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Samsca (tolvaptan) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoSamsca
Codice ATCC03XA01
Principio Attivotolvaptan
ProduttoreOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Samsca 15 mg compresse

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 15 mg di tolvaptan.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene circa 35 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa

Blu, triangolare, leggermente convessa, con impresso "OTSUKA" e "15" su un lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Trattamento di pazienti adulti con iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

4.2Posologia e modo di somministrazione

In base all’esigenza di una fase iniziale di aggiustamento della dose, con attento monitoraggio dei livelli di sodio plasmatico e della volemia (vedere paragrafo 4.4), il trattamento con Samsca deve essere iniziato in ambito ospedaliero.

Posologia

Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato a una dose di 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio. Durante l’aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio e alla volemia (vedere paragrafo 4.4). In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, a sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan. L’uso di tolvaptan in associazione con altre opzioni terapeutiche può aumentare il rischio di correzione eccessivamente rapida del sodio nel siero (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Per i pazienti con appropriato aumento dei livelli di sodio, la patologia di base e il sodio plasmatico devono essere monitorati con frequenza regolare, per valutare l’ulteriore esigenza di trattamento con tolvaptan. Nel contesto dell’iponatremia, la durata del trattamento è determinata dalla patologia di base e dalla sua terapia. Si prevede di proseguire la terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l’iponatremia cessa di essere un problema clinico.

Non prendere Samsca con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con compromissione renale

Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere paragrafo 4.3).

Tolvaptan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale. L’efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate.

Sulla base dei dati disponibili, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh). In tali pazienti si deve gestire con cautela la posologia e monitorare lo stato dei pazienti relativamente a elettroliti e volemia (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi A e B di Child-Pugh).

Popolazione anziana

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Samsca non è raccomandato nei pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Da somministrare preferibilmente al mattino, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza masticare.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Anuria

Deplezione volemica

Iponatremia ipovolemica

Ipernatremia

Pazienti non in grado di avvertire sete

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Urgente esigenza di elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto

Tolvaptan non è stato studiato in situazioni in cui è necessario con urgenza elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto. Per tali pazienti, si deve considerare un trattamento di tipo alternativo.

Accesso all’acqua

Tolvaptan può causare reazioni avverse correlate a perdita idrica, come sete, secchezza delle fauci e disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono avere accesso all’acqua ed essere in grado di bere quantità sufficienti di acqua. Se pazienti soggetti a limitata assunzione di acqua vengono trattati con tolvaptan, si deve usare particolare cautela per evitare il rischio di iperdisidratazione.

Disidratazione

Lo stato volemico deve essere monitorato nei pazienti che assumono tolvaptan, poiché il trattamento con tolvaptan può causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre la dose di tolvaptan e aumentare l’assunzione di liquidi.

Ostruzione dell’efflusso urinario

Si deve assicurare l’efflusso urinario. I pazienti con parziale ostruzione dell’efflusso urinario, ad esempio pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, sono a maggior rischio di sviluppo di ritenzione acuta.

Equilibrio idroelettrolitico

Lo stato idroelettrolitico deve essere monitorato in tutti i pazienti, e specialmente nei pazienti con compromissione renale ed epatica. La somministrazione di tolvaptan può causare innalzamenti troppo rapidi del sodio plasmatico (≥ 12 mmol/l ogni 24 ore, vedere sotto); pertanto, il monitoraggio dei livelli plasmatici di sodio in tutti i pazienti deve avvenire entro 4-6 ore dall’ inizio del trattamento. Nei primi 1-2 giorni e fino alla stabilizzazione della dose di tolvaptan, lo stato relativamente a livelli di sodio e a volemia deve essere monitorato almeno ogni 6 ore.

Correzione troppo rapida del sodio plasmatico

I pazienti che presentano concentrazioni plasmatiche molto basse di sodio al basale possono essere maggiormente a rischio di una correzione troppo rapida del sodio.

Se la velocità di correzione dell’iponatremia è eccessiva (aumento ≥ 12 mmol/l/24 ore) vi è la possibilità di demielinizzazione osmotica, con conseguente disartria, mutismo, disfagia, letargia, turbe della sfera affettiva, quadriparesi spastica, crisi convulsive, coma o decesso. Pertanto, dopo l’inizio del trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati per i livelli di sodio e la volemia (vedere sopra).

Per minimizzare il rischio di una correzione troppo rapida dell’iponatremia, l’aumento del sodio plasmatico deve essere inferiore a 10-12 mmol/l/24 ore, e inferiore a 18 mmol/l/48 ore. Pertanto, ai primi stadi della fase di trattamento vengono applicati limiti precauzionali più rigorosi.

Se la correzione del sodio supera rispettivamente 6 mmol/l nelle prime 6 ore di somministrazione o 8 mmol/l durante le prime 6-12 ore, si deve considerare la possibilità che tale correzione sia eccessivamente rapida. Si devono monitorare con maggiore frequenza i livelli plasmatici di sodio in questi pazienti e si raccomanda la somministrazione di una soluzione ipotonica. In presenza di

innalzamenti del sodio plasmatico 12 mmol/l entro 24 ore, o ≥ 18 mmol/l entro 48 ore, interrompere in modo temporaneo o permanente il trattamento con tolvaptan e somministrare una soluzione ipotonica.

Nei pazienti a maggior rischio di sindromi demielinizzanti, ad esempio i pazienti con ipossia, alcolismo o denutrizione, può essere indicata una velocità di correzione del sodio inferiore rispetto ai pazienti privi di fattori di rischio; tali pazienti devono essere gestiti con molta cautela.

