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Sirturo (bedaquiline fumarate) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoSirturo
Codice ATCJ04A
Principio Attivobedaquiline fumarate
ProduttoreJanssen-Cilag International N.V.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SIRTURO 100 mg compresse

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene bedaquilina fumarato equivalente a 100 mg di bedaquilina.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 145 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

Compressa non rivestita rotonda biconvessa bianca o biancastra, di 11 mm di diametro, con impresso "T" sopra "207" su un lato, e "100" sull’altro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

SIRTURO è indicato per l’uso negli adulti come parte di un appropriato regime di associazione per la tubercolosi polmonare multiresistente (MDR-TB) quando non può essere utilizzato altro efficace regime terapeutico per motivi di resistenza o tollerabilità. Vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1.

Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con SIRTURO deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento dell’infezione da Mycobacterium tuberculosis multiresistente.

SIRTURO deve essere usato in associazione con almeno 3 medicinali ai quali il ceppo isolato dal paziente si sia dimostrato sensibile in vitro. Dopo il completamento del trattamento con SIRTURO, il trattamento con gli altri medicinali del regime di associazione deve essere continuato.

Se non sono disponibili risultati di test in vitro, il trattamento può essere iniziato con SIRTURO in associazione con almeno quattro medicinali ai quali il ceppo isolato dal paziente è probabilmente sensibile. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai medicinali utilizzati in combinazione con SIRTURO per le loro raccomandazioni specifiche di dosaggio.

Si raccomanda di somministrare SIRTURO secondo la strategia “Diretta Osservazione del Trattamento” (DOT).

Posologia

Il dosaggio raccomandato è:

Settimane 1-2: 400 mg (4 compresse da 100 mg) una volta al giorno

Settimane 3-24: 200 mg (2 compresse da 100 mg) tre volte la settimana (con almeno 48 ore di distanza tra le dosi).

La durata totale del trattamento con SIRTURO è di 24 settimane. I dati sulla durata più lunga della terapia sono molto limitati. Nei pazienti con una estesa farmacoresistenza, in cui si ritiene necessario proseguire SIRTURO dopo 24 settimane al fine di ottenere un trattamento curativo, la durata più lunga della terapia si può considerare solo caso per caso e controllando attentamente la sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Dosi dimenticate

Si deve raccomandare ai pazienti di assumere SIRTURO esattamente come prescritto e di completare l’intero ciclo di terapia.

Se si dimentica una dose durante le prime due settimane di trattamento, i pazienti non devono assumere la dose saltata ma devono continuare con lo schema posologico usuale.

Se si dimentica una dose dalla terza settimana in avanti, i pazienti devono prendere la dose dimenticata di 200 mg appena possibile e quindi riprendere lo schema posologico di tre volte alla settimana.

Popolazione anziana (≥ 65 anni di età)

I dati clinici sull’uso di SIRTURO nei pazienti anziani (n = 2) sono limitati.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di SIRTURO nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). SIRTURO deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 5.2). SIRTURO non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa, e pertanto non è raccomandato in questa popolazione.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale con necessità di emodialisi o dialisi peritoneale, SIRTURO deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di SIRTURO nei soggetti di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

SIRTURO deve essere assunto per via orale con il cibo, poiché la somministrazione con il cibo aumenta la biodisponibilità orale di circa 2 volte (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di SIRTURO devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Non ci sono dati riguardo il trattamento con SIRTURO per un periodo più lungo di 24 settimane nell’ambito degli studi clinici C208 e C209 (vedere paragrafo 5.1).

Non ci sono dati clinici sull’uso di SIRTURO per il trattamento di:

tuberculosi extra-polmonare (es. sistema nervoso centrale, ossa)

infezioni causate da specie micobatteriche diverse da Mycobacterium tuberculosis

infezione latente da Mycobacterium tuberculosis

Non ci sono dati clinici sull’uso di SIRTURO come parte di un regime di associazione per il trattamento del Mycobacterium tuberculosis farmaco-sensibile.

Mortalità

Nello studio C208 di 120 settimane, in cui SIRTURO è stato somministrato per 24 settimane in associazione con un regime di base, si sono verificati più decessi nel gruppo in trattamento con SIRTURO che nel gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8). Lo squilibrio nel numero di decessi non ha una spiegazione. Non sono state trovate prove di una relazione causale con il trattamento con SIRTURO. Per ulteriori informazioni sui decessi nello studio clinico C209, vedere paragrafo 4.8.

Sicurezza cardiovascolare

Bedaquilina prolunga l’intervallo QTc. Si deve eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento ed almeno mensilmente dopo l’inizio del trattamento con bedaquilina. I livelli sierici basali di potassio, calcio e magnesio devono essere valutati e corretti se anormali. Deve essere effettuato un controllo di follow-up degli elettroliti nel caso venga rilevato un prolungamento del QT (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Quando bedaquilina è co-somministrata insieme ad altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc (inclusi delamanid e levofloxacina) non può essere escluso un effetto addittivo o sinergico sul prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela quando si prescrive bedaquilina in concomitanza a medicinali con rischio noto associato di prolungamento del QT. Nell’eventualità in cui la somministrazione concomitante di tali medicinali e bedaquilina sia necessaria, è raccomandato un monitoraggio clinico che includa una valutazione elettrocardiografica frequente.

In caso sia necessaria la co-somministrazione di clofazimina e bedaquilina, è raccomandato un monitoraggio clinico che includa una valutazione elettrocardiografica frequente (vedere paragrafo 4.5).

