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Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome del farmacoQtern
Codice ATCA10BD21
Principio Attivosaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ProduttoreAstra Zeneca AB

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Qtern 5 mg/10 mg compresse rivestite con film.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene saxagliptin cloridrato equivalente a 5 mg di saxagliptin e dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 10 mg di dapagliflozin.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio (come anidro).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film di colore da marrone chiaro a marrone, biconvessa, rotonda (di 0,8 cm), con “5/10” stampato su un lato e “1122” stampato sull’altro lato, con inchiostro blu.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Qtern, associazione fissa di saxagliptin e dapagliflozin, è indicato in pazienti adulti a partire dai 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2:

-per migliorare il controllo glicemico quando metformina e/o sulfonilurea (SU) e uno dei principi attivi di Qtern non forniscono un adeguato controllo glicemico,

-già in trattamento con la combinazione libera di dapagliflozin e saxagliptin.

(Vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni studiate).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è una compressa da 5 mg di saxagliptin/10 mg di dapagliflozin al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Qtern può essere usato nei pazienti con compromissione renale lieve.

Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (pazienti con clearance della creatinina [CrCl] < 60 ml/min o velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) (vedere paragrafi 4.4, 4.8, e 5.2).

Compromissione epatica

Questo medicinale può essere usato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima dell’inizio e durante il trattamento.

L’uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Non esiste alcuna restrizione d’uso basata unicamente sull’età. Tuttavia, bisogna tenere conto della funzione renale e del rischio di deplezione di volume nei soggetti anziani (≥ 65 anni). Considerata l’esperienza terapeutica molto limitata in pazienti di età pari e superiore a 75 anni, non si raccomanda di iniziare la terapia con Qtern in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Qtern è assunto per via orale una volta al giorno. Può essere assunto indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. La compressa va deglutita intera.

Se viene dimenticata una dose e mancano ≥ 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere assunta. Se viene dimenticata una dose e mancano < 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta alla solita ora.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o storia di una grave reazione di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DDP-4) o a qualsiasi inibitore del cotrasportatore sodio- glucosio di tipo 2 (SGLT-2) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.1).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Descrizione generale

Qtern non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Pancreatite acuta

L'uso di inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta, come dolore addominale grave e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso. Si deve adottare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.

Durante l’esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate segnalazioni spontanee di reazioni avverse di pancreatite acuta.

Monitoraggio della funzione renale

L’efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzione renale, e l’efficacia è ridotta nei pazienti con un compromissione renale moderata, e praticamente assente in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.2). In soggetti con compromissione renale moderata (pazienti con CrCl

< 60 ml/min oppure eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), una maggiore proporzione di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse quali aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo. Qtern non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (pazienti con CrCl < 60 ml/min o

eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale grave (CrCl < 30 ml/min o eGRF < 30 ml/min/1,73 m2) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD, end stage renal disease).

Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue:

Prima di iniziare la terapia con questo medicinale e almeno una volta all’anno successivamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Prima di iniziare ad assumere medicinali concomitanti che possono ridurre la funzione renale e poi periodicamente.

Per una funzione renale tendente a compromissione renale moderata, almeno da 2 a 4 volte

all’anno. Se la funzione renale scende sotto una CrCl < 60 ml/min o

eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, il trattamento con Qtern deve essere interrotto.

Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume, ipotensione e/o sbilanciamento elettrolitico Grazie al meccanismo d’azione di dapagliflozin, Qtern aumenta la diuresi associata ad una modesta riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1), che può essere più pronunciata in pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue.

Questo medicinale non è raccomandato per l’uso in pazienti a rischio di deplezione di volume (es. che ricevono diuretici dell’ansa) (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia acuta (come patologia gastrointestinale acuta con nausea, vomito e diarrea).

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali una diminuzione della pressione sanguigna indotta da dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o pazienti anziani.

Per pazienti che assumono Qtern, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume, è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (es. visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l’ematocrito) e degli elettroliti. E’ raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con questo medicinale per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finchè la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8).

Uso in pazienti con compromissione epatica

Negli studi clinici condotti è stata acquisita un’esperienza limitata nei pazienti con compromissione epatica. L’esposizione a dapagliflozin e saxagliptin è aumentata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Qtern può essere usato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima e durante il trattamento. Questo medicinale non è raccomandato per l’uso nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Chetoacidosi Diabetica

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, in pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2) incluso dapagliflozin, sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (CAD), inclusi casi che hanno messo in pericolo la vita. In un certo numero di casi, la presentazione della condizione era atipica con soltanto un moderato aumento dei valori di glucosio ematico, sotto 14 mmol/litro (250 mg/dL). Non è noto se la CAD si verifichi con maggiore probabilità con dosi più alte di dapagliflozin.

Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, fatica o sonnolenza insolita. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio.

Nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata la CAD, il trattamento con Qtern deve essere interrotto immediatamente.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In entrambi i casi, il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente si siano stabilizzate.

Prima di iniziare il trattamento con Qtern, devono essere presi in considerazione i fattori presenti nell’anamnesi dei pazienti che possono predisporre alla chetoacidosi.

I pazienti che possono essere a più alto rischio di sviluppare CAD, inclusi i pazienti con una ridotta attività residua delle cellule beta (ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete latente su base autoimmune negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) o pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattie in forma acuta, interventi chirurgici o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.

La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD verificatasi durante il trattamento con inibitori di SGLT2, non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro fattore scatenante e questo sia stato risolto.

La sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 1 non è stata stabilita e Qtern non deve essere usato per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 1. I dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la CAD si verifichi comunemente quando i pazienti con diabete di tipo 1 sono trattati con inibitori di SGLT2.

Reazioni di ipersensibilità

Qtern non deve essere usato nei pazienti che hanno avuto gravi reazioni di ipersensibilità ad un inibitore della DPP-4 o ad un inibitore del SGLT-2 (vedere paragrafo 4.3).

Durante l’esperienza post-marketing con saxagliptin, includendo le segnalazioni spontanee e gli studi clinici, sono state riportate, con l’uso di saxagliptin, le seguenti reazioni avverse: gravi reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema. Qtern deve essere interrotto se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità. L’evento deve essere valutato e deve essere istituito un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni delle vie urinarie

In base ai dati accorpati relativi alla sicurezza, sono state riportate frequentemente infezioni delle vie urinarie in tutti e 3 i gruppi di trattamento: 5,7 % nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 7,4 % nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 5,6 % nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina a 52 settimane (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, sono state riportate frequentemente infezioni delle vie urinarie nell’ambito dei programmi clinici di saxagliptin e dapagliflozin.

Urosepsi e pielonefriti

Sono state riportate segnalazioni post marketing di infezioni gravi delle vie urinarie, fra cui urosepsi e pielonefriti che hanno richiesto ospedalizzazione in pazienti in trattamento con dapagliflozin e altri inibitori del SGLT2. Il trattamento con inibitori del SGLT2 aumenta il rischio delle infezioni delle vie urinarie. I pazienti con segni e sintomi di infezione delle vie urinarie devono essere valutati e trattati prontamente, se indicato (vedere il paragrafo 4.8).

