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Sycrest (asenapine maleate) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - N05AH05

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoSycrest
Codice ATCN05AH05
Principio Attivoasenapine maleate
ProduttoreN.V. Organon

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sycrest 5 mg compresse sublinguali

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa sublinguale contiene 5 mg di asenapina (come maleato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa sublinguale

Compresse sublinguali, rotonde, di colore da bianco a biancastro, con impresso “5” su un lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Sycrest è indicato nel trattamento di episodi maniacali da moderati a severi associati a disturbo bipolare di tipo I negli adulti.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Sycrest è di 5 mg due volte al giorno, in monoterapia. Una dose deve essere assunta al mattino e una dose deve essere assunta alla sera. La dose può essere aumentata a 10 mg due volte al giorno in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. Vedere

paragrafo 5.1. Per la terapia di associazione, si raccomanda una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, è possibile aumentare la dose a

10 mg due volte al giorno.

Popolazioni speciali

Anziani

Sycrest deve essere impiegato con cautela negli anziani. Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti di 65 anni di età e più. I dati di farmacocinetica disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale. Non vi è alcuna esperienza con asenapina in pazienti con severa compromissione renale che hanno una clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. La possibilità di elevati livelli plasmatici di asenapina non può essere esclusa in alcuni pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) e si consiglia cautela. Nei soggetti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh), è stato osservato un incremento 7 volte superiore dell’esposizione ad asenapina. Pertanto, Sycrest non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

In una popolazione pediatrica (età 10-17 anni) con episodi maniacali o misti associati a disturbo bipolare di tipo I sono stati condotti uno studio di farmacocinetica e uno studio di efficacia e sicurezza a breve termine. La sicurezza a lungo termine in questa popolazione è stata esaminata in uno studio di estensione di 50 settimane, in aperto, non controllato. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non consentono alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

La compressa non deve essere rimossa dal blister fino al momento dell’assunzione. Quando si tocca la compressa, le mani devono essere asciutte. La compressa non deve essere spinta attraverso la confezione. La confezione non deve essere tagliata o lacerata. Occorre tirare la linguetta colorata ed estrarre delicatamente la compressa. La compressa non deve essere frantumata.

Per assicurare un assorbimento ottimale, Sycrest compressa sublinguale deve essere posizionata sotto la lingua, affinché si sciolga completamente. La compressa si scioglierà con la saliva in pochi secondi. Le compresse sublinguali di Sycrest non devono essere masticate, né inghiottite. Evitare di bere e mangiare nei 10 minuti successivi alla somministrazione.

Se usato in associazione con altri medicinali, Sycrest deve essere assunto per ultimo.

Il trattamento con Sycrest non è consigliato in pazienti che non siano in grado di rispettare questo metodo di somministrazione, in quanto la biodisponibilità di asenapina quando ingerita è bassa (< 2 % con una formulazione orale in compresse).

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

I pazienti anziani con psicosi associata a demenza, trattati con sostanze antipsicotiche, corrono un rischio maggiore di andare incontro al decesso.

Sycrest non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi associata a demenza e non è raccomandato per l’uso in questo particolare gruppo di pazienti.

Sindrome neurolettica maligna

Con la somministrazione di farmaci antipsicotici, asenapina compresa, è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli di creatinfosfochinasi sierica. Fra gli ulteriori segni clinici riportati, si segnalano mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta.

Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, la somministrazione di Sycrest deve essere interrotta.

Convulsioni

In studi clinici, sono stati saltuariamente segnalati casi di convulsioni durante il trattamento con asenapina. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di disturbo convulsivo o di altre condizioni associate alle convulsioni, Sycrest deve essere usato con cautela.

Suicidio

La possibilità di un tentativo di suicidio rientra nella patologia psicotica e nel disturbo bipolare. Occorre pertanto un attento controllo dei pazienti ad alto rischio durante il trattamento.

Ipotensione ortostatica

Asenapina può indurre ipotensione ortostatica e sincope, soprattutto all’inizio del trattamento, probabilmente a causa delle sue proprietà di antagonista α1-adrenergico. I pazienti anziani sono particolarmente a rischio per l’ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici, sono stati saltuariamente segnalati casi di sincope durante il trattamento con Sycrest. Sycrest deve essere somministrato con cautela in pazienti anziani e in pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. scompenso cardiaco, infarto miocardico o ischemia, anomalie della conduzione), patologie cerebrovascolari o condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (ad es. disidratazione e ipovolemia).

Discinesia tardiva

I prodotti medicinali con proprietà antidopaminergiche sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. In studi clinici, sono stati occasionalmente segnalati casi di discinesia tardiva durante il trattamento con asenapina. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per la discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di una discinesia tardiva in un paziente trattato con Sycrest, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento.

Iperprolattinemia

In alcuni pazienti in trattamento con Sycrest sono stati osservati aumenti dei livelli di prolattina. In studi clinici, sono state osservate poche reazioni avverse correlate ai livelli anomali di prolattina segnalati.

Intervallo QT

Un prolungamento clinicamente rilevante dell’intervallo QT non sembra essere associato ad asenapina. Occorre osservare cautela quando Sycrest è prescritto a pazienti affetti da patologie cardiovascolari note o con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT e in associazione ad altri prodotti medicinali che si pensa prolunghino l’intervallo QT.

Iperglicemia e diabete mellito

Iperglicemia o esacerbazione di diabete pre-esistente è stata segnalata occasionalmente durante il trattamento con asenapina. La valutazione della relazione tra l’impiego di antipsicotici atipici e le anomalie nei valori di glucosio è complicata dalla possibilità di un maggiore rischio di fondo di diabete mellito in pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare e dall’aumento dell’incidenza di diabete mellito nella popolazione generale. Si consiglia di porre sotto adeguato monitoraggio clinico i pazienti diabetici e quelli che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito.

Disfagia

Dismotilità e aspirazione esofagee sono state associate al trattamento con antipsicotici. Sono stati sporadicamente segnalati alcuni casi di disfagia in pazienti trattati con Sycrest.

Termoregolazione corporea

Ai medicinali antipsicotici è stata attribuita l’alterazione della capacità dell’organismo di ridurre la temperatura interna corporea. Dagli studi clinici si è concluso che alterazioni clinicamente rilevanti della temperatura corporea non sembrano essere associate all’uso di asenapina. Si consiglia di prestare particolare attenzione nel prescrivere Sycrest ai pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea, ad esempio esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, in terapia concomitante con medicinali ad attività anticolinergica o a pazienti soggetti a disidratazione.

Pazienti con severa compromissione epatica

L’esposizione ad asenapina è aumentata di 7 volte nei pazienti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, Sycrest non è raccomandato in questi pazienti.

Morbo di Parkinson e demenza con corpi di Lewy

I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere Sycrest a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB), poiché entrambi i gruppi possono essere ad aumentato rischio di Sindrome Neurolettica Maligna, oltre ad avere una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Manifestazione di questa maggiore sensibilità può includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, in aggiunta ai sintomi extrapiramidali.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sulla base degli effetti primari di asenapina sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8), il medicinale deve essere somministrato con cautela in associazione ad altri farmaci ad azione centrale. I pazienti devono essere avvertiti di non consumare alcol durante il trattamento con Sycrest.

Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Sycrest

Asenapina viene eliminata principalmente mediante glucuronidazione diretta dell’UGT1A4 e metabolismo ossidativo da parte degli isoenzimi del citocromo P450 (soprattutto CYP1A2). Sono stati studiati gli effetti potenziali degli inibitori e di un attivatore di numerosi tra questi cicli enzimatici sulla farmacocinetica di asenapina, nello specifico fluvoxamina (inibitore del CYP1A2), paroxetina (inibitore del CYP2D6), imipramina (inibitore del CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibitore del CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (attivatore del CYP3A4/1A2) e valproato (inibitore dell’UGT). Ad eccezione della fluvoxamina, nessuno dei prodotti medicinali interagenti ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di asenapina.

Durante la somministrazione concomitante con una dose singola di asenapina da 5 mg, fluvoxamina da 25 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di asenapina del 29 %. Si sospetta che la dose terapeutica intera di fluvoxamina produca un maggior incremento di concentrazioni plasmatiche di asenapina. Pertanto, la somministrazione concomitante di asenapina e fluvoxamina deve essere effettuata con cautela.

Potenziale capacità di Sycrest di influire su altri medicinali

A causa del suo antagonismo α1-adrenergico con capacità potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), Sycrest può potenziare gli effetti di alcuni antiipertensivi.

