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Sifrol (pramipexole dihydrochloride monohydrate) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - N04BC05

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoSifrol
Codice ATCN04BC05
Principio Attivopramipexole dihydrochloride monohydrate
ProduttoreBoehringer Ingelheim International GmbH

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SIFROL 0,088 mg compresse

SIFROL 0,18 mg compresse

SIFROL 0,35 mg compresse

SIFROL 0,7 mg compresse

SIFROL 1,1 mg compresse

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

SIFROL 0,088 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,125 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 0,088 mg di pramipexolo.

SIFROL 0,18 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,25 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 0,18 mg di pramipexolo.

SIFROL 0,35 mg compresse

Ogni compressa contiene 0,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 0,35 mg di pramipexolo.

SIFROL 0,7 mg compresse

Ogni compressa contiene 1,0 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 0,7 mg di pramipexolo.

SIFROL 1,1 mg compresse

Ogni compressa contiene 1,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 1,1 mg di pramipexolo.

Nota:

Le dosi di pramipexolo pubblicate in letteratura si riferiscono al sale, quindi le dosi saranno espresse sia in termini di pramipexolo base che di pramipexolo sale (tra parentesi).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa

SIFROL 0,088 mg compresse

Le compresse sono bianche, piatte, rotonde ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P6 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

SIFROL 0,18 mg compresse

Le compresse sono bianche, piatte, ovali, incise su entrambi i lati ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P7 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

Le compresse possono essere divise in due metà uguali.

SIFROL 0,35 mg compresse

Le compresse sono bianche, piatte, ovali, incise su entrambi i lati ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P8 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

Le compresse possono essere divise in due metà uguali.

SIFROL 0,7 mg compresse

Le compresse sono bianche, piatte, rotonde, incise su entrambi i lati ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P9 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

Le compresse possono essere divise in due metà uguali.

SIFROL 1,1 mg compresse

Le compresse sono bianche, piatte, rotonde, incise su entrambi i lati ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P11 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

Le compresse possono essere divise in due metà uguali.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

SIFROL è indicato negli adulti per il trattamento sintomatologico della malattia di Parkinson idiopatica, da solo (senza levodopa) o in associazione con levodopa, cioè nel corso della malattia, in fase avanzata quando l’effetto della levodopa svanisce o diventa discontinuo ed insorgono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (fluttuazioni di fine dose o “on/off”).

SIFROL è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico della Sindrome delle Gambe senza Riposo idiopatica da moderata a grave con dosi fino a 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) (vedere paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Malattia di Parkinson

La dose giornaliera è somministrata 3 volte al giorno in dosi uguali.

Trattamento iniziale

Le dosi devono essere aumentate gradualmente iniziando da 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno e poi incrementate ogni 5-7 giorni. Per ciascun paziente è necessario incrementare gradualmente la dose fino al raggiungimento del massimo beneficio terapeutico, purché non compaiano effetti indesiderati gravi.

SCHEMA POSOLOGICO ASCENDENTE DI SIFROL

Settimana

Dose

Dose totale giornaliera

Dose

Dose totale giornaliera

 

(mg di base)

(mg di base)

(mg di sale)

(mg di sale)

3 x 0,088

0,264

3 x 0,125

0,375

3 x 0,18

0,54

3 x 0,25

0,75

3 x 0,35

1,1

3 x 0,5

1,50

Se è necessario un ulteriore incremento della dose, la dose giornaliera può essere aumentata di

0,54 mg di base (0,75 mg di sale) ad intervalli settimanali fino ad una dose massima di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno. Comunque, si rende noto che a dosi superiori a 1,5 mg/die (di sale) i casi di sonnolenza sono più frequenti (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento di mantenimento

La dose individuale di pramipexolo per ciascun paziente deve essere compresa tra 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) e un massimo di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno. Negli studi clinici, durante l'incremento della dose, il pramipexolo si è dimostrato efficace a partire da una dose di 1,1 mg di base (1,5 mg di sale) al giorno. Ulteriori modifiche della dose devono essere effettuate tenendo conto della risposta clinica e dell’incidenza delle reazioni avverse. Negli studi clinici circa il 5% dei pazienti sono stati trattati con dosi inferiori a 1,1 mg di base (1,5 mg di sale). Nella malattia di

Parkinson in fase avanzata dosi giornaliere superiori a 1,1 mg di base (1,5 mg di sale) possono essere efficaci in pazienti dove si desidera attuare una riduzione della terapia con levodopa. Si raccomanda di ridurre la dose di levodopa sia durante l'incremento della dose di SIFROL, sia durante la terapia di mantenimento, in base alla risposta individuale dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione del trattamento

L’interruzione brusca della terapia dopaminergica può portare allo sviluppo di una sindrome maligna da neurolettici. Pramipexolo deve essere diminuito gradualmente in quantità di 0,54 mg di base (0,75 mg di sale al giorno fino a che la dose giornaliera si riduce a 0,54 mg di base (0,75 mg di sale). Successivamente la dose deve essere ridotta di 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

L'eliminazione di pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Si suggerisce il seguente schema posologico per iniziare la terapia:

Pazienti con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min non richiedono una riduzione della dose giornaliera o della frequenza di somministrazione.

In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min la dose giornaliera di SIFROL va suddivisa in due somministrazioni, iniziando da 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) due volte al giorno (0,176 mg di base/0,25 mg di sale al giorno). Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 1,57 mg di base (2,25 mg di sale).

In pazienti con clearance della creatinina minore di 20 ml/min SIFROL deve essere somministrato in dose unica giornaliera partendo da 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno.

Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, la dose giornaliera di SIFROL deve essere ridotta della stessa percentuale di diminuzione della clearance della creatinina; per esempio se la clearance della creatinina diminuisce del 30%, la dose giornaliera di SIFROL deve essere ridotta del 30%. La dose giornaliera deve essere somministrata in due volte se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50 ml/min, e in dose unica giornaliera se la clearance della creatinina è minore di 20 ml/min.

Compromissione epatica

La presenza di compromissione epatica non richiede probabilmente alcuna diminuzione della dose, poiché circa il 90% del principio attivo assorbito è escreto tramite i reni. Ad ogni modo, non è nota la potenziale influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di SIFROL.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di SIFROL nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non vi è un uso specifico di SIFROL nella popolazione pediatrica per l’indicazione malattia di Parkinson.

Sindrome delle Gambe senza Riposo

La dose iniziale raccomandata di SIFROL è di 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) assunta una volta al giorno 2-3 ore prima di andare a dormire. Per i pazienti che richiedano un ulteriore sollievo sintomatico, la dose può essere aumentata ogni 4-7 giorni fino ad un massimo di 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) al giorno (come indicato nella tabella sotto riportata).

Tabella di dosaggio di SIFROL

Fase di

Dose Serale Una Volta al

Dose Serale Una Volta al

Titolazione

Giorno (mg di base)

Giorno (mg di sale)

0,088

0,125

2*

0,18

0,25

3*

0,35

0,50

4*

0,54

0,75

* se necessario

 

 

La risposta del paziente deve essere valutata dopo 3 mesi di trattamento e deve essere riconsiderata la necessità di continuare il trattamento. Se il trattamento viene interrotto per più di pochi giorni, esso deve essere iniziato nuovamente con la titolazione della dose secondo quanto sopra indicato.

Interruzione del trattamento

Poiché la dose giornaliera per il trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo non supera 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) la somministrazione di SIFROL può essere sospesa senza graduale riduzione. In uno studio controllato verso placebo della durata di 26 settimane, dopo brusca interruzione del trattamento, è stato riscontrato un effetto rebound (peggioramento della gravità dei sintomi RLS in confronto a baseline) nel 10% dei pazienti (14 su 135). Tale effetto è stato simile per tutte le dosi.

Compromissione renale

L'eliminazione di pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. I pazienti con clearance della creatinina superiore a 20 ml/min non richiedono una riduzione della dose giornaliera.

L’uso di SIFROL non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi od in pazienti con grave compromissione renale.

