, non risulta necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica, tuttavia tali pazienti devono essere attentamente controllati e la frequenza del trattamento deve essere diminuita o interrotta se essi manifestano effetti avversi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai retinoidi in genere, all’alitretinoina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Trattamento di lesioni da SK in prossimità di altre lesioni cutanee.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La classe dei retinoidi viene associata a fotosensibilità. Non sono stati riportati casi di fotosensibilità associati all’uso di Panretin gel nel corso degli studi clinici. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti di ridurre al minimo l’esposizione delle aree trattate alla luce del sole o ad altre fonti di luce ultraviolette (UV) (vedere paragrafo 5.3).

Si raccomanda che l’assunzione giornaliera di vitamina A non superi il valore di assunzione raccomandato per la dieta normale.

L’alitretinoina può essere nociva per il feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo sicuro durante l’uso di Panretin gel (vedere il paragrafo 4.6) e per un mese dopo la fine del trattamento.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso di altri prodotti locali sulle lesioni da SK trattate con Panretin deve essere evitato. Nell’intervallo fra applicazioni successive si può usare un olio minerale quale coadiuvante per prevenire un’eccessiva secchezza della cute o prurito. Tuttavia, l’olio minerale non deve essere applicato per almeno due ore prima o dopo l’applicazione di Panretin.

Non è consigliabile applicare Panretin gel contemporaneamente ad altri prodotti contenenti N,N-dietil- m-toluamide (DEET), una componente comune dei prodotti repellenti per insetti. Studi di tossicità condotti su animali hanno evidenziato un aumento della tossicità del DEET quando questo veniva introdotto nella formulazione del prodotto.

Il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis- retinoico in pazienti con SK che applicavano il medicinale su un numero fino a 64 lesioni sono risultati paragonabili ai rispettivi valori osservati in pazienti non trattati. Quindi il potenziale di interazioni del medicinale con agenti sistemici è basso.

Non è risultata alcuna evidenza clinica negli studi condotti contro-veicolo di interazioni del medicinale con agenti antiretrovirali per uso sistemico, compresi gli inibitori delle proteasi, gli antibiotici macrolidici e gli agenti antifungini azolici. Anche se non sono disponibili dati in tal senso, è possibile che la contemporanea somministrazione di farmaci che inducono gli isoenzimi CYP possa fare diminuire i livelli di alitretinoina circolante, con un possibile effetto negativo sull’efficacia di Panretin gel.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a un mese dopo la fine del trattamento.

Gli uomini che utilizzano Panretin devono adottare precauzioni per evitare la gravidanza della loro partner.

Gravidanza

Panretin è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3) in quanto l’alitretinoina può provocare danni al feto se somministrata per via generale a donne in gravidanza. Nei conigli, l’alitretinoina si è dimostrata teratogenica in un dosaggio che risultava in concentrazioni plasmatiche di circa 60 volte superiore alla massima concentrazione plasmatica osservata in soggetti umani maschi affetti da SK dopo l’applicazione locale del gel. Tuttavia, non è attualmente certo in quale misura il trattamento locale con Panretin gel faccia aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’acido 9-cis-retinoico rispetto ai valori presenti normalmente in donne con SK; quindi l’alitretinoina non deve essere usata nelle donne durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se questo medicinale venga eliminato con il latte materno. Sulla base delle concentrazioni plasmatiche osservate nelle pazienti, le concentrazioni nel latte dell’acido 9-cis-retinoico probabilmente rappresentano un rischio basso per il neonato. Tuttavia, a causa della possibilità di effetti indesiderati legati all’uso di Panretin gel in neonati allattati al seno, le madri devono interrompere l’allattamento prima di usare il medicinale e non devono iniziare ad allattare al seno durante l’uso del medicinale.