Asenapina potrebbe antagonizzare l’effetto di levodopa e agonisti della dopamina. Se questa combinazione è ritenuta necessaria, la dose minima efficace di ciascun trattamento deve essere prescritta.

Gli studi in vitro indicano che asenapina inibisce debolmente il CYP2D6. Studi di interazione clinica tra medicinali sugli effetti dell’inibizione del CYP2D6 da parte di asenapina hanno mostrato i seguenti risultati:

Dopo la somministrazione concomitante di destrometorfano e asenapina in soggetti sani, è stato misurato il rapporto destrorfano/destrometorfano (DX/DM) quale marcatore dell’attività di CYP2D6. Indicativo di un’inibizione del CYP2D6, il trattamento con una dose di asenapina da 5 mg due volte al giorno ha generato un calo frazionale nel rapporto DX/DM, fino a 0,43. Nello stesso studio, il trattamento con una dose di paroxetina da 20 mg al giorno ha ridotto il rapporto DX/DM a 0,032.

In uno studio distinto, la somministrazione concomitante di una singola dose di imipramina da 75 mg con una singola dose di asenapina da 5 mg non ha inciso sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita, desipramina (un substrato del CYP2D6).

La somministrazione concomitante di una singola dose di paroxetina da 20 mg (un substrato e inibitore del CYP2D6) durante il trattamento con una dose di asenapina da 5 mg due volte al dì in 15 soggetti sani di sesso maschile ha generato un aumento quasi doppio dell’esposizione alla paroxetina.

Asenapina in vivo pare essere al massimo un debole inibitore del CYP2D6. Tuttavia, asenapina può aumentare gli effetti inibitori della paroxetina sul suo metabolismo.

Sycrest deve pertanto essere somministrato con cautela in associazione con altri prodotti medicinali che sono sia substrati, sia inibitori per il CYP2D6.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso di Sycrest nelle donne in gravidanza. Asenapina non ha mostrato alcun effetto teratogeno negli studi condotti su animali. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità sulla madre e sull’embrione (vedere paragrafo 5.3).

I neonati che sono stati esposti agli antipsicotici (incluso Sycrest) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in severità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell’alimentazione nei neonati. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.

Sycrest non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non necessiti di un trattamento con asenapina e solo se il potenziale beneficio superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Asenapina è stata escreta nel latte dei ratti durante l’allattamento. Non è noto se asenapina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Sycrest.

Fertilità

In studi non clinici non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Asenapina può causare sonnolenza e sedazione. Pertanto, i pazienti devono essere cauti nel guidare veicoli e nell’usare macchinari, fino a che non siano ragionevolmente certi che il trattamento con Sycrest non ha più alcun effetto negativo.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici le reazioni avverse al medicinale (ADR) riportate più frequentemente associate all’uso di asenapina sono state sonnolenza e ansia. Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Altre ADR gravi sono discusse in modo più dettagliato nel paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

L’incidenza delle ADR associate al trattamento con asenapina è riportata nella tabella che segue. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing. Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000,

< 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

Neutropenia

 

sistema

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

Reazioni

 

 

sistema

 

 

allergiche

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Aumento

Iperglicemia

 

 

metabolismo e

 

ponderale

 

 

 

della nutrizione

 

Aumento

 

 

 

 

 

dell’appetito

 

 

 

Disturbi

Ansia

 

 

 

 

psichiatrici

 

 

 

 

 

Patologie del

Sonnolenza

Distonia

Sincope

Sindrome

 

sistema nervoso

 

Acatisia

Convulsioni

neurolettica

 

 

 

Discinesia

Disordine

maligna

 

 

 

Parkinsonismo

extrapiramidale

 

 

 

 

Sedazione

Disartria

 

 

 

 

Capogiro

Sindrome delle

 

 

 

 

Disgeusia

gambe senza

 

 

 

 

 

riposo

 

 

Patologie

 

 

 

Disturbo della

 

dell’occhio

 

 

 

accomodazione

 

Patologie cardiache

 

 

Bradicardia

 

 

 

 

 

sinusale

 

 

 

 

 

Blocco di branca

 

 

 

 

 

Intervallo QT

 

 

 

 

 

dell’elettrocardio

 

 

 

 

 

gramma

 

 

 

 

 

prolungato

 

 

 

 

 

Tachicardia

 

 

 

 

 

sinusale

 

 

Patologie vascolari

 

 

Ipotensione

 

 

 

 

 

ortostatica

 

 

 

 

 

Ipotensione

 

 

Patologie

 

 

 

Embolia polmonare

 

respiratorie,

 

 

 

 

 

toraciche e

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

Patologie

 

Ipoestesia

Gonfiore della

 

 

gastrointestinali

 

orale

lingua

 

 

 

 

Nausea

Disfagia

 

 

 

 

Ipersecrezione

Glossodinia

 

 

 

 

salivare

Parestesia orale

 

 

 

 

 

Lesioni della

 

 

 

 

 

mucosa orale

 

 

 

 

 

(ulcerazioni,

 

 

 

 

 

vesciche e

 

 

 

 

 

infiammazione)

 

 

Patologie

 

Alanina

 

 

 

epatobiliari

 

aminotransfera

 

 

 

 

 

si aumentata

 

 

 

Classificazione per

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

Rigidità

 

Rabdomiolisi

 

sistema

 

muscolare

 

 

 

muscoloscheletrico

 

 

 

 

 

e del tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Condizioni di

 

 

 

 

Sindrome da

gravidanza,

 

 

 

 

astinenza

puerperio e

 

 

 

 

neonatale

perinatali

 

 

 

 

(vedere

 

 

 

 

 

paragrafo

 

 

 

 

 

4.6)

Patologie

 

 

Disfunzione

Ginecomastia

 

dell’apparato

 

 

sessuale

Galattorrea

 

riproduttivo e della

 

 

Amenorrea

 

 

mammella

 

 

 

 

 

Patologie

 

Affaticamento

 

 

 

sistemiche e

 

 

 

 

 

condizioni relative

 

 

 

 

 

alla sede di

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sintomi extrapiramidali (SEP)

Negli studi clinici, l’incidenza di sintomi extrapiramidali nei pazienti trattati con asenapina è risultata superiore rispetto al placebo (15,4 % vs 11,0 %).

Dagli studi di breve durata (6 settimane) sulla schizofrenia, pare esistere una relazione dose-risposta per l’acatisia nei pazienti trattati con asenapina e per il parkinsonismo c’è stata una tendenza all’aumento con dosi più elevate.

In base ad un piccolo studio di farmacocinetica, i pazienti pediatrici sono apparsi più suscettibili alla distonia in concomitanza all’avvio del trattamento con asenapina quando non veniva adottato uno schema di incremento graduale della dose (vedere paragrafo 5.2). L’incidenza della distonia negli studi clinici effettuati in pazienti pediatrici adottando un incremento graduale della dose è risultata simile a quella riscontrata negli studi effettuati negli adulti.

Aumento ponderale

Negli studi clinici associati di breve e lunga durata, condotti sulla schizofrenia e sulla mania bipolare negli adulti, la variazione media di peso per asenapina era 0,8 kg. La percentuale di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso ≥ 7 % dal basale alla valutazione) in studi clinici a breve termine sulla schizofrenia è stata del 5,3 % per asenapina rispetto al 2,3 % per il placebo. La percentuale di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso

7 % dal basale alla valutazione) in studi clinici a breve termine, a dose flessibile sulla mania bipolare è stata del 6,5 % per asenapina rispetto a 0,6 % per il placebo.

In uno studio clinico con dose fissa di efficacia e sicurezza, della durata di 3 settimane, controllato con placebo, randomizzato, condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da disturbo bipolare di tipo I, la variazione media di peso dal basale all’endpoint per placebo e asenapina 2,5 mg, 5 mg e 10 mg due volte al giorno, è stata rispettivamente di 0,48, 1,72, 1,62 e 1,44 kg. La proporzione di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso dal basale al giorno 21 ≥ 7 %) è stata di 14,1 % per asenapina 2,5 mg due volte al giorno, 8,9 % per asenapina

5 mg due volte al giorno e 9,2 % per asenapina 10 mg due volte al giorno, rispetto a 1,1 % per il placebo. Nello studio di estensione a lungo termine (50 settimane), un totale di 34,8 % dei soggetti ha avuto un aumento di peso clinicamente significativo (cioè, aumento di peso corporeo all’endpoint

7 %). L’aumento di peso medio (DS) complessivo all’endpoint dello studio è stato di 3,5 (5,76) kg.

