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Ritemvia (rituximab) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoRitemvia
Codice ATCL01XC02
Principio Attivorituximab
ProduttoreCelltrion Healthcare Hungary Kft.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ritemvia 500 mg concentrato per soluzione per infusione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 500 mg di rituximab.

Ogni ml di concentrato contiene 10 mg di rituximab.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina.

L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido limpido e incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Ritemvia è indicato negli adulti per le seguenti indicazioni:

Linfoma non-Hodgkin (LNH)

Ritemvia è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.

La terapia di mantenimento con Ritemvia è indicata per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare che rispondono a terapia di induzione.

Ritemvia in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.

Ritemvia è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ritemvia in associazione con glucocorticoidi è indicato per l’induzione della remissione nei pazienti adulti con granulomatosi con poliangite (di Wegener) (GPA) e poliangite microscopica (MPA) attiva di grado severo.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Ritemvia deve essere somministrato sotto lo stretto controllo di un operatore sanitario esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4).

La premedicazione con un farmaco antipiretico ed un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina, deve sempre essere assunta prima di ogni somministrazione di Ritemvia.

In pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se Ritemvia non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi.

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite (di Wegener) o poliangite microscopica è raccomandata la somministrazione di metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1.000 mg/die da 1 a 3 giorni prima della prima infusione di Ritemvia (l’ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima infusione di Ritemvia). Questa deve essere seguita da prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (non si devono superare gli 80 mg/die e la riduzione a scalare della dose deve avvenire quanto più rapidamente possibile secondo la condizione clinica) durante e dopo il trattamento con Ritemvia.

Posologia

Linfoma non-Hodgkin

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia di associazione

La dose raccomandata di Ritemvia in associazione con chemioterapia per il trattamento di induzione di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati o ricaduti/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli.

Ritemvia deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo somministrazione e.v. della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se applicabile.

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare precedentemente non trattato

La dose raccomandata di Ritemvia usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati che hanno risposto al trattamento di induzione è: 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni due mesi (iniziando 2 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

La dose raccomandata di Ritemvia usata come trattamento di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che hanno risposto al trattamento di induzione è di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (iniziando 3 mesi dopo l’ultima dose della terapia di induzione) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

Monoterapia

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

La dose raccomandata di Ritemvia in monoterapia usata come trattamento di induzione per pazienti adulti con linfoma follicolare allo stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane.

Per il ritrattamento con Ritemvia in monoterapia per pazienti che hanno risposto al precedente trattamento con Ritemvia in monoterapia per linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la dose raccomandata è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

Ritemvia deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Ritemvia in associazione ad altre chemioterapie nel linfoma non- Hodgkin diffuso a grandi cellule B.

Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Ritemvia. Quando Ritemvia è somministrato in associazione con chemioterapia, si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio per i medicinali chemioterapici.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ai pazienti trattati con Ritemvia deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione.

Il dosaggio raccomandato di Ritemvia per la terapia d’induzione della remissione della granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (4 infusioni totali).

Per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, durante e successivamente il trattamento con Ritemvia, è raccomandata la profilassi per la polmonite da Pneumocystis jiroveci, (PCP), come appropriato.

Popolazioni particolari

Anziani

Non è necessario l’aggiustamento della dose in pazienti anziani (di età > 65 anni).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ritemvia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non è ancora stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La soluzione di Ritemvia preparata deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato. Non deve essere somministrata come push o bolo endovenoso.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto grave dispnea, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l’infusione. I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l’effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l’infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l’infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse gravi reazioni avverse, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso

per caso.

Le reazioni correlate all’infusione (infusion-related reactions, IRR) lievi o moderate (vedere paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti, può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Successive infusioni

Per tutte le indicazioni

Le successive dosi di Ritemvia possono essere somministrate con una velocità iniziale di 100 mg/h e aumentate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

4.3Controindicazioni

Controindicazioni all’uso nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

Controindicazioni all’uso nell’artrite reumatoide, nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in uno stato di grave immunocompromissione.

Scompenso cardiaco grave (classe IV New York Heart Association) o malattia cardiaca grave e non controllata (vedere paragrafo 4.4 per altri disordini cardiaci).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati (o dichiarati) nella cartella clinica del paziente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

A tutti i pazienti in terapia con Ritemvia per l’artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione. La scheda di allerta contiene importanti informazioni di sicurezza per i pazienti riguardo il rischio potenzialmente maggiore di infezioni, compresa la PML.

Casi fatali molto rari di PML sono stati riportati in seguito all’utilizzo di rituximab. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per ogni sintomo neurologico nuovo o in peggioramento o per

segni indicativi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi sono potenzialmente indicativi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa esami quali la RMN preferibilmente con contrasto, il test del liquido cerebrospinale (CSF) per valutare il DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi indicativi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o chi si prende cura di lui riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di Ritemvia deve essere definitivamente interrotta.

A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, si sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con Ritemvia possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento simili.

Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Reazioni infusionali correlate

Ritemvia è associato a reazioni correlate all’infusione (IRR), a loro volta potenzialmente associate al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può risultare clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo insieme di reazioni, che include sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale e reazioni anafilattiche e di ipersensibilità, è descritto di seguito.

Durante l’uso successivo alla commercializzazione di rituximab in formulazione endovenosa sono state segnalate reazioni correlate all’infusione severe e con esito fatale, la cui insorgenza si è verificata in un intervallo di tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa di rituximab. Tali reazioni sono state caratterizzate da eventi polmonari e in alcuni casi hanno compreso rapida lisi tumorale e sintomi della sindrome da lisi tumorale oltre a febbre, brividi, brividi febbrili, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, brividi febbrili, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH) e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare.

L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero (≥ 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti come i pazienti con LLC, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati soltanto con estrema cautela. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In tali pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e in ogni ciclo successivo se la conta dei linfociti è ancora > 25 x 109/l.

Nel 77 % dei pazienti trattati con rituximab sono state osservate reazioni avverse di ogni tipo correlate all’infusione (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e broncospasmo nel 10 % dei pazienti) (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell'infusione di rituximab e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline endovena o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano solitamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di Ritemvia, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Durante la somministrazione di Ritemvia si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di Ritemvia.

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con rituximab si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Tossicità ematologiche

Sebbene Ritemvia non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle

piastrine < 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. Rituximab è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante la terapia con Ritemvia deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa la conta dei neutrofili e delle piastrine.

Infezioni

Infezioni gravi, anche fatali, possono avvenire durante la terapia con Ritemvia (vedere paragrafo 4.8). Ritemvia non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3).

I medici devono essere cauti quando prendono in considerazione l’uso di Ritemvia in pazienti con storia di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono ulteriormente predisporre i pazienti a infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8).