È necessario evitare di portare il neonato in contatto con aree di cute trattate recentemente con Panretin. Si raccomanda che le madri infettate con HIV non allattino i propri figli al seno onde evitare la trasmissione del virus.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità negli uomini o nelle donne. Tuttavia, l’alitretinoina è teratogena, pertanto gli uomini e le donne devono usare adeguate precauzioni per evitare una gravidanza.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Panretin gel è per uso cutaneo ed è improbabile che esso possa avere qualche effetto sulle capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Gli effetti avversi associati all’uso di Panretin gel nel SK associato a AIDS si sono verificati quasi esclusivamente nella sede di applicazione del prodotto. La tossicità a carico della cute esordisce tipicamente come un eritema; continuando l’applicazione di Panretin gel, l’eritema può aumentare e si può sviluppare edema. La tossicità cutanea può arrivare a limitare il trattamento stesso, provocando

eritema intenso, edema, e formazione di vescicole. Con l’applicazione di Panretin gel, il 69,1% dei pazienti ha presentato reazioni avverse legate al medicinale nell’area di applicazione del prodotto.

Durante gli studi clinici condotti in pazienti con SK, sono state riportate le seguenti reazioni avverse associabili al medicinale a carico dell’area trattata. La frequenza degli effetti avversi viene classificata come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), e molto raro (<1/10.000). Gli effetti avversi comprendono precisamente le forme indicate in parentesi.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Linfadenopatia

Patologie del sistema nervoso

Comune:

Parestesie (punture, formicolio)

Patologie vascolari

Comune:

Emorragia (sanguinamento della lesione o nell’area circostante), Edema (edema,

 

tumefazione, infiammazione), Edema periferico

Non comune:

Flebite, Disturbi vascolari

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

Disturbi a carico della cute (screpolatura, croste, squame, escoriazione, secrezione,

 

trasudazione), Rash (eritema, arrossamento, concrezioni crostose, irritazione,

 

dermatite), Prurito (pizzicore, prurito),

Comune:

Ulcere cutanee, Gemizio sieroso, Dermatite esfoliativa (esfoliazione, spellatura,

 

desquamazione), Alterazione della pigmentazione (macchie brune,

 

iperpigmentazione dell’area circostante, ipopigmentazione), Secchezza della cute

Non comuni:

Cellulite, Eritema vescicolobolloso, Eritema maculopapillare, Reazione allergica

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Dolore (bruciore, dolore, irritazione)

Non comune:

Infezione, compresa infezione batterica

La sicurezza di Panretin gel è stata studiata in studi clinici su oltre 469 pazienti con SK associato a AIDS, 439 dei quali sono stati trattati con una concentrazione di alitretinoina dello 0,1%.

L’incidenza di disturbi cutanei, ulcerazioni cutanee, dolore e eritema associabili al medicinale è risultata maggiore nei pazienti che applicavano Panretin gel quattro volte al giorno rispetto a quelli che applicavano il medicinale con frequenza minore. Tuttavia, l’incidenza di altri effetti avversi associabili al medicinale e altrettanto comuni quale prurito, edema, dermatite esfoliativa e secchezza cutanea, non è risultata aumentare in funzione della frequenza dell’applicazione.

L’incidenza di eritema da lieve a moderato (tutti gli effetti indipendentemente dalla causa) è risultata minore nei pazienti trattati per un tempo inferiore a 16 settimane che in quelli trattati per 16 settimane o più a lungo (lieve, 33% vs 63%; moderata, 29% vs 43%). L’incidenza di eritema cutaneo di intensità severa era indipendente dalla durata del trattamento (10% in entrambi i casi).

La tossicità cutanea locale associata alla terapia con Panretin gel generalmente si è risolta con l’aggiustamento della terapia o con la sua sospensione (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riportati solamente due episodi di effetti avversi seri (sepsi e cellulite nel medesimo paziente).

Gli effetti avversi osservati con Panretin gel sono simili a quelli osservati con altri retinoidi per uso topico. È improbabile che gli effetti avversi sistemici osservati con i retinoidi assunti per via orale vengano osservati con Panretin gel perché il range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico dopo l’applicazione del prodotto medicinale sono risultati paragonabili al range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico naturalmente presente in soggetti non trattati.

