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Ribavirin Teva Pharma B.V. (ribavirin) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome del farmacoRibavirin Teva Pharma B.V.
Codice ATCJ05AB04
Principio Attivoribavirin
ProduttoreTeva B.V.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ribavirina Teva Pharma B.V. 200 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa di Ribavirina Teva Pharma B.V. contiene 200 mg di ribavirina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Da rosa chiaro a rosa (con impresso “93” su un lato e “7232” sull’altro).

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicata per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite cronica C (HCV) in adulti, bambini di 3 anni e più e adolescenti e deve essere utilizzato solo come componente di una terapia combinata con interferone alfa-2b. La ribavirina non deve essere utilizzata in monoterapia.

Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull’uso di ribavirina con altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall’alfa-2b).

Pazienti mai trattati in precedenza (naïve)

Pazienti adulti: Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicata in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento nei pazienti adulti di tutti i tipi di epatite cronica C, eccetto il genotipo 1, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), con presenza di epatite C da acido ribonucleico virale (HCV-RNA) (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici (bambini di 3 anni e più e adolescenti): Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicata, in regime di associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da qualsiasi tipo di epatite cronica C, eccetto il genotipo 1, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA.

Quando si decide di non rinviare il trattamento fino all’età adulta, è importante considerare che la terapia di associazione ha indotto una inibizione della crescita che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in cui un precedente trattamento ha fallito

Pazienti adulti: Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicata in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che abbiano risposto in precedenza alla terapia con l’interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) ma che abbiano successivamente recidivato (vedere paragrafo 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite cronica C.

Posologia

Ribavirina Teva Pharma B.V. deve essere utilizzata in associazione con interferone alfa-2b.

Si faccia inoltre riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’interferone alfa-2b per informazioni relative alla prescrizione di questo prodotto.

Dose da somministrare

La dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è basata sul peso corporeo del paziente. Le compresse di Ribavirina Teva Pharma B.V. devono essere somministrate per via orale tutti i giorni suddivise in due dosi (mattino e sera) da assumere con i pasti.

Pazienti adulti:

La dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1). Ribavirina Teva Pharma B.V. deve essere somministrata in associazione con interferone alfa-2b

(3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana). La scelta del regime di associazione è basata sulle caratteristiche del paziente. Il regime da somministrare deve essere scelto sulla base della efficacia e della sicurezza anticipata per il trattamento di associazione in ogni singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 1 Dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. sulla base del peso corporeo

Peso del paziente (kg)

Dose giornaliera di ribavirina

Numero di compresse da

 

 

200 mg

< 65

800 mg

4 x 200 mga

65-80

1000 mg

5 x 200 mgb

81-105

1200 mg

6 x 200 mgc

> 105

1400 mg

7 x 200 mgd

a:2 al mattino, 2 alla sera

b:2 al mattino, 3 alla sera

c:3 al mattino, 3 alla sera

d:3 al mattino, 4 alla sera

Ribavirina Teva Pharma B.V. compresse in associazione con interferone alfa-2b:

Sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti erano trattati per un anno, i pazienti che non avevano evidenziato una risposta virologica dopo sei mesi di trattamento (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV- RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).

Durata del trattamento – Pazienti mai trattati in precedenza

Genotipo Non -1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

Durata del trattamento –Ritrattamento

Genotipo 1: Il trattamento deve essere continuato per un ulteriore periodo di sei mesi (ad esempio per un totale di un anno), in pazienti che hanno evidenziato negativizzazione di HCVRNA dopo sei mesi di trattamento.

Genotipo Non 1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età >40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

Popolazione pediatrica:

Nota: Per i pazienti con peso corporeo < 47 Kg, o che non sono in grado di deglutire le compresse, la ribavirina è disponibile anche in soluzione orale e deve essere usata se necessario

Il dosaggio per pazienti bambini e adolescenti è determinato secondo il peso corporeo per Ribavirina Teva Pharma B.V. e secondo la superficie corporea per interferone alfa-2b.

Dose da somministrare per la terapia di associazione con interferone alfa-2b:

Negli studi clinici condotti in questa popolazione ribavirina e interferone alfa-2b sono stati usati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 milioni di unità internazionali (MUI)/m2 tre volte la settimana (Tabella 2).

Tabella 2 Dose pediatrica di Ribavirina Teva Pharma B.V. in base al peso corporeo quando utilizzato in associazione con interferone alfa-2b in bambini e adolescenti

Peso del paziente (kg )

Dose giornaliera di ribavirina

Numero di compresse da

200 mg

 

 

47-49

600 mg

3 x 200 mg compresse a

50-65

800 mg

4 x 200 mg compresseb

> 65

Far riferimento alla tabelle di

dosaggio degli adulti (Tabella 1)

a:1 al mattino, 2 alla sera

b:2 al mattino, 2 alla sera

Durata del trattamento in bambini e adolescenti

Genotipi 2 o 3: La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.

Aggiustamento posologico per tutti i pazienti

Se durante la terapia con ribavirina e interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’Aggiustamento Posologico, Tabella 3). Poiché l’aderenza al regime terapeutico potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello standard. Il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia, non può essere valutato.

Tabella 3 Linee guida per l’aggiustamento posologico sulla base dei parametri di laboratorio

Valori di laboratorio

Ridurre solo la dose

Ridurre solo la dose di

Sospendere la terapia

 

giornaliera di

interferone alfa-2b

di associazione quando

 

ribavirina (vedi nota 1)

(vedi nota 2) se:

è riportato il sotto

 

se:

 

indicato valore di

 

 

 

prova:**

Emoglobina

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Adulti: Emoglobina in:

diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un

< 12 g/dl dopo 4

pazienti con anamnesi

qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento

settimane di riduzione

positiva di malattia

(riduzione permanente della dose)

della dose

cardiaca stabile

 

 

 

Bambini e adolescenti:

 

 

 

non applicabile (vedere

 

 

 

paragrafo 4.4)

 

 

 

Leucociti

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrofili

-

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Piastrine

-

< 50 x 109/l (adulti)

< 25 x 109/l (adulti)

 

 

< 70 x 109/l (bambini e

< 50 x 109/l (bambini e

 

 

adolescenti)

adolescenti)

Bilirubina diretta

-

-

2,5 x ULN**

Bilirubina indiretta

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl (adulti)

 

 

 

> 5 mg/dl (per > 4

 

 

 

settimane) (bambini e

 

 

 

adolescenti trattati con

 

 

 

interferone alfa-2b),

Creatinina sierica

-

-

> 2,0 mg/dl

Clearance della

 

 

Interrompere ribavirina

creatinina

 

 

con una

 

 

 

ClCr < 50 ml/minuto

Alanina

-

-

2 x basale e

aminotransferasi

 

 

> 10 x ULN*

(ALT)

 

 

o

o

 

 

2 x basale e

Aspartato

 

 

> 10 x ULN

aminotransferasi

 

 

 

(AST)

 

 

 

*Limite superiore del valore normale

**Fare riferimento al’RCP dell’ interferone alfa-2b per la modifica e l’interruzione della dose. Ribavirina Teva Pharma B.V. 200 mg compresse

*I pazienti devono assumere una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg alla sera.

Nota 1: nei pazienti adulti la 1a riduzione della dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è di

200 mg/giorno (eccetto i pazienti che ricevono 1.400 mg, per i quali la riduzione della dose deve essere di 400 mg/giorno). Se necessario, effettuare una 2a riduzione della dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. di ulteriori 200 mg/giorno. I pazienti nei quali la dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è ridotta a 600 mg al giorno ricevono 1 compressa da 200 mg al mattino e 2 compresse da 200 mg alla sera. Nei pazienti bambini e adolescenti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. interferone alfa-2b, ridurre la dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. a 7,5 mg/kg/giorno.

Nota 2: Nei pazienti adulti e pazienti bambini e adolescenti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. più interferone alfa-2b, ridurre la dose di interferone alfa-2b della metà.

Uso in particolari tipi di pazienti

Uso in pazienti con alterata funzionalità renale

La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione della clearance della creatinina apparente (vedere paragrafo 5.2). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con ribavirina. I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con ribavirina (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/dl (Tabella 3), ribavirina e interferone alfa-2b devono essere sospesi.

Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica

Non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di ribavirina. L’uso di ribavirina è controindicato in pazienti con grave disfunzione epatica o cirrosi scompensata (vedere paragrafo 4.3).

Uso in pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sembra esserci un significativo effetto correlato all’età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di ribavirina (vedere paragrafo 5.2).

Uso in pazienti con meno di 18 anni di età:

Ribavirina Teva Pharma B.V. può essere usata in associazione con interferone alfa-2b in bambini di 3 anni o più e adolescenti. La scelta della formulazione si basa sulle caratteristiche individuali del

paziente. La sicurezza e l’efficacia di ribavirina con altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) in questi pazienti non è stata valutata.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV

I pazienti che ricevono una terapia con inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali.

Modo di somministrazione

Le compresse di Ribavirina Teva Pharma B.V. devono essere somministrate ogni giorno per via orale suddivise in due dosi (mattino e sera) da assumere con il cibo.

4.3Controindicazioni

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

-Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3). Ribavirina Teva Pharma B.V. non deve essere assunta fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

-Allattamento.

-Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).

-Pazienti con situazioni cliniche gravemente debilitanti.

-Pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi.

-Danno epatico grave (Classificazione Child-Pugh B o C) o cirrosi scompensata del fegato.

-Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).

-Iniziare la terapia con peginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con HCV/HIV con cirrosi e un punteggio Child-Pugh ≥ 6.

Bambini e adolescenti:

-Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.

A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:

-Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC)

Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altre reazioni avverse di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Ribavirina Teva

Pharma B.V. e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e che il paziente sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.

Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica. L’uso di Ribavirina Teva Pharma B.V. e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con uso/abuso di sostanze:

Pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, etc) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o delle dipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere monitorati strettamente durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti)

Durante la terapia con interferone (standard o pegilato)/ribavirina fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita erano tra gli eventi comuni. I dati a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone pegilato/ribavirina sono indicativi di ritardo sostanziale della crescita. Il trentadue percento (30/94) dei soggetti 5 anni dopo il completamento della terapia ha mostrato un decremento percentile in altezza per età > 15 percentili (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

I dati clinici a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone standard/ribavirina, sono anche indicativi di ritardo sostanziale della crescita (decremento percentile in altezza > 15 rispetto al basale) nel 21 % (n=20) dei bambini benché non fossero in terapia da più di 5 anni. La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che

12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento.

Valutazione caso per caso del rischio/beneficio nei bambini:

Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato attentamente rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

-É importante considerare che la terapia di associazione ha indotto inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura.

-Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbidità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale).

Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Sebbene i dati siano limitati, non è stata notata alcuna evidenza di effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale nello studio osservazionale di follow-up di 5 anni..