I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti per l’iponatremia o medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio (vedere paragrafo 4.5) prima dell’inizio della terapia con Samsca devono essere gestiti con molta cautela. Questi pazienti possono essere a rischio maggiore di sviluppare una correzione rapida del sodio plasmatico nei primi 1-2 giorni di trattamento, a causa di possibili effetti additivi.

La somministrazione concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio non è raccomandata durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse (vedere paragrafo 4.5).

Diabete mellito

I pazienti diabetici con elevata concentrazione di glucosio (ad es. oltre 300 mg/dl) possono presentare pseudoiponatremia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan. Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si devono gestire con cautela i pazienti diabetici trattati con tolvaptan. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.

Epatotossicità

Sono state osservate lesioni al fegato indotte dal medicinale in studi clinici relativi a una diversa indicazione (malattia policistica renale autosomica dominante) con l’uso a lungo termine di tolvaptan a dosi superiori all’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.8).

In questi studi clinici, aumenti clinicamente significativi (maggiori di 3 volte il limite superiore normale) nella alanina-aminotransferasi sierica (ALT), insieme ad aumenti clinicamente significativi (maggiori di 2 volte il limite superiore normale) nella bilirubina sierica totale, sono stati osservati in 3 pazienti

trattati con tolvaptan. Inoltre, una maggiore incidenza di aumenti significativi della ALT è stata osservata in pazienti trattati con tolvaptan [4,4% (42/958)] rispetto ai soggetti trattati con placebo [1,0% (5/484)]. Un aumento (> 3 volte il limite superiore normale nella aspartato-aminotransferasi sierica (AST) è stato osservato nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nello 0,8% dei pazienti (4/484) che hanno ricevuto placebo. La maggior parte delle anomalie degli enzimi epatici è stata osservata durante i primi 18 mesi di trattamento. Gli aumenti sono gradualmente migliorati dopo l'interruzione di tolvaptan. Questi risultati possono suggerire che tolvaptan può causare lesioni epatiche irreversibili e potenzialmente fatali.

Prove di funzionalità epatica devono essere tempestivamente eseguite in pazienti trattati con tolvaptan che riportano sintomi indicativi di lesione epatica, comprendenti affaticamento, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell’addome, urine scure o itterizia. Se si sospetta una lesione epatica, tolvaptan deve essere tempestivamente interrotto, deve essere iniziato un trattamento adeguato ed eseguite indagini per determinare la causa probabile. Tolvaptan non deve essere ripreso nei pazienti a meno che la causa della lesione epatica osservata non sia stata definitivamente stabilita come non correlata al trattamento con tolvaptan.

Anafilassi

Nell’esperienza post-marketing, molto raramente è stata segnalata anafilassi (compresi shock anafilattico e rash generalizzato), successivamente alla somministrazione di Samsca. I pazienti devono essere monitorati da vicino durante il trattamento. Nell’eventualità di reazione anafilattica o di altre gravi reazioni allergiche, la somministrazione di Samsca deve essere immediatamente sospesa e deve essere istituita un’opportuna terapia.

Lattosio e intolleranza al galattosio

Samsca contiene lattosio come eccipiente. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Somministrazione concomitante con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero

Non c’è esperienza in studi clinici controllati relativamente all’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia quali soluzione salina ipertonica, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicinali ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anch’essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. L’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia o altri medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero può determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere paragrafo 4.4) e pertanto non è raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida può rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere paragrafo 4.4)

Inibitori del CYP3A4

Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state aumentate fino a 5,4 volte l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) in seguito alla somministrazione di forti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nel cosomministrare inibitori del CYP3A4 (ad es. chetoconazolo, antibiotici macrolidi, diltiazem) e tolvaptan (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento di 1,8 volte nell'esposizione a tolvaptan. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare l’ingestione di succo di pompelmo.

Induttori del CYP3A4

Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state ridotte fino a 87% (AUC) in seguito alla somministrazione di induttori del CYP3A4. Esercitare cautela nella somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, barbiturici) e tolvaptan.

Substrati del CYP3A4

In soggetti sani tolvaptan, un substrato del CYP3A4, non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di alcuni altri substrati del CYP3A4 (ad es. warfarin o amiodarone). Tolvaptan ha aumentato di 1,3 – 1,5 volte i livelli plasmatici di lovastatina. Sebbene tale aumento non abbia rilevanza clinica, è indicativo del potenziale di tolvaptan nell’aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4.

Diuretici

Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con l’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di sostanze può potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici, aumentare l’assunzione di liquidi, valutare ed affrontare altre potenziali cause di disfunzione renale o disidratazione.

Digossina

Le concentrazioni di digossina allo steady-state sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [Cmax] e di 1,2 volte dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nell’arco dell’intervallo di dosaggio [AUC ]) quando co- somministrato con ripetute monosomministrazioni giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina devono essere valutati per eccessivi effetti della digossina durante il trattamento con tolvaptan.

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori V2 della vasopressina vascolari coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tolvaptan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Samsca non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante l'uso di tolvaptan.

Allattamento

Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti hanno mostrato l’escrezione di tolvaptan nel latte delle femmine.

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Due studi sulla fertilità nei ratti hanno evidenziato effetti sulla generazione parentale (minor consumo di alimenti, aumento del peso corporeo e salivazione), ma tolvaptan non influenza le prestazioni

riproduttive maschili. Inoltre non sono stati evidenziati effetti nei feti. In entrambi gli studi, nelle femmine sono stati osservati cicli estrali anomali.