Anziani

I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e possono essere a rischio più elevato di deplezione di volume. Inoltre, i pazienti anziani hanno maggiore probabilità di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare deplezione di volume e/o modifiche della funzione renale [es. gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) ed i bloccanti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers)]. Pertanto, si deve tenere conto della funzione renale e del rischio di deplezione di volume prima di iniziare il trattamento con Qtern. Le stesse raccomandazioni per un monitoraggio della

funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Nei soggetti di età ≥ 65 anni, una percentuale più alta di soggetti trattati con dapagliflozin, in confronto al placebo, ha manifestato reazioni avverse associate a deplezione di volume e alla compromissione o alla insufficienza renale (vedere paragrafo 4.8). La reazione avversa correlata alla funzione renale più comunemente segnalata riguardava gli incrementi della creatinina sierica, nella maggior parte dei casi, transitori e reversibili (vedere paragrafo 4.8).

L’esperienza terapeutica con Qtern in pazienti di 65 anni di età ed oltre è limitata, e molto limitata nei pazienti di 75 anni di età ed oltre. L’inizio della terapia con questo medicinale in questa popolazione (> 75 anni) non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2, 4.8, e 5.2).

Patologie della cute

In studi non-clinici tossicologici con saxagliptin condotti sulle scimmie, sono state riportate lesioni ulcerative e necrotiche della cute alle estremità (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici con saxagliptin non è stata osservata un’aumentata incidenza delle lesioni cutanee. L’eruzione cutanea è stata riportata nelle segnalazioni post-marketing della classe degli inibitori DPP-4 ed è riportata anche come reazione avversa di questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, durante la cura abituale del paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggio delle patologie della cutequali vesciche, ulcerazioni ed eruzioni cutanee.

Insufficienza cardiaca

L’esperienza con dapagliflozin in soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA I-II (New York Heart Association) è limitata. Non c’è esperienza in studi clinici con dapagliflozin nelle

classi NYHA III-IV. L’esperienza con saxagliptin è limitata nelle classi NYHA III-IV.

Nello studio SAVOR è stato osservato un modesto incremento del tasso di ospedalizzazioni dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto al placebo, anche se non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Ulteriori analisi non hanno indicato un effetto differenziale tra le classi NYHA.

Deve essere prestata cautela se Qtern viene usato in pazienti con fattori di rischio noti per l’ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca, come un’anamnesi di insufficienza cardiaca o di compromissione renale da moderata a grave. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici dell’insufficienza cardiaca e di segnalare immediatamente tali sintomi.

Artralgia

Nelle segnalazioni post-marketing relative agli inibitori della DDP-4 (vedere paragrafo 4.8) è stato riportato dolore articolare, potenzialmente grave. I pazienti hanno manifestato un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del medicinale ed alcuni hanno manifestato una ripresa dei sintomi con la reintroduzione dello stesso o di un altro inibitore della DDP-4. L’insorgenza dei sintomi a seguito dell’inizio della terapia può essere rapida o può verificarsi dopo periodi di trattamento più prolungati. Se un paziente presenta grave dolore articolare, la prosecuzione della terapia farmacologica deve essere valutata individualmente.

Uso in pazienti trattati con pioglitazone

Mentre non è probabile una relazione di causalità tra dapagliflozin e cancro alla vescica (vedere paragrafi 4.8 e 5.3), in misura precauzionale, Qtern non è raccomandato per l’uso in pazienti co-trattati con pioglitazone. I dati epidemiologici disponibili per pioglitazone suggeriscono un lieve aumento del rischio di cancro alla vescica in pazienti diabetici trattati con pioglitazone.

Pazienti immunocompromessi

I pazienti immunocompromessi, come i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d’organo o i pazienti a cui è stata diagnosticata sindrome da immunodeficienza, non sono stati studiati nel programma clinico di saxagliptin. Il profilo di efficacia e sicurezza di Qtern in questi pazienti non è stato stabilito.

Elevati livelli di ematocrito

In seguito a trattamento con dapagliflozin è stato osservato un aumento dell’ematocrito (vedere paragrafo 4.8); pertanto, deve essere prestata attenzione nei pazienti che hanno già valori elevati di ematocrito.

Uso con medicinali che causano notoriamente ipoglicemia

Sia saxagliptin sia dapagliflozin possono accrescere singolarmente il rischio di ipoglicemia quando sono impiegati in associazione con un secretagogo di insulina. Se Qtern è somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfanilurea), può essere necessario ridurre la dose di sulfanilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).

Esami delle urine

A causa del meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Qtern, risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.

Uso con induttori potenti del CYP3A4

L’uso di induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina può ridurre l’effetto ipoglicemizzante di Qtern. Il controllo glicemico deve essere valutato quando questo medicinale è usato in concomitanza con un induttore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio

Le compresse contengono lattosio anidro. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa, e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Uso con medicinali che causano notoriamente ipoglicemia

Se Qtern è somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfanilurea), può essere necessario ridurre la dose di sulfanilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Saxagliptin: il metabolismo di saxagliptin è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

Interazione con altri medicinali antidiabetici orali o per il trattamento di patologie cardiovascolari Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di dapagliflozin, metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, diltiazem o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di saxagliptin né del suo principale metabolita attivo.

Dapagliflozin: Dapagliflozin non altera significativamente la farmacocinetica di saxagliptin, metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di dapagliflozin.

Effetto di altri medicinali su saxagliptin o dapagliflozin

Saxagliptin: la co-somministrazione di saxagliptin con diltiazem, inibitore moderato del CYP3A4/5,

ha aumentato la Cmax e l’AUC di saxagliptin del 63 % e di 2,1 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 44 % e del 34 %, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose.

La co-somministrazione di saxagliptin con ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato la Cmax e l’AUC di saxagliptin del 62 % e di 2,5 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 95 % e dell’88 %, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose.

La co-somministrazione di saxagliptin con rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto la Cmax e l’AUC di saxagliptin del 53 % e del 76 %, rispettivamente. L’esposizione del metabolita attivo e l’attività inibitrice plasmatica dei DPP-4 oltre l’intervallo di dose non sono stati influenzati dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di saxagliptin e induttori del CYP3A4/5, diversi dalla rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina) non è stata studiata e potrebbe portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di saxagliptin e ad un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Il controllo glicemico deve essere valutato con cura quando saxagliptin è usato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4/5.

Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non è significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina.

Dapagliflozin: in seguito alla cosomministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22 % nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito alla cosomministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55 % nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore.

Effetto di saxagliptin o dapagliflozin su altri medicinali

Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di metformina, glibenclamide (un substrato del CYP2C9), pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], digossina (un substrato della P-gp), simvastatina (un substrato del CYP3A4), i componenti attivi di un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o ketoconazolo.

Dapagliflozin: in studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno di studio a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], sitagliptin, glimepiride (un substrato del CYP2C9), idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9), né gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l’INR. L’associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19 % dell’AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante.

Altre interazioni

Non sono stati studiati gli effetti del fumo di sigaretta, della dieta, dei medicinali di origine vegetale e del consumo di alcool sul profilo farmacocinetico di saxagliptin, dapagliflozin o della compressa di associazione a dose fissa.

Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Usare un metodo alternativo per monitorare il controllo glicemico.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di saxagliptin e dapagliflozin in donne in gravidanza non esistono. Gli studi condotti sugli animali con saxagliptin hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Studi condotti su ratti con dapagliflozin hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni, che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Qtern non deve essere usato durante la gravidanza. Se è in corso una gravidanza, il trattamento con Qtern deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se saxagliptin e dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi condotti sugli animali hanno mostrato l’escrezione di saxagliptin e/o del metabolita nel latte. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Qtern non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di saxagliptin e dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata. Con saxagliptin sono stati osservati effetti sulla fertilità nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati, che hanno prodotto segni evidenti di tossicità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Qtern non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guida o si usano macchinari, si deve tenere presente che in studi con saxagliptin e dapagliflozin sono stati segnalati capogiri. Inoltre, i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Qtern è usato in associazione con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad es. sulfaniluree).

