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Sabervel (irbesartan) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoSabervel
Codice ATCC09CA04
Principio Attivoirbesartan
ProduttorePharmathen S.A.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sabervel 75 mg compresse rivestite con film.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di irbesartan.
Eccipiente con effetto noto:
20 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita con film. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Bianco, concava, rotonda, compressa rivestita con film con 7 mm di diametro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

 

più

autorizzato

 

 

 

Sabervel è indicato negli adulti per il trattamento dell' pertens one arteriosa essenziale.

E' indicato anche per il trattamento della malattia renale nei pazienti adulti ipertesi con diabete mellito

di tipo 2 come parte di un trattamento farmacologico ant ertensivo (vedere paragrafi4.3, 4.4, 4.5 e

5.1).

 

non

 

 

4.2

 

 

 

Posologia e modo di somministrazi e

 

 

Posologia

 

 

 

Medicinale

 

 

 

La usuale dose iniziale e di mant nim nto raccomandata è di 150 mg in singola somministrazione giornaliera, indipendentem nte da la contemporanea assunzione di cibo. Sabervel alla dose di 150 mg una volta al giorno gener m nte fornisce un migliore controllo della pressione arteriosa nell'arco delle

24 ore rispetto a 75 mg. Tutt via l'inizio della terapia con 75 mg potrebbe essere preso in considerazione, part col rmente in pazienti emodializzati e nei pazienti anziani di età superiore ai 75

anni.

In pazienti non adeguatamente controllati con 150 mg una volta al giorno, il dosaggio di Sabervel può essere aumentato a 300 mg, oppure possono essere co-somministrati altri agenti antipertensivi"(vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). In particolare l'aggiunta di un diuretico come l'idroclorotiazide ha mostrato un effetto additivo con Sabervel (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, la terapia deve essere iniziata con 150 mg di irbesartan una volta al giorno e incrementata fino a 300 mg una volta al giorno come dose di mantenimento consigliata per il trattamento della malattia renale. La dimostrazione del beneficio sul rene di Sabervel nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 si basa su studi nei quali l'irbesartan è stato impiegato in aggiunta ad altri medicinali antipertensivi, al bisogno, per raggiungere la pressione arteriosa desiderata (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Popolazioni speciali

Per uso orale.
Modo di somministrazione

Insufficienza renale: neisoggetti con ridotta funzionalità renale non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Una dose iniziale più bassa (75 mg) deve essere presa in considerazione nei

pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica: neisoggetti con lieve o moderata insufficienza epatica non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Non ci sono dati clinici relativi a pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti anziani:sebbene negli anziani di età superiore ai 75 anni debba essere presa in considerazione

la possibilità di iniziare la terapia con 75 mg, generalmente non è necessario l'aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Sabervel neiautorizzatobambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma

non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L'uso concomitante di Sabervel con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti

da diabete mellito o compromissione renale (velocità di f ltrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73

m2) (vedere paragrafi4.5 e 5.1).

 

 

 

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

 

 

 

 

 

più

Riduzione della volemia: nei pazienti v lume e/o sodio-depleti a causa di intenso trattamento

diuretico, dieta iposodica, diarrea o v

mit , si p ssono verificare episodi di ipotensione sintomatica,

soprattutto dopo la somministrazio e

 

della prima dose. In tali casi la condizione di base deve essere

corretta prima dell'inizio

della terapia con Sabervel.

 

 

 

non

 

Ipertensione nefrovascolare: siste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza

renale in soggetti port

tori di st nosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con unico

rene funzionante, tratt

ticon medicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-

aldosterone. Sebbe e c ò

on sia documentato nella terapia con Sabervel, un effetto simile dovrà

essere previsto a che con gli antagonisti del recettore per l'angiotensina-II.

Medicinale

 

 

 

Insufficienza renale e trapianto renale: quando Sabervel viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici del potassio e della creatinina. Non ci sono ati clinici relativi alla somministrazione di Sabervel a pazienti con trapianto renale recente.

Pazi nti ip rtesi con diabete di tipo 2 e malattia renale: in un'analisi effettuata nello studio con pazienti con malattia renale avanzata, gli effetti dell'irbesartan sugli eventi renali e cardiovascolari non sono

stati uniformi in tutti i sottogruppi. In particolare, essi sono risultati meno favorevoli nelle donne e nei soggetti non di razza bianca (vedere paragrafo 5.1).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II

o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-

inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la

supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Iperpotassiemia: come con altri medicinali che interferiscono con il sistema renina-angiotensina- aldosterone, durante il trattamento con Sabervel si può manifestare iperpotassiemia, specialmente in presenza di disfunzione renale, proteinuria franca a causa della malattia renale diabetica e/o

insufficienza cardiaca. Si raccomanda, nei pazienti a rischio, un monitoraggio stretto del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Litio: la combinazione di litio e Sabervel non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: come per ltri vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitr lic , o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario in genere non spondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-ang otensina. Quindi, l'uso di Sabervel non è raccomandato.

Generali: in pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. p zienti con scompenso cardiaco

congestizio grave o con patologia renale di base, inclusa la stenosi dell' rteria renale), il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o ant gonisti dei recettori dell'angiotensina-

II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria

 

 

 

 

autorizzato

o raramente insufficienza renale acuta. Come per quals asi antipertensivo, un eccessivo calo della

pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischem ca o malattia cardiovascolare ischemica, può

determinare infarto del miocardio o ictus.

 

 

 

 

Come osservato per gli inibitori dell'enzima

di co versione dell'angiotensina,

l'irbesartan e gli altri

 

 

 

più

 

la pressione arteriosa

antagonisti dell'angiotensina sono apparenteme te meno efficacinel diminuire

nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, pr babilmente a causa di una più alta prevalenza di

condizioni a bassa renina nella popolazi e

ipertesa di razza nera (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza: la terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere

iniziata durante la gravidanza.P r

non

 

 

 

pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere

ad un trattamento antipertensivo a t

rnativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in

Medicinale

 

 

 

 

 

gravidanza a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene d ag ost c ta una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto

immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6).

Lattosio: questo medicinale contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, i mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assum re questo medicinale.

Popolazione pediatrica: irbesartan è stato studiato nella popolazione pediatrica tra i 6 ed i 16 anni di età ma i dati attuali, fintanto che non se ne rendano disponibili di nuovi, non sono sufficienti a sostenere una sua estensione di utilizzo anche nei bambini (vedere paragrafi4.8, 5.1 e 5.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici ed altri agenti antipertensivi: altri agenti antipertensivi possono aumentare gli effetti ipotensivi dell'irbesartan; comunque irbesartan è stato somministrato senza problemi in combinazione

con altri medicinali antipertensivi, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti ad azione prolungata e diuretici tiazidici. Precedentitrattamenti con alte dosi di diuretici possono comportare una condizione di ipovolemia e rischio di ipotensione all'inizio della terapia con Sabervel (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio: in base all'esperienza sull'uso di altri

medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina, l'uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio o altri medicinali che

possano aumentare la potassiemia (es. eparina) può condurre ad un incremento dei livelli sierici di

potassio e, perciò, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

autorizzato

 

Litio: sono stati riscontrati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità dur n e la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina.

Effetti simili sono stati finora documentati molto raramente con irbesartan. Perciò questa combinazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necess tà della

combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Medicinali antinfiammatori non-steroidei: quando gli antagonisti dell'angi ensina II sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non s er idei (ci è inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e medicinali antinfiammatori non s eroidei non selettivi), si può verificare attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-Inibitori, l'uso simultaneo di antagonisti dell' ngiotensina II e di medicinali

antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, epiùad un aumento del potassio sierico

particolarmente in pazienti con preesistente modesta funz one renale. La combinazione deve essere

somministrata

con cautela, specialmente negli anziani. I az enti devono essere adeguatamente idratati

e dopo l'inizio

della terapia combinata si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da

effettuare periodicamente in seguito.

non

 

Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: negli studi clinici, la farmacocinetica dell'irbesartan non è stata influenzata dall'idr cl rotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate

Medicinaleinterazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come rif mpicina, sulla farmacocinetica dell'irbesartan non sono stati valutati.

La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan.

4.6 Fertl tà, grav danza e allattamento

Gravi anza

L' uso d gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), non è raccomandato durante il

primo trim stre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L' uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche

per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l' uso in

gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve essere iniziare una terapia alternativa.

4.8 Effetti indesiderati

E' noto che nella donna l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di Sabervel duranteautorizzatol'allattamento, Sabervel n n è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso

durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrez one di rbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e sulla loro prole fino a livelli di dose che inducono i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'usopiùdi macchinari

Nessuno studio è stato condotto sugli effettidi irbesartan sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari. In base alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che irbesartan influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli nono uso di macchi ari, è da tener presente che, durante il trattamento, possono verificarsi vertigini o stanchezza.

MedicinaleNegli studi clinici controllati con plac bo su pazienti ipertesi, l'incidenza totale degli eventi avversi nei

soggetti trattati con irbesartan (56,2%) è stata sovrapponibile a quella rilevata nei soggetti trattaticon il placebo (56,5%). Le interruzioni d lla terapia dovute ad effetti indesiderati clinici o di laboratorio

sono state meno frequenti per i pazienti trattati con irbesartan (3,3%) che per quelli trattati con placebo (4,5%). L'incidenza degli eventi avversi non è dipesa da dose (nel range posologico raccomandato),

sesso, età, razza o durata del trattamento.

Nei pazienti d abeti i ipertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, capogiro e ipotensione ortostatici sono stati riportati nello 0,5% (cioè non comune) dei pazienti stessi, ma superiore al

plac bo.

La s gu nte tabella presenta le reazioni avverse farmacologiche riportate negli studi clinici controllati verso placebo nei quali 1.965 pazienti ipertesi hanno ricevuto irbesartan. Le voci contrassegnate con

un asterisco (*) si riferiscono alle reazioni avverse che sono state ulteriormente riportate in > 2% dei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca e maggiormente per il placebo.

La frequenza delle reazioni avverse sottoriportate si definisce in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti

indesiderati sono riportati in ordine decrescente digravità.

Sono elencate anche le reazioni avverse ulteriormente riportate dall'esperienza post-marketing. Tali reazioni avverse derivano da segnalazioni spontanee.