Casi di riattivazione di epatite B sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto rituximab incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi soggetti riceveva anche

chemioterapia citotossica. Informazioni limitate provenienti da uno studio in pazienti con LLC recidiva/refrattaria suggeriscono che il trattamento con rituximab può anche peggiorare l’esito di infezioni di epatite B primarie. Lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Ritemvia e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con Ritemvia. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati durante l’uso successivo alla commercializzazione di rituximab nel LNH e nella LLC (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, in seguito alla terapia con Ritemvia, non è stata studiata per pazienti con LNH e LLC e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus vivo. I pazienti trattati con Ritemvia possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado ricaduto che hanno ricevuto rituximab in monoterapia quando confrontati con controlli non trattati di volontari sani hanno avuto una più bassa percentuale di risposte alla vaccinazione con antigeni di richiamo del tetano (16 % rispetto a 81 %) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % rispetto a 76 % quando valutati per un aumento nel titolo anticorpale > 2 volte). Per pazienti con LLC sono prevedibili risultati simili considerando le similitudini tra le due patologie, tuttavia ciò non è stato valutato mediante studi clinici.

La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il trattamento con rituximab.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a Ritemvia, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

Popolazioni con artrite reumatoide naïve al metotrexato (MTX)

L’uso di Ritemvia non è raccomandato nei pazienti naïve al MTX dal momento che non è stato stabilito un rapporto rischio-beneficio favorevole.

Reazioni correlate all’infusione

Ritemvia è associato a reazioni correlate all’infusione (IRR), che possono essere associate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con medicinali analgesici/antipiretici ed un medicinale antistaminico deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di Ritemvia.

In pazienti con artrite reumatoide la premedicazione con glucocorticoidi deve sempre essere somministrata prima di ciascuna infusione di Ritemvia al fine di ridurre la frequenza e la severità delle IRR(vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sono stati riportati casi gravi di IRR con esito fatale in pazienti con artrite reumatoide nella fase post- marketing. Nel trattamento dell’artrite reumatoide la maggior parte delle reazioni correlate all’infusione negli studi clinici erano di intensità lieve-moderata. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche come cefalea, prurito, irritazione alla gola, arrossamenti, rash, orticaria, ipertensione e piressia. In generale, la proporzione di pazienti che manifestavano una qualche reazione all’infusione era più alta dopo la prima infusione che dopo la seconda in qualsiasi ciclo di trattamento. L’incidenza di IRR diminuiva nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni riportate erano generalmente

reversibili con la riduzione della velocità dell’infusione o l’interruzione della somministrazione di rituximab e l’assunzione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina endovena o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Monitorare attentamente i pazienti con condizioni cardiache preesistenti e quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari. In funzione della severità delle IRR e all’intervento necessario, interrompere temporaneamente o definitivamente la somministrazione di Ritemvia. Nella maggior parte dei casi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.

Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di Ritemvia.

Non ci sono dati relativi alla sicurezza di Ritemvia nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllata. Nei pazienti trattati con rituximab, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, e in quelli che hanno manifestato precedenti reazioni avverse cardiopolmonari, prima del trattamento con Ritemvia deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l’infusione di rituximab si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di Ritemvia.

Le IRR per i pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica erano simili a quelle osservate negli studi clinici condotti in pazienti con artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8).

Disordini cardiaci

Nei pazienti trattati con rituximab si sono verificati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, come flutter e fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati (vedere “Reazioni correlate all’infusione”, sopra).

Infezioni

Sulla base del meccanismo d’azione di Ritemvia e della conoscenza che le cellule B svolgono un ruolo importante nel mantenimento della normale risposta immune, i pazienti hanno un incremento del rischio di infezioni in seguito alla terapia con Ritemvia (vedere paragrafo 5.1). Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con Ritemvia (vedere paragrafo 4.8). Ritemvia non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l’impiego di Ritemvia nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni ad es. ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i livelli di immunoglobuline siano determinati prima dell’inizio del trattamento con Ritemvia.

I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con Ritemvia, devono essere prontamente valutati e adeguatamente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con Ritemvia, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.

Casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ad esito fatale sono stati riportati in seguito all’impiego di rituximab per il trattamento dell’artrite reumatoide e di patologie autoimmuni inclusi il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Infezione da Epatite B

Casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi quelli a esito fatale, sono stati riportati nei pazienti affetti da

artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto rituximab.

Lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con Ritemvia e dovrebbe almeno includere il dosaggio dell’HBsAg e dell’HBcAb. Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva di epatite B non devono essere trattati con Ritemvia. I pazienti con sierologia positiva per epatite B (sia HBsAg che HBcAb) devono essere valutati da un clinico epatologo e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Neutropenia ad insorgenza tardiva

Misurare i neutrofili prima di ciascun ciclo di Ritemvia e ad intervalli regolari fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento e in caso di segni o sintomi di infezione (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi, se si sospetta una correlazione a Ritemvia, il trattamento deve essere interrotto permanentemente.

Immunizzazione

I medici devono rivedere lo status delle vaccinazioni del paziente e seguire le linee guida vigenti per l’immunizzazione prima della terapia con Ritemvia. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di Ritemvia.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi seguente alla terapia con Ritemvia non è stata studiata. Perciò la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante la terapia con Ritemvia o durante il periodo di deplezione delle cellule B periferiche.

I pazienti trattati con Ritemvia possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo. Comunque, le percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio randomizzato, pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab e metotrexato hanno avuto percentuali di risposta sovrapponibili a quelle dei pazienti che hanno ricevuto solo metotrexato agli antigeni di richiamo del tetano (39 % rispetto a 42 %), ridotte percentuali al vaccino polisaccaride del pneumococco (43 % rispetto a 82 % ad almeno 2 sierotipi di anticorpi anti-pneumococco) e ai neoantigeni KLH (47 % rispetto a 93 %), quando dati 6 mesi dopo rituximab. Se vengono richieste vaccinazioni con virus non vivo durante la terapia con Ritemvia, queste devono essere completate almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di Ritemvia.

Nell’esperienza globale di ripetuti trattamenti di rituximab in un anno nell’ambito dell’artrite reumatoide, le percentuali di pazienti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e tossina del tetano sono state generalmente simili alle percentuali al basale.

Impiego concomitante/sequenziale di altri DMARD nel trattamento dell’artrite reumatoide

Non è raccomandato l’impiego concomitante di Ritemvia e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide.

Ci sono dati limitati da studi clinici per valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale dopo Ritemvia di altri DMARD (inclusi inibitori del TNF e altri biologici) (vedere paragrafo 4.5). I dati disponibili indicano che la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è invariata quando tali terapie sono utilizzate in pazienti precedentemente trattati con rituximab; comunque i pazienti devono essere strettamente osservati per segni di infezione se agenti biologici e/o DMARD vengono utilizzati dopo la terapia con Ritemvia.

Neoplasie

I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell’esperienza limitata con rituximab nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) i dati attuali non

sembrano suggerire un incremento del rischio di neoplasie. Tuttavia, al momento non si può escludere il possibile rischio di sviluppo di tumori solidi.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di medicinali con Ritemvia.

In pazienti con LLC, la co-somministrazione con rituximab non sembra avere un effetto sulla farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.

La co-somministrazione con metotrexato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di rituximab nei pazienti con artrite reumatoide.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con un DMARD biologico dopo rituximab. In questi pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti durante la terapia con rituximab è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su 100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con Ritemvia.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.