Compromissione epatica

Non è richiesto aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza epatica, poiché circa il 90 % del principio attivo assorbito è escreto attraverso i reni.

Popolazione pediatrica

L’uso di SIFROL non è raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Sindrome di Tourette

Popolazione pediatrica

L’uso di SIFROL non è raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. SIFROL non deve essere utilizzato in bambini o adolescenti con Sindrome di Tourette a causa di un rapporto beneficio-rischio negativo per questa patologia (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere somministrate per via orale, deglutite con acqua, con o senza cibo.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Quando SIFROL viene prescritto a pazienti con compromissione renale, affetti da malattia di Parkinson, si suggerisce una riduzione della dose come descritto nel paragrafo 4.2.

Allucinazioni

Un noto effetto indesiderato del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa è la comparsa di allucinazioni. I pazienti devono essere informati che possono verificarsi allucinazioni (soprattutto visive).

Discinesia

Nella malattia di Parkinson in fase avanzata, in associazione con levodopa, nel corso della titolazione iniziale di SIFROL si può verificare discinesia. Se ciò avviene la dose di levodopa deve essere diminuita.

Esordio improvviso di episodi di sonno e sonnolenza

Pramipexolo può provocare sonnolenza ed episodi di sonno ad esordio improvviso, particolarmente in pazienti con malattia di Parkinson. In rari casi è stato riportato sonno ad esordio improvviso durante le attività diurne, talvolta senza avviso o segni premonitori. I pazienti in trattamento con SIFROL devono essere informati di questo e avvertiti di prestare cautela durante la guida di autoveicoli o durante l’utilizzo di macchine in funzione. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno ad esordio improvviso, devono astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari durante il trattamento con SIFROL. Inoltre, potrebbe essere considerata una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono medicinali sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedere paragrafi 4.5, 4.7 e 4.8).

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere avvertiti che in pazienti trattati con dopamino agonisti, incluso SIFROL possono manifestarsi sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi inclusi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata ed alimentazione compulsiva. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione riduzione della dose / sospensione graduale.

Sindrome da disregolazione dopaminergica

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo caratterizzato da un uso eccessivo del farmaco riscontrato in alcuni pazienti trattati con farmaci dopaminergici, tra cui il pramipexolo. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e chi fornisce loro assistenza devono essere avvertiti del rischio potenziale di sviluppare la DDS.

Mania e delirium

I pazienti devono essere regolarmente controllati per verificare lo sviluppo di mania e delirium. I pazienti e chiunque li accudisca devono essere consapevoli che mania e delirium possono manifestarsi nei pazienti trattati con pramipexolo. Se si sviluppano tali sintomi, la riduzione della dose/sospensione graduale devono essere prese in considerazione.

Pazienti con disturbi psicotici

Pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti dopaminergici solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi. La co-somministrazione di medicinali antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Controlli oftalmologici

Si raccomandano controlli oftalmologici ad intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione.

Gravi malattie cardiovascolari

In caso di gravi malattie cardiovascolari è necessaria particolare attenzione. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento, a causa del generale rischio di ipotensione posturale associata alla terapia dopaminergica.

Sindrome maligna da neurolettici

A seguito di interruzione brusca della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi da sindrome maligna da neurolettici (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

Per interrompere il trattamento nei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson, il pramipexolo deve essere diminuito progressimente (vedere paragrafo 4.2). In caso di riduzione del dosaggio o interruzione degli agonisti dopaminergici, tra cui il pramipexolo, possono verificarsi eventi avversi non motori. I sintomi comprendono apatia, ansia, depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore, che possono essere di entità severa. I pazienti devono essere informati di ciò prima di ridure il dosaggio dell’agonista dopaminergico e successivamente monitorati regolarmente. Nel caso in cui i sintomi persistano, può essere necessario aumentare temporaneamente il dosaggio del pramipexolo (vedere paragrafo 4.8).

Peggioramento

Dati di letteratura indicano che il trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo con medicinali dopaminergici può indurne il peggioramento. Il peggioramento comporta insorgenza dei sintomi anticipata alla sera (o perfino al pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e diffusione dei sintomi fino a coinvolgere altre estremità. Il fenomeno del peggioramento (augmentation) è stato studiato specificatamente in uno studio clinico controllato della durata di 26 settimane. Il peggioramento (augmentation) è stato osservato nel 11,8% dei pazienti in terapia con pramipexolo (N = 152) e nel 9,4% dei pazienti in terapia con placebo (N = 149). L’analisi Kaplan-Meier che valuta il tempo necessario per la comparsa del peggioramento (augmentation) non ha evidenziato differenze significative tra i due gruppi di trattamento, pramipexolo e placebo.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Legame alle proteine plasmatiche

Il pramipexolo ha affinità molto bassa per le proteine plasmatiche (< 20%) e la biotrasformazione osservata nell'uomo è minima. Quindi sono improbabili interazioni con altri medicinali che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sull'eliminazione mediante biotrasformazione. Poiché gli anticolinergici sono eliminati principalmente per biotrasformazione, la possibilità di interazione è limitata, anche se un'interazione con anticolinergici non è stata studiata. Non c’è interazione farmacocinetica con selegilina e levodopa.

Inibitori/competitori della eliminazione renale attiva

La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo del 34% circa, presumibilmente tramite l'inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. Pertanto, i medicinali che inibiscono questo meccanismo di eliminazione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via, quali la cimetidina, la amantadina, la mexiletina, la zidovudina, il cisplatino, la chinina e la procainamide, possono interagire con il pramipexolo determinandone una diminuzione della clearance. Quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente a SIFROL si deve valutare l'opportunità di una riduzione della dose di pramipexolo.

Associazione con levodopa

Quando SIFROL è somministrato in associazione con levodopa si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di tenere costante la dose degli altri medicinali antiparkinsoniani durante l’incremento della dose di SIFROL.

A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono medicinali sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedere paragrafi 4.4, 4.7 e 4.8).

Medicinali antipsicotici

La co-somministrazione di medicinali antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4) per esempio se possono essere attesi effetti antagonistici.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono stati studiati nella donna gli effetti sulla gravidanza e l'allattamento. Il pramipexolo non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma è risultato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). SIFROL non deve essere utilizzato durante la gravidanza tranne che sia chiaramente necessario, cioè solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Poiché il trattamento con pramipexolo inibisce nell'uomo la secrezione di prolattina, si può verificare un'inibizione della lattazione.

Nella donna non sono stati effettuati studi sull'escrezione di pramipexolo nel latte materno. Nel ratto la concentrazione di principio attivo, valutata mediante radiomarcatura, nel latte è maggiore rispetto a quella ematica. Non essendo disponibili dati clinici, SIFROL non deve essere somministrato durante l'allattamento. Comunque, se la sua somministrazione è necessaria, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti di pramipexolo sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali il pramipexolo ha alterato i cicli estrali e ridotto la fertilità nelle femmine, come atteso per un agonista della dopamina. Tuttavia questi studi non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla fertilità maschile.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

SIFROL compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Possono verificarsi allucinazioni o sonnolenza.

I pazienti in trattamento con SIFROL che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno ad esordio improvviso, devono essere informati di non guidare né di intraprendere attività in cui un insufficiente stato di vigilanza potrebbe porre loro o altri a rischio di gravi incidenti o di morte (ad es. macchine in funzione) fino a quando la ricorrenza di tali episodi e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafi 4.4, 4.5, e 4.8).

4.8Effetti indesiderati

Sulla base dell'analisi dei dati accorpati degli studi verso placebo, comprendenti un totale di

1.923 pazienti trattati con pramipexolo e 1.354 pazienti trattati con placebo, le reazioni avverse sono state frequentemente riportate in entrambi i gruppi. Il 63% dei pazienti trattati con pramipexolo ed il 52% dei pazienti trattati con placebo ha riportato almeno una reazione avversa.

Solitamente la maggior parte delle reazioni avverse al farmaco si manifesta all’inizio della terapia e la maggior parte di esse tende a scomparire continuando il trattamento.