Disturbi del sistema immunitario:

 

 

 

Non nota:

reazioni di ipersensibilità come angioedema, rash, orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

 

 

Non nota:

iperpotassiemia

 

 

 

Patologie del sistema nervoso:

 

 

 

 

Comune:

capogiro, vertigine ortostatica(*)

autorizzato

Non nota:

vertigine, cefalea

 

 

 

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

 

 

Non nota:

tinnito

 

 

 

 

Patologie cardiache:

 

 

 

 

Non comune:

tachicardia

 

 

 

 

Patologie vascolari:

 

 

 

 

Comune:

ipotensione ortostatica(*)

 

 

Non comune:

rossore

 

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

 

 

Non comune:

tosse

 

 

più

 

Patologie gastrointestinali:

 

 

 

 

 

 

 

Comune:

nausea/vomito

 

 

 

Non comune:

diarrea, dispesia/bruciore

 

 

Non nota:

disgeusia

 

non

 

 

 

 

 

 

Patologie epatobiliari:

 

 

 

 

Non comune:

ittero

 

 

 

 

Non nota:

epatite, disfu zio e epatica

 

 

Medicinale

 

 

 

Patologie della cute e del t ssuto sottocutaneo:

 

 

Non nota:

v scu ite

ucocitoclastica

 

 

Patologie del s stema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune:

dolore muscoloscheletrico

 

 

Non nota:

artralgia, mialgia (in alcuni casi associata ad aumento dei livelli plasmatici della

creatina ch nas ),

rampi muscolari

 

 

 

Patologie r nali e urinarie:

 

 

 

 

Non nota:

funzione renale compromessa inclusi casidi insufficienza renale in pazienti a

rischio (v dere paragrafo 4.4)

 

 

 

 

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

 

Non comune:

disfunzione

sessuale

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune:

affaticabilità

 

 

 

Non comune:

dolore toracico

 

 

 

Esami diagnostici:

 

 

 

 

Molto comune:

L'iperpotassiemia(*) si è verificata più spesso nei pazienti diabetici trattati

 

con irbesartan rispetto a quelli trattati con placebo. Nei pazienti diabetici

 

ipertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, l'iperpotassiemia

 

(≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 29,4% dei pazienti nel gruppo irbesartan

 

300 mg e nel 22% dei pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti diabetici

 

ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca,

 

l'iperpotassiemia (≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 46,3% dei pazienti nel

 

gruppo irbesartan e nel 26,3% dei pazienti nel gruppo placebo

Comune:

sono stati osservatiaumenti significativi della creatin chinasi plasmatica

 

(1,7%) nei soggetti trattati con irbesartan. Nessuno di questi aumenti è

 

stato associato ad eventi clinici muscoloscheletrici identificabili. Nell'1,7%

 

dei pazienti ipertesi con malattia renale diabetica in stato avanzato trattati

 

con irbesartan, è stata osservata una diminuzione dei valori

 

autorizzato

 

dell'emoglobina*, non clinicamente significativa.

Popolazione pediatrica:

In uno studio clinico randomizzato su 318 bambini ed adolescenti ipertesi, tra i 6 e i 16 anni di età, durante la fase in doppio cieco di tre settimane, si sono verificate le seguenti rea oni avverse:cefalea

(7,9%), ipotensione (2,2%), capogiro (1,9%), tosse (0,9%). Nel periodo in ape to di 26 settimane di questo studio clinico, le più frequenti anomalie di laboratorio riportate sono state: nc ementi della creatinina (6,5%) ed elevati valori di CK nel 2% dei bambini trattati.

4.9Sovradosaggio

Studi condotti in soggetti adulti trattati con dosi fino a 900 mg/die per 8 settimane non hanno dimostrato segni di tossicità. Le più probabili manifestazioni del sovr dosaggio sono ritenute essere

l'ipotensione e la tachicardia; anche la bradicardia può assoc arsi al sovradosaggio. Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da Sabervel. Il paziente dovrà essere strettamente controllato ed il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto. Le misure

suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può

 

non

essere utilizzato il carbone attivo. Irbesartan on viepiùe rimosso per emodialisi.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Medicinale

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoter peutic : ntagonisti dell'angiotensina-II, non associati.

Codice ATC: C09C A04.

Meccanismo d'az o e: rbesartan è un antagonista, potente e selettivo, del recettore dell'angiotensina-II (tipo AT1), att vo per somministrazione orale. Si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina-II mediati dai re ettori di tipo AT1, e ciò indipendentemente dall'origine della sintesi dell'angiotensina- II. L'antagon smo selettivo per i recettoridell'angiotensina-II (AT1) provoca un aumento nei livelli

plasmatici

i renina e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica

d ll'aldost

rone. La potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata dall'irbesartan da solo ai

dosaggi raccomandati. L'irbesartan non inibisce l'ACE (kininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e catabolizza la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi.

Irbesartan non richiede un'attivazione metabolica per esplicare la propria attività farmacologica.

Efficacia clinica:

Ipertensione

Irbesartan riduce i valori di pressione arteriosa con minime modificazioni della frequenza cardiaca. La riduzione della pressione arteriosa è dose-dipendente per monosomministrazioni giornaliere con una tendenza verso un plateau a dosi superiori a 300 mg. Dosi di 150-300 mg una volta al giorno sono risultate in grado di ridurre i valori di pressione arteriosa rilevati in posizione supina o seduta per tutto

il periodo considerato (fino a 24 ore dall'ultima assunzione del medicinale), con decrementimedi superiori di 8-13/5-8 mmHg (rispettivamente valori sistolici e diastolici) rispetto a quelli rilevati con

placebo.

Il picco della riduzione pressoria viene raggiunto entro 3-6 ore dopo la somministrazione e l'effetto di riduzione della pressione arteriosa viene mantenuto per almeno 24 ore. Ai dosaggi raccomandati, alla 24a ora la riduzione della pressione arteriosa è ancora circa il 60-70% del corrispondente picco massimo di riduzione sistolico e diastolico. Una dose di 150 mg in monosomministrazione giornaliera ha prodotto una risposta antipertensiva a valle e media delle 24 ore del tutto simile ad una

somministrazione della stessa quantità di medicinale in 2 dosi refratte.

L'effetto antipertensivo di irbesartan è evidente entro 1-2 settimane di trattamento, con un massimo

dell'effetto ottenibile entro 4-6 settimane dall'inizio

della terapia. L'effetto antipertensivo risulta

urinario.

autorizzato

costante durante la terapia a lungo termine. Dopo sospensione improvvisa del medicinale la pressi ne arteriosa ritorna gradualmente ai valori di base. Non è stato osservato un effetto "rebound" sui val ri pressori.

Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dell'irbesartan e dei diuretici tiazidici si somm no. In

pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan da solo, l'aggiunta di una bassa dose di idroclorotiazide (12,5 mg) all'irbesartan in monosomministrazione giornaliera, produce una ulteriore

riduzione della pressione arteriosa fino ad un massimo di 7-10/3-6 mmHg rispetto a placebo (rispettivamente valori sistolici e diastolici).

L'efficacia di irbesartan non è influenzata dall'età o dal sesso. Come nel caso di alt i medicinali che influiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesar an viene somministrato in associazione ad una bassa dose di idroclorotiazide (es. 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva dei

pazienti di razza nera riflette quella dei pazienti di razza bianca.

Non c'è un effetto clinico rilevante sui livelli sierici di acido urico o sulla secrezione di acido urico

Popolazione pediatrica

più

 

La riduzione della pressione arteriosa con dosaggi titolati stabiliti di irbesartan da 0,5 mg/kg (bassa), 1.5 mg/kg (media) e 4,5 mg/kg (alta), è stata valutata per un periodo di tre settimane su 318 bambini

ed adolescenti, tra i 6 ed i 16 anni di età, ipertesi o a rischio (diabetici, storia familiare di ipertensione). Al termine delle tre settimane, la riduzi ne media rispetto al basale della variabile primaria di

efficacia, è stata per la pressione arteri sa sist lica da seduto a valle (SeSBP) di 11,7 mmHg (dose bassa), 9,3 mmHg (dose media), 13,2 mgHg (dose alta). Non si è osservata alcuna differenza

Medicinalepari a 2,4 mmHg di SeSBP e 2,0 mmHg di SeDBP rispetto a variazioni rispettivamente di +0,1 e -0,3 mmHg in quelli trattati con tutti i dosaggi di irbesartan (vedere paragrafo 4.2).

significativa tra questi dosaggi. La variazione media aggiustata della pressione arteriosa diastolica da

 

non

seduto a valle (SeDBP) è stata a s gu nte: 3,8 mmHg (dose bassa), 3,2 mmHg (dose media), 5,6

mmHg (dose alta). Nel succ

ssivo p riodo di 2 settimane, durante il quale i pazienti sono stati ri-

randomizzati o a principio

ttivo o a placebo, i pazienti trattati con placebo hanno avuto incrementi

Ipertensione e d abete di tipo 2 con malattia renale

L'"Irbesartan D abetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra che l'irbesartan diminuisce la progressione

d lla malattia renale nei pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria franca. L'IDNT è stato uno studio controllato, in doppio cieco, di morbilità e mortalità che ha confrontato irbesartan,

amlodipina e placebo. Sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (media 2,6 anni) di irbesartan sulla progressione della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause in 1.715 pazienti ipertesi con

diabete di tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/die e creatinina sierica tra 1,0 e 3,0 mg/dl. I pazienti sono stati portati gradualmente da 75 mg ad una dose di mantenimento di 300 mg di irbesartan, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo, come tollerato. Generalmente, i pazienti di tutti i gruppi hanno ricevuto tra 2 e 4 medicinali antipertensivi (ad es. diuretici, beta bloccanti, alfa bloccanti) per raggiungere una pressione desiderata ≤ 135/85 mmHg o una riduzione di 10 mmHg nella PA sistolica se la pressione

era > 160 mmHg. Il 60% dei pazienti nel gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo per la pressione arteriosa laddove il numero era 76% e 78% rispettivamente nel gruppo irbesartan e in quello

amlodipina. L'irbesartan ha ridotto significativamente il rischio relativo di insorgenza dell'endpoint primario combinato comprensivo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti nel gruppo irbesartan ha raggiunto

l'endpoint primario renale composito in confronto al 39% e al 41% del gruppo placebo e di quello amlodipina [20% di riduzione del rischio relativo verso placebo (p= 0,024) e 23% di riduzione del

rischio relativo in confronto all'amlodipina (p= 0,006)]. Quando ciascun componente l'endpoint primario è stato analizzato singolarmente, non si è osservato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause, mentre si sono notati un andamento positivo nella riduzione dell’ESRD e una significativa riduzione nel raddoppio della creatinina sierica.

Sono stati analizzati sottogruppi sulla base di sesso, razza, età, durata del diabete, pressione basale, creatinina sierica, e tasso di escrezione di albumina per la verifica dell'efficacia. Nelle donne e nei

pazienti di razza nera, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione totale in studio, non si è reso evidente un beneficio a livello renale, sebbene gli intervalli di confidenza non lo escludessero. Come per l'endpoint secondario degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali, n n si è osservata differenza tra i tre gruppi nella popolazione totale, sebbene nel gruppo irbesartan, rispe al

Lo studio "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensiveautorizzatoPa ien s with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" mostra che l'irbesartan 300 mg rallenta la progressi ne verso la proteinuria franca

gruppo placebo, è stata notata un'aumentata incidenza di infarto miocardico non fatale nelle femmine e una diminuzione della sua incidenza negli uomini. Nelle donne nel gruppo irbesartan, rispetto quello

amlodipina, si è osservato un aumento dell'incidenza di infarto miocardico non fatale e di ictus, mentre l'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca è risultata ridotta nella popola one totale.