I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a Ritemvia non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a rituximab durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Effetti simili sono stati osservati negli studi condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo non si deve somministrare Ritemvia in donne in gravidanza ad eccezione che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Allattamento al seno

Non è noto se rituximab sia escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Ritemvia e nei 12 mesi successivi al trattamento con Ritemvia.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti deleteri di rituximab a carico degli organi riproduttivi.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Ritemvia sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che

rituximab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza (linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica)

Il profilo di sicurezza globale di rituximab nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con rituximab in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto rituximab sono state le IRR che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1 % dopo otto dosi di rituximab.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55 % circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50 % circa dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.

Le reazioni avverse da farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state:

IRR (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4.

Infezioni, vedere paragrafo 4.4.

Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.

Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle ADR riportate con rituximab in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nella tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce “non nota”.

Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con rituximab in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota8

sistemi e organi

 

 

 

 

 

 

Infezioni ed

infezioni

sepsi,

 

infezioni

PML

 

infestazioni

batteriche,

+polmonite,

 

virali gravi2,

 

 

 

infezioni virali,

+infezione

 

Pneumocysti

 

 

 

+bronchite

febbrile,

 

s jirovecii

 

 

 

 

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+infezioni del

 

 

 

 

 

 

tratto

 

 

 

 

 

 

respiratorio,

 

 

 

 

 

 

infezioni

 

 

 

 

 

 

fungine,

 

 

 

 

 

 

infezioni a

 

 

 

 

 

 

eziologia

 

 

 

 

 

 

sconosciuta,

 

 

 

 

 

 

+bronchite

 

 

 

 

 

 

acuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite,

 

 

 

 

 

 

epatite B1

 

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota8

sistemi e organi

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

neutropenia,

anemia,

 

disturbi della

 

aumento

neutropenia

sistema

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulazione,

 

transitorio nel

tardiva3

emolinfopoietico

+neutropenia

+granulocitopeni

anemia aplastica,

 

siero del

 

 

febbrile,

a

 

anemia

 

livello delle

 

 

+trombocitopeni

 

 

emolitica,

 

IgM3

 

 

a

 

 

linfoadenopati a

 

 

 

Disturbi del

reazioni

ipersensibilità

 

anafilassi

sindrome da

trombocitopeni

sistema

correlate

 

 

 

 

lisi tumorale,

a acuta

immunitario

all’infusione,

 

 

 

 

sindrome da

reversibile

 

angioedema

 

 

 

 

rilascio delle

correlata

 

 

 

 

 

 

citochine4,

all’infusione4

 

 

 

 

 

 

malattia da

 

 

 

 

 

 

 

siero

 

Disturbi del

 

iperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo e

 

calo ponderale,

 

 

 

 

della nutrizione

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

periferico,

 

 

 

 

 

 

 

edema facciale,

 

 

 

 

 

 

aumento della

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

 

ipocalcemia

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

depressione,

 

 

 

psichiatrici

 

 

 

nervosismo

 

 

 

Patologie del

 

parestesia,

 

disgeusia

 

neuropatia

neuropatia dei

sistema nervoso

 

ipoestesia,

 

 

 

periferica,

nervi cranici,

 

 

agitazione,

 

 

 

paralisi del

perdita di altri

 

 

insonnia,

 

 

 

nervo

sensi5

 

 

vasodilatazione,

 

 

facciale5

 

 

 

capogiro, ansia

 

 

 

 

Patologie

 

disturbi

della

 

 

perdita grave

 

dell'occhio

 

lacrimazione,

 

 

della vista5

 

 

 

congiuntivite

 

 

 

 

Patologie

 

Tinnito, otalgia

 

 

 

perdita

dell'orecchio e del

 

 

 

 

 

 

dell’udito5

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

 

+infarto

 

+insufficienza del

patologie

insufficienza

 

cardiache

 

miocardico4 e 6,

ventricolo

cardiache

cardiaca4 e 6

 

 

 

aritmia,

 

sinistro,

severe4 e 6

 

 

 

 

+fibrillazione

+tachicardia

 

 

 

 

 

atriale,

 

sopraventricolare

 

 

 

 

 

tachicardia,

 

,

 

 

 

 

 

+disturbi cardiaci

+tachicardia

 

 

 

 

 

 

 

ventricolare,

 

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

 

+ischemia

 

 

 

 

 

 

 

miocardica,

 

 

 

 

 

 

 

bradicardia

 

 

 

Patologie vascolari

 

ipertensione,

 

 

vasculite

 

 

 

ipotensione

 

 

 

(soprattutto

 

 

 

ortostatica,

 

 

 

cutanea),

 

 

 

ipotensione

 

 

 

vasculite

 

 

 

 

 

 

 

leucocitoclast

 

 

 

 

 

 

 

i ca

 

Patologie

 

broncospasmo 4,

asma,

malattia

insufficienza

infiltrati

respiratorie,

 

patologie

 

bronchiolite

polmonare

respiratoria4

polmonari

toraciche e

 

respiratorie,

 

obliterante,

interstiziale7

 

 

mediastiniche

 

dolore toracico,

disturbi

 

 

 

 

 

dispnea,

 

polmonari,

 

 

 

 

 

incremento della

ipossia

 

 

 

 

 

tosse, rinite

 

 

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota8

sistemi e organi

 

 

 

 

 

 

Patologie

nausea

vomito, diarrea,

dilatazione

 

perforazione

 

gastrointestinali

 

dolore

addominale

 

gastro-

 

 

 

addominale,

 

 

intestinale7

 

 

 

disfagia,

 

 

 

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

costipazione,

 

 

 

 

 

 

dispepsia,

 

 

 

 

 

 

anoressia,

 

 

 

 

 

 

irritazione della

 

 

 

 

 

 

gola

 

 

 

 

Patologie della

prurito, eruzione

orticaria,

 

 

reazioni

 

cute e del tessuto

cutanea,

sudorazione,

 

 

cutanee

 

sottocutaneo

+alopecia

sudorazioni

 

 

bollose

 

 

 

notturne,

 

 

severe,

 

 

 

+disordini

 

 

sindrome di

 

 

 

della cute

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

necrolisi

 

 

 

 

 

 

epidermica

 

 

 

 

 

 

tossica

 

 

 

 

 

 

(sindrome di

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Patologie del

 

Ipertonia,

 

 

 

 

sistema

 

mialgia,

 

 

 

 

muscoloscheletrico

 

artralgia, dolore

 

 

 

 

, del tessuto

 

alla schiena,

 

 

 

 

connettivo e delle

 

dolore al collo,

 

 

 

 

ossa

 

dolore

 

 

 

 

Patologie renali e

 

 

 

 

insufficienza

 

urinarie

 

 

 

 

renale4

 

Patologie

febbre, brividi,

dolore in sede

dolore al sito di

 

 

 

sistemiche e

astenia, cefalea

tumorale,

infusione

 

 

 

condizioni relative

 

vampate,

 

 

 

 

alla sede di

 

malessere,

 

 

 

 

somministrazione

 

sindrome da

 

 

 

 

 

 

freddo,

 

 

 

 

 

 

+affaticamento,

 

 

 

 

 

 

+brividi,

 

 

 

 

 

 

+insufficienza

 

 

 

 

 

 

multi-organo4

 

 

 

 

Esami diagnostici

diminuzione dei

 

 

 

 

 

 

livelli di IgG

 

 

 

 

 

Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). E’ riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi.