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e ribavirina non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa associazione sono state stabilite solo utilizzando ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.

Tutti i pazienti negli studi sull’epatite C cronica selezionati avevano una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.

Emolisi

Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14 % circa dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a ribavirina può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, la ribavirina deve essere somministrata con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti cardiopatici

I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.

Ipersensibilità acuta

Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Ribavirina Teva Pharma B.V. deve essere sospesa immediatamente e istituita una appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Reazioni a livello oculare

La ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, essudati retinici, papilledema, neuropatia ottica e occlusione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici.

Funzionalità epatica

Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento dei marker della coagulazione che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.

Potenziale esacerbazione dell’immunosopressione: In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 - 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti-HCV associata ad azatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti

Approssimativamente dal 12 % al 21 % dei bambini trattati con ribavirina e interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) ha sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con ribavirina e con interferone alfa-2b e durante il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa-2b. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).

Co-infezione da HCV/HIV

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV- positivi coinfettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina. Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina. In particolare:

-non è raccomandata la somministrazione concomitante di Ribavirina Teva Pharma B.V. e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5)

-deve essere evitata la somministrazione concomitante di Ribavirina Teva Pharma B.V. e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.

Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata:

I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione sierica di bilirubina.

I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.

Anomalie ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

I pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Esami di laboratorio” e il paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con bassa conta CD4:

In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/μl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con ribavirina e peginterferone alfa-2b.

Disturbi dentali e periodontali

In pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere informati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.

Esami di laboratorio

Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con ribavirina sono:

Emoglobina

Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi)

 

Bambini e adolescenti: ≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12 g/dl (maschi)

Piastrine

≥ 100.000/mm3

Neutrofili

≥ 1500/mm3

Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti di sesso femminile in età fertile

Le pazienti devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).

L’acido urico può aumentare con ribavirina a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è minima.

La ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6- metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e ribavirina in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l'uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi.

Interferone alfa-2b

In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Antiacidi

La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14 %. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici

L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con un’anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con ribavirina a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).

Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

In letteratura sono stati riportati risultati contrastanti sulla co-somministrazione di abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti coinfettati da HIV/HCV che ricevono un trattamento antiretrovirale (ART) contenente abacavir possono essere a rischio di una percentuale di risposta più bassa rispetto terapia con interferone pegilato/ribavirina. Usare cautela quando i due medicinali sono co-somministrati.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione in maschi e femmine

Pazienti di sesso femminile

Ribavirina Teva Pharma B.V. non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Le pazienti devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. La terapia con Ribavirina Teva Pharma B.V. non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere paragrafo 4.4). Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi all’interruzione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e loro partner

Le partner di uomini in trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo. Non è noto se la ribavirina contenuta nello

sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale, né alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile o le loro partner in età fertile di ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner sono in gravidanza deve essere raccomandato l’utilizzo del preservativo per ridurre al minimo il rischio di trasferimento della ribavirina alla partner.

Gravidanza

L’uso di Ribavirina Teva Pharma B.V. è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento al seno:

Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.

Fertilità

Dati preclinici:

-Fertilità: negli studi su animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).

-Teratogenicità: in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).

-Genotossicità: la ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ribavirina Teva Pharma B.V. non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’uso in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b può avere un effetto. Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Pazienti adulti:

La sicurezza di ribavirina è stata valutata in quattro studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone (pazienti naïve): in due studi la ribavirina è stata studiata in associazione con interferone alfa-2b ed in due in associazione con peginterferone alfa-2b.

E’ probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e dall’uso post-commercializzazione. Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferone. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4 Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione di ribavirina con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b

Classificazione per sistemi e organi

Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni

 

Molto comune:

Infezione virale, faringite

Comune:

Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione

 

fungina, influenza, infezione del tratto

 

respiratorio, bronchite, herpes simplex, sinusite,

 

otite media, rinite, infezione del tratto urinario

Non comune:

Infezione al sito di iniezione, infezione delle

 

basse vie respiratorie

Raro:

Polmonite*

Tumori benigni, maligni e

 

non specificati (cisti e polipi compresi)

 

Comune:

Neoplasia non specificata

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Anemia, neutropenia

Comune:

Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia,

 

linfoadenopatia, linfopenia

Molto raro:

Anemia aplastica*

Non nota:

Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora

 

trombocitopenica idiopatica e trombotica

Disturbi del sistema immunitario

 

Non comune:

Ipersensibilità al farmaco

Raro:

Sarcoidosi*, artrite reumatoide (nuova o

 

peggiorata)

Non nota:

Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus

 

eritematoso sistemico, vasculite, reazioni acute di

 

ipersensibilità compresa orticaria, angioedema,

 

broncocostrizione, anafilassi

Patologie endocrine

 

Comune:

Ipotiroidismo, ipertiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia,

 

disidratazione, aumento dell’appetito

Non comune:

Diabete mellito, ipertrigliceridemia*

Disturbi psichiatrici

 

Molto comune:

Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva

Comune:

Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento

 

aggressivo, confusione, agitazione, rabbia, umore

 

alterato, disturbi del comportamento,

 

nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione

 

della libido, apatia, sogni anormali, pianto

Non comune:

Tentativi di suicidio, attacchi di panico,

 

allucinazioni

Raro:

Disturbi bipolari*

Molto raro:

Suicidio*

Non nota:

Ideazione omicida*, mania*, alterazione dello

 

stato mentale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci,

 

diminuzione della concentrazione

Comune:

Amnesia, diminuzione della memoria, sincope,

 

emicrania, atassia, parestesia, disfonia, perdita

 

del gusto,ipoestesia, iperestesia, ipertonia,

 

sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremore,

 

disgeusia

Non comune:

Neuropatia, neuropatia periferica

Raro:

Crisi epilettica (convulsione)*

Molto raro:

Emorragia cerebrovascolare*, ischemia

 

cerebrovascolare*, encefalopatia*,

 

polineuropatia*

Non nota:

Paralisi facciale, mononeuropatie

Patologie dell’occhio

 

Comune:

Disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite,

 

irritazione agli occhi, dolore agli occhi, visione

 

anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali,

 

occhio secco

Raro:

Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso

 

edema maculare)*, occlusione arteriosa o venosa

 

retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita

 

dell’acuità visiva o del campo visivo*, essudati

 

retinici*

Patologie dell’orecchio e del labirinto

 

Comune:

Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito,

 

dolore all’orecchio

Patologie cardiache

 

Comune:

Palpitazioni, tachicardia

Non comune:

Infarto del miocardio

Raro:

Cardiomiopatia*, aritmia*

Molto raro:

Ischemia cardiaca*

Non nota:

Effusione pericardica*, pericardite*

Patologie vascolari

 

Comune:

Ipotensione, ipertensione, vampate di calore

Raro:

Vasculite

Molto raro:

Ischemia periferica*

Patologie respiratorie, toraciche e

 

mediastiniche

 

Molto comune:

Dispnea, tosse

Comune:

Epistassi, disturbi respiratori, congestione del

 

tratto respiratorio, congestione dei seni,

 

congestione nasale, rinorrea, aumento della

 

secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo,

 

tosse non produttiva

Molto raro:

Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite

 

interstiziale*

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale

Comune:

Stomatite ulcerativa, stomatite, ulcerazioni della

 

bocca, colite, dolore al quadrante superiore

 

destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*,

 

glossite, cheiliti, distensione addominale,

 

gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci,

 

disturbi dentali, costipazione, flatulenza

Non comune:

Pancreatite, dolore del cavo orale

Raro:

Colite ischemica

Molto raro:

Colite ulcerativa*

Non nota:

Disturbi periodontali, disturbi dentali,

 

pigmentazione della lingua

Patologie epatobiliari

 

Comune:

Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia*

Molto raro:

Epatotossicità (compresi eventi fatali)*

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash

Comune:

Psoriasi, peggioramento della psoriasi, eczema,

 

reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare,

 

rash eritematoso, sudorazione notturna,

 

iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema,

 

orticaria, disturbi della pelle, ematomi, aumento

 

della sudorazione, alterazione della consistenza

 

del capello, disturbi delle unghie*

Raro:

Sarcoidosi cutanea

Molto raro:

Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica

 

epidermica*, eritema multiforme*

Patologie del sistema muscoloscheletrico

 

e del tessuto connettivo

 

Molto comune:

Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico

Comune:

Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari,

 

dolore alle estremità

Non comune:

Dolore alle ossa, debolezza muscolare

Raro:

Rabdomiolisi*, miosite*

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie

Raro:

Danno renale, insufficienza renale*

Molto raro:

Sindrome nefrotica*

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune:

Donne: amenorrea, menorragia, disturbi

 

mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi

 

ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza,

 

prostatite, disfunzione erettile

 

Disfunzione sessuale (non specificata)*

Patologie sistemiche e condizioni

 

relative alla sede di somministrazione

 

Molto comune:

Infiammazione al sito di iniezione, reazione al

 

sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia,

 

malattia simil influenzale, astenia, irritabilità

Comune:

Dolore toracico, fastidio al torace, edema

 

periferico, malessere, dolore al sito di iniezione,

 

sensazione di malessere, sete

Non comune:

Edema facciale

Raro:

Necrosi al sito di iniezione

Esami diagnostici

 

Molto comune:

Calo ponderale

Comune:

Soffio cardiaco

*Poichè la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e le reazioni avverse elencate che riflettono l’esperienza postcommercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato).

Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30 % dei pazienti trattati con ribavirina e peginterferone alfa-2b e nel 37 % dei pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14 % dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti trattati con ribavirina in associazione sia con il peginterferone alfa-2b che con l’interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]); nel 7 % di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.

Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. utilizzata in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia. Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b, altre reazioni avverse (non riportate nei pazienti mono-infettati) riportate negli studi con una frequenza > 5 % sono state: candidiasi orale (14 %), lipodistrofia acquisita (13 %), diminuzione dei linfociti CD4 (8 %), diminuzione dell’appetito (8 %), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9 %), dolore alla schiena (5 %), aumento di amilasi nel sangue (6 %), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5 %), epatite citolitica (6 %), aumento della lipasi (6 %) e dolore agli arti (6 %).

Tossicità mitocondriale:

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).

Valori di laboratorio in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti coinfettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm3 è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm3 è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12 % (23/194) dei pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b.

Diminuzione dei linfociti CD4:

Il trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ < 200/μl (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Ribavirina Teva Pharma B.V. e peginterferone alfa- 2b.

Popolazione pediatrica:

In associazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione peginterferone alfa-2b e ribavirina, modifiche del dosaggio sono state

necessarie nel 25 % dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo delle reazioni avverse nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70 % dei pazienti).