Il livello in cui non è stato osservato alcun evento avverso (NOAEL) relativamente agli effetti sulla riproduzione nelle femmine (100 mg/kg/giorno) era circa 16 volte superiore alla dose massima raccomandata negli esseri umani su una base di mg/m2.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Samsca non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, al momento di guidare veicoli o di usare macchinari, si deve considerare la possibilità del verificarsi di occasionali capogiri, astenia o sincope.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di reazioni avverse di tolvaptan si basa su un database di studi clinici comprendente 3294 pazienti trattati con tolvaptan ed è coerente con la farmacologia del principio attivo. Le reazioni avverse più comuni e prevedibili dal punto di vista farmacodinamico sono: sete, bocca secca e pollachiuria, riportate approssimativamente nel 18%, 9% e 6% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse corrispondono a molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione

Frequenza

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Molto comune

Comune

Non comune

Non noto

Disturbi del

 

 

 

shock anafilattico,

sistema

 

 

 

rash generalizzato

immunitario

 

 

 

 

Disturbi del

 

polidipsia,

 

 

metabolismo e

 

disidratazione,

 

 

della nutrizione

 

iperkaliemia,

 

 

 

 

iperglicemia,

 

 

 

 

appetito ridotto

 

 

Patologie del

 

 

disgeusia

 

sistema nervoso

 

 

 

 

Patologie

 

ipotensione

 

 

vascolari

 

ortostatica

 

 

Patologie

nausea

stipsi, secchezza

 

 

gastrointestinali

 

delle fauci

 

 

Patologie della

 

ecchimosi, prurito

 

 

cute e del tessuto

 

 

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

Patologie renali e

 

pollachiuria,

compromissione

 

urinarie

 

poliuria

renale

 

Classificazione

Frequenza

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Molto comune

Comune

Non comune

Non noto

Patologie

sete

astenia, piressia

 

 

sistemiche e

 

 

 

 

condizioni relative

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

aumentata

 

 

 

 

creatininemia

 

 

Procedure

 

rapida correzione

 

 

mediche e

 

dell’iponatremia,

 

 

chirurgiche

 

talvolta con

 

 

 

 

conseguenti

 

 

 

 

sintomi

 

 

 

 

neurologici

 

 

In studi clinici su altre indicazioni sono stati osservati gli effetti indesiderati seguenti:

Comune: aumento dell’alanina-aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), aumento dell’aspartato- aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), ipernatremia, ipoglicemia, iperuricemia, sincope, capogiri, cefalea, sensazione di malessere, diarrea, ematuria.

Non comune: aumento della bilirubina (vedere paragrafo 4.4), rash pruriginoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Singole dosi fino a 480 mg e dosi multiple fino a 300 mg al giorno, per 5 giorni, sono state ben tollerate in studi clinici su volontari sani.

La dose letale mediana orale (LD50) di tolvaptan nei ratti e nei cani è > 2000 mg/kg. Non è stata osservata mortalità in ratti o cani dopo singole dosi orali di 2000 mg/kg (massima dose attuabile). Una dose orale singola di 2000 mg/kg è risultata letale nei topi, e i sintomi di tossicità nei topi colpiti comprendevano ridotta attività locomotoria, instabilità dell’andatura, tremori e ipotermia.

È prevista una profusa e prolungata acquaresi (escrezione di acqua senza soluto). Si deve mantenere un’adeguata assunzione di liquidi.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti della vasopressina, codice ATC: C03XA01

Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina, con affinità per il recettore V2 superiore rispetto a quella dell’arginina vasopressina nativa. Se assunto per via orale, dosi da 15 a

60 mg di tolvaptan causano un aumento dell’escrezione urinaria portando ad aumentata acquaresi, ridotta osmolalità urinaria e a maggiori concentrazioni di sodio plasmatico. L’escrezione di sodio e

potassio nelle urine non è interessata in modo significativo. I metaboliti di tolvaptan non sembrano avere una rilevante attività farmacologica a concentrazioni cliniche nell’uomo.

La somministrazione orale di dosi di tolvaptan da 15 a 120 mg ha prodotto un aumento significativo della velocità di escrezione urinaria entro 2 ore dall'assunzione. L’aumento del volume urinario nelle 24 ore era dose-dipendente. In seguito a singole dosi orali di 15-60 mg, le velocità di escrezione urinaria si sono ripristinate ai livelli basali dopo 24 ore. Durante le ore da 0 a 12, in media sono stati escreti circa 7 litri, indipendentemente dalla dose. Dosi nettamente superiori di tolvaptan producono risposte più sostenute senza influire sui volumi escreti, poiché concentrazioni attive di tolvaptan sono presenti per periodi più lunghi.

Iponatremia

In 2 studi clinici pivotal, in doppio cieco e controllati verso placebo, un totale di 424 pazienti con iponatremia euvolemica o ipervolemica (sodio plasmatico < 135 mEq/l) di diversa eziologia (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH e altro) hanno ricevuto per 30 giorni tolvaptan (n=216) o placebo (n=208), a una dose iniziale di 15 mg/die. Tale dose poteva essere aumentata a 30 e

60 mg/die, a seconda della risposta, utilizzando uno schema di aggiustamento della posologia di 3 giorni. La concentrazione media di sodio plasmatico all'ingresso nello studio era 129 mEq/l (range 114-136).