Ipotensione ortostatica

L’incidenza dell’ipotensione ortostatica in soggetti anziani è stata del 4,1 % rispetto allo 0,3 % nella popolazione combinata degli studi di fase 2/3.

Enzimi epatici

Aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche, dell’alanina transferasi (ALT) e dell’aspartato transferasi (AST) sono stati osservati comunemente, in particolare nel trattamento precoce.

Altri risultati

Eventi cerebrovascolari sono stati riportati in pazienti trattati con asenapina ma non vi è alcuna evidenza di incidenza superiore a quanto atteso negli adulti tra i 18 e i 65 anni di età.

Asenapina ha proprietà anestetiche. Ipoestesia orale e parestesia orale si possono verificare direttamente dopo la somministrazione e di solito si risolvono entro 1 ora.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di reazioni di ipersensibilità serie in pazienti trattati con asenapina, incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, gonfiore della lingua e gonfiore della gola (edema faringeo).

Popolazione pediatrica

Asenapina non è indicata nel trattamento di pazienti bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.2).

Le esperienze avverse clinicamente rilevanti riscontrate negli studi clinici su disturbo bipolare e schizofrenia nella popolazione pediatrica sono state simili a quelle osservate negli studi clinici su disturbo bipolare e schizofrenia negli adulti.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 5 % e almeno con tasso percentuale doppio rispetto al placebo) segnalate nei pazienti pediatrici affetti da disturbo bipolare di tipo I sono state sonnolenza, sedazione, capogiro, disgeusia, ipoestesia orale, parestesia orale, nausea, aumento dell’appetito, affaticamento e aumento di peso (vedere sopra Aumento ponderale).

Le reazioni avverse più comuni (percentuale di pazienti 5 % e almeno doppia rispetto al placebo) segnalate nei pazienti pediatrici affetti da schizofrenia sono state sonnolenza, sedazione, acatisia, capogiro e ipoestesia orale. C’è stata una più alta incidenza statisticamente significativa di pazienti con aumento di peso ≥ 7 % (dal basale all’endpoint) rispetto al placebo (3,1 %) per Sycrest 2,5 mg due volte al giorno (9,5 %) e Sycrest 5 mg due volte al giorno (13,1 %).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Nel programma terapeutico con asenapina, sono stati riportati casi di sovradosaggio. Le dosi stimate segnalate erano comprese tra 15 e 400 mg. Nella maggior parte dei casi non era chiaro se asenapina fosse stata assunta per via sublinguale. Le reazioni avverse farmaco-correlate comprendevano agitazione e confusione, acatisia, distonia orofacciale, sedazione e risultanze asintomatiche all’ECG (bradicardia, complessi sovraventricolari, ritardo di conduzione intraventricolare).

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio da Sycrest. Non esiste un antidoto specifico per Sycrest. Deve essere presa in considerazione la possibilità che siano stati assunti più prodotti medicinali. Occorre effettuare un monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie e la gestione del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, sul mantenimento di un’ossigenazione e di una ventilazione adeguate delle vie respiratorie e sulla gestione dei sintomi. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure

appropriate, quali fluidi per via endovenosa e/o agenti simpatico-mimetici (non usare epinefrina e dopamina, poiché le beta-stimolazioni possono peggiorare l’ipotensione in una situazione di blocco alfa adrenergico indotto da Sycrest). In caso di sintomi extra-piramidali severi, occorre somministrare medicinali anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilirsi del paziente.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, antipsicotici, codice ATC: N05AH05

Meccanismo d’azione

Non si è compreso del tutto il meccanismo d’azione di asenapina. Tuttavia, sulla base della farmacologia dei recettori, si ritiene che l’efficacia di asenapina sia mediata da un’associazione dell’attività antagonista dei recettori D2 e 5-HT2A. Anche le azioni in altri recettori, quali ad esempio 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, e i recettori α2-adrenergici possono contribuire agli effetti clinici di asenapina.

Effetti farmacodinamici

Asenapina mostra alta affinità per i recettori serotoninergici 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7, per i recettori dopaminergici D2, D3, D4 e D1, per i recettori α1 e α2-adrenergici e per i recettori H1 dell’istamina e moderata affinità per i recettori H2. Nei saggi

in vitro asenapina agisce come antagonista di questi recettori. Asenapina ha un’affinità non apprezzabile per i recettori colinergici di tipo muscarinico.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nel disturbo bipolare di tipo I

L’efficacia di asenapina nel trattamento di un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I come definito dal DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) con o senza manifestazioni psicotiche è stata valutata in due studi dal disegno simile della durata di 3 settimane, randomizzati, in doppio cieco, a dose flessibile, controllati con placebo e sostanza attiva (olanzapina) in monoterapia, che hanno coinvolto 488 e 489 pazienti, rispettivamente. Tutti i pazienti rientravano nei criteri diagnostici per il disturbo bipolare di tipo I come definiti dal Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quarta edizione (DSM-IV), episodio maniacale corrente (DSM-IV 296.4x), o misto (DSM-IV 296.6x) e avevano un punteggio ≥ 20 del questionario Young Mania Rating Scale (Y-MRS) allo screening e al basale. I pazienti a ciclo rapido sono stati esclusi da questi studi. Asenapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nell’arco delle

3 settimane. Le stime puntuali [95 % CI] per la variazione dal basale all’endpoint nel YMRS utilizzando l’analisi LOCF nei due studi sono state le seguenti:

-11,5 [-13,0, -10,0] per asenapina vs - 7,8 [-10,0, -5,6] per il placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] per asenapina vs -5,5 [-7,5, -3,5] per il placebo.

Una differenza statisticamente significativa tra asenapina e placebo è stata vista fin dal giorno 2.

I pazienti dei due studi fondamentali per la registrazione della durata di 3 settimane sono stati studiati in un’ulteriore estensione dello studio della durata di 9 settimane. In questo studio è stato dimostrato il mantenimento dell’effetto durante l’episodio dopo 12 settimane di trattamento randomizzato.

In uno studio in doppio cieco, a dose fissa, a gruppi paralleli, di 3 settimane controllato verso placebo in soggetti con disturbo bipolare di tipo I ed un episodio maniacale acuto o misto in corso, che ha coinvolto 367 pazienti dei quali 126 hanno ricevuto placebo, 122 hanno ricevuto asenapina 5 mg due volte al giorno (BID) e 119 hanno ricevuto asenapina 10 mg BID, l’ipotesi primaria di efficacia è stata raggiunta. Entrambe le dosi di asenapina (5 mg BID e 10 mg BID) sono state superiori al placebo e

hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella variazione dal basale nel punteggio totale Y-MRS al giorno 21 rispetto al placebo. Sulla base di un’analisi LOCF che comprendeva tutti i pazienti trattati, la differenza nella variazione media dei minimi quadrati (LS) dal basale al giorno 21 nel punteggio totale Y-MRS tra asenapina 5 mg BID e placebo è stata di -3,1 punti (IC al 95 % [-5,7, -0,5]; valore p = 0,0183). La differenza nella variazione media di LS dal basale al giorno 21 nel punteggio totale Y-MRS tra asenapina 10 mg BID e placebo è stata di -3,0 punti (IC al 95 % [-5,6, -0,4]; valore p = 0,0244). Una differenza statisticamente significativa tra asenapina e placebo è stata vista fin dal giorno 2. In questo studio controllato a breve termine, a dose fissa non c’è stata alcuna evidenza di un ulteriore beneficio con una dose da 10 mg due volte al giorno rispetto a

5 mg due volte al giorno.

In uno studio clinico di 12 settimane, controllato con placebo, che ha coinvolto 326 pazienti con un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I, con o senza caratteristiche psicotiche, risultati parzialmente non-responder a litio o a valproato in monoterapia per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l’aggiunta di asenapina come terapia aggiuntiva è risultata di efficacia superiore a litio o valproato somministrati in monoterapia alla settimana 3 (stime puntuali [95 % CI] per la variazione dal basale all’endpoint in YMRS utilizzando l’analisi LOCF sono state -10,3 [-11,9, -8,8] per asenapina e -7,9 [-9,4, -6,4] per il placebo) e alla settimana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] per asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6] per il placebo) nella riduzione dei sintomi maniacali.