Non è raccomandato iniziare il trattamento con SIRTURO nei pazienti con le seguenti condizioni, a meno che i benefici di bedaquilina non vengano considerati superiori ai rischi potenziali:

Insufficienza cardiaca;

Intervallo QT corretto con metodo Fridericia (QTcF) > 450 ms (confermato dalla ripetizione dell’elettrocardiogramma);

Storia personale o familiare di prolungamento congenito del QT;

Storia di ipotiroidismo o ipotiroidismo in corso;

Storia di bradiaritmia o bradiaritmia in corso;

Storia di torsione di punta;

Somministrazione concomitante di antibiotici fluorochinolonici che hanno il potenziale di prolungare significativamente il QT (cioè gatifloxacina, moxifloxacina e sparfloxacina);

Ipopotassiemia.

Il trattamento con SIRTURO deve essere interrotto se il paziente sviluppa:

Aritmia ventricolare clinicamente significativa

Intervallo QTcF > 500 ms (confermato dalla ripetizione dell’elettrocardiogramma).

Se si verifica sincope, deve essere effettuato un elettrocardiogramma per rilevare qualsiasi prolungamento del QT.

Sicurezza epatica

Sono stati osservati aumenti delle transaminasi o aumenti della aminotransferasi con bilirubina totale ≥ 2x ULN negli studi clinici durante la somministrazione di SIRTURO associato alla terapia di base (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati durante il corso del trattamento poiché

l’aumento degli enzimi epatici è avvenuto lentamente ed è aumentato gradualmente durante le 24 settimane. Monitorare i sintomi ed effettuare i test di laboratorio (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) al basale, mensilmente durante il trattamento e in caso di necessità. Se AST o ALT superano di 5 volte il limite superiore della norma il regime deve essere rivisto, e SIRTURO e/o qualsiasi medicinale notoriamene epatotossico deve essere interrotto.

L’assunzione di altri medicinali epatotossici e di alcol deve essere sospesa durante la terapia con SIRTURO, soprattutto nei pazienti con ridotta riserva epatica.

Interazioni con altri medicinali

Induttori di CYP3A4

Bedaquilina è metabolizzata dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di bedaquilina e medicinali che inducono il CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di bedaquilina e ridurre il suo effetto terapeutico. Pertanto deve essere evitata la co-somministrazione sistemica di bedaquilina e induttori di CYP3A4 moderati o forti (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori di CYP3A4

La somministrazione concomitante di bedaquilina e inibitori di CYP3A4 moderati o forti può aumentare l’esposizione sistemica a bedaquilina, il che può potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Pertanto deve essere evitata la co-somministrazione sistemica di bedaquilina con inibitori del CYP3A4 moderati o forti per più di 14 giorni consecutivi. Se la somministrazione concomitante è necessaria, si raccomandaun più frequente monitoraggio elettrocardiografico e il monitoraggio delle transaminasi.

Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)

Non ci sono dati clinici sulla sicurezza e l’efficacia di bedaquilina quando co-somministrata con agenti antiretrovirali.

Ci sono solo dati clinici limitati sull’efficacia di bedaquilina nei pazienti con infezione da virus dell’HIV che non hanno ricevuto terapia antiretrovirale (ARV). I pazienti studiati avevano tutti la conta di cellule CD4+ maggiore di 250 x 106 cellule/L (N = 22; vedere paragrafo 4.5).

Intolleranza al lattosio e deficienza di lattasi

SIRTURO contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’eliminazione di bedaquilina non è stata completamente caratterizzata in vivo. Il CYP3A4 è il principale isoenzima CYP coinvolto in vitro nel metabolismo di bedaquilina e nella formazione del metabolita N-monodesmetile (M2). L’escrezione urinaria di bedaquilina è trascurabile. Bedaquilina e M2 non sono substrati o inibitori della glicoproteina-P.

Induttori del CYP3A4

L’esposizione a bedaquilina può risultare ridotta durante la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4.

In uno studio di interazione con bedaquilina in dose singola e rifampicina (forte induttore) una volta al giorno in soggetti sani, l’esposizione (AUC) a bedaquilina è risultata ridotta del 52% [IC 90% (-57; -46)]. A causa della possibilità di una riduzione dell’effetto terapeutico di bedaquilina dovuta ad una diminuzione dell’esposizione sistemica, la somministrazione sistemica concomitante di bedaquilina e altri induttori moderati o forti del CYP3A4 (ad es. efavirenz, etravirina, rifamicine incluso rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) deve essere evitata.

Inibitori del CYP3A4

L’esposizione a bedaquilina può risultare aumentata durante la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4.

La somministrazione concomitante a breve termine di bedaquilina e ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4) in soggetti sani ha aumentato l’esposizione (AUC) a bedaquilina del 22% [IC 90% (12; 32)]. Un effetto più pronunciato su bedaquilina può essere osservato durante una prolungata somministrazione concomitante di ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A4.

Non ci sono dati di sicurezza negli studi con bedaquilina a dosi multiple che hanno utilizzato una dose superiore a quella indicata. Dato il potenziale rischio di reazioni avverse dovute all’aumento dell’esposizione sistemica, deve essere evitata la somministrazione sistemica concomitante di bedaquilina e inibitori moderati o forti del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, fluconazolo, claritromicina, ketoconazolo, ritonavir) che si prolunghi per più di 14 giorni consecutivi. Nel caso in cui la co-somministrazione sia necessaria, è raccomandato un più frequente monitoraggio elettrocardiografico e il monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).