L’endpoint primario per questi studi era la AUC giornaliera media per il cambiamento dei livelli di sodio, dal basale al Giorno 4, e dal basale al Giorno 30. Tolvaptan si è dimostrato superiore al placebo (p < 0,0001) per entrambi i periodi in entrambi gli studi. L’effetto è stato riscontrato nella totalità dei pazienti, nel sottogruppo severo (sodio: < 130 mEq/l) e lieve (sodio: 130 - < 135 mEq/l) e per tutti i sottogruppi delle eziologie della patologia (ad es. insufficienza cardiaca, cirrosi, SIADH/altro). 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, i valori di sodio erano scesi ai livelli dei pazienti trattati con il placebo.

Dopo 3 giorni di trattamento, dall’analisi congiunta dei due studi è emerso che i pazienti trattati con tolvaptan hanno raggiunto la normonatremia in misura 5 volte maggiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo (49% contro 11%). Questo effetto perdurava fino al Giorno 30, quando più pazienti di tolvaptan rispetto al placebo presentavano ancora concentrazioni normali (60% contro 27%). Tali risposte sono state riscontrate nei pazienti indipendentemente dalla patologia di base. I risultati dell’autovalutazione dello stato di salute, con l’ausilio del Questionario sulla Salute SF-12 (SF-12 Health Survey) per i punteggi mentali, ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per la terapia con tolvaptan rispetto al placebo.

I dati sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine di tolvaptan sono stati valutati per un massimo di 106 settimane all’interno di uno studio clinico su pazienti (di qualunque eziologia) che precedentemente avevano completato uno degli studi pivotal sull'iponatremia. Un totale di 111 pazienti ha iniziato il trattamento con tolvaptan in uno studio di estensione in aperto, indipendentemente dalla loro pregressa randomizzazione. Sono stati osservati miglioramenti del livello di sodio già dal primo giorno dopo la somministrazione, continuati per le valutazioni in fase di trattamento fino alla Settimana 106. Dopo sospensione della terapia, le concentrazioni di sodio plasmatico si sono ridotte approssimativamente ai valori basali, nonostante il ripristino della terapia standard.

Dati clinici da studi in altre popolazioni di pazienti

EVEREST [Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, ossia Studio dei Risultati per l’Efficacia dell’Antagonismo della Vasopressina nell’Insufficienza Cardiaca con Tolvaptan] era uno studio clinico sull’esito a lungo termine, controllato e in doppio cieco su pazienti ricoverati per aggravamento dell’insufficienza cardiaca e segni e sintomi di sovraccarico volemico. Nello studio sull’esito a lungo termine, un totale di 2072 pazienti ha ricevuto 30 mg di tolvaptan con le terapie standard (standard care, SC), mentre 2061 hanno ricevuto placebo con le SC. L’obiettivo primario dello studio era confrontare gli effetti di tolvaptan + SC rispetto a placebo + SC sul tempo alla mortalità per tutte le cause, e sul tempo al primo caso di mortalità cardiovascolare (CV) o ricovero per insufficienza cardiaca. Il trattamento con tolvaptan non ha avuto effetti favorevoli o

sfavorevoli statisticamente significativi sulla sopravvivenza totale o sull'endpoint combinato di mortalità CV o ricovero per insufficienza cardiaca; inoltre, non ha addotto evidenze convincenti di un beneficio rilevante dal punto di vista clinico.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Samsca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell’iponatremia da diluizione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale tolvaptan viene assorbito in modo rapido, con concentrazioni plasmatiche di picco circa 2 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è circa 56%. La somministrazione con i pasti non ha effetto sulle concentrazioni plasmatiche. In seguito a singole dosi orali di > 300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell'assorbimento. L’emivita di eliminazione terminale è di 8 ore circa e vengono ottenute concentrazioni di tolvaptan allo steady-state dopo la prima dose. Tolvaptan si lega in modo reversibile (98%) alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

Tolvaptan è metabolizzato ampiamente dal fegato. Meno dell’1% del principio attivo intatto viene escreto immodificato nelle urine. Gli esperimenti con tolvaptan radiomarcato hanno dimostrato che il 40% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 59% nelle feci, dove il tolvaptan immodificato rappresentava il 32% della radioattività. Tolvaptan è un componente solo secondario nel plasma (3%).

Linearità

Tolvaptan ha una farmacocinetica lineare per dosi da 15 a 60 mg.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall’età.

L’effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child- Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diversa eziologia. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).

In un'analisi sulla farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, la AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) superava di 3,1 e di 2,3 volte quella dei soggetti sani.

In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione per pazienti con insufficienza cardiaca, le concentrazioni di tolvaptan nei pazienti con funzionalità renale leggermente (clearance della creatinina [Ccr] 50-80 ml/min) o moderatamente (Ccr 20-50 ml/min) compromessa non variavano in modo significativo rispetto alle concentrazioni di tolvaptan in pazienti con normale funzionalità renale (Ccr 80-150 ml/min). L’efficacia e la sicurezza di tolvaptan nei pazienti con clearance della creatinina

< 10 ml/min non sono state valutate e, pertanto, non sono note.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.

È stata rilevata teratogenicità nei conigli che hanno ricevuto 1000 mg/kg/die, 15 volte l’esposizione dalla dose raccomandata nell’uomo, sulla base della AUC). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli a dosi di 300 mg/kg/die (approssimativamente da 2,5 a 5,3 volte l’esposizione dalla dose raccomandata nell’uomo, sulla base della AUC).