1Include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria.

2Vedere anche la sottostante sezione “Infezioni”.

3Vedere anche la sottostante sezione “Reazioni avverse ematologiche”.

4Vedere anche la sottostante sezione relativa alle reazioni avverse correlate all’infusione. Raramente riportati casi fatali.

5Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a vari mesi dal completamento della terapia con rituximab.

6Osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con reazioni correlate all’infusione.

7Inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici; tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci rituximab rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologica, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Segni e sintomi caratteristici di una reazione correlata all’infusione sono stati riportati in più del 50 % dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e brividi febbrili. Altri

sintomi includono vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, affaticamento, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni correlate all’infusione gravi (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12 % dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure gravi patologie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1 % dei pazienti dall’ottavo ciclo di trattamento contenente rituximab.

Infezioni

Rituximab induce deplezione delle cellule B nel 70-80 % circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.

Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente rituximab in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4 % circa dei pazienti trattati con rituximab in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con rituximab della durata di due anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni. In aggiunta, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica. In pazienti con LLC recidiva/refrattaria, l’incidenza di infezione di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) è stata del 2 % in R-FC vs 0 % in FC. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a rituximab con sarcoma di Kaposi preesistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici con impiego di rituximab in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2 % dei pazienti, anemia nell’1,1 % e trombocitopenia nell’1,7 % dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con rituximab della durata di due anni, leucopenia (5 % vs 2 %, grado 3/4) e neutropenia (10 % vs 4 %, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata quando confrontata con l’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1 %, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante il trattamento negli studi con rituximab in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % nella LLC precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3 % vs FC 1 % nella LLC precedentemente non trattata), sono state riportate generalmente con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola. Comunque, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con rituximab e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con sola chemioterapia. Studi sulla LLC precedentemente non trattata e in recidiva/refrattaria hanno stabilito che nel 25 % dei pazienti trattati con R-FC la neutropenia è stata prolungata (definita come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l’ultima dose) o si è verificata con un esordio tardivo (definito come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l oltre il giorno 42 dopo l’ultima dose nei pazienti che non avevano una precedente neutropenia

prolungata o che avevano recuperato prima del giorno 42) dopo il trattamento con rituximab e FC. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di rituximab. Nello studio di prima linea sulla LLC, i pazienti in stadio Binet C hanno manifestato più eventi avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83 % vs FC 71 %). Nello studio sulla LLC recidiva/refrattaria, è stata riportata trombocitopenia di grado ¾ nell’11 % dei pazienti nel gruppo R- FC vs il 9 % dei pazienti nel gruppo FC.

Negli studi con rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l’inizio del trattamento, i quali possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi clinici con rituximab in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8 % dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente segnalati. Sono stati riportati durante l’infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disordini cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con rituximab e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l’infarto del miocardio, l’insufficienza ventricolare sinistra, l’ischemia del miocardio) nel 3 % dei pazienti trattati con rituximab in confronto a < 1 % dell’osservazione. Negli studi di valutazione di rituximab in associazione con chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie

sopraventricolari come tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9 %) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %). Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di rituximab o sono state associate con condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi l’insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini cardiaci di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4 % R-FC, 3 % FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (4 % R-FC, 4 % FC).

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Patologie neurologiche

Durante il periodo di trattamento (fase della terapia di induzione costituita da R-CHOP per un massimo di otto cicli) quattro pazienti (2 %) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno avuto eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4 % R-FC, 4 % FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (3 % R-FC, 3 % FC).

Sono stati riportati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES) / sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS, richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati hanno riconosciuto fattori di rischio per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Patologie gastrointestinali

E’ stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano rituximab per il trattamento di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, rituximab era somministrato con la chemioterapia.

Livelli di IgG

Nello studio clinico che ha valutato rituximab nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN)

(< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo rituximab. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo rituximab. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60 % circa nel gruppo rituximab nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36 % dopo due anni).

Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab sono stati osservati un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti - rituximab in monoterapia

Pazienti anziani (≥ 65 anni):

L’incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).

Malattia bulky

Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6 % vs 15,4 %). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.

Ritrattamento

La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di rituximab è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti - Terapia di associazione con rituximab

Pazienti anziani (≥ 65 anni):

L’incidenza di eventi avversi di grado 3/4 a livello dell’apparato emolinfopoietico è stata più alta in pazienti anziani se confrontati a pazienti più giovani (< 65 anni), con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata o recidiva/refrattaria.

Riassunto del profilo di sicurezza (artrite reumatoide)

Il profilo di sicurezza globale di rituximab nell’artrite reumatoide si basa sui dati provenienti da pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing.

Il profilo di sicurezza di rituximab in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave è riassunto nelle sezioni sottostanti. Negli studi clinici più di 3.100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 5 anni; circa 2.400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento con oltre 1.000 pazienti sottoposti a 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’esperienza post marketing riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per rituximab (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1.000 mg di rituximab separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotrexato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di rituximab sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni.

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di rituximab sono state le IRR. L’incidenza totale di IRR negli studi clinici è stata del 23 % con la prima infusione ed è diminuita con le infusioni successive. IRR gravi sono state non comuni (0,5 % dei pazienti) e si presentavano prevalentemente durante il ciclo iniziale. In aggiunta alle reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’artrite reumatoide condotti con rituximab, sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4) e reazione simil malattia da siero.

Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto rituximab

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Infezioni e

infezione del tratto

bronchiti, sinusiti,

 

 

PML, riattivazione

Infestazioni

respiratorio

gastroenteriti, tinea

 

 

dell’epatite B

 

superiore, infezioni

pedis

 

 

 

 

del tratto urinario

 

 

 

 

Patologie del

 

neutropenia1

 

Neutropenia

Reazione simil

sistema

 

 

 

tardiva2

malattia da siero

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema

3Reazioni correlate

 

3Reazioni

 

 

immunitario

all’infusione

 

correlate

 

 

Patologie sistemiche

(ipertensione,

 

all’infusione

 

 

e condizioni relative

nausea, eruzione

 

(edema

 

 

alla sede di

cutanea, piressia,

 

generalizzato,

 

 

somministrazione

prurito, orticaria,

 

broncospasmo,

 

 

 

irritazione alla

 

dispnea, edema

 

 

 

gola, vampate,

 

laringeo, edema

 

 

 

ipotensione, rinite,

 

angioneurotico,

 

 

 

brividi febbrili,

 

prurito

 

 

 

tachicardia,

 

generalizzato,

 

 

 

affaticamento,

 

anafilassi,

 

 

 

dolore orofaringeo,

 

reazione

 

 

 

edema periferico,

 

anafilattoide)

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Disturbi del

 

ipercolesterolemia

 

 

 

metabolismo e della

 

 

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

 

depressione, ansia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del

cefalea

parestesia,

 

 

 

sistema nervoso

 

emicrania vertigini,

 

 

 

 

 

sciatica

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

 

angina pectoris,

flutter atriale

 