4.9Sovradosaggio

Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio.

È improbabile che si verifichi una tossicità generale dopo un sovradosaggio di applicazione locale di Panretin gel.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: LO1XX22

Sebbene si pensi che l’azione a livello molecolare dell’alitretinoina sia mediata da un’interazione con i recettori dei retinoidi, l’esatto meccanismo di azione di questo medicinale nel trattamento topico delle lesioni cutanee da SK associato a AIDS non è noto. L’alitretinoina (acido-9-cis-retinoico), un ormone endogeno presente per natura associato alla vitamina A, si lega a, e attiva tutti i sottotipi dei recettori intracellulari dei retinoidi (RAR , RAR , RAR , RXR , RXR , RXR ). Una volta attivati, tali recettori agiscono da fattori di trascrizione dipendenti dal ligando che regolano l’espressione di geni specifici. La regolazione dell’espressione dei geni da parte dell’alitretinoina controlla il processo di differenziazione e la proliferazione delle cellule sia nelle cellule normali, che in quelle neoplastiche. L’efficacia di Panretin gel per il trattamento delle lesioni da SK può essere collegata alla facoltà dimostrata dell’alitretinoina di inibire la crescita in vitro delle cellule del SK.

Si possono attendere solamente effetti terapeutici a livello locale da parte di Panretin gel ed esso non possiede alcun ruolo per la prevenzione o il trattamento del SK interno.

Due studi controllati, multicentrici, a struttura randomizzata, in doppio cieco e a gruppi paralleli, di Fase III hanno fornito i dati relativi a Panretin gel per il trattamento di lesioni cutanee indice del SK (Tabella 3). I valori relativi alla velocità di risposta dei pazienti sono stati valutati usando i criteri dell’ AIDS Clinical Trials Group (ACTG) per le risposte delle lesioni nel SK. Lo studio 1 consisteva in una fase aperta, nella quale erano i pazienti stessi che sceglievano di partecipare. Lo studio 2 è stato seguito da uno studio a struttura aperta (Studio 2a), che comprendeva solamente quei pazienti che sceglievano di proseguire dallo Studio 2.

Tabella 3: Migliore risposta secondo i criteri ACTG per la fase di controllo del veicolo

 

Studio 1 (TID, QID)1

Studio 2 (BD)2

 

Panretin

Veicolo

Panretin

Veicolo

 

N= 134

N=134

N=62

N=72

Risposta Clinica

0,7

0,0

1,6

0,0

Completa (RCC) %

 

 

 

 

Risposta Parziale (RP) %

34,3

17,9

35,5

6,9

 

 

 

 

 

Malattia Stabile %

50,0

59,0

43,5

58,3

 

 

 

 

 

Malattia Progressiva %

14,9

23,1

19,4

34,7

 

 

 

 

 

Risposta Complessiva %

35,1

17,9

37,1

6,9

 

 

p=0,002

 

p= 0,00003

1Il regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione tre volte al giorno (TID) con aumento fino a quattro volte al giorno (QID) dopo due settimane, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicità.

2Il regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione due volte al giorno (BD) soltanto, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicità

Nella fase aperta dello Studio 1 (N = 184), l’incidenza complessiva di risposte è aumentata fino al 66,7%. Nello Studio 2a (N = 99) l’incidenza complessiva di risposte è aumentata fino al 56,1%.

Nello Studio 1, dei 110 pazienti che hanno risposto, 36 (33%) hanno avuto una ricaduta nel proseguire il trattamento con il farmaco attivo, eccetto quattro.

L’incidenza di risposte è stata analizzata per paziente come unità di analisi e per lesione. La Tabella 4 presenta i valori relativi alle risposte delle singole lesioni per i pazienti trattati con Panretin gel negli studi di Fase III.