Tuttavia, non è stata identificata alcuna spiegazione per questi risultati nelle donne.

nei pazienti con microalbuminuria. L'IRMA 2 è stato un studio di morbili à controllato con placebo, in doppio cieco, su 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbumin ri , (30-300 mg/die) e funzione

renale normale (creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl negli uomini e < 1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha esaminato gli effetti a lungo termine (2 anni) di irbesartan sulla progressione a proteinuria clinica

consentire il raggiungimento della pressio e desiderata.piùMentre in tutti i gruppi è stata raggiunta una pressione arteriosa simile, meno soggetti el gruppo irbesartan 300 mg (5,2%) rispetto al placebo

(franca) (tasso di escrezione urinaria di albumina (UAER) > 300 mg/die e un aumento dello stesso di almeno il 30% rispetto al basale). L'obiettivo predefin to n termini di pressione era ≤ 135/85 mmHg.

Ulteriori medicinali antipertensivi (ad esclusione degli ACE nibitori, degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II e dei calcio antagonisti diidro iridinici) sono stati aggiunti al bisogno per

(14,9%) o nel gruppo irbesartan 150nonmg (9,7%) hanno raggiunto l'endpoint della proteinuria franca, dimostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p= 0,0004) per le dosi più

elevate. Durante i primi tre mesi di trattame to, non è stato osservato un parallelo miglioramento del Medicinaletasso di filtrazione glomerulare (GFR). Il rallentamento della progressione verso la proteinuria clinica è stato evidente già dopo tre m si d è continuato durante un periodo di due anni. La regressione alla

normoalbuminuria (< 30 mg/di ) è stato più frequente nel gruppo irbesartan 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).

Due grandi studi ra domizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination w th Ram pril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy n D abetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista el recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o

c r brovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D

è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati

contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto

precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi

avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, irbesartan è ben assorbito: studi di biodisponibilità assoluta hanno dato valori di circa 60-80%. La concomitante assunzione di cibo non influenza significativamente la

biodisponibilità di irbesartan. Il legame proteico è approssimativamente pari al 96%, con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione è di 53-93 litri. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari all'80-85% della

plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 3 giorni dautorizzatoll'inizio della monosomministrazione giornaliera. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) v ene osservato nel plasma dopo ripetute

radioattività rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante glucuronoconiugazione e ossidazione. Il metabolita circolante maggiormen e

rappresentato (approssimativamente 6%) è l'irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che

irbesartan viene soprattutto ossidato tramite il citocromo P450-isoenzima CYP2C9. L'isoen ima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.

Irbesartan, nell'intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, possiede una farmacocinet ca lneare e dose proporzionale. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell'ass bimento orale alle dosi superiori ai 600 mg (due volte la dose massima raccomandata); il meccanismo di ciò risulta sconosciuto. I picchi delle concentrazioni plasmatiche sono raggi nti 1,5-2 ore dopo la somministrazione orale. Le clearance corporea totale e renale sono rispettivamente di 157-176 e 3-3,5

ml/min. L'emivita di eliminazione terminale dell'irbesartan è di 11-15 ore. La concentrazione

nell'accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamentipiùdel dosaggio nelle pazienti. I valori di AUC e Cmax dell'irbesartan sono risultati un po' più alti anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai

monosomministrazioni giornaliere. In uno studio sono state osservate concentrazioni plasmatiche un po' più alte nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell'emivita ne'

soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l'emivita terminale non è risultata significativamente modificata. Non sono necessari, nei pazienti anziani, aggiustamenti del dosaggio.

Irbesartan e i suoi metaboliti ve

go o eliminati sia per via biliare che renale. Dopo somministrazione

orale o endovenosa di irbesartan

14C, il 20% circa della radioattività è rinvenuta nelle urine, mentre il

 

non

rimanente è rilevabile ne e f ci. M no del 2% della dose assunta di farmaco viene escreta nelle urine

come irbesartan immodific to.

 

MedicinaleUn accumulo limitato di irbesartan nel plasma (18%) è stato osservato dopo una dose giornaliera ripetuta una volta.

Popolazione ped atr ca

La farmacocinet ca di rbesartan è stata valutata su 23 bambini ipertesi dopo somministrazione singola

e multipla di dosi g ornaliere di irbesartan (2 mg/kg) fino ad un massimo dosaggio giornaliero di 150 mg per quattro settimane. Di quei 23 bambini, 21 sono stati valutati per confronto con la

farmacoc net ca degli adulti (dodici bambini avevano più di 12 anni, nove bambini avevano tra i 6 e i

12 anni

i tà). I risultati hanno mostrato che la Cmax, l'AUC ed i livelli di clearance erano comparabili

con qu

lli osservati in pazienti adulti ai quali erano stati somministrati 150 mg di irbesartan al giorno.

Insufficienza renale: in soggetti con insufficienza renale o emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi.

Insufficienza epatica: in soggetti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi

in pazienti con grave insufficienza epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non c'è evidenza di abnorme tossicità d'organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente appropriate. In studi preclinici di sicurezza, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/die nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto alte (≥ 500 mg/kg/die) cambiamenti degenerativi nel rene (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall'irbesartan nel ratto e nel macaco e sono considerate secondarie all'effetto ipotensivo del medicinale che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan

ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari

(nei ratti ≥ 90 mg/kg/die, nei macachi

≥ 10 mg/kg/die). Tutti questi cambiamenti sono stati considerati causatidall'azione

farmacologica

dell'irbesartan. Alle dosi terapeutiche di irbesartan nell'uomo,

l'iperplasia/ipertrofia

delle cellule renali

juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.

autorizzato

 

 

Non sono stati rilevati effettidi mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

 

Fertilità e capacità riproduttiva non sono state influenzate in studi su ratti maschi e femmine anche a dosi di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/g orno), nclusa

mortalità

alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi sul nume o di corpi lutei,

impianti,

o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato sopravvivenza, sviluppo, o

p oduz one della prole.

Studi negli animali indicano che irbesartan radiomarcato è rilevato nei fe i di

atto e coniglio.

Irbesartan è escreto nellatte di ratti in allattamento.

 

Gli studi con irbesartan su animali evidenziano, nei feti di ratto, effettitossici transitori (dilatazione

della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo), che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli è stato riscontrato aborto o precoce riassorbimento dell'embrione dosi lle quali si associa significativa

tossicità materna, inclusa la morte. Non sono stati osservati effettiteratogeni ne' nel ratto ne' nel coniglio.

 

 

non

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE più

6.1

Elenco degli eccipienti

 

Compressa:

 

Medicinale

 

Lattosio monoidrato

 

Cellulosa microcristallina

 

Croscarmelloso sodico

 

Silice colloidale anidra

 

Ipromellosio

 

Magnesio stearato.

 

Rivestimento:

 

Ipromellos o

 

Biossi o i titanio (E171)

 

Macrogol 400

 

6.2

Incompatibilità

 

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

4 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Astuccida 28, 56, 90 o 98 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC-alluminio/PVDC.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONEautorizzatoIN COMMERCIOAttiki, GreciaPharmathen S.A.6, Dervenakion str.,153 51 PalliniTel.: +30 210 66 65 067

8.NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/765/001

EU/1/12/765/002

EU/1/12/765/007

EU/1/12/765/010

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

 

non

Data della prima Autorizzazione : 13 Aprile 2012

Medicinale

 

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dett gli te su qu sto medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

Eccipiente con effetto noto:
40 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita con film. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sabervel 150 mg compresse rivestite con film.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di irbesartan.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Bianco, concava, rotonda, compressa rivestita con film con 9 mm di diametro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

 

più

autorizzato

 

 

 

Sabervel è indicato negli adulti per il trattamento dell' pertens one arteriosa essenziale.

E' indicato anche per il trattamento della malattia renale nei pazienti adulti ipertesi con diabete mellito

di tipo 2 come parte di un trattamento farmacologico ant ertensivo (vedere paragrafi4.3, 4.4, 4.5 e

5.1).

 

non

 

 

4.2

 

 

 

Posologia e modo di somministrazi e

 

 

Posologia

 

 

 

Medicinale

 

 

 

La usuale dose iniziale e di mant nim nto raccomandata è di 150 mg in singola somministrazione giornaliera, indipendentem nte dalla contemporanea assunzione di cibo. Sabervel alla dose di 150 mg una volta al giorno gener m nte fornisce un migliore controllo della pressione arteriosa nell'arco delle

24 ore rispetto a 75 mg. Tutt via l'inizio della terapia con 75 mg potrebbe essere preso in considerazione, part col rmente in pazienti emodializzati e nei pazienti anziani di età superiore ai 75

anni.

In pazienti non adeguatamente controllati con 150 mg una volta al giorno, il dosaggio di Sabervel può essere aumentato a 300 mg, oppure possono essere co-somministrati altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). In particolare l'aggiunta di un diuretico come l'idroclorotiazide ha mostrato un effetto additivo con Sabervel (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, la terapia deve essere iniziata con 150 mg di irbesartan una volta al giorno e incrementata fino a 300 mg una volta al giorno come dose di mantenimento consigliata per il trattamento della malattia renale. La dimostrazione del beneficio sul rene di Sabervel nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 si basa su studi nei quali l'irbesartan è stato impiegato in aggiunta ad altri medicinali antipertensivi, al bisogno, per raggiungere la pressione arteriosa desiderata (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale: neisoggetti con ridotta funzionalità renale non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Una dose iniziale più bassa (75 mg) deve essere presa in considerazione nei

pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica: neisoggetti con lieve o moderata insufficienza epatica non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Non ci sono dati clinici relativi a pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti anziani:sebbene negli anziani di età superiore ai 75 anni debba essere presa in considerazione

la possibilità di iniziare la terapia con 75 mg, generalmente non è necessario l'aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Sabervel nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

autorizzato

Per uso orale.

 

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L'uso concomitante di Sabervel con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73

m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Riduzione della volemia: nei pazienti volume e/o sodio-depleti a causa di intenso trattamento

non

più

diuretico, dieta iposodica, diarrea o vomit , si p sso o verificare episodi di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose. In tali casi la condizione di base deve essere

corretta prima dell'inizio della terapia c Sabervel.

MedicinaleIpertensione nefrovascolare: siste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza

renale in soggetti portatori di st nosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con unico rene funzionante, tratt ticon m dicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-

aldosterone. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Sabervel, un effetto simile dovrà essere previsto a che con gli ntagonisti del recettore per l'angiotensina-II.

Insufficienza renale e trapianto renale: quando Sabervel viene usato in pazienti con insufficienza

renale è ra omandato un controllo periodico dei livelli sierici del potassio e della creatinina. Non ci

sono ati cln ci relativi alla somministrazione di Sabervel a pazienti con trapianto renale recente.