Altri medicinali antitubercolari

La somministrazione concomitante a breve termine di bedaquilina con isoniazide/pirazinamide in soggetti sani non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione (AUC) a bedaquilina, isoniazide o pirazinamide. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isoniazide o di pirazinamide durante la co-somministrazione con bedaquilina.

In uno studio clinico controllato verso placebo in pazienti con Mycobacterium tuberculosis multiresistente, non è stato osservato alcun impatto importante della somministrazione concomitante di bedaquilina sulla farmacocinetica di etambutolo, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina.

Medicinali antiretrovirali

In uno studio di interazione con bedaquilina in dose singola e lopinavir/ritonavir in dosi multiple, l’esposizione (AUC) a bedaquilina è risultata aumentata del 22% [IC 90% (11; 34)]. Un effetto più pronunciato sull’esposizione plasmatica di bedaquilina può essere osservato durante una somministrazione concomitante prolungata di lopinavir/ritonavir. Dati pubblicati riguardanti pazienti trattati con bedaquilina come parte della terapia per il trattamento della TB farmaco-resistente e della terapia antiretrovirale (ART) con lopinavir/ritonavir hanno dimostrato che l'esposizione a bedaquilina (AUC) era aumentata di circa 2 volte in 48 ore. Questo aumento è simile a quello causato da ritonavir. Se il beneficio supera il rischio, SIRTURO può essere usato con cautela quando co-somministrato con lopinavir/ritonavir. Si prevede l’aumento dell’esposizione plasmatica a bedaquilina quando è co- somministrata con altri inibitori della proteasi dell’HIV potenziati con ritonavir. Da notare come , nessun cambiamento nel dosaggio di bedaquilina sia consigliato in caso di co-somministrazione di lopinavir/ritonavir o altri inibitori della proteasi diHIV potenziati con ritonavir. Non sono disponibili dati a supporto sull’uso di una dose ridotta di bedaquilina in tali circostanze.

La somministrazione concomitante di bedaquilina in dose singola e nevirapina in dosi multiple non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a bedaquilina. Non sono disponibili dati clinici sulla co-somministrazione di bedaquilina e di agenti antiretrovirali in pazienti coinfetti con virus dell’immunodeficienza umana e il Mycobacterium tuberculosis multiresistente (vedere paragrafo 4.4). Efavirenz è un induttore moderato dell’attività del CYP3A4 e la co-somministrazione di questo medicinale con bedaquilina può portare ad una riduzione dell’esposizione a bedaquilina e una perdita di attività e, di conseguenza, non è raccomandata.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT

Ci sono informazioni limitate riguardo ad una potenziale interazione farmacodinamica tra bedaquilina e medicinali che prolungano l’intervallo QT. In uno studio di interazione di bedaquilina e ketoconazolo, è stato osservato un effetto maggiore sul QTc dopo somministrazioni ripetute di bedaquilina e ketoconazolo in associazione rispetto a somministrazioni ripetute dei singoli medicinali. Non può essere escluso un effetto additivo o sinergico di bedaquilina sul prolungamento del QT quando è somministrata con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT ed è raccomandato un monitoraggio frequente (vedere paragrafo 4.4).

Intervallo QT e uso concomitante di clofazimina

In uno studio clinico di Fase IIb in aperto, l’aumento medio del QTcF è risultato maggiore nei

17 soggetti che stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 31,9 ms) rispetto ai soggetti che non stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 12,3 ms) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Ci sono dati limitati sull’uso di SIRTURO in donne in gravidanza. A livelli di esposizione clinicamente rilevanti, gli studi nell’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di SIRTURO durante la gravidanza, a meno che il beneficio della terapia sia considerato superiore ai rischi.

Allattamento

Non è noto se bedaquilina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Nei ratti le concentrazioni di bedaquilina nel latte sono 6-12 volte maggiori della concentrazione massima osservata nel plasma materno. Sono state rilevate, durante il periodo di allattamento, diminuzioni del peso corporeo dei piccoli nei gruppi a dose elevata (vedere paragrafo 5.3).

A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere la terapia con SIRTURO deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sull’effetto di bedaquilina sulla fertilità umana. In ratti femmina non ci sono stati effetti del trattamento con bedaquilina su accoppiamento e fertilità, tuttavia sono stati osservati alcuni effetti nei maschi (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bedaquilina altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Reazioni avverse, come capogiri, possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o azionare macchinari se presentano instabilità posturale mentre assumono SIRTURO.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse con SIRTURO sono state identificate dai dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb (sia controllati sia non controllati) relativi a 335 pazienti che hanno ricevuto SIRTURO in associazione con un regime antitubercolare di base. La valutazione di causalità tra le reazioni avverse e SIRTURO non è stata basata solo su questi studi, ma anche sulla revisione dei dati aggregati di sicurezza degli studi di Fase I e Fase IIa. Le reazioni avverse più frequenti (> 10,0% dei pazienti) durante il trattamento con SIRTURO negli studi controllati sono state nausea (35,3% nel gruppo SIRTURO vs 25,7% nel gruppo placebo), artralgia (29,4% vs 20,0%), cefalea (23,5% vs 11,4%), vomito (20,6% vs 22,9%) e capogiri (12,7% vs 11,4%). Far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in combinazione con SIRTURO per le rispettive reazioni avverse.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse con SIRTURO riportate negli studi controllati in 102 pazienti trattati con SIRTURO sono presentate nella tabella seguente.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi (SOC) e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100).