Alla fine della settimana 24 di follow-up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza sono risultate ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20 % dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Novantaquattro dei 107 bambini sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine di

5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine tra i bambini trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per età è stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il ventiquattro percento dei bambini (11/46) trattato per

24 settimane e il 40 % dei bambini (19/48) trattato per 48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per età > 15 dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pre-trattamento. L’undici percento dei bambini (5/46) trattati per

24 settimane e il 13 % dei bambini (6/48) trattati per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per età > 30 percentili dal pre-trattamento basale alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il

peso per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. Per quanto riguarda l’Indice di Massa Corporea (BMI), dal pre- trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il BMI per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione nel tasso medio di crescita lineare nel 1° anno del periodo follow up a lungo termine è stata più importante nei bambini in età prepuberale . La diminuzione di altezza, peso e BMI z-score osservata durante la fase di trattamento rispetto alla popolazione normale non è stata completamete recuperata alla fine del periodo di follow-up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4).

Nella fase di trattamento di questo studio le reazioni avverse più frequenti in tutti i soggetti sono state piressia (80 %), mal di testa (62 %), neutropenia (33 %), stanchezza (30 %), anoressia (29 %) e eritema al sito di iniezione (29 %). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggioranza delle reazioni avverse riportate nello studio erano lievi o moderate. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7 % (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1 %), dolore alle estremità (1 %), mal di testa (1 %), neutropenia (1 %) e piressia (4 %). Importanti reazioni avverse correlate al trattamento riportate in questa popolazione di pazienti sono state nervosismo (8 %), aggressività (3 %), rabbia (2 %), umore depresso/depressione (4 %) e ipotiroidismo (3 %) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato.

In associazione con interferone alfa-2b

In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, trattati con la terapia di associazione interferone alfa-2b e ribavirina, il 6 % ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento di percentile di altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita di 9 percentili) e percentile di peso (decremento percentile medio di 13 percentili) è stato osservato durante il trattamento. Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21 %) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita

lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che 12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e ribavirina è stata osservata un’inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura definitiva in età adulta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere

paragrafo 4.4).

Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono state segnalate altre reazioni avverse psichiatriche (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.

Le reazioni avverse riportate elencate nella Tabella 5 sono basate sull’esperienza nei bambini e negli adolescenti derivante da due studi clinici multicentrici che hanno utilizzato ribavirina con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), e non comune (≥1/1000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Reazioni avverse molto comuni, comuni e non comuni osservati durante gli studi clinici in bambini e adolescenti con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b

Classificazione per sistemi e organi

Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni

 

Molto comune:

Infezione virale, faringite

Comune:

Infezione fungina, infezione batterica, infezione

 

polmonare, nasofaringite, faringite streptococcica, otite

 

media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale,

 

herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite,

 

gastroenterite

Non comune:

Polmonite, ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster,

 

cellulite

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune:

Neoplasia non specificata

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Anemia, neutropenia

Comune:

Trombocitopenia, linfoadenopatia

Patologie endocrine

 

Molto comune:

Ipotiroidismo

Comune:

Ipertiroidismo, virilismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune:

Anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione

dell’appetito

 

Comune:

Ipertrigliceridemia, iperuricemia

Disturbi psichiatrici

 

Molto comune:

Depressione, insonnia, labilità emotiva

Comune:

Ideazione suicidaria, aggressione, confusione, labilità

 

affettiva, disturbi del comportamento, agitazione,

 

sonnambulismo, ansia, alterazioni dell’umore,

 

irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni

 

anormali, apatia

 

 

Non comune

Anomalie del comportamento, umore depresso, disturbi

 

emotivi, paura, incubo

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea, vertigini

Comune:

Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia,

 

iperestesia, diminuzione della concentrazione,

 

sonnolenza, disturbo dell’attenzione, scarsa qualità del

 

sonno.

Non comune

Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria

 

 

Patologie dell’occhio

 

Comune:

Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale,

 

disturbi alle ghiandole lacrimali

Non comune

Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite,

 

visione offuscata, fotofobia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

 

Comune:

Vertigini

Patologie cardiache

 

Comune:

Tachicardia, palpitazioni

Patologie vascolari

 

Comune:

Pallore, vampate di calore

Non comune

Ipotensione

Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche

Comune:

Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e

 

irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore

 

faringolaringeo

Non comune

Sibilo, disturbi nasali

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Dolore addominale, dolore addominale superiore,

vomito, diarrea, nausea

 

Comune:

Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite,

 

stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso

 

gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali,

 

costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali,

 

fastidio allo stomaco, dolore orale

Non comune

Gengivite

Patologie epatobiliari

 

Comune:

Funzionalità epatica anormale

Non comune

Epatomegalia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

Alopecia, rash

Comune:

Prurito, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare,

 

iperidrosi, eczema, acne, disturbi della pelle, disordini

 

delle unghie, scolorimento della cute, secchezza

 

cutanea, eritema, ematomi

Non comune

Disturbo della pigmentazione, dermatite atopica,

 

esfoliazione della pelle

Patologie del tessuto muscoloscheletrico

e del tessuto connettivo

Molto comune:

Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico

Comune:

Dolore alle estremità, dolore alla schiena, contrattura

 

muscolare

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria,

proteinuria

 

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune:

Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali,

 

disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli

Non comune

Donne: dismenorrea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Infiammazione e reazione al sito di iniezione, eritema al

 

sito di iniezione, dolore al sito di iniezione,

 

affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil

 

influenzale, astenia, malessere, irritabilità

 

Dolore toracico, edema, dolore, prurito al sito di

Comune:

iniezione, rash al sito di iniezione, secchezza al sito di

 

iniezione, sensazione di freddo

Non comune

Fastidio al torace, dolore facciale, indurimento al sito di

 

iniezione

Esami diagnostici

 

Molto comune:

Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo

 

ponderale in rapporto all’età)

Comune:

Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide,

 

aumentata tiroglobulina

Non comune:

Anticorpo anti-tiroide positivo

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune:

Lacerazione della cute

Non comune

Contusione

Molte delle variazioni nei valori di laboratorio osservati negli studi clinici con ribavirina/peginterferone alfa-2b sono stati lievi o moderate. Diminuzioni nei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine, neutrofili e aumenti nei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Sebbene i cambiamenti nei valori di laboratorio siano stati osservati in alcuni pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b nello studio clinico, entro poche settimane dal termine della terapia i valori ritornavano ai livelli basali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici con ribavirina utilizzata in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa¬2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di ribavirina (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d’urgenza nel corso dei quali non è stata riscontrata alcuna reazione avversa da sovradosaggio.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa), codice ATC: J05AB04.

Meccanismo d’azione

La ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’attività contro alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui la ribavirina in associazione con interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’HCV è sconosciuto. Le formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi mostrano che la ribavirina in monoterapia non ha alcun effetto nell’eliminare il virus dell’epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’istologia epatica dopo 6 o 12 mesi di terapia e 6 mesi di follow up.

Studi clinici con ribavirina in adulti.

L’utilizzo di ribavirina in associazione con interferone alfa-2b è stato valutato in un certo numero di studi clinici. I pazienti eligibili per questi studi avevano epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica ed assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.

Pazienti mai trattati in precedenza

Tre studi clinici hanno esaminato l’uso di interferone in pazienti mai trattati in precedenza, due con ribavirina + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con ribavirina + peginterferone alfa-2b (C/I98¬580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi. La risposta sostenuta alla fine del follow-up, è stata aumentata significativamente dall’aggiunta di ribavirina all’interferone alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

Negli studi C95-132 e I95-143, la associazione di ribavirina + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle risposte sostenute). La terapia di associazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive. Ciò è vero per tutti i genotipi HCV.

Nello studio clinico C/I98-580, 1530 pazienti mai trattati in precedenza, sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di associazione:

ribavirina (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana) (n = 511).

ribavirina (1000/1200 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana per un mese seguiti da 0,5 microgrammi/kg/settimana per 11 mesi) (n = 514).

ribavirina (1000/1200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n = 505).

Questo studio ha dimostrato che l’associazione di ribavirina + peginterferone alfa-2b

(1,5 microgrammi/kg/settimana), è stata significativamente più efficace della associazione di ribavirina + interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1. La risposta sostenuta è stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento.

Il genotipo HCV e i valori basali di carica virale sono fattori prognostici conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta. Peraltro le percentuali di risposta in questo studio, hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di ribavirina somministrata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale, in quei pazienti che hanno ricevuto ribavirina a dosi > 10,6 mg/kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipo di 75 kg), la percentuale di risposta è stata significativamente più alta rispetto a quei pazienti trattati con dosi di ribavirina ≤ 10,6 mg/kg (Tabella 6) mentre la percentuale di risposta nei pazienti trattati con dosi di ribavirina > 13,2 mg/kg era ancora più elevata.

Tabella 6 Frequenza di risposta sostenuta con ribavirina + peginterferone alfa-2b (per dose di ribavirina [mg/kg], genotipo e carica virale)

Genotipo HCV

Dose di

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

ribavirina

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Tutti i Genotipi

Tutte

54 %

 

47 %

47 %

 

 

≤ 10,6 > 10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

 

61 %

 

48 %

47 %

Genotipo 1

 

Tutte

42 %

 

34 %

33 %

 

 

≤ 10,6 > 10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

 

48 %

 

34 %

34 %

Genotipo 1

 

Tutte

73 %

 

51 %

45 %

≤ 600.000 UI/ml

≤ 10,6 > 10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

 

71 %

 

52 %

45 %

Genotipo 1

Tutte

30 %

 

27 %

29 %

> 600.000 UI/ml

≤ 10,6 > 10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

 

37 %

 

27 %

29 %

Tutte

82 %

 

80 %

79 %

 

 

≤ 10,6 > 10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

 

88 %

 

80 %

80 %

P1,5/R

Ribavirina (800 mg) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg)

 

 

P0,5/R

Ribavirina (1000/1200 mg) + peginterferone alfa-2b (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg)

 

I/R

Ribavirina (1000/1200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI)

 

 

Pazienti coinfettati con HCV/HIV

Due studi sono stati condotti in pazienti coinfettati con HIV e HCV. La risposta al trattamento in entrambi questi studi è riportata nella Tabella 9. Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017) era randomizzato, multicentrico ed ha arruolato 412 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV. I pazienti venivano randomizzati a ricevere o ribavirina (800 mg/die) più peginterferone alfa-2b (1,5 µg/kg/settimana) o ribavirina (800 mg/die) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW) per 48 settimane, con un periodo di follow-up di 6 mesi. Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, condotto in un singolo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o ribavirina (800-1200 mg/die in base al peso) più peginterferone alfa-2b (100 or 150 µg/settimana in base al peso) o ribavirina (800-1200 mg/die in base al peso) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW). La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi tranne per i pazienti infetti con genotipi 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.