All’interno delle classi organo sistemiche, le reazioni avverse sono elencate per frequenza (numero di pazienti che si prevede manifestino la reazione), utilizzando i seguenti valori: (molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Malattia di Parkinson, reazioni avverse più comuni

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate ( 5%) in pazienti con la malattia di Parkinson più frequenti con il trattamento con pramipexolo rispetto a placebo sono state nausea, discinesia, ipotensione, capogiri, sonnolenza, insonnia, stipsi, allucinazioni, cefalea e senso di affaticamento. L'incidenza della sonnolenza è più alta a dosi maggiori di 1,5 mg di sale al giorno (vedere paragrafo 4.2). Una reazione avversa al farmaco più frequente in associazione a levodopa è

stata discinesia. L'ipotensione può verificarsi all'inizio del trattamento, specialmente se pramipexolo è titolato troppo velocemente.

Tabella 1: Malattia di Parkinson

Classificazione

Molto

Comune

Non comune

Raro

Non nota

per sistemi e

comune

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1.000,

( 1/10.000,

 

organi

(≥1/10)

 

< 1/100)

<1/1.000)

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

 

 

polmonite

 

 

infestazioni

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

inappropriata

 

 

endocrine

 

 

secrezione di

 

 

 

 

 

ormone

 

 

 

 

 

antidiuretico1

 

 

Disturbi

 

insonnia

shopping

mania

 

psichiatrici

 

allucinazioni

compulsivo

 

 

 

 

sogni anomali

gioco d’azzardo

 

 

 

 

stato

patologico

 

 

 

 

confusionale

irrequietezza

 

 

 

 

 

ipersessualità

 

 

 

 

sintomi

delirio

 

 

 

 

comportamentali

disturbi della

 

 

 

 

di disturbi del

libido

 

 

 

 

controllo degli

paranoia

 

 

 

 

impulsi e

delirium

 

 

 

 

compulsioni

alimentazione

 

 

 

 

 

incontrollata1

 

 

 

 

 

iperfagia1

 

 

Patologie del

sonnolenza

cefalea

episodi di sonno

 

 

sistema nervoso

capogiri

 

ad esordio

 

 

 

discinesia

 

improvviso

 

 

 

 

 

amnesia

 

 

 

 

 

ipercinesia

 

 

 

 

 

sincope

 

 

Patologie

 

alterazioni della

 

 

 

dell’occhio

 

vista inclusa

 

 

 

 

 

diplopia, visione

 

 

 

 

 

offuscata

 

 

 

 

 

acutezza visiva

 

 

 

 

 

ridotta

 

 

 

Patologie

 

 

insufficienza

 

 

cardiache

 

 

cardiaca1

 

 

Patologie

 

ipotensione

 

 

 

vascolari

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

dispnea

 

 

respiratorie,

 

 

singhiozzo

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

Patologie

nausea

stipsi

 

 

 

gastrointestinali

 

vomito

 

 

 

Patologie della

 

 

ipersensibilità

 

 

cute e del tessuto

 

 

prurito

 

 

sottocutaneo

 

 

rash

 

 

Patologie

 

senso di

 

 

Sindrome da

sistemiche e

 

affaticamento

 

 

astinenza di

condizioni

 

edema periferico

 

 

agonisti

relative alla sede

 

 

 

 

dopaminergici

di

 

 

 

 

accompagnata

somministrazione

 

 

 

 

da apatia,

 

 

 

 

 

ansia,

depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore.

Esami

calo di peso

aumento di peso

diagnostici

accompagnato da

 

 

calo di appetito

 

1Questo effetto indesiderato è stato osservato nell’esperienza post-marketing. Con la certezza del 95%, la categoria frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima precisa della frequenza poiché l’effetto indesiderato non si è verificato nel database di studi clinici di 2.762 pazienti con la malattia di Parkinson trattati con pramipexolo.

Sindrome delle Gambe senza Riposo, reazioni avverse più comuni

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate ( 5%) in pazienti con la Sindrome delle Gambe senza Riposo trattati con pramipexolo sono state nausea, cefalea, capogiri e senso di affaticamento. Nausea e senso di affaticamento sono stati riportati più spesso in pazienti donne trattate con pramipexolo (20,8% e 10,5%, rispettivamente) se paragonate con gli uomini (6,7% e 7,3% rispettivamente).

Tabella 2: Sindrome delle Gambe senza Riposo

Classificazione

Molto

Comune

Non comune

Non nota

per sistemi e

comune

(≥1/100,

(≥1/1.000,

 

organi

(≥1/10)

<1/10)

< 1/100)

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

 

 

polmonite1

 

infestazioni

 

 

 

 

Patologie

 

 

inappropriata secrezione di

 

endocrine

 

 

ormone antidiuretico1

 

Disturbi

 

insonnia

irrequietezza

 

psichiatrici

 

sogni anomali

stato confusionale

 

 

 

 

allucinazioni

 

 

 

 

disturbi della libido

 

 

 

 

delirio1

 

 

 

 

iperfagia1

 

 

 

 

paranoia1

 

 

 

 

mania1

 

 

 

 

delirium1

 

 

 

 

sintomi comportamentali di

 

 

 

 

disturbi del controllo degli

 

 

 

 

impulsi e compulsioni1

 

 

 

 

(ad esempio, shopping

 

 

 

 

compulsivo, gioco

 

 

 

 

d’azzardo patologico,

 

 

 

 

ipersessualità,

 

 

 

 

alimentazione incontrollata)

 

Patologie del

 

cefalea

episodi di sonno ad esordio

 

sistema nervoso

 

capogiri,

improvviso

 

 

 

sonnolenza

sincope

 

 

 

 

discinesia

 

 

 

 

amnesia1

 

 

 

 

ipercinesia1

 

Patologie

 

 

alterazioni della vista

 

dell’occhio

 

 

inclusa

 

 

 

 

acutezza visiva ridotta

 

 

 

 

diplopia

 

 

 

 

visione offuscata

 

Patologie

 

 

insufficienza cardiaca1

 

cardiache

 

 

 

 

Patologie

 

 

ipotensione

 

vascolari

 

 

 

 

Patologie

 

 

dispnea

 

respiratorie,

 

 

singhiozzo

 

toraciche e

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

Patologie

nausea

stipsi

 

 

gastrointestinali

 

vomito

 

 

Patologie della

 

 

ipersensibilità

 

cute e del tessuto

 

 

prurito

 

sottocutaneo

 

 

rash

 

Patologie

 

senso di

edema periferico

Sindrome da astinenza

sistemiche e

 

affaticamento

 

di agonisti

condizioni

 

 

 

dopaminergici

relative alla sede

 

 

 

accompagnata da

di

 

 

 

apatia, ansia,

somministrazione

 

 

 

depressione, senso di

 

 

 

 

affaticamento,

sudorazione e dolore

Esami

calo di peso accompagnato

diagnostici

da calo di appetito

 

aumento di peso

1Questo effetto indesiderato è stato osservato nell’esperienza post-marketing. Con la certezza del 95%, la categoria frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima precisa della frequenza poiché l’effetto indesiderato non si è verificato nel database di studi clinici di 1.395 pazienti con la Sindrome delle Gambe senza Riposo trattati con pramipexolo.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sonnolenza

Pramipexolo è comunemente associato a sonnolenza ed è stato associato non comunemente a sonnolenza eccessiva diurna e ad episodi di sonno ad esordio improvviso (vedere anche paragrafo 4.4).

Alterazioni della libido

Pramipexolo può essere associato non comunemente ad alterazioni della libido (aumento o diminuzione).