Popolazione pediatrica

Asenapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di Sycrest sono state valutate in 403 pazienti pediatrici con disturbo bipolare di tipo I che hanno partecipato a un singolo studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 settimane, nel contesto del quale 302 pazienti sono stati trattati con Sycrest a dosi fisse comprese tra 2,5 mg e 10 mg due volte al giorno. I risultati dello studio hanno dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo per tutte e tre le dosi di Sycrest nel migliorare il punteggio totale della Young Mania Rating Scale (YMRS) misurato come variazione dal basale al giorno 21. Non è stato possibile stabilire l’efficacia a lungo termine in uno studio di estensione di 50 settimane, non controllato, in aperto. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti identificate negli studi pediatrici sono state in genere simili a quelle osservate negli studi effettuati negli adulti. Tuttavia, gli effetti avversi del trattamento sull’aumento di peso e sul profilo dei lipidi plasmatici sono apparsi superiori agli effetti osservati negli studi effettuati negli adulti.

L’efficacia di Sycrest non è stata dimostrata in uno studio clinico con dose fissa, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane condotto su 306 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da schizofrenia a dosi di 2,5 e 5 mg due volte al giorno.

Gli studi pediatrici con Sycrest sono stati effettuati usando compresse sublinguali aromatizzate. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sycrest in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il disturbo bipolare di tipo I (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione per via sublinguale, asenapina viene assorbita rapidamente con concentrazioni plasmatiche di picco entro 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di asenapina sublinguale a 5 mg è del 35 %. La biodisponibilità assoluta di asenapina se ingoiata è scarsa (< 2 % con una formulazione in compresse orali). L’assunzione di acqua diversi minuti (2 o 5) dopo la somministrazione di asenapina ha generato una riduzione dell’esposizione ad asenapina

(rispettivamente 19 % e 10 %). Pertanto, bisogna evitare di bere e mangiare nei 10 minuti successivi alla somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Asenapina viene distribuita rapidamente e ha un ampio volume di distribuzione (circa 20-25 L/kg), che è indice di una distribuzione extravascolare estensiva. Asenapina è ampiamente legata alle proteine plasmatiche (95 %), comprese albumina e α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione

Asenapina è largamente metabolizzata. La glucuronidazione diretta (mediata da UGT1A4) e l’ossidazione attraverso il citocromo P450 (principalmente CYP1A2, con partecipazione di 2D6 e 3A4) e la demetilazione sono le principali vie metaboliche di asenapina. In uno studio in vivo condotto nell’uomo, con asenapina marcata con isotopo radioattivo, l’entità predominante farmaco- correlata nel plasma era asenapina N+-glucuronide; altre comprendevano N-dismetilasenapina, N- dismetilasenapina N-carbamoil glucuronide e asenapina non modificata in piccole quantità. L’attività di Sycrest è principalmente dovuta al composto di origine.

Asenapina è un debole inibitore del CYP2D6. Asenapina non provoca alcuna induzione dell’attività del CYP1A2 o del CYP3A4 nelle colture di epatociti umani. La somministrazione concomitante di asenapina con inibitori, attivatori o substrati noti di queste vie metaboliche è stata studiata in numerosi studi clinici di interazione farmaco-farmaco (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Asenapina è un composto con clearance elevata, che dopo la somministrazione endovenosa è di 52 L/h. In uno studio di bilancio di massa, la maggior parte della dose radioattiva veniva escreta

nell’urina (circa il 50 %) e nelle feci (circa il 40 %), con solo un esiguo quantitativo escreto nelle feci (5-16 %) come composto non modificato. Dopo una rapida fase di distribuzione iniziale, l’emivita terminale di asenapina è di circa 24 h.

Linearità/non-linearità

L’aumento della dose da 5 a 10 mg due volte al giorno (aumento doppio) genera incrementi meno lineari (1,7 volte) nella misura dell’esposizione e della concentrazione massima. L’aumento meno che proporzionale della Cmax e dell’AUC con la somministrazione di una dose può essere attribuito a limitazioni nella capacità di assorbimento della mucosa orale, dopo la somministrazione sublinguale. Durante la somministrazione della doppia dose giornaliera, lo steady-state viene ottenuto in 3 giorni. Nel complesso, la farmacocinetica di asenapina allo steady-state è simile a quella della singola dose.

Proprietà farmacocinetiche nelle popolazioni speciali

Compromissione epatica

La farmacocinetica di asenapina era simile tra i pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh) e quelli con normale funzionalità epatica. Nei soggetti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh), è stato osservato un incremento 7 volte superiore dell’esposizione ad asenapina (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di asenapina dopo una singola dose da 5 mg era simile tra i pazienti con vari gradi di compromissione renale e quelli con normale funzionalità renale.

Non vi è alcuna esperienza con asenapina in pazienti con severa compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min.

Anziani

Nei pazienti anziani (di età compresa tra i 65 e gli 85 anni), l’esposizione ad asenapina è di circa il 30 % più alta rispetto ai giovani adulti.

Popolazione pediatrica (bambini e adolescenti)

In uno studio di farmacocinetica condotto utilizzando compresse sublinguali non aromatizzate alla dose di 5 mg due volte al giorno, la farmacocinetica di asenapina nei pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) è risultata simile a quella osservata negli adulti. Negli adolescenti, la doppia dose giornaliera da 10 mg non ha generato alcun aumento dell’esposizione rispetto alla dose da 5 mg due volte al giorno.

In un secondo studio di farmacocinetica condotto usando compresse sublinguali aromatizzate, la dose di 10 mg due volte al giorno in una popolazione pediatrica (di età compresa tra 10 e 17 anni) ha determinato un aumento dell’esposizione ad asenapina approssimativamente proporzionale alla dose rispetto alla dose di 5 mg due volte al giorno.

Sesso

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che non esistono evidenze di differenze correlate al sesso nella farmacocinetica di asenapina.

Razza

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che non sono stati individuati effetti clinici rilevanti della razza sulla farmacocinetica di asenapina.

Fumatori

Un’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che il fumo che induce il CYP1A2 non esercita alcun effetto sulla clearance di asenapina. In uno studio dedicato, il fumo durante la somministrazione di una dose sublinguale da 5 mg non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di asenapina.

5.3Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla sicurezza farmacologica. Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei ratti e nei cani hanno mostrato principalmente effetti farmacologici dose-limitanti, come la sedazione. Inoltre, sono stati osservati effetti prolattina-mediati sulle ghiandole mammarie e disturbi del ciclo estrale. Nei cani, elevate dosi somministrate per via orale hanno generato epatotossicità, che non è stata osservata dopo la somministrazione endovenosa cronica. Asenapina ha una certa affinità per i tessuti contenenti melanina. Tuttavia, quanto è stata testata in vitro, è risultata priva di fototossicità. Inoltre, l’esame istopatologico degli occhi dei cani trattati cronicamente con asenapina non ha rilevato alcun segno di tossicità oculare, dimostrando l’assenza di un pericolo fototossico. Asenapina non ha evidenziato alcuna genotossicità in una serie di test. Negli studi di cancerogenicità sottocutanea condotti nei ratti e nei topi non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di tumori. Gli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo con esposizioni ritenute sufficientemente superiori alla massima esposizione per l’uomo, indicando una scarsa rilevanza all’utilizzo clinico.

Asenapina non ha compromesso la fertilità nei ratti e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio. In studi di tossicologia riproduttiva è stata riscontrata un’embriotossicità nei ratti e nei conigli. Asenapina ha causato una leggera tossicità nella madre e un lieve ritardo dello sviluppo scheletrico fetale. Dopo la somministrazione orale a coniglie gravide durante il periodo dell’organogenesi, asenapina ha influito negativamente sul peso, con una dose elevata di 15 mg.kg-1 due volte al giorno. A questa dose il peso fetale dell’animale è diminuito. Quando asenapina è stata somministrata per via endovenosa a coniglie gravide, non sono stati osservati segni di embriotossicità. Nei ratti, la tossicità embriofetale (aumento della perdita post-impianto, riduzione del peso fetale e ossificazione ritardata) è stata osservata dopo la somministrazione orale o endovenosa, durante l’organogenesi o la gestazione. Un aumento della mortalità neonatale è stato osservato tra la prole di femmine di ratto trattate durante la gestazione e l’allattamento. Da uno studio di tipo cross-fostering è stato concluso che le morti peri- e post-natali asenapina-indotte sono causate da un deficit dei piccoli invece che dal comportamento alterato dell’allattamento delle madri.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Gelatina

Mannitolo (E421)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio/alluminio con pellicola rimovibile in scatole da 20, 60 o 100 compresse sublinguali per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Paesi Bassi

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/640/001

EU/1/10/640/002

EU/1/10/640/003

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 01 settembre 2010

Data del rinnovo più recente: 05 maggio 2015

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sycrest 10 mg compresse sublinguali

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa sublinguale contiene 10 mg di asenapina (come maleato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa sublinguale

Compresse sublinguali, rotonde, di colore da bianco a biancastro, con impresso “10” su un lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sycrest è indicato nel trattamento di episodi maniacali da moderati a severi associati a disturbo bipolare di tipo I negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Sycrest è di5 mg due volte al giorno, in monoterapia. Una dose deve essere assunta al mattino e una dose deve essere assunta alla sera. La dose può essere aumentata a10 mg due volte al giornoin base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. Vedere

paragrafo 5.1. Per la terapia di associazione, si raccomanda una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, è possibile aumentare la dose a

10 mg due volte al giorno.