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza di saxagliptin più dapagliflozin

L’associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, impiegata in 1169 soggetti adulti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e controllo glicemico inadeguato con metformina, è stata valutata in tre studi clinici di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso farmaco attivo/placebo e a gruppi paralleli fino a 52 settimane (vedere pargarafo 5.1). I dati accorpati relativi alla sicurezza hanno riguardato 3 gruppi di trattamento: saxagliptin + dapaglifozin + metformina (492 soggetti), saxagliptin + metformina (336 soggetti), e dapaglifozin + metformina (341 soggetti). Il profilo di sicurezza dell’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin + metformina è risultato simile alle reazioni avverse identificate per i rispettivi monocomponenti.

L’incidenza dell’ipoglicemia era bassa (1,4 %) nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + dapagliflozin + metformina. Non sono stati riportati episodi di ipoglicemia maggiore e nessun soggetto ha interrotto il trattamento in studio in seguito alla comparsa di ipoglicemia.

Tabelle delle reazioni avverse

Le reazioni avverse associate all’impiego di Qtern, riportate nella tabella 1, sono basate sui dati riassunti, ricavati dai dati accorpati relativi alla sicurezza emersi dagli studi clinici sull’associazione di saxagliptin/dapagliflozin. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 1. Reazioni avverse riportate per Qtern

Classificazione per

Molto comune

ComuneA

Non comuneB

Raro

organi e sistemi

 

 

 

 

Infezioni ed

Infezione del

Infezione delle vie

Infezione fungina

 

infestazioni

tratto respiratorio

urinarie2, vulvovaginite,

 

 

 

superiore1

balanite e infezioni

 

 

 

 

genitali correlate3,

 

 

 

 

gastroenteriteD

 

 

Disturbi del sistema

 

 

Reazioni di

Reazioni

immunitario

 

 

ipersensibilitàC

anafilattiche, fra

 

 

 

 

cui shock

 

 

 

 

anafilatticoC

Disturbi del

IpoglicemiaD

Dislipidemia4

Deplezione di volumeF,

Chetoacidosi

metabolismo e della

(quando usato

 

sete

diabeticaC

nutrizione

con SU)

 

 

 

Patologie del sistema

 

Cefalea, capogiri

 

 

nervoso

 

 

 

 

Patologie

 

Dolore addominaleC,

Stipsi, bocca secca,

 

gastrointestinali

 

diarrea, dispepsiaD,

pancreatiteC

 

 

 

gastriteD, nauseaC,

 

 

 

 

vomitoD

 

 

Patologie renali e

 

Disuria, poliuriaD,5

Nicturia, danno renaleF

 

urinarie

 

 

 

 

Patologie della cute e

 

Eruzione cutanea6

DermatiteC, pruritoC,

AngioedemaC

del tessuto

 

 

orticariaC

 

sottocutaneo

 

 

 

 

Patologie del sistema

 

Artralgia, mal di schiena,

 

 

muscoloscheletrico e

 

mialgiaD

 

 

del tessuto connettivo

 

 

 

 

Patologie

 

 

Disfunzione erettile,

 

dell’apparato

 

 

prurito genitale, prurito

 

riproduttivo e della

 

 

vulvovaginale

 

mammella

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

 

AffaticamentoD, edema

 

 

condizioni relative alla

 

perifericoD

 

 

sede di

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

Riduzione della clearance

Aumento del livello

 

 

 

renale della creatininaF,

ematico di creatininaF,

 

 

 

aumento dell’ematocritoE

aumento del livello

 

 

 

 

ematico di urea,

 

 

 

 

riduzione del peso

 

 

 

 

corporeo

 

AReazioni avverse riportate nel ≥ 2 % dei soggetti trattati con l’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin nei dati accorpati relativi alla sicurezza, o riferiti ai dati relativi all’uso dei singoli monocomponenti se riporatate nel < 2 % nei dati accorpati relativi alla sicurezza.

BLe frequenze di tutte le reazioni avverse non comuni sono riferite ai dati relativi ai singoli monocomponenti.

CReazione avversa osservata nei dati di sorveglianza post- marketing con saxagliptin o dapagliflozin.

DLe reazioni avverse sono state riportate nel ≥ 2 % dei soggetti con entrambi i monocomponenti e ≥ 1 % più del placebo, ma non nei dati accorpati.

Evalori di ematocrito > 55 % sono stati riportati nell’1,3 % dei soggetti trattati con dapaglifozin 10 mg verso lo 0,4 % dei soggetti trattati con placebo.

FVedere le corrispondenti sottosezioni in basso per gli eventi nel programma dapagliflozin.

1L’infezione del tratto respiratorio superiore include i termini preferiti: nasofaringite, influenza, infezione del tratto respiratorio superiore, faringite, rinite, sinusite, faringite batterica, tonsillite, tonsillite acuta, laringite, faringite virale, e infezione virale del tratto respiratorio superiore,

2L’infezione delle vie urinarie include i termini preferiti: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite e prostatite.

3Vulvovaginite, balanite e le infezioni genitali correlate include i termini preferiti: infezione micotica vulvovaginale, balanopostite, infezione genitale fungina, infezione vaginale e vulvovaginite.

4La dislipidemia include i termini preferiti: dislipidemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceredemia

5La poliuria include i seguenti termini preferiti: poliuria e pollachiuria.

6L’eruzione cutanea è stata riportata durante l’uso post-marketing di saxagliptin e dapagliflozin. Termini

preferiti riportati negli studi clinici su dapagliflozin elencati in ordine di frequenza: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, esantema pruriginoso, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema vescicolare ed esantema eritematoso.

SU = sulfanilurea.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Ipoglicemia

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: l’incidenza di ipoglicemia era bassa (1,4 %) nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 0,3 % nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 1,8 % nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Non è stato riportato alcun episodio di ipoglicemia maggiore, e nessun soggetto ha interrotto il trattamento in studio in seguito alla comparsa di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Deplezione di volume

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: gli eventi correlati alla deplezione di volume (es. ipotensione, disidratazione e ipovolemia) riflettono gli eventi avversi con dapagliflozin e sono stati riportati in due soggetti (0,4 %) nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina (evento avverso serio [SAE] di sincope e un evento avverso di escrezione di urina diminuita) e in 3 soggetti (0,9 %) nel gruppo trattato con dapaglifozin + metformina (2 eventi avversi di sincope e 1 di ipotensione).

Eventi correlati alla riduzione della funzione renale

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell’analisi accorpata relativa alla sicurezza, l’incidenza degli eventi avversi correlati alla riduzione della funzione renale è stata del 2,0 % nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, del 1,8 % nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + metformina, e del 0,6 % nel gruppo di soggetti trattati con dapagliflozin + metformina. I soggetti con compromissione renale come evento avverso presentavano valori medi del eGFR al basale inferiori, 61.8 ml/min/1.73m2, rispetto al 93.6 ml/min/1.73m2 della popolazione totale. La maggioranza degli eventi sono stati considerati non seri, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti. La variazione nel eGFR medio rispetto al basale alla settimana 24 è stata pari

a -1,17 ml/min/1.73m2 nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, -0.46 ml/min/1.73m2 nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 0.81 ml/min/1.73m2 nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina.