Disturbi del controllo degli impulsi

Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata ed alimentazione compulsiva possono manifestarsi in pazienti trattati con dopamino agonisti, incluso SIFROL (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio trasversale, di screening retrospettivo e caso controllo effettuato su 3.090 pazienti con malattia di Parkinson, il 13,6% di tutti i pazienti trattati con dopaminergici o non-dopaminergici manifestava sintomi di disturbo del controllo degli impulsi durante i sei mesi passati. Le manifestazioni osservate includevano gioco d’azzardo patologico, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e comportamento sessuale compulsivo (ipersessualità). Possibili fattori di rischio indipendenti per i disturbi del controllo degli impulsi includevano trattamenti dopaminergici e dosi più elevate di trattamento dopaminergico, età inferiore (≤ 65 anni), il non essere sposati e familiarità riferita dal paziente con il gioco d’azzardo patologico.

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

Gli effetti indesiderati non motori possono manifestarsi quando si diminuisce il dosaggio o si interrompono gli agonisti dopaminergici, compreso il pramiprexolo. I sintomi comprendono apatia, ansia, depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, l’insufficienza cardiaca è stata riportata in pazienti trattati con pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico l’uso di pramipexolo è stato associato con un aumentato rischio di insufficienza cardiaca quando paragonato al non-uso di pramipexolo (rapporto di rischio osservato pari a 1,86; 95% CI, 1,21-2,85).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non vi è esperienza diretta di un sovradosaggio; comunque le reazioni avverse attese dovrebbero essere quelle correlate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina, quindi: nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione. Non vi è un antidoto prestabilito in caso di sovradosaggio da agonista dopaminergico. Se sono presenti i segni di una stimolazione del sistema

nervoso centrale, può essere impiegato un agente neurolettico. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure generali di supporto insieme a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardiografico.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-Parkinson, agonisti della dopamina, codice ATC: N04BC05.

Meccanismo d’azione

Il pramipexolo è un agonista della dopamina e si lega con alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D2 della dopamina, nella quale ha affinità preferenziale per i recettori D3; è dotato di attività intrinseca completa.

Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato. Studi sugli animali hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina.

Il meccanismo di azione di pramipexolo nel trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo non è noto. L’evidenza neurofarmacologica suggerisce il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario.

Effetti farmacodinamici

In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente di prolattina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, in cui SIFROL compresse a rilascio prolungato era stato titolato più velocemente di quanto raccomandato (ogni 3 giorni) fino a 3,15 mg di pramipexolo base (4,5 mg di sale) al giorno, era stato osservato un aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco. Tale effetto non era stato riscontrato negli studi condotti sui pazienti.

Efficacia e sicurezza clinica nella malattia di Parkinson

Nei pazienti, pramipexolo allevia i segni e i sintomi della malattia di Parkinson idiopatica. Gli studi clinici controllati verso placebo hanno coinvolto approssimativamente 1.800 pazienti con gravità della patologia compresa tra gli stadi I e V di Hoehn e Yahr trattati con pramipexolo. Di questi, circa 1.000 pazienti erano allo stadio più avanzato della malattia, ricevevano terapia concomitante con levodopa e soffrivano di complicazioni motorie.

Nella malattia di Parkinson in fase iniziale ed in fase avanzata, l’efficacia di pramipexolo negli studi clinici controllati si è mantenuta per circa sei mesi. Nel follow-up in aperto, durato per più di tre anni, non si è manifestato alcun segno di diminuzione dell’efficacia.

In uno studio clinico controllato in doppio-cieco durato due anni, il trattamento iniziale con pramipexolo ritardava significativamente l’insorgenza di complicazioni motorie e quando confrontato al trattamento iniziale con levodopa, riduceva la loro frequenza. Il ritardo delle complicanze motorie ottenuto con pramipexolo dovrebbe controbilanciare la maggiore efficacia sulla funzionalità motoria della levodopa (come misurato dalla variazione media del punteggio dell‘UPDRS). L’incidenza complessiva di allucinazioni e sonnolenza era generalmente più elevata durante la fase di titolazione nel gruppo pramipexolo. Tuttavia, non c’era una differenza significativa durante la fase di mantenimento. Questi aspetti dovrebbero essere presi in considerazione quando si inizia un trattamento con pramipexolo nei pazienti con malattia di Parkinson.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con SIFROL in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Efficacia e sicurezza clinica nella Sindrome delle Gambe senza Riposo

L’efficacia di pramipexolo è stata valutata in quattro studi clinici controllati verso placebo effettuati su circa 1.000 pazienti con Sindrome delle Gambe senza Riposo idiopatica da moderata a molto grave.

La variazione media dal valore basale nella scala di misurazione della Sindrome delle Gambe senza Riposo (IRLS) e l’Impressione-Miglioramento Clinico Globale (CGI-I) sono stati i parametri primari di efficacia dei risultati. Per entrambi i parametri primari sono state osservate differenze statisticamente significative per i gruppi trattati con pramipexolo alle dosi di 0,25 mg, 0,5 mg e

0,75 mg di pramipexolo sale rispetto al placebo. Dopo 12 settimane di trattamento il punteggio del valore basale IRLS era diminuito da 23,5 a 14,1 punti per il placebo e da 23,4 a 9,4 punti per pramipexolo (dosi combinate). La differenza media aggiustata era -4,3 punti (CI 95% -6,4;-2,1 punti, valore di p <0,0001). I tassi di responder CGI-I (aumentati, molto aumentati) erano 51,2% e 72,0% per il placebo e per pramipexolo rispettivamente (differenza 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). L’efficacia era già stata osservata con 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno dopo la prima settimana di trattamento.

In uno studio controllato verso placebo con polisonnografia nel corso di 3 settimane SIFROL ha ridotto in modo significativo il numero di movimenti periodici degli arti durante il tempo di permanenza a letto.

In uno studio clinico controllato verso placebo è stata valutata l’efficacia a lungo termine di pramipexolo. Dopo 26 settimane di trattamento, c’è stata una riduzione media aggiustata del punteggio totale della scala IRLS di 13,7 punti e di 11,1 punti rispettivamente nel gruppo pramipexolo e nel gruppo placebo, con una differenza media statisticamente significativa (p = 0,008) pari a -2,6. I tassi di responder alla scala CGI-I (migliorati, molto migliorati) erano 50,3% (80/159) per il placebo e 68,5% (111/162) per pramipexolo (p = 0,001) che corrispondono a un number needed to treat (NNT) di 6 pazienti (95%CI: 3,5, 13,4).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SIFROL in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella Sindrome delle Gambe senza Riposo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Efficacia e sicurezza clinica nella Sindrome di Tourette

L’efficacia di pramipexolo (0,0625-0,5 mg/die) in pazienti pediatrici di 6-17 anni con Sindrome di Tourette è stata valutata in uno studio della durata di 6 settimane, in doppio-cieco, randomizzato, controllato verso placebo, a dose flessibile. É stato randomizzato un totale di 63 pazienti (43 trattati con pramipexolo, 20 con placebo). L’endpoint primario era la variazione dal valore basale del Total Tic Score (TTS) misurato in accordo al Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Non è stata osservata alcuna differenza tra pramipexolo e placebo sia riguardo all’endpoint primario che a ciascuno degli endpoint secondari di efficacia inclusi il punteggio totale YGTSS, il Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), il Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) o il Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Gli eventi avversi verificatisi in almeno il 5% dei pazienti appartenenti al gruppo di pramipexolo e più comuni nei pazienti trattati con pramipexolo confrontati con i pazienti trattati con placebo sono stati: cefalea (27,9%, placebo 25,0%), sonnolenza (7,0%, placebo 5,0%), nausea (18,6%, placebo 10,0%), vomito (11,6%, placebo 0,0%), dolore alla parte superiore dell’addome (7,0%, placebo 5,0%), ipotensione ortostatica (9,3%, placebo 5,0%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%), disordini del sonno (7,0%, placebo 0,0%), dispnea (7,0%, placebo 0,0%) e infezione del tratto respiratorio superiore (7,0%, placebo 5,0%). Altri eventi avversi significativi che hanno portato alla sospensione del trattamento in studio per i pazienti che ricevevano pramipexolo sono stati stato confusionale, disturbi del linguaggio e condizione aggravata (vedere paragrafo 4.2).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale il pramipexolo è rapidamente e completamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90% e la concentrazione plasmatica massima si verifica tra 1 e 3 ore. L’assunzione con il cibo non riduce l’entità dell’assorbimento di pramipexolo ma ne riduce la velocità di assorbimento. Il pramipexolo mostra una cinetica lineare e una bassa variabilità inter- pazienti dei livelli plasmatici.