Classificazione per

Categoria di frequenza

ADR

organi e sistemi (SOC)

 

 

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea, capogiri

Patologie cardiache

Comune

Prolungamento del QT

 

 

all’elettrocardiogramma

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Nausea, vomito

 

Comune

Diarrea

Patologie epatobiliari

Comune

Aumento delle transaminasi*

Patologie del sistema

Molto comune

Artralgia

muscoloscheletrico e del

Comune

Mialgia

tessuto connettivo

 

 

*I termini rappresentati da ‘aumento delle transaminasi’ includevano AST aumentata, ALT aumentata, enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, e transaminasi aumentate (vedere paragrafo seguente).

Descrizione degli eventi avversi selezionati

Decessi

Nello studio clinico di fase IIb randomizzato (C208, stadio 2) è stato osservato un alto tasso di morti nel gruppo di trattamento con SIRTURO (12,7%; 10/79 dei pazienti) rispetto al gruppo in trattamento con placebo (3,7%; 3/81 dei pazienti). Sono stati riportati dopo la finestra della settimana 120, un decesso nel gruppo SIRTURO e un decesso nel gruppo placebo. Nel gruppo SIRTURO tutti i cinque decessi causati dalla tubercolosi si sono verificati nei pazienti in cui, all’ultima visita, lo stato della coltura dell’espettorato è risultato essere di “non conversione”. Le cause di morte dei restanti pazienti nel gruppo SIRTURO sono state intossicazione da alcol, epatite/cirrosi epatica, shock settico/peritonite, ictus cerebrovascolare ed incidente automobilistico. Uno dei dieci decessi nel gruppo SIRTURO (causato dall’intossicazione da alcol) si è verificato durante la settimana 24 del trattamento. Gli altri nove decessi tra i pazienti trattati con SIRTURO si sono verificati dopo il completamento del trattamento con questo agente (intervallo 86-911 giorni post-SIRTURO; mediana dei giorni 344). Lo squilibrio osservato nei decessi tra i due gruppi di trattamento non ha una spiegazione. Non si è potuto osservare alcun pattern che associasse i decessi con la conversione della coltura dell’espettorato, la ricaduta, la sensibilità ad altri medicinali usati per trattare la tubercolosi, lo stato relativo al virus dell’HIV o la gravità della malattia.

Durante lo studio non c’è stata evidenza di un antecedente prolungamento significativo del QT o di disritmia clinicamente significativa in nessuno dei pazienti deceduti.

Nello studio di Fase IIb, in aperto (C209), il 6,9% (16/233) dei pazienti sono deceduti. La causa più comune di morte, come riportata dagli sperimentatori, è stata la tubercolosi (9 pazienti). Tutti i pazienti morti per la tubercolosi, ad eccezione di uno, non sono risultati convertiti o hanno avuto una recidiva. Nei pazienti rimanenti le cause di decesso sono risultate variabili.

Descrizioni delle reazioni avverse selezionate

Cardiovascolare

Nello studio controllato di Fase IIb (C208) sono stati osservati aumenti rispetto al basale del QTcF medio a partire dalla prima valutazione durante il trattamento in poi (9,9 ms alla settimana 1 per SIRTURO e 3,5 ms per placebo). L’aumento medio di QTcF di maggiore entità rispetto al basale durante le 24 settimane di trattamento con SIRTURO è stato di 15,7 ms (alla settimana 18). Dopo il termine del trattamento con SIRTURO (cioè dopo la settimana 24), gli aumenti di QTcF nel gruppo SIRTURO sono diventati gradualmente meno pronunciati. L’aumento medio di QTcF di maggiore entità rispetto al basale nel gruppo placebo durante le prime 24 settimane è stato di 6,2 ms (anche alla settimana 18) (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio clinico in aperto di fase IIb (C209), dove i pazienti senza opzione di trattamento hanno ricevuto altri medicinali che prolungano l’intervallo QT usati per trattare la tubercolosi, inclusa la clofazimina, il concomitante uso di SIRTURO ha portato ad un effetto additivo sul prolungamento dell’intervallo QT, proporzionale al numero di medicinali che prolungano l’intervallo QT usati nel regime di trattamento.

I pazienti che hanno ricevuto SIRTURO da solo senza medicinali che prolungano l’intervallo QT hanno sviluppato un incremento massimale medio di QTcF rispetto al basale di 23,7 ms con una durata del QT non superiore a 480 ms, mentre i pazienti in trattamento con almeno altri 2 medicinali che prolungano il QT hanno sviluppato un incremento massimale medio del QTcF di 30,7 ms rispetto al basale, risultando in un paziente in una durata del QTcF superiore ai 500 ms.

Nel database sulla sicurezza non sono stati documentati casi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.4).

Vedere paragrafo 4.5, intervallo QT ed uso concomitante di clofazimina, per ulteriori informazioni riguardo i pazienti che utilizzano in concomitanza la clofazimina.