 

 

 

fibrillazione

 

 

 

 

 

atriale,

 

 

 

 

 

insufficienza

 

 

 

 

 

cardiaca,

 

 

 

 

 

infarto del

 

 

 

 

 

miocardio

 

Patologie

 

dispepsia diarrea,

 

 

 

gastrointestinali

 

reflusso

 

 

 

 

 

gastroesofageo,

 

 

 

 

 

ulcerazione della

 

 

 

 

 

bocca, dolore della

 

 

 

 

 

parte addominale

 

 

 

 

 

superiore

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Patologie della cute

 

alopecia

 

 

Necrolisi Epidermica

e del tessuto

 

 

 

 

Tossica (sindrome di

sottocutaneo

 

 

 

 

Lyell), sindrome di

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson5

Patologie del

 

artralgia / dolore

 

 

 

sistema

 

muscoloscheletrico,

 

 

 

muscoloscheletrico

 

osteoartrite, borsiti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

ridotti livelli di

ridotti livelli di

 

 

 

 

IgM4

IgG4

 

 

 

1Categoria di frequenza derivante dai valori di laboratorio raccolti nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine negli studi clinici.

2Categoria di frequenza derivante dai dati post-marketing.

3Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’infusione. Vedere anche il sottostante paragrafo sulle reazioni correlate all’infusione. Le IRR possono anche dipendere da ipersensibilità e/o dal meccanismo d’azione.

4Include osservazioni raccolte nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine.

5Include casi fatali.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Cicli ripetuti

Cicli ripetuti di trattamento sono associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. La percentuale di tutte le reazioni avverse successivamente alla prima esposizione a rituximab era più alta durante i primi 6 mesi e diminuiva in seguito. Questo si verificava soprattutto per le IRR (più frequentemente durante il primo trattamento), l’esacerbazione dell’artrite reumatoide e le infezioni; tutte queste erano più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento.

Reazioni correlate all’infusione

Negli studi clinici le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequenti dopo il trattamento con rituximab erano le IRR. Tra i 3.189 pazienti trattati con rituximab, 1.135 (36 %) ha mostrato almeno una IRR con 733/3.189 (23 %) di pazienti che hanno manifestato una IRR successiva alla prima infusione del primo trattamento con rituximab. L’incidenza delle IRR diminuisce con le infusioni successive. Negli studi clinici meno dell’1 % (17/3.189) dei pazienti hanno manifestato un IRR grave. Non ci sono state IRR di grado 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) e nessun caso di morte dovuto a IRR negli studi clinici. La proporzione di eventi di grado 3 secondo CTC e le IRR che portavano alla sospensione del trattamento si riduceva nel corso dei trattamenti e risultavano rare dal terzo ciclo in poi. La premedicazione con glucocorticoide endovena ha ridotto in modo significativo l’incidenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi gravi di IRR con esito fatale nella fase post-marketing.

In uno studio disegnato per valutare la sicurezza di un’infusione più rapida di rituximab in pazienti affetti da artrite reumatoide, ai pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non hanno manifestato una IRR grave durante o entro le 24 ore successive alla prima infusione studiata, è stato concesso di sottoporsi a un’infusione endovenosa di rituximab della durata di 2 ore. I pazienti con anamnesi di grave reazione all’infusione di una terapia biologica per l’artrite reumatoide non sono stati ammessi allo studio. L’incidenza, le tipologie e la gravità delle IRR erano coerenti con i dati storici. Non sono state osservate IRR gravi.

Infezioni

L’incidenza globale di infezioni era di circa 94 su 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con rituximab. Le infezioni erano soprattutto da lievi a moderate e comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L’incidenza delle infezioni gravi o che richiedevano antibiotico e.v. era di circa 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza delle infezioni gravi non ha mostrato alcun aumento significativo in seguito a cicli ripetuti con rituximab. Nel corso degli studi clinici sono state riportate infezioni delle basse vie respiratorie (inclusa polmonite), con incidenza simile nei gruppi trattati con rituximab rispetto ai gruppi di controllo.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale sono stati riportati in seguito all’uso di rituximab per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l’artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite.

Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B in pazienti con linfoma di non-Hodgkin che avevano ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere linfoma non- Hodgkin). Molto raramente sono state anche riportate riattivazioni di infezione da epatite B in pazienti con AR che avevano ricevuto rituximab (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse cardiovascolari

Reazioni cardiache gravi sono state osservate con un’incidenza di 1,3 su 100 pazienti/anno tra quelli trattati con rituximab e 1,3 su 100 pazienti/anno nei pazienti trattati con placebo. La proporzione di pazienti con reazioni cardiache (tutte o gravi) non è aumentata nei vari cicli.

Eventi neurologici

Sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)-sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Neutropenia

In seguito a trattamento con rituximab sono stati osservati casi di neutropenia, la maggior parte dei quali erano transitori e di intensità lieve o moderata. La neutropenia può verificarsi diversi mesi dopo la somministrazione di rituximab (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati verso placebo, lo 0,94 % (13/382) dei pazienti trattati con rituximab e lo 0,27 % (2/731) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato neutropenia grave.

Nell’esperienza post-marketing eventi neutropenici, inclusa neutropenia ad esordio tardivo grave e persistente, alcuni dei quali sono stati associati ad infezioni fatali, sono stati segnalati raramente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Anomalie di laboratorio

In pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgG o IgM sotto il limite inferiore della norma). Non c’è stato aumento della percentuale di infezioni generali o gravi in seguito a bassi livelli di IgG o IgM (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab sono stati osservati un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Riassunto del profilo di sicurezza (granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica)

In uno studio clinico condotto sulla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica,

99 pazienti sono stati trattati con rituximab (375 mg/m2, una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.1).

Tabella delle reazioni avverse

Le ADR elencate nella tabella 3 rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono verificati con

un’incidenza 5 % nel gruppo rituximab.

Tabella 3: Reazioni avverse da farmaco verificatesi in 5 % dei pazienti che hanno ricevuto rituximab e ad una frequenza più alta rispetto al gruppo di confronto, nello studio clinico pilota a 6 mesi.

Sistema corporeo

Rituximab (n=99)

Reazione avversa

 

Infezioni ed infestazioni

 

Infezioni del tratto urinario

7 %

Bronchite

5 %

Herpes zoster

5 %

Nasofaringite

5 %

Patologie del sistema

 

emolinfopoietico

 

Trombocitopenia

7 %

Disturbi del sistema immunitario

 

Sindrome da rilascio delle citochine

5 %

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Iperpotassiemia

5 %

Disturbi psichiatrici

 

Insonnia

14 %

Patologie del sistema nervoso

 

Capogiro

10 %

Tremore

10 %

Patologie vascolari

 

Ipertensione

12 %

Rossore

5 %

Patologie respiratorie, toraciche

 

e mediastiniche

 

Tosse

12 %

Dispnea

11 %

Epistassi

11 %

Congestione nasale

6 %

Patologie

 

gastrointestinali

 

Diarrea

18 %

Dispepsia

6 %

Costipazione

5 %

Patologie della cute e

 

del tessuto sottocutaneo

 

Acne

7 %

Patologie del sistema muscoloscheletrico

 

e del tessuto connettivo

 

Spasmi muscolari

18 %

Artralgia

15 %

Dolore alla schiena

10 %

Debolezza muscolare

5 %

Dolore muscoloscheletrico

5 %

Dolore alle estremità

5 %

Patologie sistemiche e condizioni relative

 

alla sede di somministrazione

 

Sistema corporeo

Rituximab (n=99)

Reazione avversa

 

Edema periferico

16 %

Esami diagnostici

 

Riduzione dell’emoglobina

6 %

Descrizione di una selezione di reazioni avverse da farmaco

Reazioni correlate all’infusione

Le IRR negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi entro 24 ore dall’infusione e considerato correlato all’infusione dallo sperimentatore nella popolazione studiata per la sicurezza.