Distribuzione

Nell'uomo il legame proteico del pramipexolo è molto basso (< 20%) e il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto si sono osservate elevate concentrazioni di pramipexolo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto al plasma).

Biotrasformazione

Nell'uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del pramipexolo è l'escrezione renale, in forma immodificata.

Circa il 90% del farmaco 14C-marcato assorbito viene escreto attraverso i reni, mentre il 2% si rinviene nelle feci. La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L'emivita (t½) varia da 8 ore nel giovane a 12 ore nell'anziano.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il Sistema Nervoso Centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell'eccessivo effetto farmacodinamico del farmaco.

Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca; nella scimmia è stata notata una tendenza ad un effetto ipotensivo.

Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla funzione riproduttiva sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre. Viste le specie animali studiate e i limitati parametri valutati, gli eventi avversi del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità maschile non sono stati ancora completamente chiariti.

Nei ratti è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ovvero della separazione del prepuzio e dell’apertura della vagina). La rilevanza nell’uomo di questi dati non è nota.

Il pramipexolo non è risultato genotossico. In uno studio di carcinogenesi, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all'effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Queste osservazioni non sono rilevanti per l’impiego clinico nell’uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a dosi di 2 mg/kg (di sale) o più elevate, il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino. Quest'ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato dei normali pigmenti né in uno studio di cancerogenesi a 2 anni nel topo albino e in tutte le altre specie studiate.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Mannitolo

Amido di mais

Silice colloidale anidra

Povidone K 25

Magnesio stearato

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister di OPA/alluminio/PVC-alluminio.

Ogni blister contiene 10 compresse.

Astucci contenenti 3 o 10 blister (30 o 100 compresse).

Èpossibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

SIFROL 0,088 mg compresse

EU/1/97/050/001-002

SIFROL 0,18 mg compresse

EU/1/97/050/003-004

SIFROL 0,35 mg compresse

EU/1/97/050/011-012

SIFROL 0,7 mg compresse

EU/1/97/050/005-006

SIFROL 1,1 mg compresse

EU/1/97/050/009-010

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 14 ottobre 1997

Data del rinnovo più recente: 14 ottobre 2007

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu..

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SIFROL 0,26 mg compresse a rilascio prolungato

SIFROL 0,52 mg compresse a rilascio prolungato

SIFROL 1,05 mg compresse a rilascio prolungato

SIFROL 1,57 mg compresse a rilascio prolungato

SIFROL 2,1 mg compresse a rilascio prolungato

SIFROL 2,62 mg compresse a rilascio prolungato

SIFROL 3,15 mg compresse a rilascio prolungato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

SIFROL 0,26 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,375 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 0,26 mg pramipexolo.

SIFROL 0,52 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,75 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 0,52 mg pramipexolo.

SIFROL 1,05 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 1,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 1,05 mg pramipexolo.

SIFROL 1,57 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2,25 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 1,57 mg pramipexolo.

SIFROL 2,1 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 3 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 2,1 mg pramipexolo.

SIFROL 2,62 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 3,75 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 2,62 mg pramipexolo.

SIFROL 3,15 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 4,5 mg di pramipexolo dicloridrato monoidrato equivalenti a 3,15 mg pramipexolo.

Nota:

Le dosi di pramipexolo pubblicate in letteratura si riferiscono al sale, quindi le dosi saranno espresse sia in termini di pramipexolo base che di pramipexolo sale (tra parentesi).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa a rilascio prolungato

SIFROL 0,26 mg compresse a rilascio prolungato

Le compresse sono da bianche a quasi bianche, rotonde, dai bordi smussati ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P1 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

SIFROL 0,52 mg compresse a rilascio prolungato

Le compresse sono da bianche a quasi bianche, rotonde, dai bordi smussati ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P2 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

SIFROL 1,05 mg compresse a rilascio prolungato

Le compresse sono da bianche a quasi bianche, ovali ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P3 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

SIFROL 1,57 mg compresse a rilascio prolungato

Le compresse sono da bianche a quasi bianche, ovali ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P12 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

SIFROL 2,1 mg compresse a rilascio prolungato

Le compresse sono da bianche a quasi bianche, ovali ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P4 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

SIFROL 2,62 mg compresse a rilascio prolungato

Le compresse sono da bianche a quasi bianche, ovali ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P13 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

SIFROL 3,15 mg compresse a rilascio prolungato

Le compresse sono da bianche a quasi bianche, ovali ed hanno un codice impresso (su un lato il codice P5 e sull’altro il logo di Boehringer Ingelheim).

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

SIFROL è indicato negli adulti per il trattamento sintomatologico della malattia di Parkinson idiopatica, da solo (senza levodopa) o in associazione con levodopa, cioè nel corso della malattia, in fase avanzata quando l’effetto della levodopa svanisce o diventa discontinuo ed insorgono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (fluttuazioni di fine dose o “on/off”).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

SIFROL compresse a rilascio prolungato è una formulazione orale di pramipexolo per somministrazione singola giornaliera.

Trattamento iniziale

Le dosi devono essere aumentate gradualmente iniziando da 0,26 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno e poi incrementate ogni 5-7 giorni. Per ciascun paziente è necessario incrementare gradualmente la dose fino al raggiungimento del massimo beneficio terapeutico, purché non compaiano effetti indesiderati gravi.

Schema posologico ascendente di SIFROL compresse a rilascio prolungato

Settimana

Dose giornaliera (mg di base)

Dose giornaliera (mg di sale)

0,26

0,375

0,52

0,75

1,05

1,5

Se è necessario un ulteriore incremento della dose, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,52 mg di base (0,75 mg di sale) ad intervalli settimanali fino ad una dose massima di 3,15 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno. Comunque, si rende noto che a dosi superiori a 1,05 mg di base (1,5 mg di sale) al giorno i casi di sonnolenza sono più frequenti (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che già assumono SIFROL compresse possono passare nel corso di una notte a SIFROL compresse a rilascio prolungato, alla stessa dose giornaliera. Dopo il passaggio a SIFROL compresse a rilascio prolungato, la dose può essere aggiustata in funzione della risposta terapeutica del paziente (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento di mantenimento

La dose individuale di pramipexolo per ciascun paziente deve essere compresa tra 0,26 mg di base (0,375 mg di sale) e un massimo di 3,15 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno. Negli studi clinici, durante l'incremento della dose, il pramipexolo si è dimostrato efficace a partire da una dose di 1,05 mg di base (1,5 mg di sale) al giorno. Ulteriori modifiche della dose devono essere effettuate

tenendo conto della risposta clinica e dell’incidenza delle reazioni avverse. Negli studi clinici circa il 5% dei pazienti sono stati trattati con dosi inferiori a 1,05 mg di base (1,5 mg di sale). Nella malattia di Parkinson in fase avanzata dosi giornaliere superiori a 1,05 mg di base (1,5 mg di sale) possono essere efficaci in pazienti dove si desidera attuare una riduzione della terapia con levodopa. Si raccomanda di ridurre la dose di levodopa sia durante l'incremento della dose di SIFROL, sia durante la terapia di mantenimento, in base alla risposta individuale dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Dosi omesse

Quando non viene effettuata l'assunzione di una dose, SIFROL compresse a rilascio prolungato deve essere assunto nelle 12 ore successive all'orario regolarmente previsto. Trascorse 12 ore la dose saltata deve essere tralasciata e la successiva assunta il giorno dopo all'orario consueto.

Interruzione del trattamento

L’interruzione brusca della terapia dopaminergica può portare allo sviluppo di una sindrome maligna da neurolettici. Pramipexolo deve essere diminuito gradualmente in quantità di 0,52 mg di base (0,75 mg di sale al giorno fino a che la dose giornaliera si riduce a 0,52 mg di base (0,75 mg di sale). Successivamente la dose deve essere ridotta di 0,26 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

L'eliminazione di pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Si suggerisce il seguente schema posologico per iniziare la terapia:

Pazienti con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min non richiedono una riduzione della dose giornaliera o della frequenza di somministrazione.