Pazi nti ip rtesi con diabete di tipo 2 e malattia renale: in un'analisi effettuata nello studio con pazienti

con malattia renale avanzata, gli effetti dell'irbesartan sugli eventi renali e cardiovascolari non sono stati uniformi in tutti i sottogruppi. In particolare, essi sono risultati meno favorevoli nelle donne e nei

soggetti non di razza bianca (vedere paragrafo 5.1).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale

(inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere

paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale,

degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Iperpotassiemia: come con altri medicinali che interferiscono con il sistema renina-angiotensina- aldosterone, durante il trattamento con Sabervel si può manifestare iperpotassiemia, specialmente in presenza di disfunzione renale, proteinuria franca a causa della malattia renale diabetica e/o insufficienza cardiaca. Si raccomanda, nei pazienti a rischio, un monitoraggio stretto del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Litio: la combinazione di litio e Sabervel non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertroficaautorizzatoostruttiva: come per altri

vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitr lic , o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario in genere non r spondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-ang otensina. Quindi, l'uso di Sabervel non è raccomandato.

Generali: in pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipend no prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologia renale di base, inclusa la stenosi dell' rteria renale), il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o ant gonisti dei recettori dell'angiotensina-

II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Come per quals asi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischem ca o malattia cardiovascolare ischemica, può

determinare infarto del miocardio o ictus.

 

Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina,

l'irbesartan e gli altri

non

 

antagonisti dell'angiotensina sono apparenteme te menopiùefficacinel diminuire

la pressione arteriosa

nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, pr babilmente a causa di una più alta prevalenza di

condizioni a bassa renina nella popolazi ne ipertesa di razza nera (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza: la terapia con antago isti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere

Medicinale

 

iniziata durante la gravidanza.P r le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere

ad un trattamento antipertensivo a t rnativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in

gravidanza a meno che non sia consid rato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnostic ta una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se ppropri to, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e

4.6).

Lattosio: questo medi inale contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assum re questo medicinale.

Popolazione pediatrica: irbesartan è stato studiato nella popolazione pediatrica tra i 6 ed i 16 anni di età ma i dati attuali, fintanto che non se ne rendano disponibili di nuovi, non sono sufficienti a

sostenere una sua estensione di utilizzo anche nei bambini (vedere paragrafi4.8, 5.1 e 5.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici ed altri agenti antipertensivi: altri agenti antipertensivi possono aumentare gli effetti

ipotensivi dell'irbesartan; comunque irbesartan è stato somministrato senza problemi in combinazione con altri medicinali antipertensivi, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti ad azione prolungata e

diuretici tiazidici. Precedenti trattamenti con alte dosi di diuretici possono comportare una condizione di ipovolemia e rischio di ipotensione all'inizio della terapia con Sabervel (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore

dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio: in base all'esperienza sull'uso di altri medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina, l'uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di

potassio, integratori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio o altri medicinali che possano aumentare la potassiemia (es. eparina) può condurre ad un incremento dei livelli sierici di

potassio e, perciò, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Litio: sono stati riscontrati aumenti reversibili delle concentrazioniautorizzatosieriche di litio e tossicità duran e

la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Effetti simili sono stati finora documentati molto raramente con irbesartan. Perciò questa

combinazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Medicinali antinfiammatori non-steroidei: quando gli antagonisti dell'angiotens na II sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non s er idei (ci è inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e medicinali antinfiammatori n n s er idei non selettivi), si può verificare attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-Inibitori, l'uso simultaneo di antagonisti dell' ngiotensina II e di medicinali antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione

più Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: negli studi clinici, la farmacocinetica

renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico

particolarmente in pazienti con preesistente modesta funz one renale. La combinazione deve essere

somministrata

con cautela, specialmente negli anziani. I paz enti devono essere adeguatamente idratati

e dopo l'inizio

della terapia combinata si deve considerare l monitoraggio della funzione renale, da

effettuare periodicamente in seguito.

dell'irbesartan non è stata influenzata nondall'idr cl rotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodi amiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come a rifampicina, sulla farmacocinetica dell'irbesartan non sono stati valutati.

La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan.

4.6 Fertlità, grav da za e allattamento

Gravidanza

 

L' uso

gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), non è raccomandato durante il

 

primo trim stre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L' uso degli AIIRA è controindicato durante il

 

s condo

d il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

 

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori

Medicinaledurante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere

 

escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul

rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve

ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve essere iniziare una terapia alternativa.

E' noto che nella donna l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità

neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di Sabervel durante l'allattamento, Sabervel non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di mautorizzatocchin ri

Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e sulla loro pr le fino a livelli di dose che inducono i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

Nessuno studio è stato condotto sugli effettidi irbesartan sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari. In base alle sue proprietà farmacodinamiche è mprobabile che irbesartan influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che, durante il trattamento,

soggetti trattati con irbesartan (56,2%)nonè stata sovrapponibile a quella rilevata nei soggetti trattaticon il placebo (56,5%). Le interruzioni d lla terapia dovute ad effetti indesiderati clinici o di laboratorio

possono verificarsi vertigini o stanchezza.

più

4.8 Effetti indesiderati

 

Negli studi clinici controllati con placebo su pazienti ipertesi, l'incidenza totale degli eventi avversi nei

MedicinaleLa s gu nte tabella presenta le reazioni avverse farmacologiche riportate negli studi clinici controllati v rso plac bo nei quali 1.965 pazienti ipertesi hanno ricevuto irbesartan. Le voci contrassegnate con

sono state meno frequenti p r i pazi nti trattati con irbesartan (3,3%) che per quelli trattati con placebo (4,5%). L'incidenza degli eventi avversi non è dipesa da dose (nel range posologico raccomandato),

sesso, età, razza o dur

ta del tr ttamento.

Nei pazienti d abet

pertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, capogiro e ipotensione

ortostatici sono stati riportati nello 0,5% (cioè non comune) dei pazienti stessi, ma superiore al

placebo.

 

un asterisco (*) si riferiscono alle reazioni avverse che sono state ulteriormente riportate in > 2% dei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca e maggiormente per il placebo.

La frequenza delle reazioni avverse sottoriportate si definisce in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da

≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente digravità.

Sono elencate anche le reazioni avverse ulteriormente riportate dall'esperienza post-marketing. Tali reazioni avverse derivano da segnalazioni spontanee.

Disturbi del sistema immunitario:

 

 

 

Non nota:

reazioni di ipersensibilità come angioedema, rash, orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

 

 

Non nota:

iperpotassiemia

 

 

 

Patologie del sistema nervoso:

 

 

 

Comune:

capogiro, vertigine ortostatica(*)

 

Non nota:

vertigine, cefalea

 

autorizzato

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

 

 

 

Non nota:

tinnito

 

 

 

Patologie cardiache:

 

 

 

Non comune:

tachicardia

 

 

 

Patologie vascolari:

 

 

 

Comune:

ipotensione ortostatica(*)

 

 

Non comune:

rossore

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

 

Non comune:

tosse

 

 

 

Patologie gastrointestinali:

 

più

 

Comune:

nausea/vomito

 

 

 

 

 

Non comune:

diarrea, dispesia/bruciore

 

 

Non nota:

disgeusia

non

 

 

Patologie epatobiliari:

 

 

 

 

 

Non comune:

ittero

 

 

 

Non nota:

epatite, disfunzione epatica

 

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

 

 

Medicinale

 

 

 

Non nota:

vasculite l ucocitoclastica

 

 

Patologie del sistema musco osch l trico e del tessuto connettivo:

Comune:

dolore muscoloscheletrico

 

 

Non nota:

rtr lgi , mialgia (in alcuni casi associata ad aumento dei livelli plasmatici della

creatina chinas ), crampi muscolari

 

 

 

Patologie renali e urinarie:

 

 

 

Non nota:

funzione renale compromessa inclusi casi di insufficienza renale in pazienti a

rischio (v ere paragrafo 4.4)

 

 

 

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

 

Non comune:

disfunzione sessuale

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune:

affaticabilità

 

 

 

Non comune:

dolore toracico

 

 

 

Esami diagnostici:

 

 

 

 

Molto comune:

L'iperpotassiemia(*) si è verificata più spesso nei pazienti diabetici trattati

 

con irbesartan rispetto a quelli

trattati con placebo. Nei pazienti diabetici

 

ipertesi con microalbuminuria

e funzione renale normale, l'iperpotassiemia

 

(≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 29,4% dei pazienti nel gruppo irbesartan

 

 

 

 

300 mg e nel 22% dei pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca,

 

l'iperpotassiemia (≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 46,3% dei pazienti nel

 

gruppo irbesartan e nel 26,3% dei pazienti nel gruppo placebo

Comune:

sono stati osservatiaumenti significativi della creatin chinasi plasmatica

 

(1,7%) nei soggetti trattati con irbesartan. Nessuno di questi aumenti è

 

stato associato ad eventi clinici muscoloscheletrici identificabili. Nell'1,7%

 

dei pazienti ipertesi con malattia renale diabetica in stato avanzato trattati

 

con irbesartan, è stata osservata una diminuzione dei valori

 

dell'emoglobina*, non clinicamente significativa.

Popolazione pediatrica:

autorizzato

 

In uno studio clinico randomizzato su 318 bambini ed adolescenti ipertesi, tra i 6 e i 16 nni di e à, durante la fase in doppio cieco di tre settimane, si sono verificate le seguenti reazioni avverse:cef lea

(7,9%), ipotensione (2,2%), capogiro (1,9%), tosse (0,9%). Nel periodo in aperto di 26 settimane di questo studio clinico, le più frequenti anomalie di laboratorio riportate sono state: ncrementi della

creatinina (6,5%) ed elevati valori di CK nel 2% dei bambini trattati.

4.9Sovradosaggio

Studi condotti in soggetti adulti trattati con dosi fino a 900 mg/die per 8 se imane non hanno dimostrato segni di tossicità. Le più probabili manifestazioni del sovr dosaggio sono ritenute essere

l'ipotensione e la tachicardia; anche la bradicardia può associ rsi

l sovr dosaggio. Non sono

disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovr dos

ggio da Sabervel. Il paziente dovrà

essere strettamente controllato ed il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto. Le misure

suggerite includono induzione

di emesi e/o lavanda gastr ca. Nel trattamento del sovradosaggio può

essere utilizzato il carbone attivo. Irbesartan non viene r mosso per emodialisi.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

più

 

 

 

5.1

Proprietà farmacodinamiche

 

 

 

Categoria farmacoterapeutica:antagonisti dell'angiotensina-II, non associati.

Codice ATC: C09C A04.

 

non

 

 

 

 

 

 

Meccanismo d'azione: irbes rt

n è un antagonista, potente e selettivo, del recettore dell'angiotensina-II

Medicinale

 

 

 

(tipo AT1), attivo per somministrazione orale. Si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina-II mediati dai recettori di tipo AT1, e ciò indipendentemente dall'origine della sintesi dell'angiotensina- II. L'antagon smo selett vo per i recettoridell'angiotensina-II (AT1) provoca un aumento nei livelli plasmatici di ren na e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica

dell'al osterone. La potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata dall'irbesartan da solo ai dosaggi raccomandati. L'irbesartan non inibisce l'ACE (kininasi-II), un enzima che genera

angiot nsina-II e catabolizza la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi.