Novantanove pazienti sono stati trattati con rituximab e il 12 % ha manifestato almeno una IRR. Tutte le IRR erano di grado 1 o 2 secondo CTC. L’IRR più comune comprendeva la sindrome da rilascio di citochine, vampate di calore, irritazione alla gola e tremore. Rituximab è stato somministrato in associazione a glucocorticoidi per via endovenosa che possono ridurre l’incidenza e la severità di questi eventi.

Infezioni

Nei 99 pazienti trattati con rituximab, il tasso complessivo di infezioni è stato circa 237 per 100 paziente-anno (95 % IC 197-285) all’endpoint primario a 6 mesi. Le infezioni erano prevalentemente da lievi a moderate e consistevano principalmente in infezioni delle alte vie respiratorie, herpes zoster ed infezioni del tratto urinario. Il tasso di infezioni serie era di circa 25 per 100 paziente-anno. L’infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo rituximab è stata la polmonite con una frequenza del 4 %.

Neoplasie

L’incidenza di neoplasie nei pazienti trattati con rituximab negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica era di 2,00 per 100 paziente-anno alla data di chiusura comune dello studio (quando l’ultimo paziente aveva completato il periodo di follow-up).

Sulla base del rapporto standardizzato per l’incidenza, l’incidenza di neoplasie sembra essere simile a quanto precedentemente riportato in pazienti con vasculite ANCA associata.

Reazioni avverse cardiovascolari

Eventi cardiaci si sono verificati con un tasso di circa 273 per 100 paziente-anno (95 % IC 149-470) all’endpoint primario a 6 mesi. Il tasso di eventi cardiaci seri era di 2,2 per 100 paziente-anno (95 % IC 3-15). L’evento avverso segnalato più frequentemente è stata la tachicardia (4 %) e la fibrillazione atriale (3 %) (vedere paragrafo 4.4).

Eventi neurologici

Sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)-sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS) in corso di malattie autoimmuni. Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e / o chemioterapia.

Riattivazione dell’epatite B

Un piccolo numero di casi di riattivazione di epatite B, alcuni ad esito fatale, sono stati segnalati in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con rituximab nella fase post-marketing.

Ipogammaglobulinemia

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con rituximab, è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore di normalità). Nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo a 6 mesi nel gruppo rituximab, il 27 %, 58 % e 51 % dei pazienti con livelli

normali di immunoglobuline al basale avevano bassi livelli di IgA, IgG e IgM, rispettivamente rispetto al 25 %, 50 % e 46 % del gruppo ciclofosfamide. Non è stato osservato un incrementato tasso di infezioni complessive o di infezioni serie nei pazienti con bassi livelli di IgA, IgG o IgM.

Neutropenia

Nello studio di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo di rituximab per la granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica, il 24 % dei pazienti nel gruppo rituximab (singolo ciclo) e il 23 % dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo CTC. La neutropenia non è stata associata ad un osservato incremento di infezioni serie nei pazienti trattati con rituximab. L’effetto di cicli multipli di rituximab nello sviluppo di neutropenia in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica non è stato studiato negli studi clinici.

Disordini della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati molto raramente episodi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Dagli studi clinici condotti sull’uomo è disponibile una limitata esperienza con dosi superiori a quella approvata per la formulazione endovenosa di rituximab. La più alta dose di rituximab per via endovenosa testata finora sull’uomo è 5.000 mg (2250 mg/m2), sperimentata in uno studio con aumento scalare della dose in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Non sono stati identificati ulteriori segnali di sicurezza.

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono interrompere immediatamente l’infusione ed essere attentamente monitorati.

Successivamente alla commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio di rituximab. Tre di questi casi non hanno riportato eventi avversi. I due eventi avversi che sono stati riportati erano sintomi simil-influenzali con una dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria ad esito fatale con una dose da 2 g di rituximab.

5.PROPRIETÀFARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC02

Ritemvia è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non

circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. E’ stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di rituximab. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero può essere più lungo (con una mediana di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei pazienti con granulomatosi con poliangite o poliangite microscopica, il numero delle cellule B del sangue periferico si è ridotto a < 10 cellule/µl dopo due infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m2, ed è rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al time point di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81 %) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con conta > 10 cellule/µl entro 12 mesi, raggiungendo l’87 % dei pazienti entro il mese 18.

Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin

Linfoma follicolare

Monoterapia

Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi

Nello studio registrativo, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l’intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (IC95 % 41 % - 56 %) con un 6 % di risposte complete (CR) e un 42 % di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50 % contro 22 %). L’ORR nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a rituximab. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40 % dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59 % dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo

(p = 0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosiddetta “stepwise logistic regression” nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.

Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi

In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto rituximab 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. L’ORR è stata del 57 % (Intervallo di confidenza (IC) al 95 %: 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).

Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi

In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto rituximab

375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. L’ORR è stata del 36 % (IC95 % 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5-26,8 mesi).

Ritrattamento, settimanale per 4 dosi

In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con rituximab, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di rituximab in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di rituximab prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38 % (IC95 % 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4-26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di rituximab (12,4 mesi).

Trattamento iniziale, in combinazione con chemioterapia

In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o rituximab 375 mg/m2 in associazione a CVP (R-CVP). Rituximab è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di follow- up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi,

p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9 %) rispetto al gruppo CVP (57,2 %). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p< 0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).

La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p = 0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9 % per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1 % per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di rituximab in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di rituximab con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare.

 

Trattamento,

Mediana

ORR,

CR,

Mediana

OS

Studio

di FU,

TTF/PFS/ EFS

percentuali,

N

%

%

 

mesi

mesi

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTP:

53-mesi

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

p< 0,0001

p = 0,029

 

Trattamento,

Mediana

ORR,

CR,

Mediana

OS

Studio

di FU,

TTF/PFS/ EFS

percentuali,

N

%

%

 

mesi

mesi

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana TTF: 2,6

18-mesi

GLSG’00

CHOP, 205

anni

R-CHOP, 223

Non raggiunta

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

Mediana PFS: 28,8

48-mesi

 

MCP, 96

 

OSHO-39

Non raggiunta

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Mediana EFS: 36

42-mesi

 

 

FL2000

Non raggiunta

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

EFS – Sopravvivenza libera da eventi TTP – Tempo alla progressione o morte

PFS – Sopravvivenza libera da progressione TTF – Tempo al fallimento del trattamento OS percentuali – percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare non precedentemente trattato

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III 1.193 pazienti con linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato hanno ricevuto terapia di induzione con R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un totale di 1.078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1.018 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con rituximab (n = 505) o osservazione (n = 513). I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo stato di malattia. Il trattamento di mantenimento con rituximab è stato costituito da una singola infusione di rituximab somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea ogni 2 mesi fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

Dopo un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla randomizzazione, la terapia di mantenimento con rituximab ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore se confrontato con l’osservazione in pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati (tabella 5).