Dapagliflozin: Nello studio 13, a breve termine, controllato con placebo, i termini riportati che facevano riferimento agli eventi correlati alla diminuizione della funzione renale sono stati raggruppati (per es. diminuizione della clearance della creatinina renale, compromissione renale, incremento della creatininemia e dimunizione della velocità di filtrazione glomerulare). Questo gruppo di eventi è stato riportato nel 3,2 % e nel 1,8 % dei pazienti in trattamento rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Nei pazienti con funzione renale normale o compromissione renale lieve (eGFR al basale

≥ 60 ml/min/1.73m2), gli eventi correlati alla riduzione della funzione renale sono stati riportati nel 1,3 % e nel 0,8 % dei pazienti in trattamento rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Nei pazienti con eGFR al basale ≥ 30 e < 60 ml/min/1.73m2 questi eventi sono stati riportati nel 18.5 % e nel 9.3 % dei pazienti con dapagliflozin 10 mg o placebo). La creatinina sierica è stata valutata inoltre in quei pazienti con eventi correlati alla riduzione della funzione renale, e nella maggioranza sono stati osservati incrementi della creatinina ≤ 0.5 mg/dl rispetto al basale. Gli incrementi della creatinina sono

stati generalmente transienti durante il proseguimento del trattamento o reversibili in caso di interruzione della terapia.

Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell’analisi accorpata dei dati relativi alla sicurezza, gli eventi avversi vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate, hanno rispecchiato il profilo di sicurezza di dapagliflozin. Gli eventi avversi relativi alle infezioni genitali sono stati riportati nel 3,0 % nel gruppo in trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, nel 0,9 % nel gruppo in trattamento con saxagliptin + metformina e nel 5,9 % dei soggetti del gruppo in trattamento con dapagliflozin + metformina. La maggioranza degli eventi avversi di infezione genitale sono stati segnalati in soggetti di sesso femminile (84 % dei soggetti con un’infezione genitale), erano di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento.

Infezioni delle vie urinarie

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: in base ai dati accorpati relativi alla sicurezza, le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono state bilanciate nei 3 gruppi di trattamento: 5,7 % nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 7,4 % nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 5,6 % nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Un paziente nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina ha manifestato il SAE pielonefrite e ha interrotto il trattamento. Nella maggior parte dei casi, gli eventi avversi di infezione delle vie urinarie sono stati riportati in soggetti di sesso femminile (81 % dei soggetti con UTI); erano di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia.

Sicurezza cardiovascolare

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: gli eventi cardiovascolari (CV) che sono stati giudicati e confermati come eventi CV sono stati riportati in un totale di 1,0 % di soggetti nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 0,6 % nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 0,9 % nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina.

Tumori maligni

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: è stata segnalata la comparsa di tumori maligni e non specificati in 3 soggetti inclusi nei dati accorpati relativi alla sicurezza: tumore maligno gastrico, carcinoma pancreatico con metastasi epatiche e carcinoma mammario duttale invasivo nel gruppo di trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina. Considerando la breve latenza tra la prima esposizione al medicinale e la diagnosi di tumore, una relazione causale con qualsiasi tipo specifico di tumore è ritenuta improbabile.

Dapagliflozin, nello studio 21 controllato con placebo e con confronto attivo, la percentuale totale dei soggetti con tumori maligni o non specificati è stata simile tra quelli trattati con dapagliflozin (1,50 %) e quelli con placebo/medicinale di confronto (1,50 %), e non c’è stato alcun segnale di carcinogenicità o mutagenicità nei dati sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Quando si considerano i casi di tumori che si verificano nei diversi sistemi d’organo, il rischio relativo associato a dapagliflozin era sopra 1 per alcuni tumori (vescica, prostata, mammella) e sotto 1 per altri (ad esempio ematico e linfatico, ovaio, tratto renale), non risultando in un aumentato rischio complessivo di tumore associato a dapagliflozin. Il rischio aumentato/diminuito non è stato statisticamente significativo in nessuno dei sistemi d’organo. Considerando l’assenza di riscontro di tumori negli studi non clinici così come la breve latenza tra la prima esposizione al medicinale e la diagnosi di tumore, una relazione causale è ritenuta improbabile. Lo squilibrio numerico dei tumori al seno, alla vescica e alla prostata deve essere considerato con cautela; sarà ulteriormente studiato in studi post-autorizzazione.

Esami diagnostici

Diminuzione delle conte linfocitarie

Saxagliptin: in un gruppo di 5 studi controllati con placebo, è stata osservata una lieve diminuzione della conta totale dei linfociti, circa 100 cellule/microl rispetto al placebo. La media della conta linfocitaria totale è rimasta stabile in seguito alla somministrazione di una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. Questa diminuzione nella conta totale media dei linfociti non è stata associata a reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Lipidi

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: i dati osservati nei bracci di trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina in 3 studi clinici di fase 3, hanno dimostrato la tendenza di un incremento nelle percentuali medie ripetto al basale (intorno al decimo più vicino) nel colesterolo totale (C Totale), (tra 0,4 % e 3,8 %), nel C-LDL (tra 2.1 % e 6.9 %) e nel C-HDL (tra 2.3 % e 5.2 %) insieme a una dimunizione della percentuale media dei trigliceridi rispetto al basale (tra -3.0 % e -10.8 %).

Popolazioni speciali

Anziani

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: dei 1169 soggetti trattati nell’ambito dei dati accorpati relativi alla sicurezza ricavati dai 3 studi clinici, 1007 (86,1 %) avevano un’età < 65 anni, 162 (13,9 %) un’età ≥ 65 anni e 9 (0,8 %) un’età ≥ 75 anni. In generale, i più comuni eventi avversi riportati nei soggetti di età ≥ 65 anni sono risultati simili a quelli osservati nei soggetti di età < 65 anni. L’esperienza terapeutica in pazienti di età pari e superiore a 65 anni è limitata e nei pazienti di età pari e superiore a 75 anni è molto limitata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: non sono disponibili informazioni in merito al sovradosaggio con Qtern. In caso di sovradosaggio deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente. Saxagliptin e il suo principale metabolita sono rimossi attraverso emodialisi (23 % della dose nell’arco di 4 ore).

L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali, codice ATC: A10BD21

Meccanismo d’azione di Qtern

Qtern associa saxagliptin e dapagliflozin - due medicinali dotati di meccanismi d’azione complementari - per migliorare il controllo glicemico. Saxagliptin, attraverso l’inibizione selettiva della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), aumenta la secrezione di insulina mediata dal glucosio (effetto incretinico). Dapagliflozin, un inibitore selettivo del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2), inibisce il riassorbimento renale di glucosio indipendentemente dall’insulina. Le azioni di entrambi i medicinali sono regolate dal livello plasmatico di glucosio.

Meccanismo d’azione di saxagliptin

Saxagliptin è un inibitore molto potente (Ki: 1,3 nM), selettivo, reversibile e competitivo della DPP-4, un enzima responsabile della scissione degli ormoni incretinici. Ciò determina un aumento glucosio- dipendente della secrezione di insulina, che riduce in tale modo la glicemia a digiuno e postprandiale.