In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, il trattamento deve essere iniziato con 0,26 mg di SIFROL compresse a rilascio prolungato a giorni alterni. Prima di passare alla somministrazione giornaliera dopo una settimana, si deve usare cautela ed effettuare un’attenta valutazione della risposta terapeutica e della tollerabilità. Se è necessario un ulteriore incremento della dose, aumentare di 0,26 mg di pramipexolo base ad intervalli settimanali fino ad una dose massima di 1,57 mg di pramipexolo base (2,25 mg di sale) al giorno.

Il trattamento con SIFROL compresse a rilascio prolungato di pazienti con clearance della creatinina minore di 30 ml/min, non è raccomandato poiché non sono disponibili dati per questa popolazione di pazienti. deve essere preso in considerazione l’uso di SIFROL compresse.

Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, devono essere seguite le raccomandazioni sopra riportate.

Compromissione epatica

La presenza di compromissione epatica non richiede probabilmente alcuna diminuzione della dose, poiché circa il 90% del principio attivo assorbito è escreto tramite i reni. Ad ogni modo, non è nota la potenziale influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di SIFROL.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di SIFROL nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non vi è un uso specifico di SIFROL compresse a rilascio prolungato nella popolazione pediatrica per l’indicazione malattia di Parkinson.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere deglutite intere con dell’acqua e non devono essere masticate, divise o frantumate. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo e devono essere assunte ogni giorno indicativamente alla stessa ora.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Quando SIFROL viene prescritto a pazienti con compromissione renale, affetti da malattia di Parkinson, si suggerisce una riduzione della dose come descritto nel paragrafo 4.2.

Allucinazioni

Un noto effetto indesiderato del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa è la comparsa di allucinazioni. I pazienti devono essere informati che possono verificarsi allucinazioni (soprattutto visive).

Discinesia

Nella malattia di Parkinson in fase avanzata, in associazione con levodopa, nel corso della titolazione iniziale di SIFROL si può verificare discinesia. Se ciò avviene la dose di levodopa deve essere diminuita.

Esordio improvviso di episodi di sonno e sonnolenza

Pramipexolo può provocare sonnolenza ed episodi di sonno ad esordio improvviso, particolarmente in pazienti con malattia di Parkinson. In rari casi è stato riportato sonno ad esordio improvviso durante le attività diurne, talvolta senza avviso o segni premonitori. I pazienti in trattamento con SIFROL devono essere informati di questo e avvertiti di prestare cautela durante la guida di autoveicoli o durante l’utilizzo di macchine in funzione. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno ad esordio improvviso, devono astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari durante il trattamento con SIFROL. Inoltre, potrebbe essere considerata una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono medicinali sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedere paragrafi 4.5, 4.7 e 4.8).

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere avvertiti che in pazienti trattati con dopamino agonisti, incluso SIFROL possono manifestarsi sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi inclusi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata ed alimentazione compulsiva. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione riduzione della dose / sospensione graduale.

Sindrome da disregolazione dopaminergica

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo additivo caratterizzato da un uso eccessivo del farmaco riscontrato in alcuni pazienti trattati con farmaci dopaminergici, tra cui il pramipexolo. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e chi fornisce loro assistenza devono essere avvertiti del rischio potenziale di sviluppare la DDS.

Mania e delirium

I pazienti devono essere regolarmente controllati per verificare lo sviluppo di mania e delirium. I pazienti e chiunque li accudisca devono essere consapevoli che mania e delirium possono manifestarsi nei pazienti trattati con pramipexolo. Se si sviluppano tali sintomi, la riduzione della dose/sospensione graduale devono essere prese in considerazione.

Pazienti con disturbi psicotici

Pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti dopaminergici solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi. La co-somministrazione di medicinali antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Controlli oftalmologici

Si raccomandano controlli oftalmologici ad intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione.

Gravi malattie cardiovascolari

In caso di gravi malattie cardiovascolari è necessaria particolare attenzione. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento, a causa del generale rischio di ipotensione posturale associata alla terapia dopaminergica.

Sindrome maligna da neurolettici

A seguito di interruzione brusca della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi da sindrome maligna da neurolettici (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

Per interrompere il trattamento nei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson, il pramipexolo deve essere diminuito progressimente (vedere paragrafo 4.2). In caso di riduzione del dosaggio o interruzione degli agonisti dopaminergici, tra cui il pramipexolo, possono verificarsi eventi avversi non motori. I sintomi comprendono apatia, ansia, depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore, che possono essere di entità severa. I pazienti devono essere informati di ciò prima di ridure il dosaggio dell’agonista dopaminergico e successivamente monitorati regolarmente. Nel caso in cui i sintomi persistano, può essere necessario aumentare temporaneamente il dosaggio del pramipexolo (vedere paragrafo 4.8).

Residui nelle feci

Alcuni pazienti hanno segnalato la presenza di residui nelle feci dall’aspetto di compresse a rilascio prolungato intatte di SIFROL. Qualora i pazienti segnalino tale riscontro, il medico dovrà rivalutare la loro risposta alla terapia.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Legame alle proteine plasmatiche

Il pramipexolo ha affinità molto bassa per le proteine plasmatiche (< 20%) e la biotrasformazione osservata nell'uomo è minima. Quindi sono improbabili interazioni con altri medicinali che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sull'eliminazione mediante biotrasformazione. Poiché gli anticolinergici sono eliminati principalmente per biotrasformazione, la possibilità di interazione è limitata, anche se un'interazione con anticolinergici non è stata studiata. Non c’è interazione farmacocinetica con selegilina e levodopa.

Inibitori/competitori della eliminazione renale attiva

La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo del 34% circa, presumibilmente tramite l'inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. Pertanto, i medicinali che inibiscono questo meccanismo di eliminazione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via, quali la cimetidina, la amantadina, la mexiletina, la zidovudina, il cisplatino, la chinina e la procainamide, possono interagire con il pramipexolo determinandone una diminuzione della clearance. Quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente a SIFROL si deve valutare l'opportunità di una riduzione della dose di pramipexolo.

Associazione con levodopa

Quando SIFROL è somministrato in associazione con levodopa si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di tenere costante la dose degli altri medicinali antiparkinsoniani durante l’incremento della dose di SIFROL.

A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono medicinali sedativi o alcool in associazione a pramipexolo(vedere paragrafi 4.4, 4.7 e 4.8).

Medicinali antipsicotici

La co-somministrazione di medicinali antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4) per esempio se possono essere attesi effetti antagonistici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono stati studiati nella donna gli effetti sulla gravidanza e l'allattamento. Il pramipexolo non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma è risultato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). SIFROL non deve essere utilizzato durante la gravidanza tranne che sia chiaramente necessario, cioè solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Poiché il trattamento con pramipexolo inibisce nell'uomo la secrezione di prolattina, si può verificare un'inibizione della lattazione.

Nella donna non sono stati effettuati studi sull'escrezione di pramipexolo nel latte materno. Nel ratto la concentrazione di principio attivo, valutata mediante radiomarcatura, nel latte è maggiore rispetto a quella ematica. Non essendo disponibili dati clinici, SIFROL non deve essere somministrato durante l'allattamento. Comunque, se la sua somministrazione è necessaria, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti di pramipexolo sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali il pramipexolo ha alterato i cicli estrali e ridotto la fertilità nelle femmine, come atteso per un agonista della dopamina. Tuttavia questi studi non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla fertilità maschile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

SIFROL compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Possono verificarsi allucinazioni o sonnolenza.