In uno studio peri- e post-natale nei ratti, alla dose elevata di 1000 mg/kg/die sono state riscontrate ossificazione tardiva e ridotto peso corporeo alla nascita.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Amido di mais

Idrossipropilcellulosa

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Indigotina (E 132) lacca di alluminio

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

4 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5Natura e contenuto del contenitore

10 x 1 compresse in blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio. 30 x 1 compresse in blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/539/001-002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 03/08/2009

Data del rinnovo più recente:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Samsca 30 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 30 mg di tolvaptan.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene circa 70 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa

Blu, rotonda, leggermente convessa, con impresso "OTSUKA" e "30" su un lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di pazienti adulti con iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

In base all’esigenza di una fase iniziale di aggiustamento della dose, con attento monitoraggio dei livelli di sodio plasmatico e della volemia (vedere paragrafo 4.4), il trattamento con Samsca deve essere iniziato in ambito ospedaliero.

Posologia

Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato a una dose di 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio. Durante l’aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio e alla volemia (vedere paragrafo 4.4). In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, a sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan. L’uso di tolvaptan in associazione con altre opzioni terapeutiche può aumentare il rischio di correzione eccessivamente rapida del sodio nel siero (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Per i pazienti con appropriato aumento dei livelli di sodio, la patologia di base e il sodio plasmatico devono essere monitorati con frequenza regolare, per valutare l’ulteriore esigenza di trattamento con tolvaptan. Nel contesto dell’iponatremia, la durata del trattamento è determinata dalla patologia di base e dalla sua terapia. Si prevede di proseguire la terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l’iponatremia cessa di essere un problema clinico.

Non prendere Samsca con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5)

Pazienti con compromissione renale

Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere paragrafo 4.3).

Tolvaptan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale. L’efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate.

Sulla base dei dati disponibili, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh). In tali pazienti si deve gestire con cautela la posologia e monitorare lo stato dei pazienti relativamente a elettroliti e volemia (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi A e B di Child-Pugh).

Popolazione anziana

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Samsca non è raccomandato nei pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Da somministrare preferibilmente al mattino, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza masticare.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Anuria

Deplezione volemica

Iponatremia ipovolemica

Ipernatremia

Pazienti non in grado di avvertire sete

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Urgente esigenza di elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto

Tolvaptan non è stato studiato in situazioni in cui è necessario con urgenza elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto. Per tali pazienti, si deve considerare un trattamento di tipo alternativo.

Accesso all’acqua

Tolvaptan può causare reazioni avverse correlate a perdita idrica, come sete, secchezza delle fauci e disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono avere accesso all’acqua ed essere in grado di bere quantità sufficienti di acqua. Se pazienti soggetti a limitata assunzione di acqua vengono trattati con tolvaptan, si deve usare particolare cautela per evitare il rischio di iperdisidratazione.

Disidratazione

Lo stato volemico deve essere monitorato nei pazienti che assumono tolvaptan, poiché il trattamento con tolvaptan può causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre la dose di tolvaptan e accrescere l’assunzione di liquidi.

Ostruzione dell’efflusso urinario

Si deve assicurare l’efflusso urinario. I pazienti con parziale ostruzione dell’efflusso urinario, ad esempio pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, sono a maggior rischio di sviluppo di ritenzione acuta.

Equilibrio idroelettrolitico

Lo stato idroelettrolitico deve essere monitorato in tutti i pazienti, e specialmente nei pazienti con compromissione renale ed epatica. La somministrazione di tolvaptan può causare innalzamenti troppo rapidi del sodio plasmatico (12 mmol/l ogni 24 ore, vedere sotto); pertanto, il monitoraggio dei livelli plasmatici di sodio in tutti i pazienti deve avvenire entro 4-6 ore dall’inizio del trattamento. Nei primi 1- 2 giorni e fino alla stabilizzazione della dose di tolvaptan, lo stato relativamente a livelli di sodio e a volemia deve essere monitorato almeno ogni 6 ore.

Correzione troppo rapida del sodio plasmatico

I pazienti che presentano concentrazioni plasmatiche molto basse di sodio al basale possono essere maggiormente a rischio di una correzione troppo rapida del sodio.

Se la velocità di correzione dell’iponatremia è eccessiva (aumento 12 mmol/l/24 ore) vi è la possibilità di demielinizzazione osmotica, con conseguente disartria, mutismo, disfagia, letargia, turbe della sfera affettiva, quadriparesi spastica, crisi convulsive, coma o decesso. Pertanto, dopo l’inizio del trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati per i livelli di sodio e la volemia (vedere sopra).

Per minimizzare il rischio di una correzione troppo rapida dell’iponatremia, l’aumento del sodio plasmatico deve essere inferiore a 10-12 mmol/l/24 ore, e inferiore a 18 mmol/l/48 ore. Pertanto, ai primi stadi della fase di trattamento vengono applicati limiti precauzionali più rigorosi.

Se la correzione del sodio supera rispettivamente 6 mmol/l nelle prime 6 ore di somministrazione o 8 mmol/l durante le prime 6-12 ore, si deve considerare la possibilità che tale correzione sia eccessivamente rapida. Si devono monitorare con maggiore frequenza i livelli plasmatici di sodio in questi pazienti e si raccomanda la somministrazione di una soluzione ipotonica. In presenza di

innalzamenti del sodio plasmatico ≥ 12 mmol/l entro 24 ore, o ≥ 18 mmol/l entro 48 ore, interrompere in modo temporaneo o permanente il trattamento con tolvaptan e somministrare una soluzione ipotonica.

Nei pazienti a maggior rischio di sindromi demielinizzanti, ad esempio i pazienti con ipossia, alcolismo o denutrizione, può essere indicata una velocità di correzione del sodio inferiore rispetto ai pazienti privi di fattori di rischio; tali pazienti devono essere gestiti con molta cautela.