Tabella 7 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b in pazienti coinfettati con HCV/HIV

 

Studio 11

 

 

Studio 22

 

 

Ribavirina

Ribavirina

Valore

Ribavirina

Ribavirina

Valore

 

(800 mg/die) +

(800 mg/die

di pa

(800-

(800-

di pb

 

peginterferone

) +

 

1200 mg/d

1200 mg/die

 

 

alfa-2b

interferone

 

ie)d +

)d +

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

peginterfer

interferone

 

 

settimana)

(3 MUI

 

on e alfa-

alfa-2b

 

 

 

TIW)

 

2b (100 o

(3 MUI

 

 

 

 

 

150cµg/

TIW)

 

 

 

 

 

settimana)

 

 

Tutti

27 % (56/205)

20 %

0,047

44 %

21 % (9/43)

0,017

(41/205)

(23/52)

 

 

 

 

 

Genotipo 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 %

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

(12/32)

 

 

Genotipo 2,

44 % (35/80)

43 %

0,88

53 %

47 % (7/15)

0,730

 

(33/76)

 

(10/19)

 

 

MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana.

a:valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi quadro.

b:valore di p in base al test del chi-quadro.

c:i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/settimana di peginterferone alfa-2b e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 µg/settimana di peginterferone alfa-2b.

d:la dose di ribavirina è stata di 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, di 1000 mg per i pazienti di peso fra 60-75 kg, e di 1200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Risposta istologica

Biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello Studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51 %). Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b. Questa diminuzione è stata significativa fra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e ¬0,2 per Ishak) fra i pazienti non-responder. In termini di attività, circa un terzo dei soggetti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato peggioramento. In questo studio non è stato osservato miglioramento in termini di fibrosi. La steatosi è significativamente migliorata nei pazienti infettati con HCV genotipo 3.

Ritrattamento dei pazienti con recidiva ad una terapia di associazione ribavirina e interferone alfa- 2b

Due studi clinici hanno valutato il trattamento in associazione di ribavirina + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di follow-up. La terapia di associazione di ribavirina + interferone alfa-2b, ha portato ad una risposta virologica sostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori standard predittivi di risposta all’interferone alfa-2b quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica.

Dati di efficacia a lungo termine - Adulti

In due ampi studi di follow-up sono stati arruolati 1071 e 567 pazienti precedentemente trattati in altri studi rispettivamente con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) e interferone pegilato alfa-2b (con o senza ribavirina). L’obiettivo degli studi era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’impatto sulla continua negatività virale sugli esiti clinici. Almeno 5 anni di follow-up sono stati completati in 462 e 327 pazienti rispettivamente. Dodici dei 492 pazienti con risposta sostenuta e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta, hanno evidenziato recidiva nei rispettivi studi.

La stima Kaplan Meier per la risposta sostenuta continua per i 5 anni, è stata del 97 % (95 % CI: 95¬99 %) nei pazienti trattati con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) e del 99 % (95 % CI: 98-100 %) nei pazienti trattati con interferone pegilato alfa-2b (con o senza ribavirina ). La SVR dopo trattamento dell’epatite cronica C con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato con o senza ribavirina), risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla 'guarigione' clinica dall’epatite cronica C. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

Studi clinici con ribavirina nella popolazione pediatrica:

Ribavirina in associazione con interferone alfa-2b

Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto ribavirina 15 mg/kg al giorno più interferone alfa- 2b 3 MUI/m2 tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento. E’ stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57 % maschi, 80 % caucasici e 78 % genotipo 1, 64 % ≤ 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. In due studi multicentrici, il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti. A causa della mancanza di dati in questi due studi multicentrici in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di

ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.8). I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 8

Tabella 8 Risposta virologica:sostenuta in bambini e adolescenti mai trattati in precedenza

Ribavirina 15 mg/kg/die

+

interferone alfa-2b 3 MUI/m2 3 volte la settimana

Risposta generalea (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Genotipo 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Genotipo 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

*Numero (%) di pazienti

a. Definita come HCV-RNA inferiore al limite di rilevabilità utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione

Dati di efficacia a lungo termine - Popolazione pediatrica

Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio di follow-up a lungo termine di cinque anni, osservazionale, sono stati arruolati 94 pazienti pediatrici con epatite C cronica dopo il trattamento in uno studio multicentrico. Sessantatre di questi pazienti avevano una risposta sostenuta. Lo scopo dello studio era di valutare annualmente la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e di valutare l’impatto della negatività virale continua sugli esiti clinici per i pazienti che avevano una risposta sostenuta 24 settimane dopo il trattamento con 24 o

48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2b e ribavirina. Alla fine dei 5 anni, 85 % (80/94) di tutti i soggetti arruolati e 86 % (54/63) dei pazienti con risposta sostenuta hanno completato lo studio. Nessun soggetto pediatrico con SVR ha avuto una recidiva durante i 5 anni di follow-up.

Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con interferone alfa-2b

In uno studio a lungo termine osservazionale di follow-up a 5 anni sono stati arruolati 97 pazienti pediatrici con epatite cronica C provenienti da due studi multicentrici sopra menzionati. Il 70 % (68/97) di tutti i pazienti arruolati hanno completato questo studio dei quali il 75 % (42/56) hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta. Lo scopo dello studio era quello di valutare annualmente la risposta virologica sostenuta (SVR) e valutare l’impatto della negativizzazione virale prolungata sugli esiti clinici nei pazienti che avevano avuto una risposta virologica sostenuta dopo 24 settimane delle previste

48 settimane di terapia con interferone alfa-2b e ribavirina. Tutti, eccetto uno dei soggetti pediatrici hanno avuto una risposta virologica sostenuta durante il follow-up a lungo termine dopo il completamento del trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina. La stima di Kaplan-Meier per la risposta continua sostenuta oltre i 5 anni è del 98% [CI 95%: 95%, 100%] per i pazienti pediatrici trattati con interferone alfa-2b e ribavirina. Inoltre, il 98% (51/52) con normali livelli di ALT alla settimana 24 di follow-up ha mantenuto livelli normali di ALT alla loro ultima visita.

L’SVR dopo il trattamento dell’HCV cronico con interferone alfa-2b non pegilato e ribavirina produce una clearance del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica e una “cura” clinica dall’HCV cronico. Tuttavia, questo non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La ribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola (Tmax media = 1,5 ore), seguita da fasi di una rapida distribuzione e prolungataeliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente 0,05, 3,73 e 79 ore). L’assorbimento è ampio con circa il 10 % di una dose marcata escreta nelle feci. Tuttavia la

biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65 %, a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf in seguito ad una dose singola di

200¬1200 mg di ribavirina. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Distribuzione

Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es. Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra la concentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.

Biotrasformazione

La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.

La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un’elevata variabilità farmacocinetica inter ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30 % sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta all’elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.

Eliminazione

In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con una AUC12ore sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola. Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in quattro settimane, con uno steady-state medio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2.200 ng/ml. Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.

Trasferimento nel liquido seminale: è stato studiato il trasferimento seminale della ribavirina. La concentrazione della ribavirina nel liquido seminale è approssimativamente due volte più alta rispetto al siero. Tuttavia, l’esposizione sistemica alla ribavirina di una partner di sesso femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata valutata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazione plasmatica terapeutica della ribavirina.

Effetto del cibo: Si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmax aumentate del 70 %). E’ possibile che l’aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati dello studio di dose singola. Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.

Funzionalità renale: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentate) nei pazienti con alterata funzionalità renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/minuto). Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’emodialisi.

Funzionalità epatica: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.

Anziani (età ≥ 65 anni): Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti anziani. Tuttavia è stato dimostrato da uno studio di farmacocinetica che l’età non costituisce un fattore chiave per la cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è invece un fattore determinante.

Un’analisi della farmacocinetica nella popolazione è stata realizzata utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica. Per i maschi la clearance era superiore circa del 20 % rispetto a quella delle femmine. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40 anni. Gli effetti di queste covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato a causa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.

Popolazione pediatrica

Ribavirina in associazione con interferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di ribavirina e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite C cronica sono riassunte nella Tabella 9. Le farmacocinetiche di ribavirina e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.

Tabella 9 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e ribavirina somministrati a pazienti pediatrici con epatite C cronica

Parametro

Ribavirina

Interferone alfa-2b

 

15 mg/kg/die in 2 dosi

3 MUI/m2 3 volte la settimana

 

separate (n = 17)

(n = 54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Clearance apparente l/h/kg

0,27 (27)

Non valutata

*AUC12 (ng.hr/ml) per ribavirina; AUC0-24 (IU.hr/ml) per Interferone alfa-2b

5.3Dati preclinici di sicurezza

Ribavirina: la ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell’uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con la dose. La sopravvivenza del feto e della prole era ridottae.

In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 e 50 mg/kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si è manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa. Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte. Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa. Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.

Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina. L’anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.

Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono stati riscontrati, a dosi di 15 mg/kg e superiori, anormalità nello sperma. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’uomo a dosi terapeutiche. Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero essenzialmente totale

della tossicità testicolare indotta dalla ribavirina entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).

Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro. L’attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg. Un test dominante letale nei ratti è stato negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.

Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’esposizione bassa in confronto a quella nell’uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non hanno rivelato oncogenesi della ribavirina. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(+/-), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quello nell’uomo). Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell’uomo.

Ribavirina più interferone: Quando utilizzato in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola. La principale alterazione correlata al trattamento era un’anemia reversibile di grado da lieve a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Cuore della compressa

Calcio idrogeno fosfato anidro

Croscarmellosa sodica

Povidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato

Macrogol / Polietilene glicole 3350

Titanio diossido (E171)

Talco

Ferro ossido rosso

Ferro ossido giallo

Ferro ossido nero

6.2Incompatibilità

Non pertinente

6.3Periodo di validità

2 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Ribavirina Teva Pharma B.V. compresse sono confezionate in blister costituito da polivinil cloruro (PVC)/polietilene (PE)/polivinilidene acetato (PVAc).

Confezioni da 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 e 168 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Paesi Bassi

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/527/001 - 14 compresse

EU/1/09/527/002 - 28 compresse

EU/1/09/527/003 - 42 compresse

EU/1/09/527/004 - 56 compresse

EU/1/09/527/005 - 84 compresse

EU/1/09/527/006 - 112 compresse

EU/1/09/527/007 - 140 compresse

EU/1/09/527/008 - 168 compresse

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 01 luglio 2009

Data del rinnovo più recente: 16 gennaio 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ribavirina Teva Pharma B.V. 400 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa di Ribavirina Teva Pharma B.V contiene 400 mg di ribavirina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Da rosa chiaro a rosa (con impresso “R” su un lato e “400” sull’altro).