Meccanismo d’azione di dapagliflozin

Dapagliflozin è un inibitore molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2). Dapagliflozin blocca il riassorbimento di glucosio filtrato dal segmento S1 del tubulo renale, abbassando efficacemente la glicemia in modo dipendente dal glucosio e

indipendente dall’insulina. Dapagliflozin migliora sia la glicemia a digiuno sia postprandiale, riducendo il riassorbimento di glucosio renale che porta all’escrezione urinaria di glucosio. L’aumento dell’escrezione urinaria di glucosio in seguito all’inibizione del SGLT-2 causa una diuresi osmotica e può determinare una diminuzione della pressione sistolica.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, la somministrazione di saxagliptin ha inibito l’attività dell’enzima DPP-4 per un periodo di tempo di 24 ore. L’inibizione dell’attività plasmatica della DPP-4 ad opera di saxagliptin per almeno 24 ore, ottenuta in seguito alla somministrazione orale di saxagliptin, è dovuta alla potenza elevata, all’alta affinità e al prolungato legame al sito attivo. In seguito ad un carico orale di glucosio, questo medicinale ha determinato un incremento dei livelli in circolo di peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) e di polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) pari a 2-3 volte, una diminuzione delle concentrazioni di glucagone e un aumento della responsività delle cellule beta, determinando concentrazioni più alte di insulina e del peptide C. Questo aumento dell’insulina prodotta dalle cellule beta pancreatiche e la diminuzione del glucagone prodotto dalle cellule alfa pancreatiche sono stati associati a concentrazioni più basse di glucosio a digiuno e a una riduzione delle oscillazioni di glucosio in seguito a un carico orale di glucosio o a un pasto.

L’effetto glicosurico di dapagliflozin è osservato dopo la prima dose, è continuo per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuto per la durata del trattamento. Sono stati osservati incrementi della quantità di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. All’incirca 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine (corrispondenti a 280 kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a 10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die di dapagliflozin fino a 2 anni. Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata a una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 micromoli/l (da -0,87 a -0,33 mg/dl).

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione a dose fissa di 5 mg di saxagliptin/10 mg di dapagliflozin sono state valutate in tre studi clinici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco e controllati verso farmaco attivo/placebo, condotti in 1169 soggetti adulti affetti da diabete mellito di tipo 2. Uno studio con saxagliptin e dapagliflozin in associazione in concomitanza a metformina è stato condotto per

24 settimane. Anche i due studi sulla terapia di associazione di dapagliflozin a saxagliptin + metformina o di saxagliptin a dapagliflozin + metformina, sono stati condotti per 24 settimane, seguite da un periodo di estensione del trattamento di 28 settimane. In questi studi il profilo di sicurezza dell’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin fino a 52 settimane è risultato simile ai profili di sicurezza dei monocomponenti.

Controllo glicemico

Terapia concomitante con saxagliptin e dapagliflozin in pazienti trattati con metformina non adeguatamente controllati

Un totale di 534 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 in monoterapia con metformina e con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥ 8 % e ≤ 12 %) hanno partecipato a questo studio clinico di superiorità della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, volto a confrontare l’associazione di saxagliptin e dapagliflozin con metformina, versus saxagliptin (inibitore della DPP-4) o dapagliflozin (inibitore del SGLT-2) in associazione a metformina. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento in doppio cieco per ricevere saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in associazione a metformina, saxagliptin 5 mg e placebo in associazione a metformina, o dapagliflozin 10 mg e placebo in associazione a metformina.

Il gruppo di trattamento con saxagliptin e dapagliflozin ha ottenuto riduzioni significativamente maggiori dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al gruppo trattato con saxagliptin o al gruppo trattato con dapagliflozin a 24 settimane (vedere tabella 2).

Tabella 2. Livelli di HbA1c rilevati alla settimana 24 nello studio clinico controllato verso farmaco attivo, che ha confrontato l’associazione di saxagliptin e dapagliflozin con metformina versus saxagliptin o dapagliflozin in associazione a metformina

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

Parametro relativo

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

all’efficacia

+ metformina

+ metformina

+ metformina

 

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) alla settimana 241

 

 

 

 

 

 

 

Basale (media)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Variazione rispetto al basale

 

 

 

(media aggiustata3)

 

 

 

(Intervallo di confidenza [IC]

−1,47

−0,88

−1,20

95 %)

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Differenza rispetto a saxagliptin

 

 

 

+ metformina (media

 

 

 

aggiustata3)

−0,594

 

 

(IC 95 %)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Differenza rispetto a

 

 

 

dapagliflozin + metformina

 

 

 

(media aggiustata3)

−0,275

 

 

(IC 95 %)

(−0,48; −0,05)

-

-

1.LRM = misure ripetute longitudinali (usando valori registrati prima della terapia di salvataggio).

2.Pazienti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 valutazione successiva al basale.

3.Metodo dei minimi quadrati aggiustato per il valore basale.

4.Valore di p <0,0001.

5.Valore di p=0,0166.

In questo studio la maggior parte dei pazienti aveva un livello basale di HbA1c > 8 % (vedere tabella 3). L’associazionedi saxagliptin e dapagliflozin con a metformina ha dimostrato in maniera consistente di determinare riduzioni maggiori di HbA1c a prescindere dal livello basale di HbA1c, in confronto a saxagliptin o dapagliflozin in monoterapia in associazione a metformina. In un’analisi separata prespecificata di sottogruppi, le riduzioni medie di HbA1c dal basale erano generalmente superiori per i pazienti con valori basali più alti di HbA1c.

Tabella 3. Analisi dei sottogruppi di HbA1c in base al livello basale di HbA1c effettuata alla settimana 24 nei soggetti randomizzati

 

Variazione media aggiustata rispetto al basale

Trattamenti

secondo il livello basale di HbA1c

 

 

 

 

<8,0 %

da ≥8 % a <9,0 %

≥9,0 %

 

 

 

 

Saxagliptin + Dapagliflozin +

 

 

 

Metformina

 

 

 

Variazione media aggiustata

–0,80

–1,17

–2,03

rispetto al basale

(n=37)

(n=56)

(n=65)

 

(IC 95 %)

(–1,12; –0,47)

(–1,44; –0,90)

(–2,27; –1,80)

 

 

 

 

Saxagliptin + Metformina

 

 

 

Variazione media aggiustata

–0,69

–0,51

–1,32

rispetto al basale

(n=29)

(n=51)

(n=63)

 

 

 

 

 

(IC 95 %)

(–1,06; –0,33)

(–0,78; –0,25)

(–1,56; –1,09)

 

 

 

Dapagliflozin + Metformina

 

 

 

Variazione media aggiustata

–0,45

–0,84

–1,87

rispetto al basale

(n=37)

(n=52)

(n=62)

 

(IC 95 %)

(–0,77; –0,13)

(–1,11; –0,57)

(–2,11; –1,63)

 

 

 

n = numero di soggetti che disponevano dei valori basali e di un valore rilevato alla settimana 24.

Percentuale dei pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7 %

Una percentuale corrispondente al 41,4 % (IC 95 % [34,5-48,2]) dei pazienti nel gruppo trattato con l’associazione di saxagliptin e dapagliflozin ha ottenuto livelli di HbA1c < 7 %, in confronto al 18,3 % (IC 95 % [13,0-23,5]) dei pazienti nel gruppo trattato con saxagliptin e al 22,2 % (IC 95 %[16,1-28,3]) dei pazienti nel gruppo trattato con dapagliflozin.