I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti per l’iponatremia o medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio (vedere paragrafo 4.5) prima dell’inizio della terapia con Samsca devono essere gestiti con molta cautela. Questi pazienti possono essere a rischio maggiore di sviluppare una correzione rapida del sodio plasmatico nei primi 1-2 giorni di trattamento, a causa di possibili effetti additivi.

La somministrazione concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio non è raccomandata durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse (vedere paragrafo 4.5).

Diabete mellito

I pazienti diabetici con elevata concentrazione di glucosio (ad es. oltre 300 mg/dl) possono presentare pseudoiponatremia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan. Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si devono gestire con cautela i pazienti diabetici trattati con tolvaptan. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.

Epatotossicità

Sono state osservate lesioni al fegato indotte dal medicinale in studi clinici relativi a una diversa indicazione (malattia policistica renale autosomica dominante) con l’uso a lungo termine di tolvaptan a dosi superiori all’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.8).

In questi studi clinici, aumenti clinicamente significativi (maggiori di 3 volte il limite superiore normale) nella alanina-aminotransferasi sierica (ALT), insieme ad aumenti clinicamente significativi (maggiori di 2 volte il limite superiore normale) nella bilirubina sierica totale sono stati osservati in 3 pazienti trattati

con tolvaptan. Inoltre, una maggiore incidenza di aumenti significativi della ALT è stata osservata in pazienti trattati con tolvaptan [4,4% (42/958)] rispetto ai soggetti trattati con placebo [1,0% (5/484)]. Un aumento (> 3 volte il limite superiore normale nella aspartato-aminotransferasi sierica (AST) è stato osservato nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nello 0,8% (4/484) dei pazienti che hanno ricevuto placebo. La maggior parte delle anomalie degli enzimi epatici è stata osservata durante i primi 18 mesi di trattamento. Gli aumenti sono gradualmente migliorati dopo l'interruzione di tolvaptan. Questi risultati possono suggerire che tolvaptan può causare lesioni epatiche irreversibili e potenzialmente fatali.

Prove di funzionalità epatica devono essere tempestivamente eseguite in pazienti trattati con tolvaptan che riportano sintomi indicativi di lesione epatica, comprendenti affaticamento, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell’addome, urine scure o itterizia. Se si sospetta una lesione epatica, tolvaptan deve essere tempestivamente interrotto, deve essere iniziato un trattamento adeguato ed eseguite indagini per determinare la causa probabile. Tolvaptan non deve essere ripreso nei pazienti a meno che la causa della lesione epatica osservata non sia stata definitivamente stabilita come non correlata al trattamento con tolvaptan.

Anafilassi

Nell’esperienza post-marketing, molto raramente è stata segnalata anafilassi (compresi shock anafilattico e rash generalizzato), successivamente alla somministrazione di Samsca. I pazienti devono essere monitorati da vicino durante il trattamento. Nell’eventualità di reazione anafilattica o di altre gravi reazioni allergiche, la somministrazione di Samsca deve essere immediatamente sospesa e deve essere istituita un’opportuna terapia.

Lattosio e intolleranza al galattosio

Samsca contiene lattosio come eccipiente. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Somministrazione concomitante con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero.

Non c’è esperienza in studi clinici controllati relativamente all’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia quali soluzione salina ipertonica, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicinali ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anch’essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. L’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia o altri medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero può determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere paragrafo 4.4) e pertanto non è raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida può rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere paragrafo 4.4)

Inibitori del CYP3A4

Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state aumentate fino a 5,4 volte l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) in seguito alla somministrazione di forti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nel cosomministrare inibitori del CYP3A4 (ad es. chetoconazolo, antibiotici macrolidi, diltiazem) e tolvaptan (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento di 1,8 volte nell'esposizione a tolvaptan. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare l’ingestione di succo di pompelmo.

Induttori del CYP3A4

Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state ridotte fino a 87% (AUC) in seguito alla somministrazione di induttori del CYP3A4. Esercitare cautela nella somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, barbiturici) e tolvaptan.

Substrati del CYP3A4

In soggetti sani tolvaptan, un substrato del CYP3A4, non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di alcuni altri substrati del CYP3A4 (ad es. warfarin o amiodarone). Tolvaptan ha aumentato di 1,3 – 1,5 volte i livelli plasmatici di lovastatina. Sebbene tale aumento non abbia rilevanza clinica, è indicativo del potenziale di tolvaptan nell’aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4.

Diuretici

Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con l’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di agenti può potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici, accrescere l’assunzione di liquidi, valutare ed affrontare altre potenziali cause di disfunzione renale o disidratazione.

Digossina

Le concentrazioni di digossina allo steady-state sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [Cmax] e di 1,2 volte dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nell’arco dell’intervallo di dosaggio [AUC ]) quando co- somministrato con ripetute monosomministrazioni giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina devono essere valutati per eccessivi effetti della digossina durante il trattamento con tolvaptan.

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori V2 della vasopressina vascolari coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tolvaptan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Samsca non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante l'uso di tolvaptan.

Allattamento

Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti hanno mostrato l’escrezione di tolvaptan nel latte delle femmine.

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Due studi sulla fertilità nei ratti hanno evidenziato effetti sulla generazione parentale (minor consumo di alimenti, aumento del peso corporeo e salivazione), ma tolvaptan non influenza le prestazioni riproduttive maschili. Inoltre non sono stati evidenziati effetti nei feti. In entrambi gli studi, nelle femmine sono stati osservati cicli estrali anomali.