Aumento delle transaminasi

Nello studio C208 (stadio 1 e 2), innalzamenti dell’aminotransferasi di almeno 3xULN si sono verificati più frequentemente nel gruppo in trattamento con SIRTURO (11/102 [10,8%] versus 6/105 [5,7%]) che nel gruppo placebo. Nel gruppo SIRTURO questi aumenti sono avvenuti per la maggior parte durante tutte le 24 settimane di trattamento e sono stati reversibili. Durante la fase di sperimentazione nello stadio 2 dello studio C208, è stato riportato un aumento delle amino transferasi in 7/79 pazienti (8,9%) nel gruppo di trattamento con SIRTURO rispetto a 1/81 pazienti (1,2%) nel gruppo placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di overdose acuta intenzionale o accidentale con bedaquilina durante gli studi clinici. In uno studio in 44 soggetti sani che hanno ricevuto una singola dose di 800 mg di SIRTURO, le reazioni avverse erano in linea con quelle osservate negli studi clinici alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.8).

Non c’è esperienza di trattamento dell’overdose acuta con SIRTURO. In caso di overdose deliberata o accidentale si devono attuare le misure generali di supporto delle funzioni vitali basilari, che includono monitoraggio dei segni vitali e monitoraggio elettrocardiografico (intervallo QT). La rimozione della bedaquilina non assorbita può essere coadiuvata dalla somministrazione di carbone attivo. Poiché bedaquilina ha un elevato legame proteico, è improbabile che la dialisi rimuova in modo significativo la bedaquilina dal plasma. Deve essere considerato un monitoraggio clinico.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicobatterici, farmaci per il trattamento della tubercolosi, codice ATC: J04AK05

Meccanismo d’azione

Bedaquilina è una diarilchinolina. Bedaquilina inibisce in modo specifico l’ATP (adenosina 5'-trifosfato) sintetasi micobatterica, un enzima essenziale per la generazione di energia da parte del Mycobacterium tuberculosis. L’inibizione dell’ATP sintetasi ha effetti battericidi sui bacilli tubercolari sia replicanti che non-replicanti.

Effetti farmacodinamici

Bedaquilina è attiva contro Mycobacterium tuberculosis con una concentrazione minima inibente (MIC) per i ceppi sensibili così come per quelli resistenti (i multiresistenti comprendono ceppi pre- estensivamente resistenti e ceppi estensivamente resistenti) nel range ≤ 0,008-0,12 mg/l. Il metabolita N-monodesmetile (M2) non si ritiene che contribuisca significativamente all’efficacia clinica, data la sua bassa esposizione media (23-31%) nell’uomo e la minor attività antimicobatterica (3-6 volte inferiore) rispetto al principio attivo di origine.

L’attività battericida intracellulare di bedaquilina nei macrofagi peritoneali primari e in una linea cellulare macrophage-like è risultata essere maggiore della sua attività extracellulare. Bedaquilina è battericida anche nei confronti dei bacilli tubercolari dormienti (non-replicanti). Nel modello murino di infezione tubercolare, bedaquilina ha dimostrato attività battericida e sterilizzante.

Bedaquilina è batteriostatico per molte specie di micobatteri non tubercolari. Mycobacterium xenopi,

Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei e specie non micobatteriche sono considerati intrinsecamente resistenti alla bedaquilina.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

All’interno del range di concentrazione ottenuto con la dose terapeutica, non sono state osservate nei pazienti relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche.

Meccanismi di resistenza

I meccanismi di resistenza acquisita che influenzano le MIC di bedaquilina includono mutazioni del gene atpE che codifica il target dell’ATP sintasi e del gene Rv0678, che regola l’espressione della pompa di efflusso MmpS5-MmpL5.

Mutazioni del target generate negli studi preclinici comportano aumenti della MIC di bedaquilina da 8 a 133 volte, con conseguente MIC compresa tra 0,25 e 4,0 mg/l. Mutazioni dell’efflusso sono state viste in studi preclinici e clinici isolati. Queste comportano un aumento della MIC di bedaquilina da 2 a 8 volte, con conseguente MIC di bedaquilina compresa tra 0,25 e 0,50 mg/l. Isolati con mutazioni a livello dell’efflusso sono in ogni caso meno sensibili a clofazimina.

Tuttavia non è stata osservata nessuna chiara relazione tra la MIC di bedaquilina aumentata a livello post-basale e i risultati microbiologici negli studi di fase 2 in cui bedaquilina è stata data per

24 settimane, seguita dal proseguimento del regime di base.

Breakpoint dei test di sensibilità

Qualora fosse disponibile, il laboratorio di microbiologia clinica deve fornire al medico i risultati dei test di sensibilità in vitro per gli antimicrobici usati negli ospedali locali sotto forma di rapporti periodici che descrivono il profilo di sensibilità dei patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità. Questi report devono aiutare il medico nella scelta della associazione di antibatterici per il trattamento.

Breakpoint

I breakpoint per la concentrazione minima inibente (MIC) sono i seguenti:

Cut-Off epidemiologico (ECOFF)

0,25 mg/l

Breakpoint clinici

S ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = sensibile

 

R = resistente

 

Specie comunemente sensibili

Mycobacterium tuberculosis

Organismi intrinsecamente resistenti

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Specie non-micobatteriche

Efficacia e sicurezza clinica

Si applicano le seguenti definizioni per le categorie di resistenza usate:

Mycobacterium tuberculosis multiresistente (MDRH&R-TB): il ceppo isolato resiste almeno ad isoniazide e rifampicina, ma è sensibile a fluorochinoloni ed agenti iniettabili di seconda linea. Tubercolosi pre-estensivamente resistente (pre-XDR-TB): l’isolato resiste a isoniazide, rifampicina e o a qualsiasi fluorochinolne o ad almeno un agente iniettabile di seconda linea (ma non ad entrambi fluorochinoloni e agenti iniettabili di seconda linea).