Terapia di associazione aggiuntiva con dapagliflozin in pazienti con controllo inadeguato con saxagliptin + metformina

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di

24 settimane, ha confrontato l’aggiunta sequenziale di 10 mg di dapagliflozin a 5 mg di saxagliptin e metformina versus l’aggiunta di placebo a 5 mg di saxagliptin (inibitore della DPP-4) e metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥ 7 % e ≤ 10,5 %). Trecentoventi (320) soggetti sono stati randomizzati in numero uguale al gruppo di trattamento con dapagliflozin in associazione a saxagliptin + metformina o al gruppo di trattamento con placebo in associazione a saxagliptin + metformina. I pazienti che hanno completato il periodo iniziale di studio della durata di 24 settimane avevano i requisiti necessari per partecipare ad un’estensione dello studio a lungo termine controllato della durata di 28 settimane (52 settimane).

Il gruppo trattato con dapagliflozin aggiunto sequenzialmente a saxagliptin e metformina ha ottenuto riduzioni maggiori statisticamente significative (valore p < 0,0001) di HbA1c rispettoal gruppo che ha ricevuto il placebo aggiunto sequenzialmente a saxagliptin + metformina a 24 settimane (vedere tabella 4). L’effetto su HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52.

Terapia di associazione aggiuntiva con saxagliptin in pazienti con controllo inadeguato con dapagliflozin + metformina

Uno studio clinico della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato

(HbA1c ≥ 7 % e ≤ 10,5 %) con metformina e dapagliflozin in monoterapia, ha confrontato l’aggiunta sequenziale di 5 mg di saxagliptin a 10 mg di dapagliflozin e metformina versus l’aggiunta di placebo a 10 mg di dapagliflozin e metformina; 153 pazienti sono stati randomizzati nel gruppo di trattamento con saxagliptin in associazione a dapagliflozin + metformina, mentre 162 pazienti sono stati randomizzati nel gruppo di trattamento con placebo in associazione a dapagliflozin + metformina. I pazienti che hanno completato il periodo di studio iniziale di 24 settimane avevano i requisiti necessari per partecipare a un’estensione dello studio a lungo termine controllato della durata di 28 settimane (52 settimane). Il profilo di sicurezza di saxagliptin in associazione a dapagliflozin + metformina nel periodo di trattamento a lungo termine è risultato compatibile con quello osservato precedentemente nnelle sperimentazioni cliniche per lo studio della terapia concomitante e con quello osservato nel periodo di trattamento di 24 settimane in questo studio.

Il gruppo trattato con saxagliptin aggiunto sequenzialmente a dapagliflozin e metformina ha ottenuto riduzioni maggiori statisticamente significative (valore di p < 0,0001) di HbA1c rispetto al gruppo trattato con placebo aggiunto sequenzialmente a dapagliflozin + metformina a 24 settimane (vedere tabella 4). L’effetto su HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52.

Tabella 4. Variazione dei livelli di HbA1c rispetto al basale alla settimana 24, escludendo i dati raccolti dopo la terapia di salvataggio, per i soggetti randomizzati – studi MB102129 e CV181168

 

Studi clinici sulla terapia di associazione aggiuntiva

 

 

 

 

 

 

 

Studio MB102129

 

Studio CV181168

 

 

 

 

 

 

 

Parametro

Dapagliflozin

 

 

 

 

 

10 mg in

 

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

relativo

 

 

 

 

associazione a

Placebo +

 

in associazione a

 

Placebo +

all’efficacia

 

 

saxagliptin

saxagliptin

 

dapagliflozin

 

dapagliflozin

 

 

 

 

5 mg +

5 mg +

 

10 mg +

 

10 mg +

 

metformina

metformina

 

metformina

 

metformina

 

(N=160)

(N=160)

 

(N=153)

 

(N=162)

HbA1c (%) alla settimana 24*

 

 

 

 

 

Basale (media)

8,24

8,16

7,95

 

7,85

 

 

 

 

 

 

 

Variazione

 

 

 

 

 

 

rispetto al

 

 

 

 

 

 

(media

 

 

 

 

 

 

aggiustata)

−0,82

−0,10

 

−0,51

 

−0,16

(IC 95 %)

(−0,96; 0,69)

(−0,24; 0,04)

 

(−0,63; −0,39)

 

(−0,28; −0,04)

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

dell’effetto su

 

 

 

 

 

 

HbA1c

 

 

 

 

 

 

Media

 

 

 

 

 

 

aggiustata

−0,72

 

−0,35

 

(IC 95 %)

(−0,91; −0,53)

 

(−0,52; −0,18)

Valore di p

<0,0001

<0,0001

LRM = misure ripetute longitudinali (usando valori registrati prima della terapia di salvataggio).

N indica il numero di pazienti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1

 

valutazione successiva al basale.

Metodo dei minimi quadrati aggiustato per il valore basale.

 

Saxa= saxagliptin; dapa=dapagliflozin; met=metformina

Percentuale dei pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7 %

La percentuale di pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7,0 % alla settimana 24 nello studio sulla terapia di associazione aggiuntiva con dapagliflozin e saxagliptin + metformina era più alta nel gruppo trattato con dapagliflozin + saxagliptin + metformina 38,0 % (IC 95 % [30,9-45,1]), rispetto al gruppo trattato con placebo + saxagliptin + metformina 12,4 % (IC 95 % [7,0-17,9]). L’effetto su HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7 % alla settimana 24 nello studio nella terapia di associazione aggiuntiva con saxagliptin e dapagliflozin + metformina era più alta nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina 35,3 % (IC 95 % [28,2-42,2]), rispetto al gruppo trattato con placebo + dapagliflozin+ metformina 23,1 % (IC 95 % [16,9-29,3]). L’effetto su HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52.

Peso corporeo

Nello studio sulla terapia concomitante, la variazione media aggiustata del peso corporeo rispetto albasale alla settimana 24 (escludendo i dati raccolti dopo la terapia di salvataggio) era pari a −2,05 kg (IC 95 %:[−2,52; −1,58]) nel gruppo trattato con saxagliptin 5 mg + dapagliflozin 10 mg + metformina e −2,39 kg (IC 95 % [ −2,87; −1,91]) nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg + metformina, mentre il gruppo di trattamento con saxagliptin 5 mg + metformina non ha evidenziato alcuna variazione (0,00 kg; IC 95 % [−0,48; 0,49]).

Pressione sanguigna

Il trattamento con Qtern ha determinato una variazione rispetto al basale della pressione sistolica da– 1,3 a –2,2 mmHg e della pressione diastolica da–0,5 a –1,2 mmHg, dovuta all’effetto diuretico lieve di Qtern. Gli effetti modesti di abbassamento della pressione sanguigna erano costanti nel tempo e un numero simile di soggetti aveva la pressione sistolica < 130 mmHg o la pressione diastolica

< 80 mmHg alla settimana 24 in tutti i gruppi di trattamento.

Sicurezza cardiovascolare

Dapagliflozin: è stata condotta una metanalisi degli eventi cardiovascolari registrati nell’ambito del programma clinico. Nel programma clinico, al basale il 34,4 % dei soggetti aveva un’anamnesi positiva per malattia cardiovascolare (esclusa l’ipertensione arteriosa) e il 67,9 % presentava ipertensione arteriosa. L’hazard ratio tra dapagliflozin e il medicinale di confronto era di 0,79 (IC 95 %: 0,58-1,07), indicando che in questa analisi il trattamento con dapagliflozin non è stato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Morte cardiovascolare, IM (infarto miocardico) e ictus sono stati osservati con un hazard ratio di 0,77 (IC 95 %: 0,54-1,10).

Studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus - thrombolysis in myocardial infarction)

SAVOR è uno studio di esito cardiovascolare condotto in 16.492 pazienti con HbA1c ≥ 6,5 % e < 12 % (12.959 con patologie cardiovascolari confermate; 3.533 solo con fattori di rischio multipli) che sono stati randomizzati per ricevere saxagliptin (n=8.280) o placebo (n=8.212) in associazione agli standard locali di cura per i fattori di rischio HbA1c e cardiovascolari. La popolazione dello studio includeva soggetti di età ≥ 65 anni (n=8.561) e ≥ 75 anni (n=2.330), con funzionalità renale normale o compromissione renale lieve (n=13.916), moderata (n=2.240) o severa (n=336).

L’endpoint primario di sicurezza (non inferiorità) ed efficacia (superiorità) è stato un endpoint combinato costituito dal tempo di prima insorgenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi maggiori cardiovascolari (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale.

Dopo un follow-up medio di 2 anni, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto al placebo quando somministrato in associazione alla terapia preesistente.

Non è stato osservato alcun beneficio per i MACE o per mortalità per qualunque causa.

Una componente dell’endpoint secondario combinato, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5 %) rispetto al placebo (2,8 %), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27(IC 95 %: 1,07;1,51) p=0,007].

Fattori clinicamente rilevanti predittivi di un aumento del rischio relativo con saxagliptin non possono essere identificati con sicurezza. I soggetti ad alto rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, indipendentemente dal trattamento assegnato, possono essere identificati conoscendo i fattori di rischio per insufficienza cardiaca come un’anamnesi positiva per l’insufficienza cardiaca o una funzione renale ridotta. Tuttavia, i soggetti in trattamento con saxagliptin con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca o con funzione renale ridotta al basale, non hanno avuto un aumento del rischio rispetto al placebo per gli endpoint primari o secondari combinati o per la mortalità per qualunque causa.

Un altro endpoint secondario, mortalità per qualunque causa, si è verificato con una frequenza del 5,1 % nel gruppo trattato con saxagliptin e con una frequenza del 4,6 % nel gruppo trattato con placebo. Le morti per cause cardiovascolari sono risultate bilanciate nei gruppi di trattamento. È stato osservato uno squilibrio numerico nelle morti non dovute a cause cardiovascolari, con un numero di eventi maggiore per saxagliptin (1,8 %) rispetto al placebo (1,4 %) [HR: 1,27 (IC 95 % 1,00;1,62); P= 0,051];

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Qtern in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nel complesso i profili farmacocinetici di saxagliptin e dapagliflozin non sono stati influenzati in maniera clinicamente rilevante in caso di somministrazione sotto forma di Qtern, in confronto all’impiego di dosi indipendenti di saxagliptin e dapagliflozin.

Quanto riportato di seguito rispecchia le proprietà farmacocinetiche di Qtern, a meno che sia indicato che i dati riportati riguardano la somministrazione di saxagliptin o dapagliflozin.

È stata confermata la bioequivalenza tra la compressa da 5 mg/10 mg Qtern e le singole compresse di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in seguito alla somministrazione di una dose singola in soggetti sani a digiuno. I parametri farmacocinetici di dapagliflozin e saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati simili in soggetti sani e in pazienti affetti da diabete di tipo 2.

La co-somministrazione di Qtern con un pasto ad alto contenuto di grassi diminuisce la Cmax di dapagliflozin del 35 % al massimo e prolunga il Tmax approssimativamente di 1,5 ore, ma non altera l’AUC, rispetto a quanto riscontrato in condizioni di digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è stato osservato alcun effetto del cibo per saxagliptin. Qtern può essere assunto con o senza cibo.

Interazioni farmacologiche

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Qtern e altri medicinali. Tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi.

Saxagliptin: in studi in vitro, saxagliptin e il suo principale metabolita non hanno inibito CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, né hanno indotto CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4.

Dapagliflozin: in studi in vitro, dapagliflozin non ha inibito il citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, dapagliflozin presumibilmente non altera la clearance metabolica di medicinali cosomministrati che sono metabolizzati da questi enzimi.

Assorbimento

Saxagliptin: saxagliptin è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno, con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di saxagliptin e del suo principale metabolita raggiunta, rispettivamente, entro 2 e 4 ore (Tmax). I valori di Cmax e AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita aumentavano proporzionalmente all’aumentare della dose di saxagliptin, e questa proporzionalità è stata osservata fino alla dose massima di 400 mg. In seguito alla somministrazione orale di una singola dose orale di 5 mg di saxagliptin in soggetti sani, i valori plasmatici medi di AUC per saxagliptin e del suo principale metabolita sono stati, rispettivamente, di 78 ng·h/ml e 214 ng ·h/ml. I valori delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche di Cmax erano, rispettivamente, di 24 ng/ml e 47 ng/ml. I coefficienti di variazione tra soggetti per la Cmax e l’AUC di saxagliptin sono stati inferiori al 12 %.

Dapagliflozin: dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono raggiunte generalmente entro

2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUCτ di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono rispettivamente di 158 ng/ml e di 628 ng· h/ml. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78 %.

Distribuzione

Saxagliptin: il legame in vitro di saxagliptin e del suo principale metabolita con le proteine nel siero umano è trascurabile. Quindi, non è atteso che le modifiche dei livelli delle proteine ematiche nelle diverse condizioni di malattia (es. compromissione renale o epatica) alterino la disponibilità di saxagliptin. Il volume di distribuzione di saxagliptin era di 205 litri.

Dapagliflozin: dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91 %. Il legame con le proteine non è stato alterato in presenza di vari stati di malattia (es. compromissione renale o epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 litri.

Biotrasformazione

Saxagliptin: la biotrasformazione di saxagliptin è mediata principalmente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il principale metabolita attivo di saxagliptin, 5-OH-saxagliptin, è anch’esso un inibitore DPP-4 selettivo, reversibile, competitivo, con una potenza dimezzata rispetto a saxagliptin.

Dapagliflozin: dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente a

dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di

dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo.

Eliminazione

Saxagliptin: i valori di emivita plasmatica medi terminali (t1/2) di saxagliptin e del suo principale metabolita sono rispettivamente 2,5 ore e 3,1 ore, mentre il valore medio plasmatico di t1/2 per l’inibizione della DPP-4 è stata di 26,9 ore. Saxagliptin viene eliminato sia per via renale sia per via epatica. In seguito alla dose singola di 50 mg di 14C-saxagliptin, il 24 %, 36 % e 75 % della dose sono stati escreti nelle urine, rispettivamente, come saxagliptin, come il suo principale metabolita e come radioattività totale. La media della clearance renale di saxagliptin (~230 ml/min) è risultata superiore rispetto alla velocità media di filtrazione glomerulare stimata (~120 ml/min), suggerendo una qualche escrezione renale attiva.

Dapagliflozin: l’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di dapagliflozin è stata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa, era pari a 207 ml/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del 2 % come dapagliflozin in forma immodificata.