Popolazioni speciali

Anziani

Sycrest deve essere impiegato con cautela negli anziani. Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti di 65 anni di età e più. I dati di farmacocinetica disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale. Non vi è alcuna esperienza con asenapina in pazienti con severa compromissione renale che hanno una clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. La possibilità di elevati livelli plasmatici di asenapina non può essere esclusa in alcuni pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) e si consiglia cautela. Nei soggetti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh), è stato osservato un incremento 7 volte superiore dell’esposizione ad asenapina. Pertanto, Sycrest non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

In una popolazione pediatrica (età 10-17 anni) con episodi maniacali o misti associati a disturbo bipolare di tipo I sono stati condotti uno studio di farmacocinetica e uno studio di efficacia e sicurezza a breve termine. La sicurezza a lungo termine in questa popolazione è stata esaminata in uno studio di estensione di 50 settimane, in aperto, non controllato. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non consentono alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

La compressa non deve essere rimossa dal blister fino al momento dell’assunzione. Quando si tocca la compressa, le mani devono essere asciutte. La compressa non deve essere spinta attraverso la confezione. La confezione non deve essere tagliata o lacerata. Occorre tirare la linguetta colorata ed estrarre delicatamente la compressa. La compressa non deve essere frantumata.

Per assicurare un assorbimento ottimale, Sycrest compressa sublinguale deve essere posizionata sotto la lingua, affinché si sciolga completamente. La compressa si scioglierà con la saliva in pochi secondi. Le compresse sublinguali di Sycrest non devono essere masticate, né inghiottite. Evitare di bere e mangiare nei 10 minuti successivi alla somministrazione.

Se usato in associazione con altri medicinali, Sycrest deve essere assunto per ultimo.

Il trattamento con Sycrest non è consigliato in pazienti che non siano in grado di rispettare questo metodo di somministrazione, in quanto la biodisponibilità di asenapina quando ingerita è bassa (< 2 % con una formulazione orale in compresse).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

I pazienti anziani con psicosi associata a demenza, trattati con sostanze antipsicotiche, corrono un rischio maggiore di andare incontro al decesso.

Sycrest non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi associata a demenza e non è raccomandato per l’uso in questo particolare gruppo di pazienti.

Sindrome neurolettica maligna

Con la somministrazione di farmaci antipsicotici, asenapina compresa, è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli di creatinfosfochinasi sierica. Fra gli ulteriori segni clinici riportati, si segnalano mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta.

Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, la somministrazione di Sycrest deve essere interrotta.

Convulsioni

In studi clinici, sono stati saltuariamente segnalati casi di convulsioni durante il trattamento con asenapina. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di disturbo convulsivo o di altre condizioni associate alle convulsioni, Sycrest deve essere usato con cautela.

Suicidio

La possibilità di un tentativo di suicidio rientra nella patologia psicotica e nel disturbo bipolare. Occorre pertanto un attento controllo dei pazienti ad alto rischio durante il trattamento.

Ipotensione ortostatica

Asenapina può indurre ipotensione ortostatica e sincope, soprattutto all’inizio del trattamento, probabilmente a causa delle sue proprietà di antagonista α1-adrenergico. I pazienti anziani sono particolarmente a rischio per l’ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici, sono stati saltuariamente segnalati casi di sincope durante il trattamento con Sycrest. Sycrest deve essere somministrato con cautela in pazienti anziani e in pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. scompenso cardiaco, infarto miocardico o ischemia, anomalie della conduzione), patologie cerebrovascolari o condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (ad es. disidratazione e ipovolemia).

Discinesia tardiva

I prodotti medicinali con proprietà antidopaminergiche sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. In studi clinici, sono stati occasionalmente segnalati casi di discinesia tardiva durante il trattamento con asenapina. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per la discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di una discinesia tardiva in un paziente trattato con Sycrest, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento.

Iperprolattinemia

In alcuni pazienti in trattamento con Sycrest sono stati osservati aumenti dei livelli di prolattina. In studi clinici, sono state osservate poche reazioni avverse correlate ai livelli anomali di prolattina segnalati.

Intervallo QT

Un prolungamento clinicamente rilevante dell’intervallo QT non sembra essere associato ad asenapina. Occorre osservare cautela quando Sycrest è prescritto a pazienti affetti da patologie cardiovascolari note o con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT e in associazione ad altri prodotti medicinali che si pensa prolunghino l’intervallo QT.

Iperglicemia e diabete mellito

Iperglicemia o esacerbazione di diabete pre-esistente è stata segnalata occasionalmente durante il trattamento con asenapina. La valutazione della relazione tra l’impiego di antipsicotici atipici e le anomalie nei valori di glucosio è complicata dalla possibilità di un maggiore rischio di fondo di diabete mellito in pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare e dall’aumento dell’incidenza di diabete mellito nella popolazione generale. Si consiglia di porre sotto adeguato monitoraggio clinico i pazienti diabetici e quelli che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito.

Disfagia

Dismotilità e aspirazione esofagee sono state associate al trattamento con antipsicotici. Sono stati sporadicamente segnalati alcuni casi di disfagia in pazienti trattati con Sycrest.

Termoregolazione corporea

Ai medicinali antipsicotici è stata attribuita l’alterazione della capacità dell’organismo di ridurre la temperatura interna corporea. Dagli studi clinici si è concluso che alterazioni clinicamente rilevanti della temperatura corporea non sembrano essere associate all’uso di asenapina. Si consiglia di prestare particolare attenzione nel prescrivere Sycrest ai pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea, ad esempio esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, in terapia concomitante con medicinali ad attività anticolinergica o a pazienti soggetti a disidratazione.

Pazienti con severa compromissione epatica

L’esposizione ad asenapina è aumentata di 7 volte nei pazienti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, Sycrest non è raccomandato in questi pazienti.

Morbo di Parkinson e demenza con corpi di Lewy

I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere Sycrest a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB), poiché entrambi i gruppi possono essere ad aumentato rischio di Sindrome Neurolettica Maligna, oltre ad avere una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Manifestazione di questa maggiore sensibilità può includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, in aggiunta ai sintomi extrapiramidali.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sulla base degli effetti primari di asenapina sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8), il medicinale deve essere somministrato con cautela in associazione ad altri farmaci ad azione centrale. I pazienti devono essere avvertiti di non consumare alcol durante il trattamento con Sycrest.

Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Sycrest

Asenapina viene eliminata principalmente mediante glucuronidazione diretta dell’UGT1A4 e metabolismo ossidativo da parte degli isoenzimi del citocromo P450 (soprattutto CYP1A2). Sono stati studiati gli effetti potenziali degli inibitori e di un attivatore di numerosi tra questi cicli enzimatici sulla farmacocinetica di asenapina, nello specifico fluvoxamina (inibitore del CYP1A2), paroxetina (inibitore del CYP2D6), imipramina (inibitore del CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibitore del CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (attivatore del CYP3A4/1A2) e valproato (inibitore dell’UGT). Ad eccezione della fluvoxamina, nessuno dei prodotti medicinali interagenti ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di asenapina.

Durante la somministrazione concomitante con una dose singola di asenapina da 5 mg, fluvoxamina da 25 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di asenapina del 29 %. Si sospetta che la dose terapeutica intera di fluvoxamina produca un maggior incremento di concentrazioni plasmatiche di asenapina. Pertanto, la somministrazione concomitante di asenapina e fluvoxamina deve essere effettuata con cautela.

Potenziale capacità di Sycrest di influire su altri medicinali

A causa del suo antagonismo α1-adrenergico con capacità potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), Sycrest può potenziare gli effetti di alcuni antiipertensivi.

Asenapina potrebbe antagonizzare l’effetto di levodopa e agonisti della dopamina. Se questa combinazione è ritenuta necessaria, la dose minima efficace di ciascun trattamento deve essere prescritta.