Tubercolosi estensivamente resistente (XDR-TB): il ceppo isolato resiste a isoniazide, rifampicina, qualsiasi fluorochinolone e almeno ad un agente iniettabile di seconda linea.

Uno studio di Fase IIb (C208) randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, ha valutato l’attività antibatterica, la sicurezza e la tollerabilità di SIRTURO nei pazienti con nuova diagnosi sulla base della positività allo striscio dell’espettorato per MDRH&R- e pre-XDR-TB. I pazienti hanno ricevuto il trattamento con SIRTURO (n = 79) o placebo (n = 81) per 24 settimane, entrambi in associazione con regime di base preferenziale di 5 farmaci composto da etionamide, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina/terizidone. Dopo il periodo sperimentale di 24 settimane, il regime di base è continuato fino a completare un totale di 18-24 mesi di trattamento del Mycobacterium tuberculosis multiresistente. È stata eseguita una valutazione finale alla settimana 120. Le caratteristiche demografiche principali sono state le seguenti: il 63,1% era di sesso maschile, età mediana 34 anni, il 35% era di razza nera e il 15% era positivo ad HIV. Cavitazione in un polmone è stata osservata nel 58% dei pazienti e cavitazione in entrambi i polmoni nel 16% dei pazienti. Per i pazienti con caratterizzazione completa dello stato di resistenza, 76% (84/111) era infetto con un ceppo MDRH&R-TB e il 24% (27/111) con un ceppo pre-XDR-TB.

SIRTURO è stato somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane, e di 200 mg 3 volte/settimana per le successive 22 settimane.

La misura principale di esito di efficacia è stata rappresentata dal tempo alla conversione della coltura dell’escreato (cioè l’intervallo tra la prima somministrazione di SIRTURO e la prima di due colture liquide consecutive negative di escreato raccolto ad almeno 25 giorni di distanza) durante il trattamento con SIRTURO o placebo (tempo mediano alla conversione è stato 83 giorni per il gruppo SIRTURO, 125 giorni per il gruppo placebo (hazard ratio, 95% IC: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

Nel gruppo SIRTURO si sono osservate differenze solo minime, o nulle, nel tempo di conversione della coltura e nel tasso di conversione della coltura tra i pazienti pre-XDR-TB e i pazienti MDRH&R-TB.

I tassi di risposta alla settimana 24 e alla settimana 120 (cioè circa 6 mesi dopo l’interruzione della terapia) sono presentati in tabella 1.

Tabella 1: Stato di conversione della coltura

Stato di conversione

 

Popolazione mITT

 

della coltura, n (%)

N

SIRTURO/RB

N

 

Placebo/RB

Responder globale alla

52 (78,8%)

 

38 (57,6%)

Settimana 24

 

 

 

 

 

Pazienti con

32 (82,1%)

 

28 (62,2%)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

Pazienti infetti con

11 (73,3%)

 

4 (33,3%)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

Non-responder*

14 (21,2%)

 

28 (42,4%)

globale alla

 

 

 

 

 

Settimana 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responder globale alla

41 (62,1%)

 

29 (43,9%)

Settimana 120

 

 

 

 

 

Pazienti con

39#

(69,2%)

46# §

20 (43,5%)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

Pazienti infetti con

15#

9 (60,0%)

12#

5 (41,7%)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

Non-responder*

(37,9%)

37 (56,1%)

globale alla

 

 

 

 

 

Settimana 120

 

 

 

 

 

Mancata

8 (12,1%)

15 (22,7%)

conversione

 

 

 

 

 

Recidiva

(9,1%)

10 (15,2%)

Uscito dallo studio

(16,7%)

12 (18,2%)

ma convertito

 

 

 

 

 

*I pazienti deceduti durante lo studio o che hanno interrotto lo studio sono stati considerati non-responder.

La recidiva nello studio è stata definita come la presenza di una coltura dell’escreato positiva dopo o durante il trattamento, in seguito a una precedente conversione della coltura.

#L’estensione della resistenza basata sui risultati dei test di sensibilità del laboratorio centrale non è stata disponibile per 20 soggetti nella popolazione mITT (12 nel gruppo SIRTURO e 8 nel gruppo placebo). Questi soggetti sono stati esclusi dall’analisi del sottogruppo per grado di resistenza del ceppo M tuberculosis.

§I risultati dei test di sensibilità del laboratorio centrale si sono resi disponibili per un ulteriore soggetto del gruppo placebo dopo l’analisi ad interim alla settimana 24.

Lo studio C209 ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia del trattamento in aperto con SIRTURO di 24 settimane come parte di un regime personalizzato di trattamento in 233 pazienti con striscio dell’espettorato positivo entro i 6 mesi precedenti lo screening. Questo studio include pazienti di tutte e tre le categorie di resistenza (MDRH&R-, pre-XDR- e XDR-TB).

La misura principale di esito di efficacia è stata il tempo alla conversione della coltura dell’espettorato durante il trattamento con SIRTURO (mediana dei giorni 57, per 205 pazienti con dati sufficienti). Alla settimana 24, la conversione della coltura dell’espettorato è stata osservata in 163/205 (79,5%) pazienti. I tassi di conversione alla settimana 24 sono stati più elevati nei pazienti con MDRH&R-TB, (87,1%; 81/93), e nei pazienti con pre-XDR-TB (77,3%; 34/44), più bassi (54,1%; 20/37) in pazienti con XDR-TB. La determinazione del grado di resistenza sulla base dei risultati del test di sensibilità proveniente dal laboratorio centralizzato non è stata disponibile per 32 soggetti nella popolazione mITT. Questi soggetti sono stati esclusi dall’analisi di sottogruppo per il ceppo estensivamente resistente Mycobacterium tuberculosis.