Il livello in cui non è stato osservato alcun evento avverso (NOAEL) per quanto riguarda gli effetti sulla riproduzione nelle femmine (100 mg/kg/giorno) era circa 16 volte superiore alla dose massima raccomandata negli esseri umani su una base di mg/m2.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Samsca non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, al momento di guidare veicoli o di usare macchinari, si deve considerare la possibilità del verificarsi di occasionali capogiri, astenia o sincope.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di reazioni avverse di tolvaptan si basa su un database di studi clinici comprendente 3294 pazienti trattati con tolvaptan ed è coerente con la farmacologia del principio attivo. Le reazioni avverse più comuni e prevedibili dal punto di vista farmacodinamico sono: sete, bocca secca e pollachiuria, riportate approssimativamente nel 18%, 9% e 6% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse corrispondono a molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione

Frequenza

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Molto comune

Comune

Non comune

Non noto

Disturbi del

 

 

 

shock anafilattico,

sistema

 

 

 

rash generalizzato

immunitario

 

 

 

 

Disturbi del

 

polidipsia,

 

 

metabolismo e

 

disidratazione,

 

 

della nutrizione

 

iperkaliemia,

 

 

 

 

iperglicemia,

 

 

 

 

appetito ridotto

 

 

Patologie del

 

 

disgeusia

 

sistema nervoso

 

 

 

 

Patologie

 

ipotensione

 

 

vascolari

 

ortostatica

 

 

Patologie

nausea

stipsi, secchezza

 

 

gastrointestinali

 

delle fauci

 

 

Patologie della

 

ecchimosi, prurito

 

 

cute e del tessuto

 

 

 

 

sottocutaneo

 

 

 

 

Patologie renali e

 

pollachiuria,

compromissione

 

urinarie

 

poliuria

renale

 

Classificazione

Frequenza

 

 

 

per sistemi e

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Molto comune

Comune

Non comune

Non noto

Patologie

sete

astenia, piressia

 

 

sistemiche e

 

 

 

 

condizioni relative

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

aumentata

 

 

 

 

creatininemia

 

 

Procedure

 

rapida correzione

 

 

mediche e

 

dell’iponatremia,

 

 

chirurgiche

 

talvolta con

 

 

 

 

conseguenti

 

 

 

 

sintomi

 

 

 

 

neurologici

 

 

In studi clinici su altre indicazioni sono stati osservati gli effetti indesiderati seguenti:

Comune: aumento dell’alanina-aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), aumento dell’aspartato- aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), ipernatremia, ipoglicemia, iperuricemia, sincope, capogiri, cefalea, sensazione di malessere, diarrea, ematuria.

Non comune: aumento della bilirubina (vedere paragrafo 4.4), rash pruriginoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Singole dosi fino a 480 mg e dosi multiple fino a 300 mg al giorno, per 5 giorni, sono state ben tollerate in studi clinici su volontari sani.

La dose letale mediana orale (LD50) di tolvaptan nei ratti e nei cani è > 2000 mg/kg. Non è stata osservata mortalità in ratti o cani dopo singole dosi orali di 2000 mg/kg (massima dose attuabile). Una dose orale singola di 2000 mg/kg è risultata letale nei topi, e i sintomi di tossicità nei topi colpiti comprendevano ridotta attività locomotoria, instabilità dell’andatura, tremori e ipotermia.

È prevista una profusa e prolungata acquaresi (escrezione di acqua senza soluto). Si deve mantenere un’adeguata assunzione di liquidi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti della vasopressina, codice ATC: C03XA01

Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina, con affinità per il recettore V2 superiore rispetto a quella dell’arginina vasopressina nativa. Se assunto per via orale, dosi da 15 a

60 mg di tolvaptan causano un aumento dell’escrezione urinaria portando ad aumentata acquaresi, ridotta osmolalità urinaria e a maggiori concentrazioni di sodio plasmatico. L’escrezione di sodio e

potassio nelle urine non è interessata in modo significativo. I metaboliti di tolvaptan non sembrano avere una rilevante attività farmacologica a concentrazioni cliniche nell’uomo.

La somministrazione orale di dosi di tolvaptan da 15 a 120 mg ha prodotto un aumento significativo della velocità di escrezione urinaria entro 2 ore dall'assunzione. L’aumento del volume urinario nelle 24 ore era dose-dipendente. In seguito a singole dosi orali di 15-60 mg, le velocità di escrezione urinaria si sono ripristinate ai livelli basali dopo 24 ore. Durante le ore da 0 a 12, in media sono stati escreti circa 7 litri, indipendentemente dalla dose. Dosi nettamente superiori di tolvaptan producono risposte più sostenute senza influire sui volumi escreti, poiché concentrazioni attive di tolvaptan sono presenti per periodi più lunghi.

Iponatremia

In 2 studi clinici pivotal, in doppio cieco e controllati verso placebo, un totale di 424 pazienti con iponatremia euvolemica o ipervolemica (sodio plasmatico < 135 mEq/l) di diversa eziologia (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH e altro) hanno ricevuto per 30 giorni tolvaptan (n=216) o placebo (n=208), a una dose iniziale di 15 mg/die. Tale dose poteva essere aumentata a 30 e

60 mg/die, a seconda della risposta, utilizzando uno schema di aggiustamento della posologia di 3 giorni. La concentrazione media di sodio plasmatico all'ingresso nello studio era 129 mEq/l (range 114-136).