Irbesartan non richiede un'attivazione metabolica per esplicare la propria attività farmacologica. Efficacia clinica:

Ipertensione

Irbesartan riduce i valori di pressione arteriosa con minime modificazioni della frequenza cardiaca. La

riduzione della pressione arteriosa è dose-dipendente per monosomministrazioni giornaliere con una tendenza verso un plateau a dosi superiori a 300 mg. Dosi di 150-300 mg una volta al giorno sono

risultate in grado di ridurre i valori di pressione arteriosa rilevati in posizione supina o seduta per tutto il periodo considerato (fino a 24 ore dall'ultima assunzione del medicinale), con decrementimedi

superiori di 8-13/5-8 mmHg (rispettivamente valori sistolici e diastolici) rispetto a quelli rilevati con placebo.

Il picco della riduzione pressoria viene raggiunto entro 3-6 ore dopo la somministrazione e l'effetto di riduzione della pressione arteriosa viene mantenuto per almeno 24 ore. Ai dosaggi raccomandati, alla 24a ora la riduzione della pressione arteriosa è ancora circa il 60-70% del corrispondente picco massimo di riduzione sistolico e diastolico. Una dose di 150 mg in monosomministrazione giornaliera ha prodotto una risposta antipertensiva a valle e media delle 24 ore del tutto simile ad una somministrazione della stessa quantità di medicinale in 2 dosi refratte.

L'effetto antipertensivo di irbesartan è evidente entro 1-2 settimane di trattamento, con un massimo dell'effetto ottenibile entro 4-6 settimane dall'inizio della terapia. L'effetto antipertensivo risulta

costante durante la terapia a lungo termine. Dopo sospensione improvvisa del medicinale la pressione autorizzato

arteriosa ritorna gradualmente ai valori di base. Non è stato osservato un effetto "rebound" sui val ri pressori.

Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dell'irbesartan e dei diuretici tiazidici si somm no. In pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan da solo, l'aggiunta di una bassa dose di

idroclorotiazide (12,5 mg) all'irbesartan in monosomministrazione giornaliera, produce una ulteriore riduzione della pressione arteriosa fino ad un massimo di 7-10/3-6 mmHg rispetto a placebo

(rispettivamente valori sistolici e diastolici).

 

L'efficacia di irbesartan non è influenzata dall'età o dal sesso. Come nel caso di alt

medicinali che

influiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta

notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesar an viene s

mministrato in

associazione ad una bassa dose di idroclorotiazide (es. 12,5 mg/die), la rispos a antipertensiva dei pazienti di razza nera riflette quella dei pazienti di razza bianca.

Non c'è un effetto clinico rilevante sui livelli sierici di acido urico o sulla secrezione di acido urico urinario.

Popolazione pediatrica

più

 

La riduzione della pressione arteriosa con dosaggi titolati stabiliti di irbesartan da 0,5 mg/kg (bassa), 1.5 mg/kg (media) e 4,5 mg/kg (alta), è stata valutata er un periodo di tre settimane su 318 bambini ed adolescenti, tra i 6 ed i 16 anni di età,nonipertesi o a rischio (diabetici, storia familiare di ipertensione).

Al termine delle tre settimane, la riduzi ne media rispetto al basale della variabile primaria di efficacia, è stata per la pressione arteri sa sist lica da seduto a valle (SeSBP) di 11,7 mmHg (dose

bassa), 9,3 mmHg (dose media), 13,2 mgHg (d se alta). Non si è osservata alcuna differenza

significativa tra questi dosaggi. La variazione media aggiustata della pressione arteriosa diastolica da

Medicinale

seduto a valle (SeDBP) è stata la s gu nte: 3,8 mmHg (dose bassa), 3,2 mmHg (dose media), 5,6

mmHg (dose alta). Nel succ

ssivo p riodo di 2 settimane, durante il quale i pazienti sono stati ri-

randomizzati o a principio

ttivo o a placebo, i pazienti trattati con placebo hanno avuto incrementi

pari a 2,4 mmHg di SeSBP e 2,0 mmHg di SeDBP rispetto a variazioni rispettivamente di +0,1 e -0,3 mmHg in quelli tratt ti con tutti i dosaggi di irbesartan (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione e d abete di tipo 2 con malattia renale

L'"Irbesartan D abetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra che l'irbesartan diminuisce la progressione

della malatt a renale nei pazienti con insufficienza

renale cronica e proteinuria franca. L'IDNT è stato

uno stu io controllato, in doppio cieco, di morbilità

e mortalità che ha confrontato irbesartan,

amlodipina

placebo. Sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (media 2,6 anni) di irbesartan

sulla progr

ssione della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause in 1.715 pazienti ipertesi con

diabete di tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/die e creatinina sierica tra 1,0 e 3,0 mg/dl. I pazienti sono stati portati gradualmente da 75 mg ad una dose di mantenimento di 300 mg di irbesartan, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo, come tollerato. Generalmente, i pazienti di tutti i gruppi hanno ricevuto tra 2 e 4 medicinali antipertensivi (ad es. diuretici, beta bloccanti, alfa bloccanti) per raggiungere una pressione desiderata ≤ 135/85 mmHg o una riduzione di 10 mmHg nella PA sistolica se la pressione era > 160 mmHg. Il 60% dei pazienti nel gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo per la

pressione arteriosa laddove il numero era 76% e 78% rispettivamente nel gruppo irbesartan e in quello amlodipina. L'irbesartan ha ridotto significativamente il rischio relativo di insorgenza dell'endpoint

primario combinato comprensivo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti nel gruppo irbesartan ha raggiunto l'endpoint primario renale composito in confronto al 39% e al 41% del gruppo placebo e di quello

amlodipina [20% di riduzione del rischio relativo verso placebo (p= 0,024) e 23% di riduzione del rischio relativo in confronto all'amlodipina (p= 0,006)]. Quando ciascun componente l'endpoint

primario è stato analizzato singolarmente, non si è osservato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause, mentre si sono notati un andamento positivo nella riduzione dell’ESRD e una significativa riduzione nel raddoppio della creatinina sierica.

Sono stati analizzati sottogruppi sulla base di sesso, razza, età, durata del diabete, pressione basale, creatinina sierica, e tasso di escrezione di albumina per la verifica dell'efficacia. Nelle donne e nei

pazienti di razza nera, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione totale in studio, non si è reso evidente un beneficio a livello renale, sebbene gli intervalli di confidenza non lo

gruppo placebo, è stata notata un'aumentata incidenza di infarto miocardico non fatale nelle femmine e

escludessero. Come per l'endpoint secondario degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non si è osservata differenza tra i tre gruppi nella popolazione totale, sebbeneautorizzatonel gruppo irbesartan, rispetto al almeno il 30% rispetto al basale). L'obiettivo predef n to n termini di pressione era ≤ 135/85 mmHg.

una diminuzione della sua incidenza negli uomini. Nelle donne nel gruppo irbesartan, rispetto quello amlodipina, si è osservato un aumento dell'incidenza di infarto miocardico non fatale e di ictus, mentre

l'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca è risultata ridotta nella popolazione totale. Tuttavia, non è stata identificata alcuna spiegazione per questi risultati nelle donne.

Lo studio "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients w th Type 2 Diabetes

Mellitus (IRMA 2)" mostra che l'irbesartan 300 mg rallenta la progressi ne ve so la proteinuria franca nei pazienti con microalbuminuria. L'IRMA 2 è stato un studio di morbili à c ntr llato con placebo, in doppio cieco, su 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbumin ria, (30-300 mg/die) e funzione renale normale (creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl negli uomini e < 1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha

esaminato gli effetti a lungo termine (2 anni) di irbesartan sulla progressione a proteinuria clinica (franca) (tasso di escrezione urinaria di albumina (UAER) > 300 mg/die e un aumento dello stesso di

Ulteriori medicinali antipertensivi (ad esclusione degli ACE nibitori, degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II e dei calcio antagonisti diidro irid n c ) sono stati aggiunti al bisogno per

consentire il raggiungimento della pressione desiderata.piùMentre in tutti i gruppi è stata raggiunta una pressione arteriosa simile, meno soggettinonel gruppo irbesartan 300 mg (5,2%) rispetto al placebo

(14,9%) o nel gruppo irbesartan 150 mg (9,7%) ha o raggiunto l'endpoint della proteinuria franca, dimostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p= 0,0004) per le dosi più

elevate. Durante i primi tre mesi di trattame t , non è stato osservato un parallelo miglioramento del

tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Il rallentamento della progressione verso la proteinuria clinica Medicinaleè stato evidente già dopo tre m si d è continuato durante un periodo di due anni. La regressione alla

normoalbuminuria (< 30 mg/di ) è stato più frequente nel gruppo irbesartan 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).

Due grandi studi ra domizz ti e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination w th Ram pril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy n D abetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del re ettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o

c r brovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Qu sti studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno

renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore

dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un

ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono

stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono

stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, irbesartan è ben assorbito: studi di biodisponibilità assoluta hanno dato valori di circa 60-80%. La concomitante assunzione di cibo non influenza significativamente la biodisponibilità di irbesartan. Il legame proteico è approssimativamente pari al 96%, con una quota di

legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione è di 53-93 litri. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari all'80-85% della radioattività rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante glucuronoconiugazione e ossidazione. Il metabolita circolante maggiormen e

monosomministrazioni giornaliere. In uno studio sono state osservateautorizzatoconcentrazioni plasmatiche un po' più alte nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell'emivita ne'

rappresentato (approssimativamente 6%) è l'irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene soprattutto ossidato tramite il citocromo P450-isoenzima CYP2C9. L'isoen ima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.

Irbesartan, nell'intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, possiede una farmacocinet ca lneare e dose proporzionale. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell'asso b mento orale alle dosi superiori ai 600 mg (due volte la dose massima raccomandata); il meccanismo di ciò risulta sconosciuto. I picchi delle concentrazioni plasmatiche sono raggiunti 1,5-2 re d po la somministrazione orale. Le clearance corporea totale e renale sono rispe ivamente di 157-176 e 3-3,5

ml/min. L'emivita di eliminazione terminale dell'irbesartan è di 11-15 ore. La concentrazione

plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 3 giorni d ll'inizio della monosomministrazione giornaliera. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osserv to nel plasma dopo ripetute

nell'accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti. I valori di

AUC e Cmax dell'irbesartan sono risultati un po' iù alti anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai

soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l'emivita

terminale non è risultata significativamente

modificata. Non sono necessari, nei pazie ti a zia

più

i, aggiustamenti del dosaggio.