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicata per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite cronica C (HCV) in adulti, bambini di 3 anni e più e adolescenti e deve essere utilizzato solo come componente di una terapia combinata con interferone alfa-2b.La ribavirina non deve essere utilizzata in monoterapia.

Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull’uso di ribavirina con altri tipi di interferone (cioè diversi dall’alfa-2b).

Pazienti mai trattati in precedenza (naïve)

Pazienti adulti: Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicata in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento nei pazienti adulti di qualsiasi tipo di epatite C cronica, eccetto il genotipo 1, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), con presenza di epatite C da acido ribonucleico virale (HCV-RNA) (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici (bambini di 3 anni e più e adolescenti): Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicato, in regime di associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da qualsiasi tipo di epatite C cronica, eccetto il genotipo 1, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA.

Quando si decide di non rinviare il trattamento fino all’età adulta, è importante considerare che la terapia di associazione ha indotto una inibizione della crescita che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in cui un precedente trattamento ha fallito

Pazienti adulti: Ribavirina Teva Pharma B.V. è indicata in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite C cronica che abbiano risposto in precedenza alla terapia con l’interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) ma che abbiano successivamente recidivato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite C cronica.

Posologia

Ribavirina Teva Pharma B.V. deve essere utilizzata in associazione con interferone alfa-2b.

Si faccia inoltre riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’interferone alfa-2b per informazioni relative alla prescrizione specifiche per il prodotto.

Dose da somministrare

La dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1).

Pazienti adulti:

La dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1). Ribavirina Teva Pharma B.V. deve essere somministrata in associazione con interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana). La scelta del regime di associazione è basata sulle caratteristiche del paziente. Il regime da somministrare deve essere scelto sulla base della efficacia e della sicurezza anticipata per il trattamento di associazione in ogni singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 1 Dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. sulla base del peso corporeo

Peso del paziente (kg)

Dose giornaliera di ribavirina

Numero di compresse 400 mg

 

 

*

< 65

800 mg

4 x 200 mga

65-80

1000 mg

5 x 200 mgb

81-105

1200 mg

6 x 200 mgc

> 105

1400 mg

7 x 200 mgd

a:2 al mattino, 2 alla sera

b:2 al mattino, 3 alla sera

c:3 al mattino, 3 alla sera

d:3 al mattino, 4 alla sera

Ribavirina Teva Pharma B.V. 400 mg compresse

*Nb: per le dosi giornaliere da 800 mg, 2 x 200 mg compresse possono essere sostituite con 1 x 400 mg compresse.

Ribavirina Teva Pharma B.V. compresse in associazione con interferone alfa-2b:

Sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti erano trattati per un anno, i pazienti che non avevano evidenziato una risposta virologica dopo sei mesi di trattamento (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV- RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).

Durata del trattamento – Pazienti mai trattati in precedenza

Genotipo Non -1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

Durata del trattamento –Ritrattamento

Genotipo 1: Il trattamento deve essere continuato per un ulteriore periodo di sei mesi (ad esempio per un totale di un anno), in pazienti che hanno evidenziato negativizzazione di HCVRNA dopo sei mesi di trattamento.

Genotipo Non 1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

Popolazione pediatrica:

Nota: Per i pazienti con peso corporeo < 47 Kg, o che non sono in grado di deglutire le compresse, la ribavirina è disponibile anche in soluzione orale e deve essere usata se necessario.

Il dosaggio per pazienti bambini e adolescenti è determinato secondo il peso corporeo per Ribavirina Teva Pharma B.V. e secondo la superficie corporea per interferone alfa-2b.

Dose da somministrare per la terapia di associazione con interferone alfa-2b:

Negli studi clinici condotti in questa popolazione ribavirina e interferone alfa-2b sono stati usati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 milioni di unità internazionali (MUI)/m2 tre volte la settimana (Tabella 2).

Tabella 2 Dose pediatrica di Ribavirina Teva Pharma B.V. in base al peso corporeo quando utilizzato in associazione con interferone alfa-2b in bambini e adolescenti

Peso del paziente (kg )

Dose giornaliera di ribavirina

Numero di compresse da

400 mg*

 

 

47-49

600 mg

3 x 200 mg compresse a

50-65

800 mg

4 x 200 mg compresseb

> 65

Fare riferimento alla tabella di

dosaggio degli adulti (Tabella 1)

a:1 al mattino, 2 alla sera

b:2 al mattino, 2 alla sera

Ribavirina Teva Pharma B.V. 400 mg compresse

*Nb: per la dose giornaliera di 800 mg, 2 x 200 mg compresse possono essere sostituite da 1 x 400 mg compresse.

Durata del trattamento in bambini e adolescenti

Genotipi 2 o 3: La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.

Aggiustamento posologico per tutti i pazienti

Se durante la terapia con ribavirina e interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’Aggiustamento Posologico, Tabella 3). Poiché l’aderenza al regime terapeutico potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello standard. Il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia, non può essere escluso.

Tabella 3 Linee guida per l’aggiustamento posologico sulla base dei parametri di laboratorio

Valori di

Ridurre solo la dose

Ridurre solo la dose di

Sospendere la terapia

laboratorio

giornaliera di

interferone alfa-2b

di associazione quando

 

ribavirina (vedi nota 1)

(vedi nota 2) se:

è riportato il sotto

 

se:

 

indicato valore di

 

 

 

prova:**:

Emoglobina

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Adulti: Emoglobina in:

diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un

< 12 g/dl dopo 4

pazienti con anamnesi

qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento

settimane di riduzione

positiva di malattia

(riduzione permanente della dose)

della dose

cardiaca stabile

 

 

 

Bambini e adolescenti:

 

 

 

non applicabile (vedere

 

 

 

paragrafo 4.4)

 

 

 

Leucociti

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrofili

-

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Piastrine

-

< 50 x 109/l (adulti)

< 25 x 109/l (adulti)

 

 

< 70 x 109/l (bambini e

< 50 x 109/l (bambini e

 

 

adolescenti)

adolescenti)

Bilirubina diretta

-

-

2,5 x ULN**

Bilirubina indiretta

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl (adulti)

 

 

 

> 5 mg/dl

 

 

 

(per > 4 settimane)

 

 

 

(bambini e adolescenti

 

 

 

trattati con interferone

 

 

 

alfa-2b),

Creatinina sierica

-

-

> 2,0 mg/dl

Clearance della

 

 

Interrompere ribavirina

creatinina

 

 

con una

 

 

 

ClCr < 50 ml/minuto

Alanina

-

-

2 x basale e

aminotransferasi

 

 

> 10 x ULN**

(ALT)

 

 

o

o

 

 

2 x basale e

Aspartato

 

 

> 10 x ULN*

aminotransferasi

 

 

 

(AST)

 

 

 

*Limite superiore del valore normale

**Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’ interferone alfa-2b per la modifica e l’interruzione della dose.

Ribavirina Teva Pharma B.V. 400 mg compresse

* pazienti devono assumere una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg o una da 400 mg alla sera.

Nota 1: nei pazienti adulti la 1a riduzione della dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è di

200 mg/giorno (eccetto i pazienti che ricevono 1.400 mg, per i quali la riduzione della dose deve essere di 400 mg/die). Se necessario, effettuare una 2a riduzione della dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. di ulteriori 200 mg/giorno. I pazienti nei quali la dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. è ridotta a 600 mg al giorno ricevono 1 compressa da 200 mg al mattino e 2 compresse da 200 mg alla sera. Nei pazienti bambini e adolescenti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. interferone alfa-2b, ridurre la dose di Ribavirina Teva Pharma B.V. a 7,5 mg/kg/die.

Nota 2: Nei pazienti adulti e pazienti bambini e adolescenti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. più interferone alfa-2b, ridurre la dose di interferone alfa-2b della metà.

Uso in particolari tipi di pazienti

Uso in pazienti con alterata funzionalità renale

La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione della clearance della creatinina apparente (vedere paragrafo 5.2). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con ribavirina. I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con ribavirina (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/dl (Tabella 3), ribavirina e interferone alfa-2b devono essere sospesi.

Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica

Non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di ribavirina. L’uso di ribavirina è controindicato in pazienti con grave disfunzione epatica o cirrosi scompensata (vedere paragrafo 4.3).

Uso in pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sembra esserci un significativo effetto correlato all’età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di ribavirina (vedere paragrafo 5.2).

Uso in pazienti con meno di 18 anni di età

Ribavirina Teva Pharma B.V. può essere usata in associazione con interferone alfa-2b in bambini di 3 anni o più e adolescenti. La scelta della formulazione si basa sulle caratteristiche individuali del

paziente. La sicurezza e l’efficacia di ribavirina con altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) in questi pazienti non sono state valutate.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV

I pazienti che ricevono una terapia con inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali.

Modo di somministrazione

Le compresse di Ribavirina Teva Pharma B.V. devono essere somministrate ogni giorno per via orale suddivise in due dosi (mattino e sera) da assumere con il cibo.

4.3 Controindicazioni

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

-Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3). Ribavirina Teva Pharma B.V. non deve essere assunta fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

-Allattamento.

-Un’ anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).

-Pazienti con situazioni cliniche gravemente debilitanti.

-Pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi.

-Compromissione epatica grave (Classificazione Child-Pugh B o C) o cirrosi scompensata del fegato.

-Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).

-Iniziare la terapia con peginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con HCV/HIV con cirrosi e un punteggio Child-Pugh ≥ 6.

Bambini e adolescenti:

-Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.

A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:

-Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC)

Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altre reazioni avverse di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o

si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e che il paziente sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.

Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica. L’uso di Ribavirina Teva Pharma B.V. e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con uso/abuso di sostanze:

Pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, etc) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze devono essere attentamente valutati e adeguatamente gestiti prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o delle dipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere monitorati strettamente durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti)

Durante la terapia con interferone (standard o pegilato)/ribavirina fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita erano tra gli eventi comuni. I dati a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone pegilato/ribavirina sono indicativi di ritardo sostanziale della crescita. Il trentadue percento (30/94) dei soggetti 5 anni dopo il completamento della terapia ha mostrato un decremento percentile in altezza per età > 15 percentili (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati clinici a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone standard/ribavirina, sono anche indicativi di ritardo sostanziale della crescita (decremento percentile in altezza > 15 percentili rispetto al basale) nel 21 % (n=20) dei bambini benché non fossero in terapia da più di 5 anni. La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che 12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento.

Valutazione caso per caso del rischio/beneficio nei bambini:

Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato attentamente rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

-É importante considerare che la terapia di associazione ha indotto inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura.

-Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbidità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale).

Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Sebbene i dati siano limitati, non è stata notata alcuna evidenza di effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale nello studio osservazionale di follow-up di 5 anni..