Alla settimana 120, è stata osservata la conversione della coltura dell’espettorato in 148/205 (72,2%) pazienti. Le percentuali di conversione alla settimana 120 sono state più alte (73,1%; 68/93) nei

pazienti con MDRH&R-TB, 70,5% (31/44) nei pazienti pre-XDR-TB e più basse (62,2%; 23/37) nei pazienti XDR-TB.

Sia alla settimana 24 che alla settimana 120, le percentuali di responder sono state più alte per i pazienti che avevano un regime di trattamento di background con 3 o più sostanze attive (in vitro).

Dei 163 pazienti che erano responder alla settimana 24, 139 pazienti (85,3%) erano ancora responder alla settimana 120. Ventiquattro di questi responder alla settimana 24 (14,7%) erano considerati non-responder alla settimana 120, di cui 19 pazienti avevano prematuramente interrotto lo studio pur avendo la coltura convertita e 5 pazienti sono risultati recidivanti. Dei 42 pazienti che erano non-responder alla settimana 24, la conferma della conversione della coltura alla settimana 24 (ovvero, dopo la conclusione della dose di bedaquilina ma con continuazione del regime di background) si è verificata in 9 pazienti (21,4%) e si è mantenuta alla settimana 120.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SIRTURO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del Mycobacterium tuberculosis multiresistente (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che

devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto verrà aggiornato, se necessario.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di bedaquilina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti con infezione tubercolare multiresistente. L’esposizione a bedaquilina è stata minore nei pazienti con infezione tubercolare multiresistente che nei soggetti sani.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunte tipicamente circa 5 ore dopo la somministrazione. La Cmax e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) sono aumentate in maniera proporzionale alla dose fino alle dosi più alte studiate (700 mg in dose singola e 400 mg in dosi multiple una volta al giorno). La somministrazione di bedaquilina con il cibo ha aumentato la biodisponibilità relativa di circa 2 volte rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. Pertanto bedaquilina deve essere assunta con il cibo per migliorare la biodisponibilità orale.

Distribuzione

Il legame di bedaquilina alle proteine plasmatiche è > 99,9% in tutte le specie testate, incluso l’uomo. Il legame proteico plasmatico del metabolita N-monodesmetile (M2) nell’uomo è almeno il 99,8%. Negli animali, bedaquilina e il suo metabolita attivo N-monodesmetile (M2) sono ampiamente distribuiti alla maggior parte dei tessuti, tuttavia la captazione cerebrale è bassa.

Biotrasformazione

Il CYP3A4 è il principale isoenzima CYP coinvolto in vitro nel metabolismo di bedaquilina e nella formazione del metabolita N-monodesmetile (M2).

In vitro, bedaquilina non ha inibito significativamente l’attività di nessuno degli enzimi del CYP450 testati (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 e CYP4A) e non induce l’attività di CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19.

Bedaquilina e M2 non sono risultati substrati di P-gp in vitro. Bedaquilina è un debole substrato di OCT1, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro, mentre M2 non lo è. Bedaquilina non è un substrato di MRP2 e BCRP in vitro. Bedaquilina e M2 non hanno inibito i trasportatori P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2 a concentrazioni clinicamente rilevanti in vitro. Uno studio in vitro ha indicato un potenziale per bedaquilina di inibire BCRP alle concentrazioni raggiunte nell’intestino dopo somministrazione orale. La rilevanza clinica non è nota.

Eliminazione

Sulla base degli studi preclinici, la maggior parte della dose somministrata è eliminata nelle feci. Negli studi clinici l’escrezione urinaria di bedaquilina immodificata è risultata < 0,001% della dose, ad indicare che la clearance renale della sostanza attiva immodificata è irrilevante. Dopo aver raggiunto la Cmax, le concentrazioni di bedaquilina declinano in modo tri-esponenziale. L’emivita di eliminazione terminale media di bedaquilina e del metabolita attivo N-monodesmetile (M2) è di circa 5 mesi (intervallo da 2 a 8 mesi). Questa lunga fase di eliminazione terminale probabilmente riflette il lento rilascio di bedaquilina e di M2 dai tessuti periferici.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Uno studio a dose singola di SIRTURO in 8 soggetti con compromissione epatica moderata

(Child-Pugh B), ha dimostrato che l’esposizione a bedaquilina e M2 (AUC672h) era inferiore del 19% rispetto ai soggetti sani. Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con

compromissione epatica lieve o moderata. Bedaquilina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

SIRTURO è stato studiato principalmente nei pazienti con funzione renale normale. L’escrezione renale di bedaquilina immodificata è irrilevante (< 0,001%).

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO

200 mg tre volte la settimana, la clearance della creatinina (range: 40 - 227 ml/min) non ha mostrato di influenzare i parametri farmacocinetici di bedaquilina. Pertanto non è atteso che la compromissione renale lieve o moderata abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a bedaquilina. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) o malattia renale in stadio terminale con necessità di emodialisi o dialisi peritoneale, le concentrazioni di bedaquilina possono essere aumentate a causa delle alterazioni dell’assorbimento, distribuzione e metabolismo del principio attivo secondari alla disfunzione renale. Poiché bedaquilina è altamente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere rimossa in modo significativo dal plasma per mezzo di emodialisi o dialisi peritoneale.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di SIRTURO non è stata valutata nei pazienti pediatrici.