Un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con rituximab è stato osservato anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti- linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia (TNCT) e percentuale di risposta globale (ORR) (tabella 5). I risultati dell'analisi primaria sono stati confermati con un follow-up più lungo (tempo di osservazione mediano: 48 mesi e 73 mesi), e i risultati aggiornati sono stati aggiunti alla tabella 5 per illustrare il confronto tra il periodo di follow-up di 25, di 48 e di 73 mesi.

Tabella 5 Fase di mantenimento: sintesi dei risultati di efficacia di rituximab vs. osservazione dopo 73 mesi di tempo mediano di osservazione (confrontati con i risultati dell’analisi primaria basati sul tempo mediano di osservazione di 25 mesi e dell’analisi aggiornata basata sul tempo mediano di osservazione di 48 mesi)

 

 

Osservazione

Rituximab

Log-rank

Riduzione del

 

 

N = 513

N = 505

valore p

rischio

Primario di Efficacia

 

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,5 mesi

NR

< 0.0001

42 %

 

 

[48,4 mesi]

[NR]

[<0,0001]

[45 %]

 

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

 

Secondario di Efficacia

 

 

 

 

 

EFS (mediana)

48,4 mesi

NR

< 0.0001

39 %

 

 

[47,6 mesi]

[NR]

[< 0,0001]

[42 %]

 

 

(37,8 mesi)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

 

OS (mediana)

NR

NR

< 0.8959

−2 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[−2 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

 

TNLT (mediana)

71,0 mesi

NR

< 0.0001

37 %

 

 

[60,2 mesi]

[NR]

[<0,0001]

[39 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

 

TNCT (mediana)

85,1 mesi

NR

0,0006

30 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

 

ORR*

60,7 %

79,0 %

< 0,0001#

OR = 2, 43

 

 

[60,7 %]

[79,0 %]

[<0,0001#]

[OR = 2,43]

 

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001#)

(OR = 2,33)

 

Risposta completa

52,7 %

66,8 %

< 0.0001

OR = 2, 34

 

(CR/CRu)

[52,7 %]

[72,2 %]

[<0,0001#]

[OR = 2, 34]

 

percentuale*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001#)

(OR = 2,21)

*A fine mantenimento/osservazione; # valori di p da test del Chi- quadrato.

I principali valori corrispondono al tempo mediano di osservazione di 73 mesi, i valori in corsivo tra parentesi corrispondono a 48 mesi di tempo mediano di osservazione, e i valori tra parentesi corrispondono al tempo mediano di osservazione di 25 mesi (analisi primaria).

PFS: sopravvivenza libera da progressione; EFS: sopravvivenza libera da eventi; OS: sopravvivenza globale; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma; TNCT: tempo al successivo trattamento chemioterapico; ORR: percentuale di risposta globale: NR: non raggiungibile al tempo del cut-off clinico: OR: odds ratio.

La terapia di mantenimento con rituximab ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi testati: sesso (maschi, femmine), età (< 60 anni, >= 60 anni), FLIPI score (≤1, 2 o ≥3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esplorative del beneficio del trattamento di mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (> 70 anni di età), tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.

Linfoma follicolare ricaduto/refrattario

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n = 231) o rituximab più CHOP (R-CHOP, n = 234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con rituximab (n = 167) o osservazione (n = 167). Il trattamento di mantenimento con rituximab era costituito da una singola infusione di rituximab a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere tabella 6).

Tabella 6 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi).

CHOP

R-CHOP

valore p Riduzione del rischio1)

Variabili primarie di efficacia

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1)La stima è stata calcolata con il rischio relativo.

2)Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico “primario” per “risposta” è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001).

Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale.

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con rituximab ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l’endpoint primario, la PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con rituximab rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61 % con il trattamento di mantenimento con rituximab rispetto alla sola osservazione (IC al 95 %: 45 % - 72 %). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78 % nel gruppo di mantenimento con rituximab rispetto al 57 % nel gruppo osservazione. Un’analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con rituximab rispetto all’osservazione (p = 0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con rituximab ha ridotto il rischio di morte del 56 % (IC al 95 %: 22 % - 75 %).

Tabella 7

Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di rituximab rispetto a

 

osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione).

 

Parametri di efficacia

Stima di Kaplan-Meier della mediana del

Riduzione

 

 

tempo all’evento (mesi)

 

del rischio

 

 

Osservazione

Rituximab

Log-rank

 

 

 

(N = 167)

(N = 167)

valore p

 

Sopravvivenza libera da

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

progressione (PFS)

 

 

 

 

Sopravvivenza globale

NR

NR

0,0039

56 %

Tempo ad un nuovo trattamento

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

anti-linfoma

 

 

 

 

 

Sopravvivenza libera da

16,5

53,7

0,0003

67 %

malattiaa

 

 

 

 

 

Analisi dei sottogruppi

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR

Il beneficio del trattamento di mantenimento con rituximab è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 7). Il trattamento di mantenimento con rituximab ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione con CHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p< 0,0001) come in quelli che hanno risposto a induzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p = 0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con rituximab ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia

quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o rituximab 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP). Ritemvia è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

L’analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan-Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41 %. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2 % nel braccio R-CHOP verso il 57,4 % nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP

(p = 0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32 %.

L’analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2 % nel gruppo R-CHOP e del 62,4 % nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46 % e il rischio di ricaduta del 51 %.

In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2- microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R- CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l’IPI aggiustato per età.

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, l’1,1 % (4 pazienti) sono risultati positivi.

Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite (di Wegener) e nella poliangite microscopica

Un totale di 197 pazienti di età pari o superiore a 15 anni con granulomatosi con poliangite (75 %) e poliangite microscopica (24 %) attiva e di grado grave sono stati arruolati e trattati nello studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con confronto attivo.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide per via orale giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o rituximab (375 mg/m2) una volta alla settimana per

4 settimane. Tutti i pazienti nel braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con azatioprina durante il follow-up. I pazienti di entrambi i bracci hanno ricevuto 1.000 mg di metilprednisolone in bolo per via endovenosa (o un altro glucocorticoide a dose equivalente) al giorno da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die, senza superare gli 80 mg/die). La riduzione del prednisone è stata completata entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio.

La misura dell’obiettivo primario era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi definita come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine di non inferiorità predefinito per la differenza tra i trattamenti era del 20 %. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di rituximab rispetto a ciclofosfamide per la remissione completa (CR) a 6 mesi (tabella 8).

L’efficacia è stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi sia per i pazienti con malattia recidivante (tabella 9).