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e ribavirina non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa associazione sono state stabilite solo utilizzando ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.

Tutti i pazienti negli studi sull’epatite C cronica selezionati sono stati sottoposti a una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.

Emolisi

Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14 % circa dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a ribavirina può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, la ribavirina deve essere somministrata con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti cardiopatici

I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.

Ipersensibilità acuta

Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Ribavirina Teva Pharma B.V. deve essere sospesa immediatamente e istituita una appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Reazioni a livello oculare

La ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, essudati retinici, papilledema, neuropatia ottica e occlusione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggiori o nuovi disturbi oftalmici.

Funzionalità epatica

Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento dei marker della coagulazione che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.

Potenziale esacerbazione dell’immunosoppressione: In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 - 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti-HCV associata ad azatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti

Approssimativamente dal 12 % al 21 % dei bambini trattati con ribavirina e interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) ha sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con ribavirina e con interferone alfa-2b e durante il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa-2b. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).

Co-infezione da HCV/HIV

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV- positivi coinfettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina. Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina. In particolare:

-non è raccomandata la somministrazione concomitante di Ribavirina Teva Pharma B.V. e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5)

-deve essere evitata la somministrazione concomitante di Ribavirina Teva Pharma B.V. e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.

Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata:

I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione sierica di bilirubina.

I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.

Anomalie ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

I pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Esami di laboratorio” e il paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con bassa conta CD4:

In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/μl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con ribavirina e peginterferone alfa-2b.

Disturbi dentali e periodontali

In pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere informati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.

Esami di laboratorio

Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con ribavirina sono:

Emoglobina

Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi)

 

Bambini e adolescenti: ≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12 g/dl (maschi)

Piastrine

≥ 100.000/mm3

Neutrofili

≥ 1500/mm3

Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti di sesso femminile in età fertile

Le pazienti devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).

L’acido urico può aumentare con ribavirina a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è minima.

La ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6- metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e ribavirina in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l'uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi.

Interferone alfa-2b

In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Antiacidi

La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14 %. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici

L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con un’anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con ribavirina a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).

Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

In letteratura sono stati riportati risultati contrastanti sulla co-somministrazione di abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti coinfettati da HIV/HCV che ricevono un trattamento antiretrovirale (ART) contenente abacavir possono essere a rischio di una percentuale di risposta più bassa rispetto terapia con interferone pegilato/ribavirina. Usare cautela quando i due medicinali sono co-somministrati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione in maschi e femmine

Pazienti di sesso femminile

Ribavirina Teva Pharma B.V. non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. La terapia con Ribavirina Teva Pharma B.V. non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere paragrafo 4.4). Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi all’interruzione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e loro partner di sesso femminile

Le partner di uomini in trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo. Non è noto se la ribavirina contenuta nello

sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale, né alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile o le loro partner in età fertile di ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Ribavirina Teva Pharma B.V. e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner sono in gravidanza deve essere raccomandato l’utilizzo del preservativo per ridurre al minimo il rischio di trasferimento della ribavirina alla partner.

Gravidanza

L’uso di Ribavirina Teva Pharma B.V. è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.

Fertilità

Dati preclinici:

-Fertilità: negli studi condotti in animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).

-Teratogenicità: in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).

-Genotossicità: la ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ribavirina Teva Pharma B.V. non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’uso in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b può avere un effetto. Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Pazienti adulti:

La sicurezza di ribavirina è stata valutata in quattro studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone (pazienti naïve): in due studi la ribavirina è stata studiata in associazione con interferone alfa-2b ed in due in associazione con peginterferone alfa-2b.

E’ probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e dall’uso post-commercializzazione. Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferone. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4 Reazioni avverse riportati durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione

di ribavirina con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b

Classificazione per sistemi e organi

Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni

 

Molto comune:

Infezione virale, faringite

Comune:

Infezione batterica (inclusa sepsi),infezione

 

fungina, influenza, infezione del tratto

 

respiratorio, bronchite,, herpes simplex, sinusite,

 

otite media, rinite, infezione del tratto urinario

Non comune:

Infezione al sito di iniezione, infezione delle

 

basse vie respiratorie

Raro:

Polmonite*

Tumori benigni, maligni e

 

non specificati (cisti e polipi compresi)

 

Comune:

Neoplasia non specificata

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Anemia, neutropenia

Comune:

Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia,

 

linfoadenopatia, linfopenia

Molto raro:

Anemia aplastica*

Non nota:

Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora

 

trombocitopenica idiopatica e trombotica

Disturbi del sistema immunitario

 

Non comune:

Ipersensibilità al farmaco

Raro:

Sarcoidosi*, artrite reumatoide (nuova o

 

peggiorata)

Non nota:

Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus

 

eritematoso sistemico, vasculite, reazioni acute di

 

ipersensibilità compresa orticaria, angioedema,

 

broncocostrizione, anafilassi

Patologie endocrine

 

Comune:

Ipotiroidismo, ipertiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia,

 

disidratazione, aumento dell’appetito

Non comune:

Diabete mellito, ipertrigliceridemia*

Disturbi psichiatrici

 

Molto comune:

Depressione, ansia, labilità emotiva, insonnia

Comune:

Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento

 

aggressivo, confusione, agitazione, rabbia, umore

 

alterato, disturbi del comportamento,

 

nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione

 

della libido, apatia, sogni anormali, pianto

Non comune:

Tentativi di suicidio, attacchi di panico,

 

allucinazioni

Raro:

Disturbi bipolari*

Molto raro:

Suicidio*

Non nota:

Ideazione omicida*, mania*, alterazione dello

 

stato mentale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci,

 

diminuzione della concentrazione

Comune:

Amnesia, diminuzione della memoria, sincope,

 

emicrania, atassia, tremore, parestesia, disfonia,

 

perdita del gusto,ipoestesia, iperestesia,

 

ipertonia, sonnolenza, disturbi dell’attenzione,

 

tremore,disgeusia

Non comune:

Neuropatia, neuropatia periferica

Raro:

Crisi epilettica (convulsione)*

Molto raro:

Emorragia cerebrovascolare*, ischemia

 

cerebrovascolare*, encefalopatia*,

 

polineuropatia*

Non nota:

Paralisi facciale, mononeuropatie

Patologie dell’occhio

 

Comune:

Disturbi visivi,visione offuscata, congiuntivite,

 

irritazione agli occhi, dolore agli occhi, visione

 

anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali,

 

occhio secco

Raro:

Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso

 

edema maculare)*, occlusione arteriosa o venosa

 

retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita

 

dell’acuità visiva o del campo visivo*, essudati

 

retinici*

Patologie dell’orecchio e del labirinto

 

Comune:

Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito,

 

dolore all’orecchio

Patologie cardiache

 

Comune:

Palpitazioni, tachicardia

Non comune:

Infarto del miocardio

Raro:

Cardiomiopatia*, aritmia*

Molto raro:

Ischemia cardiaca*

Non nota:

Effusione pericardica*, pericardite*

Patologie vascolari

 

Comune:

Ipotensione, ipertensione, vampate di calore

Raro:

Vasculite

Molto raro:

Ischemia periferica*

Patologie respiratorie, toraciche e

 

mediastiniche

 

Molto comune:

Dispnea, tosse

Comune:

Epistassi, disturbi respiratori, congestione del

 

tratto respiratorio, congestione dei seni,

 

congestione nasale, rinorrea, aumento della

 

secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo,

 

tosse non produttiva

Molto raro:

Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite

 

interstiziale*

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale

Comune:

Stomatite ulcerativa, stomatite, ulcerazioni della

 

bocca, colite, dolore al quadrante superiore

 

destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*,

 

glossite, cheilite, distensione addominale,

 

gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci,

 

disturbi dentali, costipazione, flatulenza

Non comune:

Pancreatite, dolore del cavo orale

Raro:

Colite ischemica

Molto raro:

Colite ulcerativa*

Non nota:

Disturbi periodontali, disturbi dentali,

 

pigmentazione della lingua

Patologie epatobiliari

Comune:

Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia*

Molto raro:

Epatotossicità (compresi eventi fatali)*

Patologie della cute e

 

del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash

Comune:

Psoriasi, peggioramento della psoriasi, eczema,

 

reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare,

 

rash eritematoso, sudorazione notturna,

 

iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema,

 

orticaria, disturbi della pelle, ematomi, aumento

 

della sudorazione, alterazione della consistenza

 

del capello, disturbi delle unghie*

Raro:

Sarcoidosi cutanea

Molto raro:

Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica

 

epidermica*, eritema multiforme*

Patologie del sistema muscoloscheletrico

 

e del tessuto connettivo

 

Molto comune:

Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico

Comune:

Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari,

 

dolore alle estremità

Non comune:

Dolore alle ossa, debolezza muscolare

Raro:

Rabdomiolisi*, miosite*

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie

Raro:

Danno renale, insufficienza renale*

Molto raro:

Sindrome nefrotica*

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune:

Donne: amenorrea, menorragia, disturbi

 

mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi

 

ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza,

 

prostatite disfunzione erettile

 

Disfunzione sessuale (non specificata)*

Patologie sistemiche e condizioni

 

relative alla sede di somministrazione

 

Molto comune:

Infiammazione al sito di iniezione, reazione al

 

sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia,

 

malattia simil influenzale, astenia, irritabilità

Comune:

Dolore toracico, fastidio al torace, edema

 

periferico, malessere, dolore al sito di iniezione,

 

sensazione di malessere, sete

Non comune:

Edema facciale

Raro:

Necrosi al sito di iniezione

Esami diagnostici

 

Molto comune:

Calo ponderale

Comune:

Soffio cardiaco

*Poiché la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e le reazioni avverse elencate che riflettono l’esperienza postcommercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato).

Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30 % dei pazienti trattati con ribavirina e peginterferone alfa-2b e nel 37 % dei pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14 % dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti trattati con ribavirina in associazione sia con il peginterferone alfa-2b che con l’interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia è stata di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]); nel 7 % di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.

Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Ribavirina Teva Pharma B.V. utilizzata in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia. Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa- 2b, altre reazioni avverse (non riportate nei pazienti mono-infettati) riportate negli studi con una frequenza > 5 % sono state: candidiasi orale (14 %), lipodistrofia acquisita (13 %), diminuzione dei linfociti CD4 (8 %), diminuzione dell’appetito (8 %), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9 %), dolore alla schiena (5 %), aumento di amilasi nel sangue (6 %), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5 %), epatite citolitica (6 %), aumento della lipasi (6 %) e dolore agli arti (6 %).

Tossicità mitocondriale:

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).

Valori di laboratorio in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti coinfettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm3 è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm3 è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12 % (23/194) dei pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b.