I pazienti in trattamento con SIFROL che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno ad esordio improvviso, devono essere informati di non guidare né di intraprendere attività in cui un insufficiente stato di vigilanza potrebbe porre loro o altri a rischio di gravi incidenti o di morte (ad es. macchine in funzione) fino a quando la ricorrenza di tali episodi e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafi 4.4, 4.5, e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Sulla base dell'analisi dei dati accorpati degli studi verso placebo, comprendenti un totale di

1.778 pazienti trattati con pramipexolo e 1.297 pazienti trattati con placebo, le reazioni avverse sono state frequentemente riportate in entrambi i gruppi. Il 67% dei pazienti trattati con pramipexolo ed il 54% dei pazienti trattati con placebo ha riportato almeno una reazione avversa.

Solitamente la maggior parte delle reazioni avverse al farmaco si manifesta all’inizio della terapia e la maggior parte di esse tende a scomparire continuando il trattamento.

All’interno delle classi organo sistemiche, le reazioni avverse sono elencate per frequenza (numero di pazienti che si prevede manifestino la reazione), utilizzando i seguenti valori: (molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate ( 5%) in pazienti con la malattia di Parkinson più frequenti con il trattamento con pramipexolo rispetto a placebo sono state nausea, discinesia, ipotensione, capogiri, sonnolenza, insonnia, stipsi, allucinazioni, cefalea e senso di affaticamento. L'incidenza della sonnolenza è più alta a dosi maggiori di 1,5 mg di sale al giorno (vedere paragrafo 4.2). Una reazione avversa al farmaco più frequente in associazione a levodopa è stata discinesia. L'ipotensione può verificarsi all'inizio del trattamento, specialmente se pramipexolo è titolato troppo velocemente.

Classificazione

Molto

Comune

Non comune

Raro

Non nota

per sistemi e

comune

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1.000,

( 1/10.000,

 

organi

(≥1/10)

 

< 1/100)

<1/1.000)

 

 

 

 

 

 

 

Infezioni e

 

 

polmonite

 

 

infestazioni

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

inappropriata

 

 

endocrine

 

 

secrezione di

 

 

 

 

 

ormone

 

 

 

 

 

antidiuretico1

 

 

Disturbi

 

insonnia

shopping

mania

 

psichiatrici

 

allucinazioni

compulsivo

 

 

 

 

sogni anomali

gioco d’azzardo

 

 

 

 

stato

patologico

 

 

 

 

confusionale

irrequietezza

 

 

 

 

 

ipersessualità

 

 

 

 

sintomi

delirio

 

 

 

 

comportamentali

disturbi della

 

 

 

 

di disturbi del

libido

 

 

 

 

controllo degli

paranoia

 

 

 

 

impulsi e

delirium

 

 

 

 

compulsioni

alimentazione

 

 

 

 

 

incontrollata1

 

 

 

 

 

iperfagia1

 

 

Patologie del

sonnolenza

cefalea

episodi di sonno

 

 

sistema nervoso

capogiri

 

ad esordio

 

 

 

discinesia

 

improvviso

 

 

 

 

 

amnesia

 

 

 

 

 

ipercinesia

 

 

 

 

 

sincope

 

 

Patologie

 

alterazioni della

 

 

 

dell’occhio

 

vista inclusa

 

 

 

 

 

diplopia, visione

 

 

 

 

 

offuscata

 

 

 

 

 

acutezza visiva

 

 

 

 

 

ridotta

 

 

 

Patologie

 

 

insufficienza

 

 

cardiache

 

 

cardiaca1

 

 

Patologie

 

ipotensione

 

 

 

vascolari

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

dispnea

 

 

respiratorie,

 

 

singhiozzo

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

Patologie

nausea

stipsi

 

 

 

gastrointestinali

 

vomito

 

 

 

Patologie della

 

 

ipersensibilità

 

 

cute e del tessuto

 

 

prurito

 

 

sottocutaneo

 

 

rash

 

 

Patologie

 

senso di

 

 

Sindrome da

sistemiche e

 

affaticamento

 

 

astinenza di

condizioni

 

edema periferico

 

 

agonisti

relative alla sede

 

 

 

 

dopaminergici

di

 

 

 

 

accompagnata

somministrazione

 

 

 

 

da apatia,

 

 

 

 

 

ansia,

 

 

 

 

 

depressione,

senso di affaticamento, sudorazione e dolore

Esami

calo di peso

aumento di peso

diagnostici

accompagnato da

 

 

calo di appetito

 

1Questo effetto indesiderato è stato osservato nell’esperienza post-marketing. Con la certezza del 95%, la categoria frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile effettuare una stima precisa della frequenza poiché l’effetto indesiderato non si è verificato nel database di studi clinici di 2.762 pazienti con la malattia di Parkinson trattati con pramipexolo.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sonnolenza

Pramipexolo è comunemente associato a sonnolenza ed è stato associato non comunemente a sonnolenza eccessiva diurna e ad episodi di sonno ad esordio improvviso (vedere anche paragrafo 4.4).

Alterazioni della libido

Pramipexolo può essere associato non comunemente ad alterazioni della libido (aumento o diminuzione).

Disturbi del controllo degli impulsi

Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata ed alimentazione compulsiva possono manifestarsi in pazienti trattati con dopamino agonisti, incluso SIFROL (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio trasversale, di screening retrospettivo e caso controllo effettuato su 3.090 pazienti con malattia di Parkinson, il 13,6% di tutti i pazienti trattati con dopaminergici o non-dopaminergici manifestava sintomi di disturbo del controllo degli impulsi durante i sei mesi passati. Le manifestazioni osservate includevano gioco d’azzardo patologico, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e comportamento sessuale compulsivo (ipersessualità). Possibili fattori di rischio indipendenti per i disturbi del controllo degli impulsi includevano trattamenti dopaminergici e dosi più elevate di trattamento dopaminergico, età inferiore (≤ 65 anni), il non essere sposati e familiarità riferita dal paziente con il gioco d’azzardo patologico.

Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici

Gli effetti indesiderati non motori possono manifestarsi quando si diminuisce il dosaggio o si interrompono gli agonisti dopaminergici, compreso il pramiprexolo. I sintomi comprendono apatia, ansia, depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, l’insufficienza cardiaca è stata riportata in pazienti trattati con pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico l’uso di pramipexolo è stato associato con un aumentato rischio di insufficienza cardiaca quando paragonato al non-uso di pramipexolo (rapporto di rischio osservato pari a 1,86; 95% CI, 1,21-2,85).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non vi è esperienza diretta di un sovradosaggio; comunque le reazioni avverse attese dovrebbero essere quelle correlate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina, quindi: nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione. Non vi è un antidoto prestabilito in caso di sovradosaggio da agonista dopaminergico. Se sono presenti i segni di una stimolazione del sistema nervoso centrale, può essere impiegato un agente neurolettico. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure generali di supporto insieme a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardiografico.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-Parkinson, agonisti della dopamina, codice ATC: N04BC05.

Meccanismo d’azione

Il pramipexolo è un agonista della dopamina e si lega con alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D2 della dopamina, nella quale ha affinità preferenziale per i recettori D3; è dotato di attività intrinseca completa.

Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato. Studi sugli animali hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina.

Effetti farmacodinamici

In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente di prolattina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, in cui SIFROL compresse a rilascio prolungato era stato titolato più velocemente di quanto raccomandato (ogni 3 giorni) fino a 3,15 mg di pramipexolo base (4,5 mg di sale) al giorno, era stato osservato un aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco. Tale effetto non era stato riscontrato negli studi condotti sui pazienti.

Efficacia e sicurezza clinica nella malattia di Parkinson

Nei pazienti, pramipexolo allevia i segni e i sintomi della malattia di Parkinson idiopatica. Gli studi clinici controllati verso placebo hanno coinvolto approssimativamente 1.800 pazienti con gravità della patologia compresa tra gli stadi I e V di Hoehn e Yahr trattati con pramipexolo. Di questi, circa 1.000 pazienti erano allo stadio più avanzato della malattia, ricevevano terapia concomitante con levodopa e soffrivano di complicazioni motorie.