Tabella 4: Risposte delle lesioni1 per indice/indicatore in pazienti durante le prime 12 settimane di studio nella prima fase a struttura cieca.

 

Pazienti con un dato numero di risposte delle lesioni per indice/indicatore (CCR

 

 

 

or PR)

 

 

 

 

Studio 1

 

Studio 2

Numero di

Panretin

 

Veicolo(N=134)

 

Panretin

Veicolo(N=72)

lesioni che

(N=134)

 

 

 

(N=62)

 

hanno

N%4

 

N%4

 

N%4

N%4

risposto 2,3

 

 

 

 

 

 

Almeno una

73 (54,5%)

 

42 (31,3%)

 

33 (53,2%)

21 (29,2%)

Almeno

27 (20,1%)

 

8 (6,0%)

 

8 (12,9%)

2 (2,8%)

quattro

 

 

 

 

 

 

1.Studio 1, 6 lesioni indice; Studio 2, fino a 8 lesioni indice

2.Ciascuna lesione indice valutata singolarmente per la risposta

3.Lesioni che hanno risposto durante le prime 12 settimane dello studio, fase iniziale a struttura cieca, confermate per almeno quattro settimane di studio (la conferma della risposta può essere avvenuta dopo 12 settimane per alcune lesioni nello Studio 1)

4.Percentuali calcolate come numero di pazienti con lesioni che hanno risposto diviso per il numero complessivo di pazienti nella fase iniziale a struttura cieca dello studio.

In uno studio, il 29% delle lesioni che avevano presentato una risposta parziale (RP) ma non avevano raggiunto una risposta clinica completa (RCC) entro le prime 12 settimane di trattamento, hanno ottenuto una RCC proseguendo il trattamento oltre le 12 settimane. Il tempo previsto per le lesioni in risposta parziale (RP) per raggiungere in seguito la risposta clinica completa (RCC) era di 168 giorni. Si raccomanda di applicare Panretin gel per un periodo iniziale di trattamento di 12 settimane. In lesioni che hanno risposto al trattamento durante tale periodo, l’applicazione può essere continuata se la risposta migliora o viene mantenuta e se il prodotto continua a essere tollerato bene. Se si verifica una risposta completa di una lesione, non si deve proseguire a applicare Panretin gel sulla lesione che ha risposto.

Non esistono dati sull’efficacia di Panretin gel applicato su lesioni complicate (ad esempio in presenza di linfedema).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico sono state valutate durante gli studi clinici in pazienti con lesioni cutanee da SK associato a AIDS dopo applicazioni multiple di dosi quotidiane di Panretin gel per un periodo fino a 60 settimane. Un sottogruppo di tali pazienti è stato seguito durante

il trattamento di un numero fino a 64 lesioni (range 4-64, in media 11,5 lesioni) per un tempo fino a 44 settimane (range 2-44, in media 15 settimane). In quest’ultimo gruppo, il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l’applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico naturalmente presente in circolo in soggetti non trattati.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia

Tre dosi di alitretinoina (0,01%, 0,05%, oppure 0,5%) in una formulazione di gel per uso topico sono state somministrate a ratti in uno studio di tossicologia cutanea della durata di 28 giorni. Gli effetti osservati nel sito di applicazione consistevano in eritema, ispessimento della cute, concrezioni crostose e disintegrazione dello strato corneo. Le valutazioni di patologia clinica hanno evidenziato significativi aumenti nella conta assoluta dei leucociti polimorfonucleati, della conta dei monociti, della percentuale dei monociti e diminuzioni della percentuale delle conte differenziali dei globuli bianchi il 29° giorno in ratti trattati con alitretinoina 0,5% gel. Le valutazioni chimico-cliniche hanno evidenziato aumenti biologicamente rilevanti nei valori medi BUN e della fosfatasi alcalina nelle femmine dopo i 28 giorni di trattamento. Dopo 29 giorni, l’LDL nel siero è risultato aumentato sia nei maschi che nelle femmine. Non sono risultate differenze biologicamente importanti nei valori degli esami chimici del sangue e del siero dopo il periodo di 14 giorni. Gli aumenti osservati nei valori medi dei rapporti dei pesi del cuore sul peso corporeo finale sono stati attribuiti principalmente alle differenze dei pesi corporei finali. Dopo il trattamento con alitretinoina 0,5% gel, i valori medi delle concentrazioni plasmatiche nei ratti femmina risultavano generalmente inferiori al limite inferiore di quantizzazione (5 nMol) e le concentrazioni plasmatiche medie nei ratti maschi sono risultate di circa 200 nMol. In contrasto con tali osservazioni nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis- retinoico in pazienti con SK che applicavano Panretin gel non hanno mai superato gli 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Tale livello è di circa 1/100 della concentrazione media misurata in ratti maschi.