Irbesartan e i suoi metaboliti ve go eliminati sia per via biliare che renale. Dopo somministrazione

orale o endovenosa di irbesartan 14C, il 20% circa della radioattività è rinvenuta nelle urine, mentre il

Medicinalecon qu lli osservati in pazienti adulti ai quali erano stati somministrati 150 mg di irbesartan al giorno. Un accumulo limitato di irbesartan nel plasma (18%) è stato osservato dopo una dose giornaliera

rimanente è rilevabile nelle f ci. M no del 2% della dose assunta di farmaco viene escreta nelle urine

come irbesartan immodificato.

non

 

Popolazione pediatrica

 

 

La farmacocinet ca di

rbes rt n è stata valutata su 23 bambini ipertesi dopo somministrazione singola

e multipla

di dosi g or

aliere di irbesartan (2 mg/kg) fino ad un massimo dosaggio giornaliero di 150

mg per quattro sett mane. Di quei 23 bambini, 21 sono stati valutati per confronto con la

farmacoc net a degli adulti (dodici bambini avevano più di 12 anni, nove bambini avevano tra i 6 e i

12 anni

età). I r sultati hanno mostrato che la Cmax, l'AUC ed i livelli di clearance erano comparabili

rip tuta una volta.

Insufficienza renale: in soggetti con insufficienza renale o emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi.

Insufficienza epatica: in soggetti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato, i parametri di

farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave insufficienza epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
24
Compressa:
Lattosio monoidrato MedicinaleCellulosa microcristallina
Croscarmelloso sodico Silice colloidale anidra
Ipromellosio Magnesio stearato.
Rivestimento:
Ipromellos o
Biossi o t tan o (E171) Macrogol 400

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Non c'è evidenza di abnorme tossicità d'organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente appropriate.

In studi preclinici di sicurezza, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/die nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto alte (≥ 500 mg/kg/die) cambiamenti degenerativi nel rene (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall'irbesartan nel ratto e nel macaco e sono considerate secondarie all'effetto ipotensivo del medicinale che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti ≥ 90 mg/kg/die, nei macachi

≥ 10 mg/kg/die). Tutti questi cambiamenti sono stati considerati causatidall'azione farmacologica dell'irbesartan. Alle dosi terapeutiche di irbesartan nell'uomo, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule renali

juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.

Non sono stati rilevati effettidi mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Fertilità e capacità riproduttiva non sono state influenzate in studi su ratti maschi e femmine nche a dosi di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/giorno), inclusa

mortalità

alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi

sul numero di corpi lutei,

impianti,

o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato sopravvivenza, sviluppo, o

p odu one della prole.

Studi negli animali indicano che irbesartan radiomarcato è rilevato nei feti di

atto e coniglio.

Irbesartan è escreto nellatte di ratti in allattamento.

 

 

Gli studi con irbesartan su animali evidenziano, nei feti di ratto, effet i

ossici

ransitori (dilatazione

della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo), che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli è

stato riscontrato aborto o precoce riassorbimento dell'embrione dosi

lle quali si associa significativa

tossicità materna, inclusa la morte. Non sono stati osservati effettiter

togeni ne' nel ratto ne' nel

coniglio.

 

più

autorizzato

 

 

 

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

 

 

6.1

Elenco degli eccipienti

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccida 28, 56, 90 o 98 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC-alluminio/PVDC.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE

autorizzatoIN COMMERCIO153 51 PalliniAttiki, GreciaPharmathen S.A.6, Dervenakion str.,Tel.: +30 210 66 65 067

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/765/003

EU/1/12/765/004

EU/1/12/765/008

EU/1/12/765/011

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

 

non

Data della prima Autorizzazione : 13 Aprile 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Medicinale

 

Informazioni più dettagliat su qu sto medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www. ma. uropa.eu/

Eccipiente con effetto noto:
80 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita con film. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sabervel 300 mg compresse rivestite con film.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di irbesartan.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Bianco, concava, rotonda, compressa rivestita con film con 11 mm di diamet o.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

 

più

autorizzato

 

 

 

Sabervel è indicato negli adulti per il trattamento dell' pertens one arteriosa essenziale.

E' indicato anche per il trattamento della malattia renale nei pazienti adulti ipertesi con diabete mellito

di tipo 2 come parte di un trattamento farmacologico ant ertensivo (vedere paragrafi4.3, 4.4, 4.5 e

5.1).

 

non

 

 

4.2

 

 

 

Posologia e modo di somministrazi e

 

 

Posologia

 

 

 

Medicinale

 

 

 

La usuale dose iniziale e di mant nim nto raccomandata è di 150 mg in singola somministrazione giornaliera, indipendentem nte da la contemporanea assunzione di cibo. Sabervel alla dose di 150 mg una volta al giorno gener m nte fornisce un migliore controllo della pressione arteriosa nell'arco delle

24 ore rispetto a 75 mg. Tutt via l'inizio della terapia con 75 mg potrebbe essere preso in considerazione, part col rmente in pazienti emodializzati e nei pazienti anziani di età superiore ai 75

anni.

In pazienti non adeguatamente controllati con 150 mg una volta al giorno, il dosaggio di Sabervel può essere aumentato a 300 mg, oppure possono essere co-somministrati altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). In particolare l'aggiunta di un diuretico come l'idroclorotiazide ha mostrato un effetto additivo con Sabervel (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, la terapia deve essere iniziata con 150 mg di irbesartan una volta al giorno e incrementata fino a 300 mg una volta al giorno come dose di mantenimento consigliata per il trattamento della malattia renale. La dimostrazione del beneficio sul rene di Sabervel nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 si basa su studi nei quali l'irbesartan è stato impiegato in aggiunta ad altri medicinali antipertensivi, al bisogno, per raggiungere la pressione arteriosa desiderata (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale: nei soggetti con ridotta funzionalità renale non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Una dose iniziale più bassa (75 mg) deve essere presa in considerazione nei

pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica: neisoggetti con lieve o moderata insufficienza epatica non si rende necessaria alcuna variazione del dosaggio. Non ci sono dati clinici relativi a pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti anziani: sebbene negli anziani di età superiore ai 75 anni debba essere presa in considerazione

la possibilità di iniziare la terapia con 75 mg, generalmente non è necessario l'aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica:la sicurezza e l'efficacia di Sabervel nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

autorizzato

Per uso orale.

 

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L'uso concomitante di Sabervel con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73

m2) (vedere paragrafi4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

diuretico, dieta iposodica, diarrea o vomit , si p sso o verificare episodi di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose. In tali casi la condizione di base deve essere

corretta prima dell'inizio della terapia c Sabervel.

Riduzione della volemia: nei pazienti volume e/o sodio-depleti a causa di intenso trattamento

non

più

MedicinaleIpertensione nefrovascolare: siste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza

renale in soggetti portatori di st nosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con unico rene funzionante, tratt ticon m dicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-

aldosterone. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Sabervel, un effetto simile dovrà essere previsto a che con gli ntagonisti del recettore per l'angiotensina-II.

Insufficienza renale e trapianto renale: quando Sabervel viene usato in pazienti con insufficienza

renale è ra omandato un controllo periodico dei livelli sierici del potassio e della creatinina. Non ci

sono ati cln ci relativi alla somministrazione di Sabervel a pazienti con trapianto renale recente.

Pazi nti ip rtesi con diabete di tipo 2 e malattia renale: in un'analisi effettuata nello studio con pazienti

con malattia renale avanzata, gli effetti dell'irbesartan sugli eventi renali e cardiovascolari non sono stati uniformi in tutti i sottogruppi. In particolare, essi sono risultati meno favorevoli nelle donne e nei

soggetti non di razza bianca (vedere paragrafo 5.1).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale

(inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere

paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale,

degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Iperpotassiemia: come con altri medicinali che interferiscono con il sistema renina-angiotensina- aldosterone, durante il trattamento con Sabervel si può manifestare iperpotassiemia, specialmente in presenza di disfunzione renale, proteinuria franca a causa della malattia renale diabetica e/o insufficienza cardiaca. Si raccomanda, nei pazienti a rischio, un monitoraggio stretto del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Litio: la combinazione di litio e Sabervel non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertroficaautorizzatoostruttiva: come per altri

vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitr lic , o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario in genere non r spondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-ang otensina. Quindi, l'uso di Sabervel non è raccomandato.

Generali: in pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipend no prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologia renale di base, inclusa la stenosi dell' rteria renale), il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o ant gonisti dei recettori dell'angiotensina-

II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Come per quals asi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischem ca o malattia cardiovascolare ischemica, può

determinare infarto del miocardio o ictus.

 

Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina,

l'irbesartan e gli altri

non

 

antagonisti dell'angiotensina sono apparenteme te menopiùefficacinel diminuire

la pressione arteriosa

nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, pr babilmente a causa di una più alta prevalenza di

condizioni a bassa renina nella popolazi ne ipertesa di razza nera (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza: la terapia con antago isti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere

Medicinale

 

iniziata durante la gravidanza.P r le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere

ad un trattamento antipertensivo a t rnativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in

gravidanza a meno che non sia consid rato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnostic ta una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se ppropri to, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e

4.6).

Lattosio: questo medi inale contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assum re questo medicinale.

Popolazione pediatrica: irbesartan è stato studiato nella popolazione pediatrica tra i 6 ed i 16 anni di età ma i dati attuali, fintanto che non se ne rendano disponibili di nuovi, non sono sufficienti a

sostenere una sua estensione di utilizzo anche nei bambini (vedere paragrafi4.8, 5.1 e 5.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici ed altri agenti antipertensivi: altri agenti antipertensivi possono aumentare gli effetti

ipotensivi dell'irbesartan; comunque irbesartan è stato somministrato senza problemi in combinazione con altri medicinali antipertensivi, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti ad azione prolungata e

diuretici tiazidici. Precedentitrattamenti con alte dosi di diuretici possono comportare una condizione di ipovolemia e rischio di ipotensione all'inizio della terapia con Sabervel (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore

dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1).

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio: in base all'esperienza sull'uso di altri medicinali attivi sul sistema renina-angiotensina, l'uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di

potassio, integratori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio o altri medicinali che possano aumentare la potassiemia (es. eparina) può condurre ad un incremento dei livelli sierici di

potassio e, perciò, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Litio: sono stati riscontrati aumenti reversibili delle concentrazioniautorizzatosieriche di litio e tossicità duran e

la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Effetti simili sono stati finora documentati molto raramente con irbesartan. Perciò questa

combinazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Medicinali antinfiammatori non-steroidei: quando gli antagonisti dell'angiotens na II sono somministrati contemporaneamente a medicinali antinfiammatori non s er idei (ci è inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e medicinali antinfiammatori n n s er idei non selettivi), si può verificare attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-Inibitori, l'uso simultaneo di antagonisti dell' ngiotensina II e di medicinali antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione

più Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: negli studi clinici, la farmacocinetica

renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico

particolarmente in pazienti con preesistente modesta funz one renale. La combinazione deve essere

somministrata

con cautela, specialmente negli anziani. I paz enti devono essere adeguatamente idratati

e dopo l'inizio

della terapia combinata si deve considerare l monitoraggio della funzione renale, da

effettuare periodicamente in seguito.

dell'irbesartan non è stata influenzata nondall'idr cl rotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodi amiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come a rifampicina, sulla farmacocinetica dell'irbesartan non sono stati valutati.