L’endpoint primario per questi studi era la AUC giornaliera media per il cambiamento dei livelli di sodio, dal basale al Giorno 4, e dal basale al Giorno 30. Tolvaptan si è dimostrato superiore al placebo (p < 0,0001) per entrambi i periodi in entrambi gli studi. L’effetto è stato riscontrato nella totalità dei pazienti, nel sottogruppo severo (sodio: < 130 mEq/l) e lieve (sodio: 130 - < 135 mEq/l) e per tutti i sottogruppi delle eziologie della patologia (ad es. insufficienza cardiaca, cirrosi, SIADH/altro). 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, i valori di sodio erano scesi ai livelli dei pazienti trattati con il placebo.

Dopo 3 giorni di trattamento, dall’analisi congiunta dei due studi è emerso che i pazienti trattati con tolvaptan hanno raggiunto la normonatremia in misura 5 volte maggiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo (49% contro 11%). Questo effetto perdurava fino al Giorno 30, quando più pazienti di tolvaptan rispetto al placebo presentavano ancora concentrazioni normali (60% contro 27%). Tali risposte sono state riscontrate nei pazienti indipendentemente dalla patologia di base. I risultati dell’autovalutazione dello stato di salute, con l’ausilio del Questionario sulla Salute SF-12 (SF-12 Health Survey) per i punteggi mentali, ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per la terapia con tolvaptan rispetto al placebo.

I dati sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine di tolvaptan sono stati valutati per un massimo di 106 settimane all’interno di uno studio clinico su pazienti (di qualunque eziologia) che precedentemente avevano completato uno degli studi pivotal sull'iponatremia. Un totale di 111 pazienti ha iniziato il trattamento con tolvaptan in uno studio di estensione in aperto, indipendentemente dalla loro pregressa randomizzazione. Sono stati osservati miglioramenti del livello di sodio già dal primo giorno dopo la somministrazione, continuati per le valutazioni in fase di trattamento fino alla Settimana 106. Dopo sospensione della terapia, le concentrazioni di sodio plasmatico si sono ridotte approssimativamente ai valori basali, nonostante il ripristino della terapia standard.

Dati clinici da studi in altre popolazioni di pazienti

EVEREST [Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, ossia Studio dei Risultati per l’Efficacia dell’Antagonismo della Vasopressina nell’Insufficienza Cardiaca con Tolvaptan] era uno studio clinico sull’esito a lungo termine, controllato e in doppio cieco su pazienti ricoverati per aggravamento dell’insufficienza cardiaca e segni e sintomi di sovraccarico volemico. Nello studio sull’esito a lungo termine, un totale di 2072 pazienti ha ricevuto 30 mg di tolvaptan con le terapie standard (standard care, SC), mentre 2061 hanno ricevuto placebo con le SC. L’obiettivo primario dello studio era confrontare gli effetti di tolvaptan + SC rispetto a placebo + SC sul tempo alla mortalità per tutte le cause, e sul tempo al primo caso di mortalità cardiovascolare (CV) o ricovero per insufficienza cardiaca. Il trattamento con tolvaptan non ha avuto effetti favorevoli o

sfavorevoli statisticamente significativi sulla sopravvivenza totale o sull'endpoint combinato di mortalità CV o ricovero per insufficienza cardiaca; inoltre, non ha addotto evidenze convincenti di un beneficio rilevante dal punto di vista clinico.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Samsca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell’iponatremia da diluizione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale tolvaptan viene assorbito in modo rapido, con concentrazioni plasmatiche di picco circa 2 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è circa 56%. La somministrazione con i pasti non ha effetto sulle concentrazioni plasmatiche. In seguito a singole dosi orali di > 300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell'assorbimento. L’emivita di eliminazione terminale è di 8 ore circa e vengono ottenute concentrazioni di tolvaptan allo steady-state dopo la prima dose. Tolvaptan si lega in modo reversibile (98%) alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

Tolvaptan è metabolizzato ampiamente dal fegato. Meno dell’1% del principio attivo intatto viene escreto immodificato nelle urine. Gli esperimenti con tolvaptan radiomarcato hanno dimostrato che il 40% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 59% nelle feci, dove il tolvaptan immodificato rappresentava il 32% della radioattività. Tolvaptan è un componente solo secondario nel plasma (3%).

Linearità

Tolvaptan ha una farmacocinetica lineare per dosi da 15 a 60 mg.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall’età.

L’effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child- Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diversa eziologia. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).

In un'analisi sulla farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, la AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) superava di 3,1 e di 2,3 volte quella dei soggetti sani.

In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione per pazienti con insufficienza cardiaca, le concentrazioni di tolvaptan nei pazienti con funzionalità renale leggermente (clearance della creatinina [Ccr] 50-80 ml/min) o moderatamente (Ccr 20-50 ml/min) compromessa non variavano in modo significativo rispetto alle concentrazioni di tolvaptan in pazienti con normale funzionalità renale (Ccr 80-150 ml/min). L’efficacia e la sicurezza di tolvaptan nei pazienti con clearance della creatinina

< 10 ml/min non sono state valutate e, pertanto, non sono note.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.

È stata rilevata teratogenicità nei conigli che hanno ricevuto 1000 mg/kg/die, 15 volte l’esposizione dalla dose raccomandata nell’uomo, sulla base della AUC). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli a dosi di 300 mg/kg/die (approssimativamente da 2,5 a 5,3 volte l’esposizione dalla dose raccomandata nell’uomo, sulla base della AUC).

In uno studio peri- e post-natale nei ratti, alla dose elevata di 1000 mg/kg/die sono state riscontrate ossificazione tardiva e ridotto peso corporeo alla nascita.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais

Idrossipropilcellulosa

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Indigotina (E 132) lacca di alluminio

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 x 1 compresse in blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio. 30 x 1 compresse in blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/539/003-004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 03/08/2009

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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