Diminuzione dei linfociti CD4:

Il trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ < 200/μl (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Ribavirina Teva Pharma B.V. e peginterferone alfa- 2b.

Popolazione pediatrica:

In associazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione peginterferone alfa-2b e ribavirina, modifiche del dosaggio sono state

necessarie nel 25 % dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo delle reazioni avverse nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70 % dei pazienti).

Alla fine della settimana 24 di follow-up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza sono risultate ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20 % dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Novantaquattro dei 107 bambini sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine di

5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine tra i bambini trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per età è stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il ventiquattro percento dei bambini (11/46) trattato per

24 settimane e il 40 % dei bambini (19/48) trattato per 48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per età > 15 dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pre-trattamento. L’undici percento dei bambini (5/46) trattati per

24 settimane e il 13 % dei bambini (6/48) trattati per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per età > 30 percentili dal pre-trattamento basale alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il

peso per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. Per quanto riguarda l’Indice di Massa Corporea (BMI), dal pre- trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il BMI per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione nel tasso medio di crescita lineare nel 1° anno del periodo di follow up a lungo termine è stata più importante nei bambini in età prepuberale. La diminuzione di altezza, peso e BMI z-score osservata durante la fase di trattamento rispetto alla popolazione normale non è stata completamete recuperata alla fine del periodo di follow-up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4).

Nella fase di trattamento di questo studio le reazioni avverse più frequenti in tutti i soggetti sono state piressia (80 %), mal di testa (62 %), neutropenia (33 %), stanchezza (30 %), anoressia (29 %) e eritema al sito di iniezione (29 %). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggioranza delle reazioni avverse riportate nello studio erano lievi o moderate. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7 % (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1 %), dolore alle estremità (1 %), mal di testa (1 %), neutropenia (1 %) e piressia (4 %). Importanti reazioni avversecorrelate al trattamento riportati in questa popolazione di pazienti sono state nervosismo (8 %), aggressività (3 %), rabbia (2 %), umore depresso/depressione (4 %) e ipotiroidismo (3 %) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato.

In associazione con interferone alfa-2b

In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, trattati con la terapia di associazione interferone alfa-2b e ribavirina, il 6 % ha interrotto la terapia a causa reazioni avverse. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento di percentile di altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita di 9 percentili) e di percentile di peso (decremento percentile medio di 13 percentili) è stato osservato durante il trattamento. Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21 %) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione

di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che 12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e ribavirina è stata osservata un’inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura definitiva in età adulta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono state segnalate altre reazioni avverse psichiatriche (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.

Le reazioni avverse riportate elencate nella Tabella 5 sono basate sull’esperienza nei bambini e negli adolescenti derivante da due studi clinici multicentrici che hanno utilizzato ribavirina con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Reazioni avverse molto comuni, comuni e non comuni osservati durante gli studi clinici in bambini e adolescenti con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b

Classificazione per sistemi e organi

Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni

 

Molto comune:

Infezione virale, faringite

Comune:

Infezione fungina, infezione batterica, infezione

 

polmonare, nasofaringite, faringite streptococcica, otite

 

media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale,

 

herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite,

 

gastroenterite

Non comune

Polmonite, ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster,

 

cellulite

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune:

Neoplasia non specificata

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Anemia, neutropenia

Comune:

Trombocitopenia, linfoadenopatia

Patologie endocrine

 

Molto comune:

Ipotiroidismo

Comune:

Ipertiroidismo, virilismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune:

Anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione

dell’appetito

 

Comune:

Ipertrigliceridemia, iperuricemia

Disturbi psichiatrici

 

Molto comune:

Depressione, insonnia, labilità emotiva

Comune:

Ideazione suicidaria, aggressione, confusione, labilità

 

affettiva, disturbi del comportamento, agitazione,

 

sonnambulismo, ansia, alterazioni dell’umore,

 

irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni

 

anormali, apatia

 

 

Non comune

Anomalie del comportamento, umore depresso, disturbi

 

emotivi, paura, incubo

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea, vertigini

Comune:

Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia,

 

iperestesia, diminuzione della concentrazione,

 

sonnolenza, disturbo dell’attenzione, scarsa qualità del

 

sonno.

Non comune

Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria

Patologie dell’occhio

 

Comune:

Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale,

 

disturbi alle ghiandole lacrimali

Non comune

Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite,

 

visione offuscata, fotofobia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

 

Comune:

Vertigini

Patologie cardiache

 

Comune:

Tachicardia, palpitazioni

Patologie vascolari

 

Comune:

Pallore, vampate di calore

Non comune

Ipotensione

Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche

Comune:

Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e

 

irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore

 

faringolaringeo

Non comune

Sibilo, disturbi nasali

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Dolore addominale, dolore addominale superiore,

vomito, diarrea, nausea

 

Comune:

Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite,

 

stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso

 

gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali,

 

costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali,

 

fastidio allo stomaco, dolore orale

Non comune

Gengivite

Patologie epatobiliari

 

Comune:

Funzionalità epatica anormale

Non comune

Epatomegalia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

Alopecia, rash

Comune:

Prurito, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare,

 

iperidrosi, eczema, acne, disturbi della pelle, disordini

 

delle unghie, scolorimento della cute, secchezza

 

cutanea, eritema, ematomi

Non comune

Disturbo della pigmentazione, dermatite atopica,

 

esfoliazione della pelle

Patologie del tessuto muscoloscheletrico

e del tessuto connettivo

Molto comune:

Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico

Comune:

Dolore alle estremità, dolore alla schiena, contrattura

 

muscolare

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria,

proteinuria

 

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune:

Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali,

 

disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli

Non comune

Donne: dismenorrea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Infiammazione e reazione al sito di iniezione, eritema al

 

sito di iniezione, dolore al sito di iniezione,

 

affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil

 

influenzale, astenia, malessere, irritabilità

 

Dolore toracico, edema, dolore, prurito al sito di

Comune:

iniezione, rash al sito di iniezione, secchezza al sito di

 

iniezione, sensazione di freddo

Non comune

Fastidio al torace, dolore facciale, indurimento al sito di

 

iniezione

Esami diagnostici

 

Molto comune:

Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo

 

ponderale in rapporto all’età)

Comune:

Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide,

 

aumentata tiroglobulina

Non comune:

Anticorpo anti-tiroide positivo

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune:

Lacerazione della cute

Non comune

Contusione

Molte delle variazioni nei valori di laboratorio osservati negli studi clinici con ribavirina/peginterferone alfa-2b sono stati lievi o moderate. Diminuzioni nei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine, neutrofili e aumenti nei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Mentre i cambiamenti nei valori di laboratori sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b nello studio clinico, entro poche settimane dal termine della terapia i valori ritornavano ai livelli basali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici con ribavirina utilizzata in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa¬2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di ribavirina (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d’urgenza nel corso dei quali non è stata riscontrata alcuna reazione avversa da sovradosaggio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa), codice ATC: J05AB04.

Meccanismo d’azione

La ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’attività contro alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui la ribavirina in associazione con interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’HCV è sconosciuto. Le formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi mostrano che la ribavirina in monoterapia non ha alcun effetto nell’eliminare il virus dell’epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’istologia epatica dopo 6 o 12 mesi di terapia e 6 mesi di follow up.

Studi clinici con ribavirina in adulti.

L’utilizzo di ribavirina in associazione con interferone alfa-2b è stato valutato in un certo numero di studi clinici. I pazienti eligibili per questi studi avevano epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica ed assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.

Pazienti mai trattati in precedenza

Tre studi clinici hanno esaminato l’uso di interferone in pazienti mai trattati in precedenza, due con ribavirina + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con ribavirina + peginterferone alfa-2b (C/I98¬580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi. La risposta sostenuta alla fine del follow-up, è stata aumentata significativamente dall’aggiunta di ribavirina all’interferone alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

Negli studi C95-132 e I95-143, la associazione di ribavirina + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle risposte sostenute). La terapia di associazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive. Ciò è vero per tutti i genotipi HCV.

Nello studio clinico C/I98-580, 1530 pazienti mai trattati in precedenza, sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di associazione:

ribavirina (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana) (n = 511).

ribavirina (1000/1200 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana per un mese seguiti da 0,5 microgrammi/kg/settimana per 11 mesi) (n = 514).

ribavirina (1000/1200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n = 505).

Questo studio ha dimostrato che l’associazione di ribavirina + peginterferone alfa-2b

(1,5 microgrammi/kg/settimana), è stata significativamente più efficace della associazione di ribavirina + interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1. La risposta sostenuta è stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento.

Il genotipo HCV e i valori basali di carica virale sono fattori prognostici conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta. Peraltro le percentuali di risposta in questo studio, hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di ribavirina somministrata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale, in quei pazienti che hanno ricevuto ribavirina a dosi > 10,6 mg/kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipo di 75 kg), la percentuale di risposta è stata significativamente più alta rispetto a quei pazienti trattati con dosi di ribavirina ≤ 10,6 mg/kg (Tabella 6) mentre la percentuale di risposta nei pazienti trattati con dosi di ribavirina > 13,2 mg/kg era ancora più elevata.

Tabella 6 Frequenza di risposta sostenuta con ribavirina + peginterferone alfa-2b (per dose di ribavirina [mg/kg], genotipo e carica virale)

Genotipo HCV

Dose di

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

ribavirina

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Tutti i Genotipi

Tutte

54 %

 

47 %

47 %

 

 

≤ 10,6 > 10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

 

61 %

 

48 %

47 %

Genotipo 1

Tutte

42 %

 

34 %

33 %

 

 

≤ 10,6 > 10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

 

48 %

 

34 %

34 %

Genotipo 1

 

Tutte

73 %

 

51 %

45 %

≤ 600.000 UI/ml

≤ 10,6 > 10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

 

71 %

 

52 %

45 %

Genotipo 1

Tutte

30 %

 

27 %

29 %

> 600.000 UI/ml

≤ 10,6 > 10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

 

37 %

 

27 %

29 %

Tutte

82 %

 

80 %

79 %

 

 

≤ 10,6 > 10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

 

88 %

 

80 %

80 %

P1,5/R

Ribavirina (800 mg) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg)

 

 

P0,5/R

Ribavirina (1000/1200 mg) + peginterferone alfa-2b (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg)

 

I/R

Ribavirina (1000/1200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI)

 

 

Pazienti coinfettati con HCV/HIV

Due studi sono stati condotti in pazienti coinfettati con HIV e HCV. La risposta al trattamento in entrambi questi studi è riportata nella Tabella 7. Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017) era randomizzato, multicentrico ed ha arruolato 412 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV. I pazienti venivano randomizzati a ricevere o ribavirina (800 mg/die) più peginterferone alfa-2b (1,5 µg/kg/settimana) o ribavirina (800 mg/die) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW) per 48 settimane, con un periodo di follow-up di 6 mesi. Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, condotto in un singolo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o ribavirina (800-1200 mg/die in base al peso) più peginterferone alfa-2b (100 or 150 µg/settimana in base al peso) o ribavirina (800-1200 mg/die in base al peso) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW). La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi tranne per i pazienti infetti con genotipi 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.