Linearità

Saxagliptin: la Cmax e l’AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono aumentati proporzionalmente alla dose di saxagliptin. Non è stato osservato nessun apprezzabile accumulo né di saxagliptin né del suo principale metabolita con la dose giornaliera ripetuta a qualsiasi livello di dose. Non è stata osservata né dose né tempo-dipendenza della clearance di saxagliptin e del suo principale metabolita nel corso dei 14 giorni di somministrazione di una dose singola giornaliera di saxagliptin in un intervallo di dosaggio da 2,5 mg a 400 mg.

Dapagliflozin: l’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Saxagliptin: in seguito alla somministrazione di una dose singola di saxagliptin in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave (o ESRD) classificato in base alla clearance della creatinina, i valori medi dell’AUC di saxagliptin erano rispettivamente 1,2 e fino a 2,1 e 4,5 volte superiori rispetto ai valori dell’AUC rilevati in soggetti con funzione renale normale. Anche i valori dell’AUC di 5-OH-saxagliptin erano aumentati. Il grado di compromissione renale non ha influito sulla Cmax di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Dapagliflozin: allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o grave (secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo) evidenziavano esposizioni

sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32 %, del 60 % e più dell’87 %, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale o compromissione renale lieve, moderata o grave sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin.

Compromissione epatica

Saxagliptin: nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child Pugh B) o grave (classe Child-Pugh C), l’esposizione a saxagliptin è stata rispettivamente 1,1, 1,4 e 1,8 volte maggiore, mentre l’esposizione a BMS-510849 (metabolita di saxagliptin) è stata, rispettivamente, 22 %, 7 % e 33 % più bassa rispetto a quella osservata nei soggetti sani.

Dapagliflozin: nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi Child-Pugh A e B), valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12 % e 36 % maggiori, in confronto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica grave

(Classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40 % e del 67 % superiori rispetto ai controlli sani appaiati.

Anziani

Saxagliptin: i pazienti anziani (65-80 anni) hanno mostrato un aumento di circa il 60 % dell’AUC di saxagliptin in confronto ai pazienti giovani (18-40 anni). Questo non è considerato clinicamente significativo; pertanto, non è raccomandato un adattamento della dosedi saxagliptin sulla base della sola età.

Dapagliflozin: non risulta alcun incremento clinicamente significativo nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70 anni; tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni.

Sesso

Saxagliptin: le donne hanno evidenziato valori dell’esposizione sistemica di saxagliptin più alti del 25 % circa. Non sono state osservate differenze clinicamente in significative relazione ai parametri farmacocinetici di saxagliptin tra gli uomini e le donne.

Dapagliflozin: l’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22 % circa rispetto a quella rilevata negli uomini.

Etnia

Saxagliptin: l’etnia non è stata identificata come una covariata stasticamente significativa sulla clearance apparente di saxagliptin e del suo metabolita.

Dapagliflozin: non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di Etnia Bianca, Nera o Asiatica.

Peso corporeo

Dapagliflozin: è stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata e i soggetti con un peso corporeo elevato possono avere talvolta un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Saxagliptin: il peso corporeo ha avuto un impatto esiguo e clinicamente non significativo sull’esposizione a saxagliptin. Le donne hanno mostrato valori di esposizione sistemica a saxagliptin circa 25 % più alti, questa differenza non è considerata clinicamente significativa.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici sia di saxagliptin sia di dapagliflozin non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, carcinogenicità.

Nella scimmia cynomolgus saxagliptin ha prodotto lesioni cutanee reversibili (croste, ulcerazioni e necrosi) alle estremità (coda, dita, scroto e/o naso). La dose senza effetto osservabile (NOEL) per le lesioni è 1 e 2 volte l’esposizione umana, rispettivamente, a saxagliptin e al principale metabolita, alla dose umana raccomandata di 5 mg/die (recommended human dose, RHD). La rilevanza clinica delle lesioni cutanee non è nota; comunque, non sono state osservate lesioni cutanee nell’uomo.

Ad esposizioni 7 volte l’RHD, in tutte le specie sono state riportate osservazioni correlate al sistema immunitario di iperplasia linfoide minima, non progressiva, nella milza, nei linfonodi e nel midollo osseo senza conseguenze.

Saxagliptin causa tossicità gastrointestinale nei cani, con la comparsa di sangue/muco nelle feci ed enteropatia alle dosi più alte con NOEL pari a 4 e 2 volte l’esposizione umana rispettivamente per saxagliptin e il suo princiaple metabolita all’RHD. Gli effetti sul peso corporeo della prole sono stati rilevati fino al giorno postnatale 92 e fino al 120, rispettivamente, in maschi e femmine.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Sono stati osservati effetti di saxagliptin sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto alle alte dosi che hanno causato segni di palese tossicità. Saxagliptin non è risultato teratogeno a nessuna dose valutata in ratti e conigli. A dosi elevate nei ratti, saxagliptin ha causato una riduzione dell’ossificazione (un ritardo dello sviluppo) del bacino fetale e diminuito peso corporeo fetale (in presenza di tossicità materna), con NOEL 303 e 30 volte l'esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD. Nei conigli, l’effetto di saxagliptin è stato limitato a variazioni scheletriche minori osservate solo a dosi tossiche per la madre (NOEL 158 e 224 volte superiore all’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD). In uno studio di sviluppo pre- e postnatale nei ratti, saxagliptin ha causato una diminuzione del peso dei cuccioli a dosi tossiche per la madre, con NOEL 488 e

45 volte l'esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD. Gli effetti sul peso corporeo della prole sono stati rilevati fino al giorno postnatale 92 e fino al 120, rispettivamente, in maschi e femmine.

La somministrazione diretta di dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (corrispondente al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento sono associate ciascuna a un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie.

Nell’ambito di uno studio condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali (in associazione ad aumenti dose-correlati del peso dei reni e a ingrossamento macroscopico dei reni) a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata erano ≥ 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a 1 mese.

Dapagliflozin è stato somministrato nelle femmine di ratto a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno postnatale e i cuccioli sono stati esposti indirettamente in utero e per tutto il periodo dell’allattamento. È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta di madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (a

esposizioni delle madri e dei cuccioli a dapagliflozin rispettivamente 1415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo [MRHD]). L’ulteriore tossicità sullo sviluppo era limitata a riduzioni dose-correlate del peso corporeo dei cuccioli ed è stata osservata soltanto a dosi ≥ 15 mg/kg/die (esposizioni dei cuccioli ≥ 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo, MRHD). La tossicità nelle madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità sullo sviluppo è associato a un’esposizione sistemica materna 19 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD).

In studi sullo sviluppo embrio-fetalecondotti su conigli, dapagliflozin non ha causato alcuna forma di tossicità nelle madri o sullo sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è stato associato a un’esposizione sistemica 1191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD). Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD).

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460i)

Croscarmellosa sodica (E468)

Lattosio anidro

Magnesio stearato (E470b)

Silice tipo dentale (E551)

Film di rivestimento

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350

Titanio biossido (E171)

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Inchiostro

Gomma lacca

Indaco-carminio lacca-alluminio (E132).

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister PA/Alu/PVC-Alu

Confezione da 14, 28 e 98 compresse rivestite con film in blister calendarizzati. Confezione da 30 compresse rivestite con film in blister

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svezia

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1108/001 14 compresse rivestite con film

EU/1/16/1108/002 28 compresse rivestite con film

EU/1/16/1108/003 98 compresse rivestite con film

EU/1/16/1108/004 30 compresse rivestite con film

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

GG/MM/AAAA

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu

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