Nella malattia di Parkinson in fase iniziale ed in fase avanzata, l’efficacia di pramipexolo negli studi clinici controllati si è mantenuta per circa sei mesi. Nel follow-up in aperto, durato per più di tre anni, non si è manifestato alcun segno di diminuzione dell’efficacia.

In uno studio clinico controllato in doppio-cieco durato due anni, il trattamento iniziale con pramipexolo ritardava significativamente l’insorgenza di complicazioni motorie e quando confrontato al trattamento iniziale con levodopa, riduceva la loro frequenza. Il ritardo delle complicanze motorie ottenuto con pramipexolo dovrebbe controbilanciare la maggiore efficacia sulla funzionalità motoria della levodopa (come misurato dalla variazione media del punteggio dell‘UPDRS). L’incidenza complessiva di allucinazioni e sonnolenza era generalmente più elevata durante la fase di titolazione nel gruppo pramipexolo. Tuttavia non c’era una differenza significativa durante la fase di mantenimento. Questi aspetti dovrebbero essere presi in considerazione quando si inizia un trattamento con pramipexolo nei pazienti con malattia di Parkinson.

La sicurezza e l’efficacia di SIFROL compresse a rilascio prolungato nel trattamento della malattia di Parkinson sono state valutate nel corso di un programma di sviluppo multinazionale che prevedeva tre

studi randomizzati, controllati. Due studi sono stati condotti in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale ed uno studio è stato condotto in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata.

La superiorità di SIFROL compresse a rilascio prolungato rispetto al placebo è stata dimostrata, su entrambi gli endpoint primari di efficacia (punteggio parti II + III della scala UPDRS) e secondari chiave (percentuale di risposta alla CGI-I e alla PGI-I), dopo 18 settimane di trattamento in uno studio clinico in doppio cieco e controllato verso placebo che includeva un totale di 539 pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale. Il mantenimento dell’efficacia è stato mostrato in pazienti trattati per

33 settimane. SIFROL compresse a rilascio prolungato non era inferiore a pramipexolo compresse a rilascio immediato valutato sulla base del punteggio delle parti II + III della scala UPDRS alla settimana 33.

In uno studio in doppio cieco controllato verso placebo che includeva un totale di 517 pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata che ricevevano contemporaneamente levodopa, la superiorità di SIFROL compresse a rilascio prolungato rispetto a placebo è stata dimostrata dopo 18 settimane di trattamento su entrambi gli endpoint primari di efficacia (punteggio parti II + III della scala UPDRS) e secondari chiave (off-time).

L’efficacia e la tollerabilità del passaggio immediato da SIFROL compresse a SIFROL compresse a rilascio prolungato alla stessa dose giornaliera sono state valutate in uno studio clinico in doppio cieco condotto in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale.

L’efficacia si è mantenuta in 87 dei 103 pazienti che sono passati a SIFROL compresse a rilascio prolungato. Di questi 87 pazienti, l’82,8% non ha modificato la propria dose, il 13,8% l’ha aumentata e il 3,4% l’ha diminuita.

Nella metà dei 16 pazienti in cui non sono stati mantenuti i criteri di efficacia sulla base punteggio delle parti II + III della scala UPDRS, la variazione dal basale non è stata considerata clinicamente significativa.

Solo un paziente passato a SIFROL compresse a rilascio prolungato ha manifestato un evento avverso correlato al farmaco che ha determinato la sospensione del trattamento.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con SIFROL in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale il pramipexolo è completamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90%.

In uno studio di fase I, in cui le compresse di pramipexolo a rilascio immediato e a rilascio prolungato sono state valutate a digiuno, la concentrazione plasmatica minima e massima (Cmin, Cmax) e l’esposizione (AUC) della stessa dose giornaliera di SIFROL compresse a rilascio prolungato, somministrata una volta al giorno e di SIFROL compresse somministrato tre volte al giorno erano equivalenti.

La somministrazione singola giornaliera di SIFROL compresse a rilascio prolungato determina fluttuazioni meno frequenti della concentrazione plasmatica di pramipexolo nelle 24 ore rispetto alla somministrazione tre volte al giorno di pramipexolo compresse a rilascio immediato.

Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte circa 6 ore dopo la somministrazione di SIFROL compresse a rilascio prolungato una volta al giorno. Lo steady state di esposizione si ottiene al più tardi dopo 5 giorni di somministrazione continua.

Generalmente l’assunzione concomitante con il cibo non altera la biodisponibilità di pramipexolo. Un pasto ricco di grassi induceva un aumento della concentrazione di picco (Cmax) di circa il 24% dopo la

somministrazione di una dose singola e di circa il 20% dopo somministrazioni di dosi multiple ed un ritardo di circa 2 ore nel raggiungimento della concentrazione di picco nei volontari sani. L’esposizione totale (AUC) non era alterata dall’assunzione concomitante di cibo. L’aumento della Cmax non è considerato clinicamente rilevante. Negli studi di Fase III che stabilivano la sicurezza e l’efficacia di SIFROL compresse a rilascio prolungato, i pazienti erano stati istruiti ad assumere il medicinale in studio indipendentemente dal cibo.

Mentre il peso corporeo non ha impatto sull’AUC, è risultato influenzare il volume di distribuzione e pertanto le concentrazioni di picco Cmax. Un peso corporeo ridotto di 30 kg determina un aumento della Cmax del 45%. Tuttavia, negli studi di Fase III condotti in pazienti con malattia di Parkinson, non è stata rilevata un’influenza clinicamente significativa del peso corporeo sull’efficacia terapeutica e sulla tollerabilità di SIFROL compresse a rilascio prolungato.

Il pramipexolo mostra una cinetica lineare e una bassa variabilità inter-pazienti dei livelli plasmatici.

Distribuzione

Nell'uomo il legame proteico del pramipexolo è molto basso (< 20%) e il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto si sono osservate elevate concentrazioni di pramipexolo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto al plasma).

Biotrasformazione

Nell'uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del pramipexolo è l'escrezione renale, in forma immodificata.

Circa il 90% del farmaco 14C-marcato assorbito viene escreto attraverso i reni, mentre il 2% si rinviene nelle feci. La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L'emivita (t½) varia da 8 ore nel giovane a 12 ore nell'anziano.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il Sistema Nervoso Centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell'eccessivo effetto farmacodinamico del farmaco.

Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca; nella scimmia è stata notata una tendenza ad un effetto ipotensivo.

Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla funzione riproduttiva sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre. Viste le specie animali studiate e i limitati parametri valutati, gli eventi avversi del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità maschile non sono stati ancora completamente chiariti.

Nei ratti è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ovvero della separazione del prepuzio e dell’apertura della vagina). La rilevanza nell’uomo di questi dati non è nota.

Il pramipexolo non è risultato genotossico. In uno studio di carcinogenesi, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all'effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Queste osservazioni non sono rilevanti per l’impiego clinico nell’uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a dosi di 2 mg/kg (di sale) o più elevate, il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino. Quest’ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato dei normali pigmenti né in uno studio di cancerogenesi a 2 anni nel topo albino e in tutte le altre specie studiate.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Ipromellosa 2208

Amido di mais

Carbomer 941

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di OPA/alluminio/PVC-alluminio.

Ogni blister contiene 10 compresse a rilascio prolungato.

Astucci contenenti 1, 3 o 10 blister (10, 30 o 100 compresse a rilascio prolungato).

Èpossibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

SIFROL 0,26 mg compresse a rilascio prolungato

EU/1/97/050/013-015

SIFROL 0,52 mg compresse a rilascio prolungato

EU/1/97/050/016-018

SIFROL 1,05 mg compresse a rilascio prolungato

EU/1/97/050/019-021

SIFROL 1,57 mg compresse a rilascio prolungato

EU/1/97/050/028-030

SIFROL 2,1 mg compresse a rilascio prolungato

EU/1/97/050/022-024

SIFROL 2,62 mg compresse a rilascio prolungato

EU/1/97/050/031-033

SIFROL 3,15 mg compresse a rilascio prolungato

EU/1/97/050/025-027

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 14 ottobre 1997

Data del rinnovo più recente: 14 ottobre 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu..

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