La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan.

4.6 Fertlità, grav da za e allattamento

Gravidanza

 

L' uso

gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), non è raccomandato durante il

 

primo trim stre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L' uso degli AIIRA è controindicato durante il

 

s condo

d il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 4.4).

 

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori

Medicinaledurante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere

 

escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul

rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve

ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve essere iniziare una terapia alternativa.

E' noto che nella donna l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità

neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di Sabervel durante l'allattamento, Sabervel non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di mautorizzatocchin ri

Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e sulla loro pr le fino a livelli di dose che inducono i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

Nessuno studio è stato condotto sugli effettidi irbesartan sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari. In base alle sue proprietà farmacodinamiche è mprobabile che irbesartan influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che, durante il trattamento,

soggetti trattati con irbesartan (56,2%)nonè stata sovrapponibile a quella rilevata nei soggetti trattaticon il placebo (56,5%). Le interruzioni d lla terapia dovute ad effetti indesiderati clinici o di laboratorio

possono verificarsi vertigini o stanchezza.

più

4.8 Effetti indesiderati

 

Negli studi clinici controllati con placebo su pazienti ipertesi, l'incidenza totale degli eventi avversi nei

MedicinaleLa s gu nte tabella presenta le reazioni avverse farmacologiche riportate negli studi clinici controllati v rso plac bo nei quali 1.965 pazienti ipertesi hanno ricevuto irbesartan. Le voci contrassegnate con

sono state meno frequenti p r i pazi nti trattati con irbesartan (3,3%) che per quelli trattati con placebo (4,5%). L'incidenza degli eventi avversi non è dipesa da dose (nel range posologico raccomandato),

sesso, età, razza o dur

ta del tr ttamento.

Nei pazienti d abet

pertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, capogiro e ipotensione

ortostatici sono stati riportati nello 0,5% (cioè non comune) dei pazienti stessi, ma superiore al

placebo.

 

un asterisco (*) si riferiscono alle reazioni avverse che sono state ulteriormente riportate in > 2% dei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca e maggiormente per il placebo.

La frequenza delle reazioni avverse sottoriportate si definisce in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da

≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente digravità.

Sono elencate anche le reazioni avverse ulteriormente riportate dall'esperienza post-marketing. Tali reazioni avverse derivano da segnalazioni spontanee.

Disturbi del sistema immunitario:

 

 

 

Non nota:

reazioni di ipersensibilità come angioedema, rash, orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

 

 

Non nota:

iperpotassiemia

 

 

 

Patologie del sistema nervoso:

 

 

 

Comune:

capogiro, vertigine ortostatica(*)

 

Non nota:

vertigine, cefalea

 

autorizzato

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

 

 

 

Non nota:

tinnito

 

 

 

Patologie cardiache:

 

 

 

Non comune:

tachicardia

 

 

 

Patologie vascolari:

 

 

 

Comune:

ipotensione ortostatica(*)

 

 

Non comune:

rossore

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

 

Non comune:

tosse

 

 

 

Patologie gastrointestinali:

 

più

 

Comune:

nausea/vomito

 

 

 

 

 

Non comune:

diarrea, dispesia/bruciore

 

 

Non nota:

disgeusia

non

 

 

Patologie epatobiliari:

 

 

 

 

 

Non comune:

ittero

 

 

 

Non nota:

epatite, disfunzione epatica

 

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

 

 

Medicinale

 

 

 

Non nota:

vasculite l ucocitoclastica

 

 

Patologie del sistema musco osch l trico e del tessuto connettivo:

Comune:

dolore muscoloscheletrico

 

 

Non nota:

rtr lgi , mialgia (in alcuni casi associata ad aumento dei livelli plasmatici della

creatina chinas ), crampi muscolari

 

 

 

Patologie renali e urinarie:

 

 

 

Non nota:

funzione renale compromessa inclusi casidi insufficienza renale in pazienti a

rischio (v ere paragrafo 4.4)

 

 

 

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

 

Non comune:

disfunzione sessuale

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune:

affaticabilità

 

 

 

Non comune:

dolore toracico

 

 

 

Esami diagnostici:

 

 

 

 

Molto comune:

L'iperpotassiemia(*) si è verificata più spesso nei pazienti diabetici trattati

 

con irbesartan rispetto a quelli trattati con placebo. Nei pazienti diabetici

 

ipertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, l'iperpotassiemia

 

(≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 29,4% dei pazienti nel gruppo irbesartan

 

 

 

 

300 mg e nel 22% dei pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria franca,

 

l'iperpotassiemia (≥ 5,5 mEq/l) si è verificata nel 46,3% dei pazienti nel

 

gruppo irbesartan e nel 26,3% dei pazienti nel gruppo placebo

Comune:

sono stati osservatiaumenti significativi della creatin chinasi plasmatica

 

(1,7%) nei soggetti trattati con irbesartan. Nessuno di questi aumenti è

 

stato associato ad eventi clinici muscoloscheletrici identificabili. Nell'1,7%

 

dei pazienti ipertesi con malattia renale diabetica in stato avanzato trattati

 

con irbesartan, è stata osservata una diminuzione dei valori

 

dell'emoglobina*, non clinicamente significativa.

Popolazione pediatrica:

autorizzato

 

In uno studio clinico randomizzato su 318 bambini ed adolescenti ipertesi, tra i 6 e i 16 nni di e à, durante la fase in doppio cieco di tre settimane, si sono verificate le seguenti reazioni avverse: cef lea

(7,9%), ipotensione (2,2%), capogiro (1,9%), tosse (0,9%). Nel periodo in aperto di 26 settimane di questo studio clinico, le più frequenti anomalie di laboratorio riportate sono state: ncrementi della

creatinina (6,5%) ed elevati valori di CK nel 2% dei bambini trattati.

4.9 Sovradosaggio

Studi condotti in soggetti adulti trattati con dosi fino a 900 mg/die per 8 se imane non hanno dimostrato segni di tossicità. Le più probabili manifestazioni del sovr dosaggio sono ritenute essere

l'ipotensione e la tachicardia; anche la bradicardia può associ rsi

l sovr dosaggio. Non sono

disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovr dos

ggio da Sabervel. Il paziente dovrà

essere strettamente controllato ed il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto. Le misure

suggerite includono induzione

di emesi e/o lavanda gastr ca. Nel trattamento del sovradosaggio può

essere utilizzato il carbone attivo. Irbesartan non viene r mosso per emodialisi.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

più

 

 

 

5.1

Proprietà farmacodinamiche

 

 

 

Categoria farmacoterapeutica:antagonisti dell'angiotensina-II, non associati.

Codice ATC: C09C A04.

 

non

 

 

 

 

 

 

Meccanismo d'azione: irbes rt

n è un antagonista, potente e selettivo, del recettore dell'angiotensina-II

Medicinale

 

 

 

(tipo AT1), attivo per somministrazione orale. Si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina-II mediati dai recettori di tipo AT1, e ciò indipendentemente dall'origine della sintesi dell'angiotensina- II. L'antagon smo selett vo per i recettoridell'angiotensina-II (AT1) provoca un aumento nei livelli plasmatici di ren na e angiotensina-II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica

dell'al osterone. La potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata dall'irbesartan da solo ai dosaggi raccomandati. L'irbesartan non inibisce l'ACE (kininasi-II), un enzima che genera

angiot nsina-II e catabolizza la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi.

Irbesartan non richiede un'attivazione metabolica per esplicare la propria attività farmacologica. Efficacia clinica:

Ipertensione

Irbesartan riduce i valori di pressione arteriosa con minime modificazioni della frequenza cardiaca. La

riduzione della pressione arteriosa è dose-dipendente per monosomministrazioni giornaliere con una tendenza verso un plateau a dosi superiori a 300 mg. Dosi di 150-300 mg una volta al giorno sono

risultate in grado di ridurre i valori di pressione arteriosa rilevati in posizione supina o seduta per tutto il periodo considerato (fino a 24 ore dall'ultima assunzione del medicinale), con decrementimedi

superiori di 8-13/5-8 mmHg (rispettivamente valori sistolici e diastolici) rispetto a quelli rilevati con placebo.

Il picco della riduzione pressoria viene raggiunto entro 3-6 ore dopo la somministrazione e l'effetto di riduzione della pressione arteriosa viene mantenuto per almeno 24 ore. Ai dosaggi raccomandati, alla 24a ora la riduzione della pressione arteriosa è ancora circa il 60-70% del corrispondente picco massimo di riduzione sistolico e diastolico. Una dose di 150 mg in monosomministrazione giornaliera ha prodotto una risposta antipertensiva a valle e media delle 24 ore del tutto simile ad una somministrazione della stessa quantità di medicinale in 2 dosi refratte.

L'effetto antipertensivo di irbesartan è evidente entro 1-2 settimane di trattamento, con un massimo dell'effetto ottenibile entro 4-6 settimane dall'inizio della terapia. L'effetto antipertensivo risulta

costante durante la terapia a lungo termine. Dopo sospensione improvvisa del medicinale la pressione autorizzato

arteriosa ritorna gradualmente ai valori di base. Non è stato osservato un effetto "rebound" sui val ri pressori.

Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dell'irbesartan e dei diuretici tiazidici si somm no. In pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan da solo, l'aggiunta di una bassa dose di

idroclorotiazide (12,5 mg) all'irbesartan in monosomministrazione giornaliera, produce una ulteriore riduzione della pressione arteriosa fino ad un massimo di 7-10/3-6 mmHg rispetto a placebo

(rispettivamente valori sistolici e diastolici).

 

L'efficacia di irbesartan non è influenzata dall'età o dal sesso. Come nel caso di alt

medicinali che

influiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta

notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesar an viene s

mministrato in

associazione ad una bassa dose di idroclorotiazide (es. 12,5 mg/die), la rispos a antipertensiva dei pazienti di razza nera riflette quella dei pazienti di razza bianca.

Non c'è un effetto clinico rilevante sui livelli sierici di acido urico o sulla secrezione di acido urico urinario.

Popolazione pediatrica

più

 

La riduzione della pressione arteriosa con dosaggi titolati stabiliti di irbesartan da 0,5 mg/kg (bassa), 1.5 mg/kg (media) e 4,5 mg/kg (alta), è stata valutata er un periodo di tre settimane su 318 bambini ed adolescenti, tra i 6 ed i 16 anni di età,nonipertesi o a rischio (diabetici, storia familiare di ipertensione).