Gli studi in vitro indicano che asenapina inibisce debolmente il CYP2D6. Studi di interazione clinica tra medicinali sugli effetti dell’inibizione del CYP2D6 da parte di asenapina hanno mostrato i seguenti risultati:

Dopo la somministrazione concomitante di destrometorfano e asenapina in soggetti sani, è stato misurato il rapporto destrorfano/destrometorfano (DX/DM) quale marcatore dell’attività di CYP2D6. Indicativo di un’inibizione del CYP2D6, il trattamento con una dose di asenapina da 5 mg due volte al giorno ha generato un calo frazionale nel rapporto DX/DM, fino a 0,43. Nello stesso studio, il trattamento con una dose di paroxetina da 20 mg al giorno ha ridotto il rapporto DX/DM a 0,032.

In uno studio distinto, la somministrazione concomitante di una singola dose di imipramina da 75 mg con una singola dose di asenapina da 5 mg non ha inciso sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita, desipramina (un substrato del CYP2D6).

La somministrazione concomitante di una singola dose di paroxetina da 20 mg (un substrato e inibitore del CYP2D6) durante il trattamento con una dose di asenapina da 5 mg due volte al dì in 15 soggetti sani di sesso maschile ha generato un aumento quasi doppio dell’esposizione alla paroxetina.

Asenapina in vivo pare essere al massimo un debole inibitore del CYP2D6. Tuttavia, asenapina può aumentare gli effetti inibitori della paroxetina sul suo metabolismo.

Sycrest deve pertanto essere somministrato con cautela in associazione con altri prodotti medicinali che sono sia substrati, sia inibitori per il CYP2D6.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso di Sycrest nelle donne in gravidanza. Asenapina non ha mostrato alcun effetto teratogeno negli studi condotti su animali. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità sulla madre e sull’embrione (vedere paragrafo 5.3).

I neonati che sono stati esposti agli antipsicotici (incluso Sycrest) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in severità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell’alimentazione nei neonati. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.

Sycrest non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non necessiti di un trattamento con asenapina e solo se il potenziale beneficio superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Asenapina è stata escreta nel latte dei ratti durante l’allattamento. Non è noto se asenapina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Sycrest.

Fertilità

In studi non clinici non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Asenapina può causare sonnolenza e sedazione. Pertanto, i pazienti devono essere cauti nel guidare veicoli e nell’usare macchinari, fino a che non siano ragionevolmente certi che il trattamento con Sycrest non ha più alcun effetto negativo.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici le reazioni avverse al medicinale (ADR) riportate più frequentemente associate all’uso di asenapina sono state sonnolenza e ansia. Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Altre ADR gravi sono discusse in modo più dettagliato nel paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

L’incidenza delle ADR associate al trattamento con asenapina è riportata nella tabella che segue. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing. Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000,

< 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione

Molto

Comune

Non comune

Raro

Non nota

per sistemi e

comune

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Patologie del

 

 

 

Neutropenia

 

sistema

 

 

 

 

 

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

Reazioni

 

 

sistema

 

 

allergiche

 

 

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

Aumento

Iperglicemia

 

 

metabolismo e

 

ponderale

 

 

 

della nutrizione

 

Aumento

 

 

 

 

 

dell’appetito

 

 

 

Disturbi

Ansia

 

 

 

 

psichiatrici

 

 

 

 

 

Patologie del

Sonnolenza

Distonia

Sincope

Sindrome

 

sistema nervoso

 

Acatisia

Convulsioni

neurolettica

 

 

 

Discinesia

Disordine

maligna

 

 

 

Parkinsonismo

extrapiramidale

 

 

 

 

Sedazione

Disartria

 

 

 

 

Capogiro

Sindrome delle

 

 

 

 

Disgeusia

gambe senza

 

 

 

 

 

riposo

 

 

Patologie

 

 

 

Disturbo

 

dell’occhio

 

 

 

dell’accomoda

 

 

 

 

 

zione

 

Patologie

 

 

Bradicardia

 

 

cardiache

 

 

sinusale

 

 

 

 

 

Blocco di

 

 

 

 

 

branca

 

 

 

 

 

Intervallo QT

 

 

 

 

 

dell’elettrocardi

 

 

 

 

 

ogramma

 

 

 

 

 

prolungato

 

 

 

 

 

Tachicardia

 

 

 

 

 

sinusale

 

 

Patologie

 

 

Ipotensione

 

 

vascolari

 

 

ortostatica

 

 

 

 

 

Ipotensione

 

 

Patologie

 

 

 

Embolia

 

respiratorie,

 

 

 

polmonare

 

toraciche e

 

 

 

 

 

mediastiniche

 

 

 

 

 

Patologie

 

Ipoestesia

Gonfiore della

 

 

gastrointestinali

 

orale

lingua

 

 

 

 

Nausea

Disfagia

 

 

 

 

Ipersecrezione

Glossodinia

 

 

 

 

salivare

Parestesia orale

 

 

 

 

 

Lesioni della

 

 

 

 

 

mucosa orale

 

 

 

 

 

(ulcerazioni,

 

 

 

 

 

vesciche e

 

 

 

 

 

infiammazione)

 

 

Classificazione

Molto

Comune

Non comune

Raro

Non nota

per sistemi e

comune

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Patologie

 

Alanina

 

 

 

epatobiliari

 

aminotransfera

 

 

 

 

 

si aumentata

 

 

 

Patologie del

 

Rigidità

 

Rabdomiolisi

 

sistema

 

muscolare

 

 

 

muscoloscheletric

 

 

 

 

 

o e del tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Condizioni di

 

 

 

 

Sindrome da

gravidanza,

 

 

 

 

astinenza

puerperio e

 

 

 

 

neonatale (vedere

perinatali

 

 

 

 

paragrafo 4.6)

Patologie

 

 

Disfunzione

Ginecomastia

 

dell’apparato

 

 

sessuale

Galattorrea

 

riproduttivo e

 

 

Amenorrea

 

 

della mammella

 

 

 

 

 

Patologie

 

Affaticamento

 

 

 

sistemiche e

 

 

 

 

 

condizioni

 

 

 

 

 

relative alla sede

 

 

 

 

 

di

 

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sintomi extrapiramidali (SEP)

Negli studi clinici, l’incidenza di sintomi extrapiramidali nei pazienti trattati con asenapina è risultata superiore rispetto al placebo (15,4 % vs 11,0 %).

Dagli studi di breve durata (6 settimane) sulla schizofrenia, pare esistere una relazione dose-risposta per l’acatisia nei pazienti trattati con asenapina e per il parkinsonismo c’è stata una tendenza all’aumento con dosi più elevate.

In base ad un piccolo studio di farmacocinetica, i pazienti pediatrici sono apparsi più suscettibili alla distonia in concomitanza all’avvio del trattamento con asenapina quando non veniva adottato uno schema di incremento graduale della dose (vedere paragrafo 5.2). L’incidenza della distonia negli studi clinici effettuati in pazienti pediatrici adottando un incremento graduale della dose è risultata simile a quella riscontrata negli studi effettuati negli adulti.

Aumento ponderale

Negli studi clinici associati di breve e lunga durata, condotti sulla schizofrenia e sulla mania bipolare negli adulti, la variazione media di peso per asenapina era 0,8 kg. La percentuale di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso ≥ 7 % dal basale alla valutazione) in studi clinici a breve termine sulla schizofrenia è stata del 5,3 % per asenapina rispetto al 2,3 % per il placebo. La percentuale di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso ≥ 7 % dal basale alla valutazione) in studi clinici a breve termine, a dose flessibile sulla mania bipolare è stata del 6,5 % per asenapina rispetto a 0,6 % per il placebo.

In uno studio clinico con dose fissa di efficacia e sicurezza, della durata di 3 settimane, controllato con placebo, randomizzato, condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da disturbo bipolare di tipo I, la variazione media di peso dal basale all’endpoint per placebo e asenapina 2,5 mg, 5 mg e 10 mg due volte al giorno, è stata rispettivamente di 0,48, 1,72, 1,62 e 1,44 kg. La proporzione di soggetti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento di peso dal basale al giorno 21 ≥ 7 %) è stata di 14,1 % per asenapina 2,5 mg due volte al giorno, 8,9 % per asenapina

5 mg due volte al giorno e 9,2 % per asenapina 10 mg due volte al giorno, rispetto a 1,1 % per il

placebo. Nello studio di estensione a lungo termine (50 settimane), un totale di 34,8 % dei soggetti ha avuto un aumento di peso clinicamente significativo (cioè, aumento di peso corporeo all’endpoint

≥ 7 %). L’aumento di peso medio (DS) complessivo all’endpoint dello studio è stato di 3,5 (5,76) kg.