Tabella 7 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b in pazienti coinfettati con HCV/HIV

 

Studio 11

 

 

Studio 22

 

 

Ribavirina

Ribavirina

Valore

Ribavirina

Ribavirina

Valore

 

(800 mg/die) +

(800 mg/die

di pa

(800-

(800-

di pb

 

peginterferone

) +

 

1200 mg/d

1200 mg/die

 

 

alfa-2b

interferone

 

ie)d +

)d +

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

peginterfer

interferone

 

 

settimana)

(3 MUI

 

on e alfa-

alfa-2b

 

 

 

TIW)

 

2b (100 o

(3 MUI

 

 

 

 

 

150cµg/

TIW)

 

 

 

 

 

settimana)

 

 

Tutti

27 % (56/205)

20 %

0,047

44 %

21 % (9/43)

0,017

(41/205)

(23/52)

 

 

 

 

 

Genotipo 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 %

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

(12/32)

 

 

Genotipo 2,

44 % (35/80)

43 %

0,88

53 %

47 % (7/15)

0,730

 

(33/76)

 

(10/19)

 

 

MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana.

a:valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi quadro.

b:valore di p in base al test del chi-quadro.

c:i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/settimana di peginterferone alfa-2b e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 µg/settimana di peginterferone alfa-2b.

d:la dose di ribavirina è stata di 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, di 1000 mg per i pazienti di peso fra 60-75 kg, e di 1200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Risposta istologica

Biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello Studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51 %). Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b. Questa diminuzione è stata significativa fra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e ¬0,2 per Ishak) fra i pazienti non-responder. In termini di attività, circa un terzo dei soggetti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato peggioramento. In questo studio non è stato osservato miglioramento in termini di fibrosi. La steatosi è significativamente migliorata nei pazienti infettati con HCV genotipo 3.

Ritrattamento dei pazienti con recidiva ad una terapia di associazione ribavirina e interferone alfa- 2b

Due studi clinici hanno valutato il trattamento in associazione di ribavirina + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di follow-up. La terapia di associazione di ribavirina + interferone alfa-2b, ha portato ad una risposta virologica sostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori standard predittivi di risposta all’interferone alfa-2b quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica.

Dati di efficacia a lungo termine - Adulti

In due ampi studi di follow-up sono stati arruolati 1071 e 567 pazienti precedentemente trattati in altri studi rispettivamente con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) e interferone pegilato alfa-2b (con o senza ribavirina). L’obiettivo degli studi era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’impatto sulla continua negatività virale sugli esiti clinici. Almeno 5 anni di follow-up a lungo termine sono stati completati in 462 e 327 pazienti rispettivamente. Dodici dei 492 pazienti con risposta sostenuta e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta, hanno evidenziato recidiva nei rispettivi studi.

La stima Kaplan Meier per la risposta sostenuta continua per i 5 anni, è stata del 97 % (95 % CI: 95¬99 %) nei pazienti trattati con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) e del 99 % (95 % CI: 98-100 %) nei pazienti trattati con interferone pegilato alfa-2b (con o senza ribavirina ). La SVR dopo trattamento dell’epatite cronica C con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato con o senza ribavirina), risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla 'guarigione' clinica dall’epatite cronica C. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

Studi clinici con ribavirina in bambini e adolescenti:

Ribavirina in associazione con interferone alfa-2b

Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto ribavirina 15 mg/kg al giorno più interferone alfa- 2b 3 MUI/m2 tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento. E’ stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57 % maschi, 80 % caucasici e 78 % genotipo 1, 64 % ≤ 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. In due studi multicentrici, il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti. A causa della mancanza di dati in questi due studi multicentrici in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di

ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.8). I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 8

Tabella 8 Risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti mai trattati in precedenza

Ribavirina 15 mg/kg/die

+

interferone alfa-2b 3 MUI/m2 3 volte la settimana

Risposta generalea (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Genotipo 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Genotipo 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

*Numero (%) di pazienti

a. Definita come HCV-RNA inferiore al limite di rilevabilità utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione

Dati di efficacia a lungo termine - Popolazione pediatrica

Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio di follow-up a lungo termine di cinque anni, osservazionale, sono stati arruolati 94 pazienti pediatrici con epatite C cronica dopo il trattamento in uno studio multicentrico.

Sessantatre di questi pazienti avevano una risposta sostenuta. Lo scopo dello studio era di valutare annualmente la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e di valutare l’impatto della negatività virale continua sugli esiti clinici per i pazienti che avevano una risposta sostenuta 24 settimane dopo il trattamento con 24 o 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2b e ribavirina. Alla fine dei 5 anni, 85 % (80/94) di tutti i soggetti arruolati e 86 % (54/63) dei pazienti con risposta sostenuta hanno completato lo studio. Nessun soggetto pediatrico con SVR ha avuto una recidiva durante i

5 anni di follow-up.

Ribavirina Teva Pharma B.V. in associazione con interferone alfa-2b

In uno studio a lungo termine osservazionale di follow-up a 5 anni sono stati arruolati 97 pazienti pediatrici con epatite C cronica provenienti da due studi multicentrici sopra menzionati. Il 70 % (68/97) di tutti i pazienti arruolati ha completato questo studio dei quali il 75 % (42/56) ha ottenuto una risposta virologica sostenuta. Lo scopo dello studio era quello di valutare annualmente la risposta virologica sostenuta (SVR) e valutare l’impatto della negativizzazione virale prolungata sugli esiti clinici nei pazienti che avevano avuto una risposta virologica sostenuta dopo 24 settimane delle previste

48 settimane di terapia con interferone alfa-2b e ribavirina. Tutti, eccetto uno dei soggetti pediatrici hanno avuto una risposta virologica sostenuta durante il follow-up a lungo termine dopo il completamento del trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina. La stima di Kaplan-Meier per la risposta continua sostenuta oltre i 5 anni è del 98% [CI 95%: 95%, 100%] per i pazienti pediatrici trattati con interferone alfa-2b e ribavirina. Inoltre, il 98% (51/52) con normali livelli di ALT alla settimana 24 di follow-up ha mantenuto livelli normali di ALT alla loro ultima visita.

L’SVR dopo il trattamento dell’HCV cronico con interferone alfa-2b non pegilato e ribavirina produce una clearance del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica e una “cura” clinica dall’HCV cronico. Tuttavia, questo non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La ribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola (Tmax media = 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi prolungate di eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente 0,05, 3,73 e 79 ore). L’assorbimento è ampio con circa il 10 % di una dose marcata escreta nelle feci. Tuttavia la

biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65 %, a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf in seguito ad una dose singola di

200¬1200 mg di ribavirina. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Distribuzione

Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es. Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra la concentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.

Biotrasformazione

La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.

La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un’elevata variabilità farmacocinetica inter ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30 % sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta all’elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.

Eliminazione

In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con una AUC12ore sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola. Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in circa quattro settimane, con uno steady- state medio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2.200 ng/ml. Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.

Trasferimento nel liquido seminale: è stato studiato il trasferimento seminale della ribavirina. La concentrazione della ribavirina nel liquido seminale è approssimativamente due volte più alta rispetto al siero. Tuttavia, l’esposizione sistemica alla ribavirina di una partner di sesso femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata valutata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazione plasmatica terapeutica della ribavirina.

Effetto del cibo: Si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmax aumentate del 70 %). E’ possibile che l’aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati dello studio di dose singola. Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.

Funzionalità renale: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentate) nei pazienti con alterata funzionalità renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/minuto). Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’emodialisi.

Funzionalità epatica: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.

Anziani (età ≥ 65 anni): Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti anziani. Tuttavia è stato dimostrato da uno studio di farmacocinetica che l’età non costituisce un fattore chiave per la cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è invece un fattore determinante.

Un’analisi della farmacocinetica nella popolazione è stata realizzata utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica. Per i maschi la clearance era superiore circa del 20 % rispetto a quella delle femmine. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40 anni. Gli effetti di queste covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato a causa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.

Popolazione pediatrica

Ribavirina in associazione con interferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di ribavirina e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite C cronica sono riassunte nella Tabella 9. Le farmacocinetiche di ribavirina e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.

Tabella 9 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e ribavirina somministrati a pazienti pediatrici con epatite cronica C

Parametro

Ribavirina

Interferone alfa-2b

 

15 mg/kg/die in 2 dosi

3 MUI/m2 3 volte la settimana

 

separate (n = 17)

(n = 54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Clearance apparente l/h/kg

0,27 (27)

Non valutata

*AUC12 (ng.hr/ml) per ribavirina; AUC0-24 (IU.hr/ml) per Interferone alfa-2b

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Ribavirina: la ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell’uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con la dose. La sopravvivenza del feto e della prole era ridotta.

In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 e 50 mg/kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si è manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa. Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte. Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa. Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.

Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina. L’anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.

Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono state riscontrate, a dosi di 15 mg/kg e superiori, anormalità nello sperma. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’uomo a

dosi terapeutiche. Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero essenzialmente totale della tossicità testicolare indotta dalla ribavirina entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).

Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro. L’attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg. Un test dominante letale nei ratti è stato negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.

Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’esposizione bassa in confronto a quella nell’uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non hanno rivelato oncogenesi della ribavirina. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(+/-), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quello nell’uomo). Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell’uomo.

Ribavirina più interferone: Quando utilizzata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola. La principale alterazione correlata al trattamento era un’anemia reversibile di grado da lieve a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Cuore della compressa

Calcio idrogeno fosfato anidro

Croscarmellosa sodica

Povidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato

Macrogol / Polietilene glicole 3350

Titanio diossido (E171)

Talco

Ferro ossido rosso

Ferro ossido giallo

Ferro ossido nero

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ribavirina Teva Pharma B.V. compresse sono confezionate in blister costituito da polivinil cloruro (PVC)/polietilene (PE)/polivinilidene acetato (PVAc).

Confezioni da 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 e 168 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/527/009 - 14 compresse

EU/1/09/527/010 - 28 compresse

EU/1/09/527/011 - 42 compresse

EU/1/09/527/012 - 56 compresse

EU/1/09/527/013 - 84 compresse

EU/1/09/527/014 - 112 compresse

EU/1/09/527/015 - 140 compresse

EU/1/09/527/016 - 168 compresse

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 01 luglio 2009

Data del rinnovo più recente: 16 gennaio 2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu/.

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