Al termine delle tre settimane, la riduzi ne media rispetto al basale della variabile primaria di efficacia, è stata per la pressione arteri sa sist lica da seduto a valle (SeSBP) di 11,7 mmHg (dose

bassa), 9,3 mmHg (dose media), 13,2 mgHg (d se alta). Non si è osservata alcuna differenza

significativa tra questi dosaggi. La variazio e media aggiustata della pressione arteriosa diastolica da

Medicinale

seduto a valle (SeDBP) è stata la s gu nte: 3,8 mmHg (dose bassa), 3,2 mmHg (dose media), 5,6

mmHg (dose alta). Nel succ

ssivo p riodo di 2 settimane, durante il quale i pazienti sono stati ri-

randomizzati o a principio

ttivo o a placebo, i pazienti trattati con placebo hanno avuto incrementi

pari a 2,4 mmHg di SeSBP e 2,0 mmHg di SeDBP rispetto a variazioni rispettivamente di +0,1 e -0,3 mmHg in quelli tratt ti con tutti i dosaggi di irbesartan (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione e d abete di tipo 2 con malattia renale

L'"Irbesartan D abetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra che l'irbesartan diminuisce la progressione

della malatt a renale nei pazienti con insufficienza

renale cronica e proteinuria franca. L'IDNT è stato

uno stu io controllato, in doppio cieco, di morbilità

e mortalità che ha confrontato irbesartan,

amlodipina

placebo. Sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (media 2,6 anni) di irbesartan

sulla progr

ssione della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause in 1.715 pazienti ipertesi con

diabete di tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/die e creatinina sierica tra 1,0 e 3,0 mg/dl. I pazienti sono stati portati gradualmente da 75 mg ad una dose di mantenimento di 300 mg di irbesartan, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo, come tollerato. Generalmente, i pazienti di tutti i gruppi hanno ricevuto tra 2 e 4 medicinali antipertensivi (ad es. diuretici, beta bloccanti, alfa bloccanti) per raggiungere una pressione desiderata ≤ 135/85 mmHg o una riduzione di 10 mmHg nella PA sistolica se la pressione era > 160 mmHg. Il 60% dei pazienti nel gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo per la

pressione arteriosa laddove il numero era 76% e 78% rispettivamente nel gruppo irbesartan e in quello amlodipina. L'irbesartan ha ridotto significativamente il rischio relativo di insorgenza dell'endpoint

primario combinato comprensivo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti nel gruppo irbesartan ha raggiunto l'endpoint primario renale composito in confronto al 39% e al 41% del gruppo placebo e di quello

amlodipina [20% di riduzione del rischio relativo verso placebo (p= 0,024) e 23% di riduzione del rischio relativo in confronto all'amlodipina (p= 0,006)]. Quando ciascun componente l'endpoint

primario è stato analizzato singolarmente, non si è osservato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause, mentre si sono notati un andamento positivo nella riduzione dell’ESRD e una significativa riduzione nel raddoppio della creatinina sierica.

Sono stati analizzati sottogruppi sulla base di sesso, razza, età, durata del diabete, pressione basale, creatinina sierica, e tasso di escrezione di albumina per la verifica dell'efficacia. Nelle donne e nei

pazienti di razza nera, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione totale in studio, non si è reso evidente un beneficio a livello renale, sebbene gli intervalli di confidenza non lo

gruppo placebo, è stata notata un'aumentata incidenza di infarto miocardico non fatale nelle femmine e

escludessero. Come per l'endpoint secondario degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non si è osservata differenza tra i tre gruppi nella popolazione totale, sebbeneautorizzatonel gruppo irbesartan, rispetto al almeno il 30% rispetto al basale). L'obiettivo predef n to n termini di pressione era ≤ 135/85 mmHg.

una diminuzione della sua incidenza negli uomini. Nelle donne nel gruppo irbesartan, rispetto quello amlodipina, si è osservato un aumento dell'incidenza di infarto miocardico non fatale e di ictus, mentre

l'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca è risultata ridotta nella popolazione totale. Tuttavia, non è stata identificata alcuna spiegazione per questi risultati nelle donne.

Lo studio "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients w th Type 2 Diabetes

Mellitus (IRMA 2)" mostra che l'irbesartan 300 mg rallenta la progressi ne ve so la proteinuria franca nei pazienti con microalbuminuria. L'IRMA 2 è stato un studio di morbili à c ntr llato con placebo, in doppio cieco, su 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbumin ria, (30-300 mg/die) e funzione renale normale (creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl negli uomini e < 1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha

esaminato gli effetti a lungo termine (2 anni) di irbesartan sulla progressione a proteinuria clinica (franca) (tasso di escrezione urinaria di albumina (UAER) > 300 mg/die e un aumento dello stesso di

Ulteriori medicinali antipertensivi (ad esclusione degli ACE nibitori, degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II e dei calcio antagonisti diidro irid n c ) sono stati aggiunti al bisogno per

consentire il raggiungimento della pressione desiderata.piùMentre in tutti i gruppi è stata raggiunta una pressione arteriosa simile, meno soggettinonel gruppo irbesartan 300 mg (5,2%) rispetto al placebo

(14,9%) o nel gruppo irbesartan 150 mg (9,7%) ha o raggiunto l'endpoint della proteinuria franca, dimostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p= 0,0004) per le dosi più

elevate. Durante i primi tre mesi di trattame t , non è stato osservato un parallelo miglioramento del

tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Il rallentamento della progressione verso la proteinuria clinica Medicinaleè stato evidente già dopo tre m si d è continuato durante un periodo di due anni. La regressione alla

normoalbuminuria (< 30 mg/di ) è stato più frequente nel gruppo irbesartan 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).

Due grandi studi ra domizz ti e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination w th Ram pril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy n D abetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del re ettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o

c r brovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Qu sti studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno

renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore

dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un

ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono

stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono

stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, irbesartan è ben assorbito: studi di biodisponibilità assoluta hanno dato valori di circa 60-80%. La concomitante assunzione di cibo non influenza significativamente la

biodisponibilità di irbesartan. Il legame proteico è approssimativamente pari al 96%, con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione è di 53-93 litri. Dopo

somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari all'80-85% della radioattività rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante glucuronoconiugazione e ossidazione. Il metabolita circolante maggiormen e rappresentato (approssimativamente 6%) è l'irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene soprattutto ossidato tramite il citocromo P450-isoenzima CYP2C9. L'isoen ima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.

Irbesartan, nell'intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, possiede una farmacocinet ca lneare e dose proporzionale. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell'asso b mento orale alle dosi superiori ai 600 mg (due volte la dose massima raccomandata); il meccanismo di ciò risulta sconosciuto. I picchi delle concentrazioni plasmatiche sono raggiunti 1,5-2 re d po la somministrazione orale. Le clearance corporea totale e renale sono rispe ivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min. L'emivita di eliminazione terminale dell'irbesartan è di 11-15 ore. La concentrazione

plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 3 giorni d ll'inizio della monosomministrazione giornaliera. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osserv to nel plasma dopo ripetute

monosomministrazioni giornaliere. In uno studio sono state osservate concentrazioni plasmatiche un

 

 

 

autorizzato

po' più alte nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell'emivita ne'

nell'accumulo di irbesartan. Non sono necessariaggiustamenti del dosaggio nelle pazienti. I valori di

AUC e Cmax dell'irbesartan sono risultati un po'

iù alti anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai

soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l'emivita

terminale non è risultata significativamente

modificata. Non sono necessari, nei pazie ti a

zia

più

 

i, aggiustamenti del dosaggio.

Irbesartan e i suoi metaboliti ve go eliminati sia per via biliare che renale. Dopo somministrazione

orale o endovenosa di irbesartan 14C, il 20% circa della radioattività è rinvenuta nelle urine, mentre il

Medicinalecon qu lli osservati in pazienti adulti ai quali erano stati somministrati 150 mg di irbesartan al giorno. Un accumulo limitato di irbesartan nel plasma (18%) è stato osservato dopo una dose giornaliera

rimanente è rilevabile nelle f ci. M no del 2% della dose assunta di farmaco viene escreta nelle urine

come irbesartan immodificato.

non

 

Popolazione pediatrica

 

 

La farmacocinet ca di

rbes rt n è stata valutata su 23 bambini ipertesi dopo somministrazione singola

e multipla

di dosi g or

aliere di irbesartan (2 mg/kg) fino ad un massimo dosaggio giornaliero di 150

mg per quattro sett mane. Di quei 23 bambini, 21 sono stati valutati per confronto con la

farmacoc net a degli adulti (dodici bambini avevano più di 12 anni, nove bambini avevano tra i 6 e i

12 anni

età). I r sultati hanno mostrato che la Cmax, l'AUC ed i livelli di clearance erano comparabili

rip tuta una volta.

Insufficienza renale: in soggetti con insufficienza renale o emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi.

Insufficienza epatica: in soggetti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato, i parametri di

farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave insufficienza epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

4 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
36
Compressa:
Lattosio monoidrato MedicinaleCellulosa microcristallina
Croscarmelloso sodico Silice colloidale anidra
Ipromellosio Magnesio stearato.
Rivestimento:
Ipromellos o
Biossi o t tan o (E171) Macrogol 400
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità

Non c'è evidenza di abnorme tossicità d'organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente appropriate.

In studi preclinici di sicurezza, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/die nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto alte (≥ 500 mg/kg/die) cambiamenti degenerativi nel rene (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall'irbesartan nel ratto e nel macaco e sono considerate secondarie all'effetto ipotensivo del medicinale che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti ≥ 90 mg/kg/die, nei macachi

≥ 10 mg/kg/die). Tutti questi cambiamenti sono stati considerati causatidall'azione farmacologica dell'irbesartan. Alle dosi terapeutiche di irbesartan nell'uomo, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule renali

juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.

Non sono stati rilevati effettidi mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Fertilità e capacità riproduttiva non sono state influenzate in studi su ratti maschi e femmine nche a dosi di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/giorno), inclusa

mortalità

alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi

sul numero di corpi lutei,

impianti,

o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato sopravvivenza, sviluppo, o

p odu one della prole.

Studi negli animali indicano che irbesartan radiomarcato è rilevato nei feti di

atto e coniglio.

Irbesartan è escreto nellatte di ratti in allattamento.

 

 

Gli studi con irbesartan su animali evidenziano, nei feti di ratto, effet i

ossici

ransitori (dilatazione

della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo), che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli è

stato riscontrato aborto o precoce riassorbimento dell'embrione dosi

lle quali si associa significativa

tossicità materna, inclusa la morte. Non sono stati osservati effettiter

togeni ne' nel ratto ne' nel

coniglio.

 

più

autorizzato

 

 

 

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

 

 

6.1

Elenco degli eccipienti

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccida 28, 56, 90 o 98 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC-alluminio/PVDC.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONEautorizzatoIN COMMERCIO153 51 PalliniAttiki, GreciaPharmathen S.A.6, Dervenakion str.,Tel.: +30 210 66 65 067

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/765/005

EU/1/12/765/006

EU/1/12/765/009

EU/1/12/765/012

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

 

non

Data della prima Autorizzazione : 13 Aprile 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Medicinale

 

Informazioni più dettagliate su qu sto medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www. ma. uropa.eu/

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