Ipotensione ortostatica

L’incidenza dell’ipotensione ortostatica in soggetti anziani è stata del 4,1 % rispetto allo 0,3 % nella popolazione combinata degli studi di fase 2/3.

Enzimi epatici

Aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche, dell’alanina transferasi (ALT) e dell’aspartato transferasi (AST) sono stati osservati comunemente, in particolare nel trattamento precoce.

Altri risultati

Eventi cerebrovascolari sono stati riportati in pazienti trattati con asenapina ma non vi è alcuna evidenza di incidenza superiore a quanto atteso negli adulti tra i 18 e i 65 anni di età.

Asenapina ha proprietà anestetiche. Ipoestesia orale e parestesia orale si possono verificare direttamente dopo la somministrazione e di solito si risolvono entro 1 ora.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di reazioni di ipersensibilità serie in pazienti trattati con asenapina, incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, gonfiore della lingua e gonfiore della gola (edema faringeo).

Popolazione pediatrica

Asenapina non è indicata nel trattamento di pazienti bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.2).

Le esperienze avverse clinicamente rilevanti riscontrate negli studi clinici su disturbo bipolare e schizofrenia nella popolazione pediatrica sono state simili a quelle osservate negli studi clinici su disturbo bipolare e schizofrenia negli adulti.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 5 % e almeno con tasso percentuale doppio rispetto al placebo) segnalate nei pazienti pediatrici affetti da disturbo bipolare di tipo I sono state sonnolenza, sedazione, capogiro, disgeusia, ipoestesia orale, parestesia orale, nausea, aumento dell’appetito, affaticamento e aumento di peso (vedere sopra Aumento ponderale).

Le reazioni avverse più comuni (percentuale di pazienti 5 % e almeno doppia rispetto al placebo) segnalate nei pazienti pediatrici affetti da schizofrenia sono state sonnolenza, sedazione, acatisia, capogiro e ipoestesia orale. C’è stata una più alta incidenza statisticamente significativa di pazienti con aumento di peso ≥ 7 % (dal basale all’endpoint) rispetto al placebo (3,1 %) per Sycrest 2,5 mg due volte al giorno (9,5 %) e Sycrest 5 mg due volte al giorno (13,1 %).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nel programma terapeutico con asenapina, sono stati riportati casi di sovradosaggio. Le dosi stimate segnalate erano comprese tra 15 e 400 mg. Nella maggior parte dei casi non era chiaro se asenapina fosse stata assunta per via sublinguale. Le reazioni avverse farmaco-correlate comprendevano agitazione e confusione, acatisia, distonia orofacciale, sedazione e risultanze asintomatiche all’ECG (bradicardia, complessi sovraventricolari, ritardo di conduzione intraventricolare).

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio da Sycrest. Non esiste un antidoto specifico per Sycrest. Deve essere presa in considerazione la possibilità che siano stati assunti più prodotti medicinali. Occorre effettuare un monitoraggio cardiovascolare per rilevare

eventuali aritmie e la gestione del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, sul mantenimento di un’ossigenazione e di una ventilazione adeguate delle vie respiratorie e sulla gestione dei sintomi. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi per via endovenosa e/o agenti simpatico-mimetici (non usare epinefrina e dopamina, poiché le beta-stimolazioni possono peggiorare l’ipotensione in una situazione di blocco alfa adrenergico indotto da Sycrest). In caso di sintomi extra-piramidali severi, occorre somministrare medicinali anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilirsi del paziente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, antipsicotici, codice ATC: N05AH05

Meccanismo d’azione

Non si è compreso del tutto il meccanismo d’azione di asenapina. Tuttavia, sulla base della farmacologia dei recettori, si ritiene che l’efficacia di asenapina sia mediata da un’associazione dell’attività antagonista dei recettori D2 e 5-HT2A. Anche le azioni in altri recettori, quali ad esempio 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, e i recettori α2-adrenergici possono contribuire agli effetti clinici di asenapina.

Effetti farmacodinamici

Asenapina mostra alta affinità per i recettori serotoninergici 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7, per i recettori dopaminergici D2, D3, D4 e D1, per i recettori α1 e α2-adrenergici e per i recettori H1 dell’istamina e moderata affinità per i recettori H2. Nei saggi

in vitro asenapina agisce come antagonista di questi recettori. Asenapina ha un’affinità non apprezzabile per i recettori colinergici di tipo muscarinico.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nel disturbo bipolare di tipo I

L’efficacia di asenapina nel trattamento di un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I come definito dal DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) con o senza manifestazioni psicotiche è stata valutata in due studi dal disegno simile della durata di 3 settimane, randomizzati, in doppio cieco, a dose flessibile, controllati con placebo e sostanza attiva (olanzapina) in monoterapia, che hanno coinvolto 488 e 489 pazienti, rispettivamente. Tutti i pazienti rientravano nei criteri diagnostici per il disturbo bipolare di tipo I come definiti dal Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quarta edizione (DSM-IV), episodio maniacale corrente (DSM-IV 296.4x), o misto (DSM-IV 296.6x) e avevano un punteggio ≥ 20 del questionario Young Mania Rating Scale (Y-MRS) allo screening e al basale. I pazienti a ciclo rapido sono stati esclusi da questi studi. Asenapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nell’arco delle

3 settimane. Le stime puntuali [95 % CI] per la variazione dal basale all’endpoint nel YMRS utilizzando l’analisi LOCF nei due studi sono state le seguenti:

-11,5 [-13,0, -10,0] per asenapina vs - 7,8 [-10,0, -5,6] per il placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] per asenapina vs -5,5 [-7,5, -3,5] per il placebo.

Una differenza statisticamente significativa tra asenapina e placebo è stata vista fin dal giorno 2.

I pazienti dei due studi fondamentali per la registrazione della durata di 3 settimane sono stati studiati in un’ulteriore estensione dello studio della durata di 9 settimane. In questo studio è stato dimostrato il mantenimento dell’effetto durante l’episodio dopo 12 settimane di trattamento randomizzato.

In uno studio in doppio cieco, a dose fissa, a gruppi paralleli, di 3 settimane controllato verso placebo in soggetti con disturbo bipolare di tipo I ed un episodio maniacale acuto o misto in corso, che ha coinvolto 367 pazienti dei quali 126 hanno ricevuto placebo, 122 hanno ricevuto asenapina 5 mg due

volte al giorno (BID) e 119 hanno ricevuto asenapina 10 mg BID, l’ipotesi primaria di efficacia è stata raggiunta. Entrambe le dosi di asenapina (5 mg BID e 10 mg BID) sono state superiori al placebo e hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella variazione dal basale nel punteggio totale Y-MRS al giorno 21 rispetto al placebo. Sulla base di un’analisi LOCF che comprendeva tutti i pazienti trattati, la differenza nella variazione media dei minimi quadrati (LS) dal basale al giorno 21 nel punteggio totale Y-MRS tra asenapina 5 mg BID e placebo è stata di -3,1 punti (IC al 95 % [-5,7, -0,5]; valore p = 0,0183). La differenza nella variazione media di LS dal basale al giorno 21 nel punteggio totale Y-MRS tra asenapina 10 mg BID e placebo è stata di -3,0 punti (IC al 95 % [-5,6, -0,4]; valore p = 0,0244). Una differenza statisticamente significativa tra asenapina e placebo è stata vista fin dal giorno 2. In questo studio controllato a breve termine, a dose fissa non c’è stata alcuna evidenza di un ulteriore beneficio con una dose da 10 mg due volte al giorno rispetto a

5 mg due volte al giorno.

In uno studio clinico di 12 settimane, controllato con placebo, che ha coinvolto 326 pazienti con un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare di tipo I, con o senza caratteristiche psicotiche, risultati parzialmente non-responder a litio o a valproato in monoterapia per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l’aggiunta di asenapina come terapia aggiuntiva è risultata di efficacia superiore a litio o valproato somministrati in monoterapia alla settimana 3 (stime puntuali [95 % CI] per la variazione dal basale all’endpoint in YMRS utilizzando l’analisi LOCF sono state -10,3 [-11,9, -8,8] per asenapina e -7,9 [-9,4, -6,4] per il placebo) e alla settimana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] per asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6] per il placebo) nella riduzione dei sintomi maniacali.