Tabella 8

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi

 

(Intent-to-Treat Population*)

 

 

 

 

Rituximab

 

Ciclofosfamide

Differenza tra i

 

 

(n = 99)

 

(n = 98)

trattamenti

 

 

 

 

 

(Rituximab-

 

 

 

 

 

ciclofosfamide)

Tasso

 

 

 

 

10,6 %

 

 

63,6 %

 

53,1 %

95,1 %b IC (−3,2 %,

 

 

 

 

 

24,3 %) a

-IC = intervallo di confidenza.

-* Imputazione del caso peggiore.

aLa non inferiorità era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore (−3,2 %) era maggiore del margine di non inferiorità predefinito (−20 %).

bIl livello di confidenza al 95,1 % riflette un ulteriore 0,001 alfa per considerare un’analisi ad interim di efficacia.

Tabella 9

Remissione completa a 6 mesi in base allo stato di malattia

 

 

 

Rituximab

Ciclofosfamide

 

Differenza

 

 

 

 

 

(IC al 95 %)

Tutti i pazienti

 

n = 99

n = 98

 

 

Nuova diagnosi

n = 48

n = 48

 

 

Recidivanti

 

n = 51

n = 50

 

 

Remissione completa

 

 

 

 

Tutti i pazienti

 

63,9 %

53,1 %

 

10,6 % (-3,2, 24,3)

Nuova diagnosi

60,4 %

64,6 %

 

−4,2 % (−23,6, 15,3)

Recidivanti

 

66,7 %

42,0 %

 

24,7 % (5,8, 43,6)

L’attribuzione del caso peggiore è applicata ai pazienti con dati mancanti.

Remissione completa a 12 e 18 mesi

Nel gruppo rituximab, il 48 % dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39 % dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento della remissione completa), il 39 % dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33 % dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Dal mese 12 al mese 18, nel gruppo rituximab, sono state osservate 8 recidive rispetto a 4 nel gruppo ciclofosfamide.

Ritrattamento con rituximab

In base al giudizio dello sperimentatore, 15 pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo di terapia con rituximab per il trattamento della recidiva dell’attività di malattia che si è osservata tra i 6 e i 18 mesi dopo il primo ciclo di rituximab. I dati limitati provenienti dallo studio attuale precludono qualsiasi conclusione relativa all’efficacia di cicli successivi di rituximab in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica.

Una terapia continuativa immunosoppressiva può essere particolarmente appropriata nei pazienti a rischio di recidive (ad esempio con una storia di recidive precedenti e granulomatosi con poliangite, o pazienti con la ricostituzione dei linfociti B, oltre a PR3-ANCA durante il monitoraggio). Quando la remissione con rituximab è stata raggiunta, il proseguimento della terapia immunosoppressiva può essere considerato per prevenire le ricadute. L'efficacia e la sicurezza di rituximab nella terapia di

mantenimento non è stata stabilita.

Esami di laboratorio

Un totale di 23/99 (23 %) di pazienti trattati con rituximab nello studio sono risultati positivi a HACA entro 18 mesi. Nessuno dei 99 pazienti trattati con rituximab era positivo ad HACA allo screening. Il significato clinico dello sviluppo di HACA nei pazienti trattati con rituximab non è chiaro.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Linfoma non-Hodgkin

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di rituximab come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l, rispettivamente. La mediana stimata dell’emivita di eliminazione terminale di rituximab è stata di 22 giorni (intervallo: 6,1-52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di rituximab come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19- positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata. Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27,

1 % e 19,0 %) determinata dall’intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, sesso e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di rituximab. Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l’aggiustamento della dose di rituximab con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.

Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naïve a rituximab, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 µg/ml (intervallo: 77,5-996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3-6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.

Dopo la somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m2 come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 µg/ml (intervallo: 16-582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo: 171-1177 µg/ml) dopo l’ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di rituximab quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo rituximab.

Leucemia linfatica cronica

Rituximab è stato somministrato attraverso infusione endovenosa con la dose del primo ciclo di 375 mg/m2 aumentata a 500 mg/m2 per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in associazione con fludarabina e ciclofosfamide in pazienti con LLC. La media della Cmax (N = 15) dopo la quinta

infusione di 500 mg/m2 è stata 408 μg/ml (intervallo 97-764 μg/ml) e la media dell’emivita terminale è stata di 32 giorni (intervallo 14-62 giorni).

Artrite reumatoide

In seguito a due infusioni endovenose di rituximab alla dose di 1.000 mg, a distanza di due settimane, l’emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo

stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l’emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata dopo due dosi endovenose (e.v.) da 500 mg e 1.000 mg al giorno 1 e 15 in quattro studi. In tutti questi studi, la farmacocinetica di rituximab è

risultata dose proporzionale oltre l’intervallo limitato di dosaggio studiato. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 157 e 171 μg/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 298 e 341 μg/ml per il dosaggio 2 x 1.000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore

medio della Cmax era compreso tra 183 e 198 μg/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e compresi tra 355 e 404 μg/ml per il dosaggio 2 x 1.000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale era compresa tra

15 e 16 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 17 e 21 giorni per il dosaggio 2 x 1.000 mg. Il valore medio della Cmax era tra 16 e 19 % più alto dopo la seconda infusione rispetto alla prima infusione per entrambi i dosaggi.

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata a seguito di due dosi e.v. da 500 mg e 1.000 mg dopo il ritrattamento nel secondo ciclo. Il valore medio della Cmax di rituximab nel siero dopo la prima infusione era compreso tra 170 e 175 μg/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 317 e 370 μg/ml per il dosaggio 2 x 1.000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax era di 207 μg/ml per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 377 e 386 μg/ml per il dosaggio 2 x 1.000 mg. L’emivita media dell’eliminazione terminale dopo la seconda infusione, dopo il secondo ciclo, era di 19 giorni per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 21 e 22 giorni per il dosaggio 2 x 1.000 mg. I parametri farmacocinetici per rituximab erano paragonabili nel corso dei due cicli di trattamento.

I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1.000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/ml e un’emivita terminale media di

19,2 giorni.

Granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab una volta alla settimana per quattro settimane, l’emivita media dell’eliminazione terminale stimata era di 23 giorni (range da 9 a 49 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano di

0,313 l/die (range da 0,116 a 0,726 l/die) e 4,50 l (range da 2,25 a 7,39 l) rispettivamente. I parametri farmacocinetici di rituximab in questi pazienti appaiono simili a quelli che sono stati osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c’è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellule B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le

reazioni all’immunizzazione.

Non stati effettuati i test standard per indagare la mutagenicità, in quanto tali esami non sono rilevanti per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab.

Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. In generale negli studi di tossicità condotti sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Trisodio citrato diidrato

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra rituximab e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione.

6.3Periodo di validità

Flaconcino mai aperto 3 anni

Dopo diluizione del medicinale

La soluzione di rituximab preparata per l’infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C).

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l’infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro trasparente di Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 500 mg di rituximab in 50 ml. Confezioni da 1 flaconcino.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ritemvia viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.

Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di Ritemvia e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile sterile e apirogena di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), oppure di D-glucosio 5 % in acqua. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1051 Budapest

Bajcsy-Zsilinszky út 12., 4. em. 410. Ungheria

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/17/1207/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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