Genotossicità

L’alitretinoina è stata studiata per il suo potenziale genotossico usando il test di Ames, il saggio in vivo del micronucleo nel topo, il test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e il test di mutazione delle cellule CHO. Il medicinale non è risultato genotossico.

Carcinogenesi, mutagenesi, azione dannosa sulla fertilità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale carcinogenico dell’alitretinoina. Tuttavia è stato valutato il potenziale mutagenico, e l’alitretinoina è risultata negativa nel test di Ames, nel saggio in vivo del micronucleo nel topo, nel test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e nel test di mutazione delle cellule CHO.

Teratogenicità

In uno studio con vari dosaggi orali condotto in conigli, l’alitretinoina ha indotto grosse malformazioni ad un dosaggio superiore di 35 volte la dose umana per uso topico. Tale dose risultava nei conigli in concentrazioni plasmatiche superiori di 60 volte la massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l’applicazione locale di Panretin gel. Non sono state osservate malformazioni dopo la somministrazione orale a conigli di dosi 12 volte la dose per uso topico nell’uomo (che risultava in concentrazioni plasmatiche di 60 volte superiori alla massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l’applicazione locale di Panretin gel). Tuttavia è stato osservato un aumento della frequenza di fusione di segmenti scheletrici.

Fototossicità

Il potenziale fototossico dell’alitretinoina è stato valutato sulla base delle sue proprietà chimiche e dai dati ricavati da una batteria di test in vitro. I risultati suggeriscono che l’alitretinoina assorbe la luce nel range dell’UV ed è soggetta a fotodegradazione ad altri isomeri (soprattutto acido allo-trans- retinoico). L’alitretinoina ha dimostrato un debole potenziale di fotoirritazione dovuto al legame con istidina e fotoproteine. In saggi in vitro condotti sulle cellule, l’alitretinoina ha evidenziato un debole potenziale fototossico.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Etanolo

Macrogol 400

Idrossipropilcellulosa

Butilidrossitoluene

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. Evitare l’uso di altri prodotti per uso locale su lesioni da SK trattate con questo medicinale. Panretin gel non deve essere usato contemporaneamente con prodotti contenenti DEET.

6.3Periodo di validità

Confezione integra: 3 anni.

Dopo la prima apertura, il tubetto eventualmente rimasto deve essere utilizzato ento 90 giorni .

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 C.

Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce. Tenere il contenitore ben chiuso.

Dopo l’apertura, chiudere il tubetto serrando bene il tappo, per impedire il contatto con l’aria. I tubetti aperti di Panretin gel devono essere conservati a temperature non superiori a 25 C, e devono essere protetti dall’esposizione alla luce e temperatura intense (es. luce diretta del sole).

6.5Natura e contenuto del contenitore

Panretin gel si presenta in un tubo di alluminio multi-uso da 60 g con rivestimento epossidico. Ciascuna scatola contiene un tubo di gel.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Panretin gel contiene alcol. Tenere lontano dalla fiamma libera.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Regno Unito

8.NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI

EU/1/00/149/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 11 ottobre 2000

Data dell’ultimo rinnovo:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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