Popolazione pediatrica

Asenapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di Sycrest sono state valutate in 403 pazienti pediatrici con disturbo bipolare di tipo I che hanno partecipato a un singolo studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 settimane, nel contesto del quale 302 pazienti sono stati trattati con Sycrest a dosi fisse comprese tra 2,5 mg e 10 mg due volte al giorno. I risultati dello studio hanno dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo per tutte e tre le dosi di Sycrest nel migliorare il punteggio totale della Young Mania Rating Scale (YMRS) misurato come variazione dal basale al giorno 21. Non è stato possibile stabilire l’efficacia a lungo termine in uno studio di estensione di 50 settimane, non controllato, in aperto. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti identificate negli studi pediatrici sono state in genere simili a quelle osservate negli studi effettuati negli adulti. Tuttavia, gli effetti avversi del trattamento sull’aumento di peso e sul profilo dei lipidi plasmatici sono apparsi superiori agli effetti osservati negli studi effettuati negli adulti.

L’efficacia di Sycrest non è stata dimostrata in uno studio clinico con dose fissa, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane condotto su 306 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da schizofrenia a dosi di 2,5 e 5 mg due volte al giorno.

Gli studi pediatrici con Sycrest sono stati effettuati usando compresse sublinguali aromatizzate. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sycrest in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il disturbo bipolare di tipo I (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione per via sublinguale, asenapina viene assorbita rapidamente con concentrazioni plasmatiche di picco entro 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di asenapina sublinguale a 5 mg è del 35 %. La biodisponibilità assoluta di asenapina se ingoiata è scarsa (< 2 % con una formulazione in compresse orali). L’assunzione di acqua diversi minuti (2 o 5) dopo la somministrazione di asenapina ha generato una riduzione dell’esposizione ad asenapina

(rispettivamente 19 % e 10 %,). Pertanto, bisogna evitare di bere e mangiare nei 10 minuti successivi alla somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Asenapina viene distribuita rapidamente e ha un ampio volume di distribuzione (circa 20-25 L/kg), che è indice di una distribuzione extravascolare estensiva. Asenapina è ampiamente legata alle proteine plasmatiche (95 %), comprese albumina e α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione

Asenapina è largamente metabolizzata. La glucuronidazione diretta (mediata da UGT1A4) e l’ossidazione attraverso il citocromo P450 (principalmente CYP1A2, con partecipazione di 2D6 e 3A4) e la demetilazione sono le principali vie metaboliche di asenapina. In uno studio in vivo condotto nell’uomo, con asenapina marcata con isotopo radioattivo, l’entità predominante farmaco- correlata nel plasma era asenapina N+-glucuronide; altre comprendevano N-dismetilasenapina, N- dismetilasenapina N-carbamoil glucuronide e asenapina non modificata in piccole quantità. L’attività di Sycrest è principalmente dovuta al composto di origine.

Asenapina è un debole inibitore del CYP2D6. Asenapina non provoca alcuna induzione dell’attività del CYP1A2 o del CYP3A4 nelle colture di epatociti umani. La somministrazione concomitante di asenapina con inibitori, attivatori o substrati noti di queste vie metaboliche è stata studiata in numerosi studi clinici di interazione farmaco-farmaco (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Asenapina è un composto con clearance elevata, che dopo la somministrazione endovenosa è di 52 L/h. In uno studio di bilancio di massa, la maggior parte della dose radioattiva veniva escreta

nell’urina (circa il 50 %) e nelle feci (circa il 40 %), con solo un esiguo quantitativo escreto nelle feci (5-16 %) come composto non modificato. Dopo una rapida fase di distribuzione iniziale, l’emivita terminale di asenapina è di circa 24 h.

Linearità/non-linearità

L’aumento della dose da 5 a 10 mg due volte al giorno (aumento doppio) genera incrementi meno lineari (1,7 volte) nella misura dell’esposizione e della concentrazione massima. L’aumento meno che proporzionale della Cmax e dell’AUC con la somministrazione di una dose può essere attribuito a limitazioni nella capacità di assorbimento della mucosa orale, dopo la somministrazione sublinguale. Durante la somministrazione della doppia dose giornaliera, lo steady-state viene ottenuto in 3 giorni. Nel complesso, la farmacocinetica di asenapina allo steady-state è simile a quella della singola dose.

Proprietà farmacocinetiche nelle popolazioni speciali

Compromissione epatica

La farmacocinetica di asenapina era simile tra i pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh) e quelli con normale funzionalità epatica. Nei soggetti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh), è stato osservato un incremento 7 volte superiore dell’esposizione ad asenapina (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di asenapina dopo una singola dose da 5 mg era simile tra i pazienti con vari gradi di compromissione renale e quelli con normale funzionalità renale.

Non vi è alcuna esperienza con asenapina in pazienti con severa compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min.

Anziani

Nei pazienti anziani (di età compresa tra i 65 e gli 85 anni), l’esposizione ad asenapina è di circa il 30 % più alta rispetto ai giovani adulti.

Popolazione pediatrica (bambini e adolescenti)

In uno studio di farmacocinetica condotto utilizzando compresse sublinguali non aromatizzate alla dose di 5 mg due volte al giorno, la farmacocinetica di asenapina nei pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) è risultata simile a quella osservata negli adulti. Negli adolescenti, la doppia dose giornaliera da 10 mg non ha generato alcun aumento dell’esposizione rispetto alla dose da 5 mg due volte al giorno.

In un secondo studio di farmacocinetica condotto usando compresse sublinguali aromatizzate la dose di 10 mg due volte al giorno in una popolazione pediatrica (di età compresa tra 10 e 17 anni) ha determinato un aumento dell’esposizione ad asenapina approssimativamente proporzionale alla dose rispetto alla dose di 5 mg due volte al giorno.

Sesso

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che non esistono evidenze di differenze correlate al sesso nella farmacocinetica di asenapina.

Razza

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che non sono stati individuati effetti clinici rilevanti della razza sulla farmacocinetica di asenapina.

Fumatori

Un’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che il fumo che induce il CYP1A2 non esercita alcun effetto sulla clearance di asenapina. In uno studio dedicato, il fumo durante la somministrazione di una dose sublinguale da 5 mg non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di asenapina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla sicurezza farmacologica. Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei ratti e nei cani hanno mostrato principalmente effetti farmacologici dose-limitanti, come la sedazione. Inoltre, sono stati osservati effetti prolattina-mediati sulle ghiandole mammarie e disturbi del ciclo estrale. Nei cani, elevate dosi somministrate per via orale hanno generato epatotossicità, che non è stata osservata dopo la somministrazione endovenosa cronica. Asenapina ha una certa affinità per i tessuti contenenti melanina. Tuttavia, quanto è stata testata in vitro, è risultata priva di fototossicità. Inoltre, l’esame istopatologico degli occhi dei cani trattati cronicamente con asenapina non ha rilevato alcun segno di tossicità oculare, dimostrando l’assenza di un pericolo fototossico. Asenapina non ha evidenziato alcuna genotossicità in una serie di test. Negli studi di cancerogenicità sottocutanea condotti nei ratti e nei topi non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di tumori. Gli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo con esposizioni ritenute sufficientemente superiori alla massima esposizione per l’uomo, indicando una scarsa rilevanza all’utilizzo clinico.

Asenapina non ha compromesso la fertilità nei ratti e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio. In studi di tossicologia riproduttiva è stata riscontrata un’embriotossicità nei ratti e nei conigli. Asenapina ha causato una leggera tossicità nella madre e un lieve ritardo dello sviluppo scheletrico fetale. Dopo la somministrazione orale a coniglie gravide durante il periodo dell’organogenesi, asenapina ha influito negativamente sul peso, con una dose elevata di 15 mg.kg-1 due volte al giorno. A questa dose il peso fetale dell’animale è diminuito. Quando asenapina è stata somministrata per via endovenosa a coniglie gravide, non sono stati osservati segni di embriotossicità. Nei ratti, la tossicità embriofetale (aumento della perdita post-impianto, riduzione del peso fetale e ossificazione ritardata) è stata osservata dopo la somministrazione orale o endovenosa, durante l’organogenesi o la gestazione. Un aumento della mortalità neonatale è stato osservato tra la prole di femmine di ratto trattate durante la gestazione e l’allattamento. Da uno studio di tipo cross-fostering è stato concluso che le morti peri- e post-natali asenapina-indotte sono causate da un deficit dei piccoli invece che dal comportamento alterato dell’allattamento delle madri.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Gelatina

Mannitolo (E421)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio/alluminio con pellicola rimovibile in scatole da 20, 60 o 100 compresse sublinguali per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/640/004

EU/1/10/640/005

EU/1/10/640/006

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 01 settembre 2010

Data del rinnovo più recente: 05 maggio 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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