Pazienti anziani

Ci sono dati clinici limitati (n = 2) sull’uso di SIRTURO nei pazienti tubercolotici di età uguale o maggiore a 65 anni.

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici (range di età 18 anni - 68 anni) trattati con SIRTURO l’età non ha dimostrato di influenzare la farmacocinetica di bedaquilina.

Razza

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO, l’esposizione a bedaquilina è risultata inferiore nei pazienti Neri rispetto ai pazienti delle altre razze. Questa bassa esposizione non è stata considerata clinicamente rilevante poiché negli studi clinici non si è osservata alcuna chiara relazione tra l’esposizione a bedaquilina e la risposta. Inoltre, negli studi clinici i tassi di risposta nei pazienti che hanno completato il periodo di trattamento con bedaquilina sono risultati comparabili tra le differenti razze.

Genere

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO non è stata osservata alcuna differenza clinicamente rilevante nell’esposizione tra uomini e donne.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicologia nell’animale sono stati condotti con somministrazione di bedaquilina fino a 3 mesi nel topo, fino a 6 mesi nel ratto e fino 9 mesi nel cane. L’esposizione plasmatica a bedaquilina (AUC) nel ratto e nel cane è stata simile a quella osservata nell’uomo. Bedaquilina si è associata a effetti su organi bersaglio, che comprendevano il sistema monocitico-fagocitico (MPS), il muscolo

scheletrico, il fegato, lo stomaco, il pancreas e il muscolo cardiaco. Tutte queste tossicità, ad eccezione degli effetti sul MPS, sono state monitorate clinicamente. Nel MPS di tutte le specie, inoltre, sono stati osservati in vari tessuti, macrofagi carichi di pigmenti e/o schiumosi, congrui con un quadro di fosfolipidosi. Non è nota l’importanza della fosfolipidosi nell’uomo. La maggior parte delle modificazioni osservate si è verificata dopo una prolungata somministrazione quotidiana e conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche e tissutali del principio attivo. Dopo l’interruzione del trattamento tutte gli indici di tossicità hanno mostrato un recupero da parziale a buono.

In uno studio di carcinogenicità nel ratto, bedaquilina, ad alte dosi, 20 mg/kg/giorno nei maschi e 10 mg/kg/giorno nelle femmine, non ha indotto nessun aumento di incidenza di tumore correlato al

trattamento. Rispetto alla esposizione (AUC) osservata nei soggetti con MDR-TB nello studio clinico di fase II su bedaquilina, l’esposizione (AUC) nei ratti ad alte dosi è risultata simile nei maschi e 2

volte più elevata nelle femmine per bedaquilina, e 3 volte più alte nei maschi 2 volte più alte nelle femmine per M2.

I test di genotossicità in vitro e in vivo hanno indicato che bedaquilina non possiede effetti mutageni o clastogeni.

Bedaquilina non ha avuto effetti sulla fertilità valutata in ratti femmina. Tre ratti maschi su 24 trattati con bedaquilina ad alte dosi non hanno prodotto prole nello studio di fertilità. In questi animali si sono osservati spermatogenesi normale e una quantità normale di spermatozoi negli epididimi. Non era presente alcuna anomalia strutturale nei testicoli e negli epididimi dopo un trattamento con bedaquilina fino a 6 mesi. Nessun effetto rilevante correlato a bedaquilina sui parametri di tossicità durante lo sviluppo, è stato osservato in ratti e conigli. La corrispondente esposizione plasmatica (AUC) è stata 2 volte più elevata nel ratto rispetto all’uomo. Nel ratto, non si sono osservati effetti avversi in uno studio dello sviluppo pre- e post-natale a livelli di esposizione plasmatica materna (AUC) simili a quelli umani, e di esposizione della prole 3 volte maggiore di quella in uomini adulti. Non c’è stato alcun effetto del trattamento delle madri con bedaquilina, a nessun livello di dose, sulla maturazione sessuale, sullo sviluppo del comportamento, sulla performance di accoppiamento, sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva degli animali della generazione F1. Sono state osservate, dopo esposizione a bedaquilina tramite il latte, diminuzioni del peso corporeo nei piccoli nei gruppi a dose elevata durante il periodo di allattamento, che non erano attribuibili a un’esposizione in utero. Le concentrazioni di bedaquilina nel latte sono risultate 6-12 volte maggiori della concentrazione massima rilevata nel plasma delle madri.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)

Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che bedaquilina è potenzialmente persistente, bioaccumulabile e tossica per l’ambiente (vedere paragrafo 6.6).

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Ipromellosa

Polisorbato 20

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Silice, colloidale anidra

Magnesio stearato

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

Compresse confezionate in:

-Blister di alluminio/alluminio: 3 anni

-Flaconi bianchi di polietilene ad alta densità (HDPE): 3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede una temperatura particolare di conservazione.

Conservare nel contenitore originale o confezione per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5Natura e contenuto del contenitore

188 compresse confezionate in un flacone di HDPE bianco, con chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP) con sigillo in alluminio.

Confezione contenente 4 blister strip (ogni strip contiene 6 compresse). Le compresse sono confezionate in blister alluminio/alluminio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente (vedere paragrafo 5.3).

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgio

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 5 marzo 2014

Data dell’ultimo rinnovo dell’autorizzazione: 23 dicembre 2016

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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